JPH09124644A - テラゾシン結晶性ポリモルフ及びその製薬組成物 - Google Patents
テラゾシン結晶性ポリモルフ及びその製薬組成物Info
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- JPH09124644A JPH09124644A JP8287360A JP28736096A JPH09124644A JP H09124644 A JPH09124644 A JP H09124644A JP 8287360 A JP8287360 A JP 8287360A JP 28736096 A JP28736096 A JP 28736096A JP H09124644 A JPH09124644 A JP H09124644A
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規のポリモルフの形態の活性製薬薬剤、よ
り特定的には、よく知られた抗高血圧薬であるテラゾシ
ン塩酸塩の新規のポリモルフの形態を提供すること。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折図形において5.24±0.2 、
9.66±0.2 、11.55 ±0.2 、15.84 ±0.2 、16.58 ±0.
2 、17.39 ±0.2 、19.41 ±0.2 、20.42 ±0.2 、21.6
7 ±0.2 、22.55 ±0.2 、23.90 ±0.2 、24.81 ±0.2
、26.70 ±0.2、27.17 ±0.2 、28.86 ±0.2 、29.46
±0.2 、31.66 ±0.2 、31.99 ±0.2 の２θの値におけ
るピークによって特徴づけられる、新規の１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
（テトラヒドロフロイル）ピペラジン一塩酸塩一水和物
フォームIV結晶性ポリモルフ。
り特定的には、よく知られた抗高血圧薬であるテラゾシ
ン塩酸塩の新規のポリモルフの形態を提供すること。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折図形において5.24±0.2 、
9.66±0.2 、11.55 ±0.2 、15.84 ±0.2 、16.58 ±0.
2 、17.39 ±0.2 、19.41 ±0.2 、20.42 ±0.2 、21.6
7 ±0.2 、22.55 ±0.2 、23.90 ±0.2 、24.81 ±0.2
、26.70 ±0.2、27.17 ±0.2 、28.86 ±0.2 、29.46
±0.2 、31.66 ±0.2 、31.99 ±0.2 の２θの値におけ
るピークによって特徴づけられる、新規の１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
（テトラヒドロフロイル）ピペラジン一塩酸塩一水和物
フォームIV結晶性ポリモルフ。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、新規のポリモル
フ(polymorph) 形態の活性製薬薬剤及びその製造方法の
発見に関する。より特定的には、この発明は、よく知ら
れた抗高血圧薬であるテラゾシン塩酸塩の新規のポリモ
ルフ形態に関する。用語「ポリモルフ」とは、同じ化合
物のいくつかの異なる結晶形態（多形体）の中の１つの
結晶形態を意味するものとする。
フ(polymorph) 形態の活性製薬薬剤及びその製造方法の
発見に関する。より特定的には、この発明は、よく知ら
れた抗高血圧薬であるテラゾシン塩酸塩の新規のポリモ
ルフ形態に関する。用語「ポリモルフ」とは、同じ化合
物のいくつかの異なる結晶形態（多形体）の中の１つの
結晶形態を意味するものとする。
【０００２】
【従来の技術】多形体化合物（これは同素体化合物とし
ても知られている）とは、同じ元素成分から成るが有意
に異なる物理的及び化学的性質を示す２つ以上の形態で
存在することができる化合物である。これらの形態の間
の違いは、（ａ）結晶構造、（ｂ）気体の分子中の原子
の数、又は（ｃ）液体の分子構造のいずれかを含む。例
えば炭素は、いