JP2002531451A - パロキセチン塩酸塩の製法 - Google Patents
パロキセチン塩酸塩の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は医薬上有効な化合物およびその中間体を調製するための新規な方法に関する。４-(４'-フルオロフェニル)-３-(３",４"-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの(−)-トランス異性体（パロキセチン）は抗鬱病および抗パーキンソン病特性を有する重要な化合物である。この化合物は塩酸塩としてとりわけ鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療に使用される。本明細書中には、塩を形成するのに強い鉱酸を用いることで誘起される不純物の生成を回避するその調製のための新規な方法が記載されている。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明はパロキセチン塩酸塩の新規な製法に関する。
【０００２】 （背景技術） 抗欝剤および抗パーキンソン病特性を有する医薬が米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である（米国特許第４００７１９６号の実施例２を参
照のこと）。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ、鬱病、強迫障害（Ｏ
ＣＤ）およびパニック障害の療法に用いられる。 パロキセチン塩酸塩は結晶性ヘミ水和物として（ビーチャムグループのＥＰ−
Ａ−０２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水和物形態として（ス
ミスクラインビーチャムのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）文献に記載され
ている。
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である（米国特許第４００７１９６号の実施例２を参
照のこと）。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ、鬱病、強迫障害（Ｏ
ＣＤ）およびパニック障害の療法に用いられる。 パロキセチン塩酸塩は結晶性ヘミ水和物として（ビーチャムグループのＥＰ−
Ａ−０２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水和物形態として（ス
ミスクラインビーチャムのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）文献に記載され
ている。
【０００３】 米国特許第５６７２６１２号（ペンテック）およびＥＰ−Ａ−０８１０２２４
（アサヒガラス）は真空乾燥および噴霧乾燥による無定形のパロキセチン塩酸塩
の調製を記載する。 文献では、パロキセチン塩酸塩は、通常、合成経路の最終段階で得られたパロ
キセチン塩基の溶液を酸性化することにより調製される。水性塩酸の添加による
パロキセチン塩酸塩の調製には、パロキセチン塩基から塩を形成するのに極めて
酸性の高い条件が必要とされ、これは望ましくない不純物の形成をもたらし得る
。別法としての大規模での塩化水素気体の使用は、気体の取り扱いのために設備
投資にコストがかかり、かつ危険性がある。ある種の溶媒、例えば、アセトンお
よびブタノンなどのケトン中での塩化水素溶液の調製は、望ましくない反応、例
えば、アルコール縮合反応をもたらす。ＷＯ９８／０１４２４（リクター・ゲデ
オン）は、パロキセチン酢酸塩および酒石酸塩の溶液を塩化ナトリウムまたは塩
化アンモニウムの水溶液と反応させてパロキセチン塩酸塩ヘミ水和物を形成する
方法を記載する。
（アサヒガラス）は真空乾燥および噴霧乾燥による無定形のパロキセチン塩酸塩
の調製を記載する。 文献では、パロキセチン塩酸塩は、通常、合成経路の最終段階で得られたパロ
キセチン塩基の溶液を酸性化することにより調製される。水性塩酸の添加による
パロキセチン塩酸塩の調製には、パロキセチン塩基から塩を形成するのに極めて
酸性の高い条件が必要とされ、これは望ましくない不純物の形成をもたらし得る
。別法としての大規模での塩化水素気体の使用は、気体の取り扱いのために設備
投資にコストがかかり、かつ危険性がある。ある種の溶媒、例えば、アセトンお
よびブタノンなどのケトン中での塩化水素溶液の調製は、望ましくない反応、例
えば、アルコール縮合反応をもたらす。ＷＯ９８／０１４２４（リクター・ゲデ
オン）は、パロキセチン酢酸塩および酒石酸塩の溶液を塩化ナトリウムまたは塩
化アンモニウムの水溶液と反応させてパロキセチン塩酸塩ヘミ水和物を形成する
方法を記載する。
【０００４】 溶媒和した無水のパロキセチン塩酸塩を調製するのに文献に記載されている方
法は、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ブタノール、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、プロパン-２-オールおよびピリジンなどの無水溶媒の使用を必
要とする。仮に少量の水が存在するとすれば、無水生成物はパロキセチン塩酸塩
ヘミ水和物で汚染される。ＷＯ９８／０１４２４は無水または溶媒和した形態の
パロキセチン塩酸塩の調製を記載しておらず、その方法は無水条件下で操作する
のに適当ではない。さらには、無水溶液中のアミン塩酸塩およびパロキセチン塩
酸塩は、アミン塩酸塩とパロキセチン塩酸塩が１：１の結晶性混合塩を形成する
。
法は、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ブタノール、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、プロパン-２-オールおよびピリジンなどの無水溶媒の使用を必
要とする。仮に少量の水が存在するとすれば、無水生成物はパロキセチン塩酸塩
ヘミ水和物で汚染される。ＷＯ９８／０１４２４は無水または溶媒和した形態の
パロキセチン塩酸塩の調製を記載しておらず、その方法は無水条件下で操作する
のに適当ではない。さらには、無水溶液中のアミン塩酸塩およびパロキセチン塩
酸塩は、アミン塩酸塩とパロキセチン塩酸塩が１：１の結晶性混合塩を形成する
。
【０００５】 （発明の開示） 本発明者らは、意外にも、パロキセチン塩酸塩を、中間体の塩を必要とするこ
となく、パロキセチン遊離塩基から直接調製することのできる方法であって、無
水条件ならびに水性条件下での使用に適する、したがって、無水の溶媒和した形
態のパロキセチンの工業的生産に適する方法を見出した。 かくして、本発明は、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をア
ミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を固体として単離する；ただし、パ
ロキセチン酢酸塩またはパロキセチン酒石酸塩を水性系中で処理し、パロキセチ
ン塩酸塩をヘミ水和物として単離して得る場合には、塩化アンモニウムの使用は
除かれる、パロキセチン塩酸塩の製法を提供する。 したがって、一の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩無水和物また
は溶媒和物の製法であって、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液
をアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を無水和物としてまたは溶媒和
物として、好ましくは結晶形態にて単離する、方法を提供する。
となく、パロキセチン遊離塩基から直接調製することのできる方法であって、無
水条件ならびに水性条件下での使用に適する、したがって、無水の溶媒和した形
態のパロキセチンの工業的生産に適する方法を見出した。 かくして、本発明は、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をア
ミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を固体として単離する；ただし、パ
ロキセチン酢酸塩またはパロキセチン酒石酸塩を水性系中で処理し、パロキセチ
ン塩酸塩をヘミ水和物として単離して得る場合には、塩化アンモニウムの使用は
除かれる、パロキセチン塩酸塩の製法を提供する。 したがって、一の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩無水和物また
は溶媒和物の製法であって、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液
をアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を無水和物としてまたは溶媒和
物として、好ましくは結晶形態にて単離する、方法を提供する。
【０００６】 もう一つ別の態様において、本発明は、非結晶性パロキセチン塩酸塩の製法で
あって、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をアミン塩酸塩と接
触させ、パロキセチン塩酸塩を非結晶形態にて単離する、方法を提供する。 もう一つ別の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法
であって、パロキセチン塩基の溶液を水の存在下でアミン塩酸塩と接触させ、パ
ロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単離する、方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法であ
って、パロキセチンの塩酸塩以外の塩の溶液を水の存在下で塩化アンモニウム以
外のアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単
離する、方法を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法で
あって、パロキセチンの塩酸塩、酢酸塩または酒石酸塩以外の塩の溶液を水の存
在下で塩化アンモニウムと接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物と
して単離する、方法を提供する。
あって、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をアミン塩酸塩と接
触させ、パロキセチン塩酸塩を非結晶形態にて単離する、方法を提供する。 もう一つ別の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法
であって、パロキセチン塩基の溶液を水の存在下でアミン塩酸塩と接触させ、パ
ロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単離する、方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法であ
って、パロキセチンの塩酸塩以外の塩の溶液を水の存在下で塩化アンモニウム以
外のアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単
離する、方法を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法で
あって、パロキセチンの塩酸塩、酢酸塩または酒石酸塩以外の塩の溶液を水の存
在下で塩化アンモニウムと接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物と
して単離する、方法を提供する。
【０００７】 本発明は、高価な毒ガス処理装置を用いることなく、温和な条件下で都合よく
添加することのできる、塩化水素のマイルドで、都合よく、固体の、安価な供給
源の使用を可能とする。この方法はまた無水形態のパロキセチン塩酸塩を調製す
るための無水状態とすることが容易である：外界温度を用いることができ、水お
よび混合溶媒を厳格に除去する操作は不要となる。パロキセチン塩酸塩／アミン
塩酸塩の１：１結晶性複合体の形成は、種晶添加を制御するか、または過度に高
濃度となることを避けることで回避される。 アミン塩酸塩との処理は、好ましくは、不活性気体、例えば、窒素またはアル
ゴン下で行う。
添加することのできる、塩化水素のマイルドで、都合よく、固体の、安価な供給
源の使用を可能とする。この方法はまた無水形態のパロキセチン塩酸塩を調製す
るための無水状態とすることが容易である：外界温度を用いることができ、水お
よび混合溶媒を厳格に除去する操作は不要となる。パロキセチン塩酸塩／アミン
塩酸塩の１：１結晶性複合体の形成は、種晶添加を制御するか、または過度に高
濃度となることを避けることで回避される。 アミン塩酸塩との処理は、好ましくは、不活性気体、例えば、窒素またはアル
ゴン下で行う。
【０００８】 本発明の実施においては、パロキセチン塩酸塩を、例えば噴霧乾燥またはトレ
イ乾燥により非結晶形態にて単離するか、または、水または水含有溶液から結晶
化させることでヘミ水和物などの結晶形態として単離してもよく、あるいは無水
溶液から結晶化させることで結晶性無水和物、またはプロパン-２-オール、アセ
トンまたはトルエン溶媒和物などの結晶性溶媒和物として単離してもよい。 アミン塩酸塩は、供給源として用いることのできる市販品であることが最も都
合がよいが、例えば、アミンを溶媒中で塩化水素気体と反応させることにより系
内にて調製してもよい。アミン塩酸塩は固体としてまたは溶液にて用いてもよく
、低分子量であることが好ましい。適当なアミン塩酸塩は、塩化アンモニウムで
あるか、またはアルキル第一級アミン、好ましくはＣ１−６アルキルアミンに基
づく塩酸塩、例えばメチルアミン塩酸塩またはエチルアミン塩酸塩；ベンジルア
ミン塩酸塩などのアラルキル第一級アミン、例えばアリールＣ１−４アルキルア
ミンに基づく塩酸塩；アルキル第二級アミン、好ましくはジ−Ｃ１−４アルキル
アミンに基づく塩酸塩、例えばジメチルアミン塩酸塩またはジエチルアミン塩酸
塩；芳香族アミン塩酸塩、例えばアニリン塩酸塩；または複素芳香族化合物塩酸
塩、例えばピリジン塩酸塩またはコリジン塩酸塩を基礎とするものである。また
、高分子量ポリマーアミン塩酸塩、例えばポリビニルピリジン塩酸塩を用いるこ
ともできる。揮発性の高いアミン塩、例えばメチルアミン塩酸塩を用いることが
便利である。というのも、反応混合物を不活性気体でパージすることで遊離アミ
ンを除去することができるからである。
イ乾燥により非結晶形態にて単離するか、または、水または水含有溶液から結晶
化させることでヘミ水和物などの結晶形態として単離してもよく、あるいは無水
溶液から結晶化させることで結晶性無水和物、またはプロパン-２-オール、アセ
トンまたはトルエン溶媒和物などの結晶性溶媒和物として単離してもよい。 アミン塩酸塩は、供給源として用いることのできる市販品であることが最も都
合がよいが、例えば、アミンを溶媒中で塩化水素気体と反応させることにより系
内にて調製してもよい。アミン塩酸塩は固体としてまたは溶液にて用いてもよく
、低分子量であることが好ましい。適当なアミン塩酸塩は、塩化アンモニウムで
あるか、またはアルキル第一級アミン、好ましくはＣ１−６アルキルアミンに基
づく塩酸塩、例えばメチルアミン塩酸塩またはエチルアミン塩酸塩；ベンジルア
ミン塩酸塩などのアラルキル第一級アミン、例えばアリールＣ１−４アルキルア
ミンに基づく塩酸塩；アルキル第二級アミン、好ましくはジ−Ｃ１−４アルキル
アミンに基づく塩酸塩、例えばジメチルアミン塩酸塩またはジエチルアミン塩酸
塩；芳香族アミン塩酸塩、例えばアニリン塩酸塩；または複素芳香族化合物塩酸
塩、例えばピリジン塩酸塩またはコリジン塩酸塩を基礎とするものである。また
、高分子量ポリマーアミン塩酸塩、例えばポリビニルピリジン塩酸塩を用いるこ
ともできる。揮発性の高いアミン塩、例えばメチルアミン塩酸塩を用いることが
便利である。というのも、反応混合物を不活性気体でパージすることで遊離アミ
ンを除去することができるからである。
【０００９】 単離操作は結晶化操作によるものであってもよく、共役アミン除去工程、例え
ばパージ、濾過または洗浄および乾燥工程を含んでいてもよい。また、非結晶固
体生成物は噴霧乾燥により単離することができ、そのような場合には、高揮発性
アミンを用いることが特に有利である。 無水形態のパロキセチン塩酸塩の調製には無水溶媒を用い、水または水含有溶
媒混合物を用いてパロキセチン塩酸塩ヘミ水和物を調製するのが好ましい。適当
な非水性溶媒はエタノール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、トル
エン、アセトン、酢酸エチルおよびブタノンを包含する。
ばパージ、濾過または洗浄および乾燥工程を含んでいてもよい。また、非結晶固
体生成物は噴霧乾燥により単離することができ、そのような場合には、高揮発性
アミンを用いることが特に有利である。 無水形態のパロキセチン塩酸塩の調製には無水溶媒を用い、水または水含有溶
媒混合物を用いてパロキセチン塩酸塩ヘミ水和物を調製するのが好ましい。適当
な非水性溶媒はエタノール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、トル
エン、アセトン、酢酸エチルおよびブタノンを包含する。
【００１０】 パロキセチン塩基は、例えば(−)-トランス-４-(４'-フルオロフェニル)-３-(
３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)-Ｎ−フェノキシカルボニルピペリ
ジンを、トルエン中、水酸化カリウムを用いて脱保護し、つづいて水後処理に付
し、相を分離することで系内にて調製することができる。得られた塩基の溶液は
、都合よくは、溶媒を部分共沸蒸留により乾燥させるか、または溶媒を蒸留によ
り完全に除去し、別の溶媒と置き換えてもよい。塩基の調製は米国特許第４００
７１９６号の実施例２に記載されている。 出発物質である適当な塩は、米国特許第４００７１９６号の実施例２にも記載
されているマレイン酸塩を包含する。酢酸塩も出発物質として用いることができ
る。塩を形成する方法は、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３に記載されている。
３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)-Ｎ−フェノキシカルボニルピペリ
ジンを、トルエン中、水酸化カリウムを用いて脱保護し、つづいて水後処理に付
し、相を分離することで系内にて調製することができる。得られた塩基の溶液は
、都合よくは、溶媒を部分共沸蒸留により乾燥させるか、または溶媒を蒸留によ
り完全に除去し、別の溶媒と置き換えてもよい。塩基の調製は米国特許第４００
７１９６号の実施例２に記載されている。 出発物質である適当な塩は、米国特許第４００７１９６号の実施例２にも記載
されているマレイン酸塩を包含する。酢酸塩も出発物質として用いることができ
る。塩を形成する方法は、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３に記載されている。
【００１１】 本発明のパロキセチン塩酸塩生成物、とりわけその結晶形態は、ＥＰ−Ａ−０
２２３４０３またはＷＯ９６／００４７７に記載されるように治療用に処方する
ことができる。パロキセチン塩酸塩は、典型的には、錠剤処方用の通常の賦形剤
と一緒に、またはカプセル充填用の散剤として用いるための固体希釈体と一緒に
処方される。 パロキセチンの配合量は、一回の単位用量中に、治療上有効量のパロキセチン
が配合されるように調整する。好ましくは、単位用量は１０ないし１００ｍｇの
パロキセチン（塩基に換算して測定）を含有する。より好ましくは、単位用量中
のパロキセチンの配合量は１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０
ｍｇである。単位用量中のパロキセチンの最も好ましい配合量は２０ｍｇである
。 本発明のパロキセチン生成物の治療学的使用は、アルコール中毒、不安、鬱病
、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、
大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛症、気分
変調および物質濫用を包含し、以下、「障害」という。
２２３４０３またはＷＯ９６／００４７７に記載されるように治療用に処方する
ことができる。パロキセチン塩酸塩は、典型的には、錠剤処方用の通常の賦形剤
と一緒に、またはカプセル充填用の散剤として用いるための固体希釈体と一緒に
処方される。 パロキセチンの配合量は、一回の単位用量中に、治療上有効量のパロキセチン
が配合されるように調整する。好ましくは、単位用量は１０ないし１００ｍｇの
パロキセチン（塩基に換算して測定）を含有する。より好ましくは、単位用量中
のパロキセチンの配合量は１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０
ｍｇである。単位用量中のパロキセチンの最も好ましい配合量は２０ｍｇである
。 本発明のパロキセチン生成物の治療学的使用は、アルコール中毒、不安、鬱病
、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、
大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛症、気分
変調および物質濫用を包含し、以下、「障害」という。
【００１２】 したがって、本発明はまた： 本発明により調製されるパロキセチン塩酸塩および医薬上許容される担体を含
む障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の方法により調製さ
れるパロキセチン塩酸塩の使用；および 有効または予防量の本発明により調製されるパロキセチン塩酸塩を１またはそ
れ以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療法 を提供する。
む障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の方法により調製さ
れるパロキセチン塩酸塩の使用；および 有効または予防量の本発明により調製されるパロキセチン塩酸塩を１またはそ
れ以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療法 を提供する。
【００１３】 （実施例） 実施例１ パロキセチン基剤（５ｇ）のプロパン-２-オール（５０ｍｌ）中溶液を、アル
ゴン下、室温で１当量のピリジン塩酸塩と反応させた。得られた溶液を室温で迅
速に攪拌すると、そのすぐ後に結晶化が起こった。２０分後に攪拌を止め、懸濁
液をプロパン-２-オールで希釈し、濾過した。固体生成物を五酸化リン上減圧下
で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（４.８３ｇ）を
得た。
ゴン下、室温で１当量のピリジン塩酸塩と反応させた。得られた溶液を室温で迅
速に攪拌すると、そのすぐ後に結晶化が起こった。２０分後に攪拌を止め、懸濁
液をプロパン-２-オールで希釈し、濾過した。固体生成物を五酸化リン上減圧下
で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（４.８３ｇ）を
得た。
【００１４】 実施例２ パロキセチン塩酸塩（８.７ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）中溶液を室温で湿
ったピリジン塩酸塩（３.０ｇ）と反応させた。得られた溶液を室温で１時間迅
速に攪拌すると、そのすぐ後に結晶化が起こった。固体を濾過して集め、トルエ
ンで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物（
４.６９ｇ）を得た。
ったピリジン塩酸塩（３.０ｇ）と反応させた。得られた溶液を室温で１時間迅
速に攪拌すると、そのすぐ後に結晶化が起こった。固体を濾過して集め、トルエ
ンで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物（
４.６９ｇ）を得た。
【００１５】 実施例３ (−)-トランス-４-(４'-フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフ
ェノキシメチル)-Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジン（２５.０ｇ）および水
酸化カリウム（２２.５ｇ）のトルエン（３７５ｍｌ）中混合物を、窒素下、還
流温度で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５０ｍｌ）を添加しなが
ら攪拌した。層を分離し、有機層を「ディーンおよびスターク」装置を用いて共
沸蒸留により乾燥させた。プロパン-２-オール（３００ｍｌ）を加え、蒸留によ
り３００ｍｌの溶媒を除去した。この操作を２回以上繰返した。得られた溶液を
冷却し、ピリジン塩酸塩（６.４ｇ）と反応させた。約３０分後に濃白色固体を
形成し、その懸濁液を１６時間放置した。プロパン-２-オール（２００ｍｌ）を
加えてその混合物をかき集め、ついで生成物を濾過により集め、真空でしげーた
ー中で乾燥させ、白色結晶固体のパロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和
物（１７.３１ｇ）を得た（１２重量％のプロパン-２-オール）。
ェノキシメチル)-Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジン（２５.０ｇ）および水
酸化カリウム（２２.５ｇ）のトルエン（３７５ｍｌ）中混合物を、窒素下、還
流温度で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５０ｍｌ）を添加しなが
ら攪拌した。層を分離し、有機層を「ディーンおよびスターク」装置を用いて共
沸蒸留により乾燥させた。プロパン-２-オール（３００ｍｌ）を加え、蒸留によ
り３００ｍｌの溶媒を除去した。この操作を２回以上繰返した。得られた溶液を
冷却し、ピリジン塩酸塩（６.４ｇ）と反応させた。約３０分後に濃白色固体を
形成し、その懸濁液を１６時間放置した。プロパン-２-オール（２００ｍｌ）を
加えてその混合物をかき集め、ついで生成物を濾過により集め、真空でしげーた
ー中で乾燥させ、白色結晶固体のパロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和
物（１７.３１ｇ）を得た（１２重量％のプロパン-２-オール）。
【００１６】 実施例４ パロキセチン塩基（５ｇ）のプロパン-２-オール（５０ｍｌ）中溶液を、窒素
下、室温で固形メチルアミン塩酸塩（１.０ｇ）と一緒に攪拌した。得られた溶
液を室温で２時間迅速に攪拌し、その間に白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過
により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-
オール溶媒和物を得た。
下、室温で固形メチルアミン塩酸塩（１.０ｇ）と一緒に攪拌した。得られた溶
液を室温で２時間迅速に攪拌し、その間に白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過
により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-
オール溶媒和物を得た。
【００１７】 実施例５ パロキセチン塩基（５ｇ）のブタン-１-オール（５０ｍｌ）中溶液を、窒素下
、室温でピリジン塩酸塩（１.７６ｇ）と一緒に攪拌した。得られた溶液を１時
間迅速に攪拌し、その間に白色固体が沈殿した。固体を濾過により集め、五酸化
リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩無水和物形態Ｃ（２.３２ｇ）を
得た。
、室温でピリジン塩酸塩（１.７６ｇ）と一緒に攪拌した。得られた溶液を１時
間迅速に攪拌し、その間に白色固体が沈殿した。固体を濾過により集め、五酸化
リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩無水和物形態Ｃ（２.３２ｇ）を
得た。
【００１８】 実施例６ パロキセチン塩基（５ｇ）のプロパン-２-オール（５０ｍｌ）中溶液を室温で
塩化アンモニウム（１.０ｇ）と一緒に攪拌した。透明溶液を形成し、それを室
温で１６時間迅速に攪拌すると、その間に白色結晶固体が沈殿した。固体を濾過
により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-
オール溶媒和物を得た。
塩化アンモニウム（１.０ｇ）と一緒に攪拌した。透明溶液を形成し、それを室
温で１６時間迅速に攪拌すると、その間に白色結晶固体が沈殿した。固体を濾過
により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-
オール溶媒和物を得た。
【００１９】 実施例７ パロキセチン塩基（５ｇ）のプロパン-２-オール（５０ｍｌ）中溶液を５０℃
でポリビニルピリジン塩酸塩（２.３ｇ）と反応させた。反応混合物を同じ温度
で３０分間攪拌し、ついで濾過し、濾液を室温に冷却した。この溶液にパロキセ
チン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を種晶し、室温で１時間激しく攪拌した
。結晶化が続いて起こり、固体を濾過により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥さ
せ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を得た。
でポリビニルピリジン塩酸塩（２.３ｇ）と反応させた。反応混合物を同じ温度
で３０分間攪拌し、ついで濾過し、濾液を室温に冷却した。この溶液にパロキセ
チン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を種晶し、室温で１時間激しく攪拌した
。結晶化が続いて起こり、固体を濾過により集め、五酸化リン上減圧下で乾燥さ
せ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を得た。
【００２０】 実施例８ パロキセチン塩基（４ｇ）の２−ブタノン（４０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下
、室温で湿ったピリジン塩酸塩（１.４０ｇ）と反応させた。得られた溶液を室
温で１６時間迅速に攪拌し、その間に白色固体が沈殿した。この固体を濾過によ
り集め、ブタノンで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸
塩ヘミ水和物（３.９７ｇ）を得た。
、室温で湿ったピリジン塩酸塩（１.４０ｇ）と反応させた。得られた溶液を室
温で１６時間迅速に攪拌し、その間に白色固体が沈殿した。この固体を濾過によ
り集め、ブタノンで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、パロキセチン塩酸
塩ヘミ水和物（３.９７ｇ）を得た。
【００２１】 実施例９ パロキセチン塩基（５ｇ）のプロパン-２-オール（５０ｍｌ）中溶液を、アル
ゴン下、室温でベンジルアミン塩酸塩（２.１０ｇ）と反応させた。得られた溶
液を室温で２.５時間迅速に攪拌し、その間に白色沈殿物を形成した。得られた
固体を濾過により集め、プロパン−２−オールで洗浄し、五酸化リン上減圧下で
乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（２.８４ｇ）を得
た。
ゴン下、室温でベンジルアミン塩酸塩（２.１０ｇ）と反応させた。得られた溶
液を室温で２.５時間迅速に攪拌し、その間に白色沈殿物を形成した。得られた
固体を濾過により集め、プロパン−２−オールで洗浄し、五酸化リン上減圧下で
乾燥させ、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（２.８４ｇ）を得
た。
【００２２】 実施例１０ パロキセチン塩基のトルエン中溶液（０.４２ｇ／ｍｌ溶液、１２ｍｌ）をプ
ロパン-２-オール（４０ｍｌ）で希釈し、アニリン塩酸塩（１.９６ｇ）を激し
く攪拌しながら添加した。反応混合物を４時間攪拌し、結晶化した固体を濾過に
より単離し、プロパン−２−オールで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、
パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（４.９６ｇ）を得た。
ロパン-２-オール（４０ｍｌ）で希釈し、アニリン塩酸塩（１.９６ｇ）を激し
く攪拌しながら添加した。反応混合物を４時間攪拌し、結晶化した固体を濾過に
より単離し、プロパン−２−オールで洗浄し、五酸化リン上減圧下で乾燥させ、
パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物（４.９６ｇ）を得た。
【００２３】 実施例１１ パロキセチン遊離塩基（１１.１ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトン（６５ｍ
ｌ）に溶かし、ピリジン塩酸塩（４.１ｇ）をその攪拌溶液に添加した。１分も
しない内に結晶化が始まり、それが進行し、濃厚な懸濁液を得た。得られたパロ
キセチン塩酸塩アセトン溶媒和物を真空濾過で集め、アセトンで洗浄し、減圧下
６０℃で２０時間乾燥させた。
ｌ）に溶かし、ピリジン塩酸塩（４.１ｇ）をその攪拌溶液に添加した。１分も
しない内に結晶化が始まり、それが進行し、濃厚な懸濁液を得た。得られたパロ
キセチン塩酸塩アセトン溶媒和物を真空濾過で集め、アセトンで洗浄し、減圧下
６０℃で２０時間乾燥させた。
【００２４】 実施例１２ Ｎ−フェノキシカルボニルパロキセチン（１９.４ｇ）、水酸化カリウム（１
７.５ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）の攪拌混合物を、窒素雰囲気下、還流
温度で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、総容量３０ｍｌまで濃縮した。
乾燥アセトン（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下でその溶液に加え、ピリジン塩酸塩（
５.０ｇ）をその攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、生成物である、
パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物を濾過で集め、アセトン（２０ｍｌ）で洗
浄し、減圧下６０℃で２０時間乾燥させた。
７.５ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）の攪拌混合物を、窒素雰囲気下、還流
温度で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、総容量３０ｍｌまで濃縮した。
乾燥アセトン（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下でその溶液に加え、ピリジン塩酸塩（
５.０ｇ）をその攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、生成物である、
パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物を濾過で集め、アセトン（２０ｍｌ）で洗
浄し、減圧下６０℃で２０時間乾燥させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 25/04 25/04 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・アラン・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 GA13 MA01 MA04 NA20 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA66 ZA70 ZA81 ZA92 ZC39
Claims (19)
- 【請求項１】 パロキセチン塩酸塩の製法であって、パロキセチン塩基また
はその塩酸塩以外の塩の溶液をアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を
固体として単離する；ただし、パロキセチン酢酸塩またはパロキセチン酒石酸塩
を水性系中で処理し、パロキセチン塩酸塩をヘミ水和物として単離して得る場合
には、塩化アンモニウムの使用は除かれる、ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 アミン塩酸塩を固体としてまたは溶液として添加する、請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 パロキセチン塩酸塩を非結晶形態にて単離し、あるいは結晶
性ヘミ水和物、無水和物または溶媒和物として単離する、請求項１または２記載
の方法。 - 【請求項４】 無水条件下で行う、請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項５】 不活性気体の雰囲気下で行う、請求項１ないし４のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項６】 アミン塩酸塩が、塩化アンモニウム、アルキルアミン塩酸塩
、アラルキル第一級アミン塩酸塩、アルキル第二級アミン塩酸塩、芳香族アミン
塩酸塩、複素芳香族化合物塩酸塩および高分子量ポリマーアミン塩酸塩から選択
される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 アミン塩酸塩が、メチルアミン塩酸塩、エチルアミン塩酸塩
、ベンジルアミン塩酸塩、ジメチルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、アニ
リン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、コリジン塩酸塩およびポリビニルピリジン塩酸塩
から選択される、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 パロキセチン塩酸塩を結晶化操作により単離し、共役アミン
をパージ、濾過または洗浄により除去する、請求項１ないし７のいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項９】 アミン塩酸塩が揮発性アミンに基づく塩酸塩であり、パロキ
セチン塩酸塩を噴霧乾燥により単離し、その間に共役アミンを揮発させる、請求
項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 無水条件下で行う、請求項１ないし９のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項１１】 エタノール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール
、トルエン、アセトン、酢酸エチルまたはブタノン中で行う、請求項１ないし１
０のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法であって、パロキセ
チン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液を塩化アンモニウム以外のアミン塩酸
塩と接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単離する、ことを
特徴とする方法。 - 【請求項１３】 パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の製法であって、パロキセ
チン塩酸塩、酢酸塩または酒石酸塩以外のパロキセチン塩の溶液をアミン塩酸塩
と接触させ、パロキセチン塩酸塩を結晶性ヘミ水和物として単離する、ことを特
徴とする方法。 - 【請求項１４】 パロキセチン塩酸塩無水和物または溶媒和物の製法であっ
て、パロキセチン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をアミン塩酸塩と接触さ
せ、パロキセチン塩酸塩を無水和物としてまたは溶媒和物として、好ましくは結
晶形態にて単離する、ことを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 非結晶性パロキセチン塩酸塩の製法であって、パロキセチ
ン塩基またはその塩酸塩以外の塩の溶液をアミン塩酸塩と接触させ、パロキセチ
ン塩酸塩を非結晶形態にて単離する、ことを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法により調
製されるパロキセチン塩酸塩と、医薬上許容される担体とを含むことを特徴とす
る、障害を治療または予防するための医薬組成物。 - 【請求項１７】 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項
１ないし１５のいずれか１項に記載の方法により調製されるパロキセチン塩酸塩
の使用。 - 【請求項１８】 有効または予防量の請求項１ないし１５のいずれか１項に
記載の方法により調製されるパロキセチン塩酸塩を、１またはそれ以上の障害を
患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療方法。 - 【請求項１９】 実質的に実施例１ないし１２のいずれか１つに記載されて
いるパロキセチン塩酸塩の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9826180.3A GB9826180D0 (en) | 1998-11-30 | 1998-11-30 | Novel process |
| GB9826180.3 | 1998-11-30 | ||
| PCT/GB1999/003992 WO2000032593A1 (en) | 1998-11-30 | 1999-11-30 | Method of producing paroxetine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002531451A true JP2002531451A (ja) | 2002-09-24 |
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ID=10843292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000585235A Pending JP2002531451A (ja) | 1998-11-30 | 1999-11-30 | パロキセチン塩酸塩の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO2000032593A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004076441A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2006-06-01 | 興和株式会社 | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| GB9923446D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
| CA2471715A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof |
| WO2004026860A1 (ja) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 結晶析出方法 |
| ATE407933T1 (de) * | 2005-05-26 | 2008-09-15 | Apotecnia S A | Verfahren zur herstellung von paroxetin hydrochlorid hemihydrat |
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|---|---|---|---|---|
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| SK283608B6 (sk) * | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie |
| CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
| HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
-
1998
- 1998-11-30 GB GBGB9826180.3A patent/GB9826180D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-30 EP EP99973026A patent/EP1135382A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-30 WO PCT/GB1999/003992 patent/WO2000032593A1/en not_active Application Discontinuation
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- 1999-11-30 JP JP2000585235A patent/JP2002531451A/ja active Pending
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| JPWO2004076441A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2006-06-01 | 興和株式会社 | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
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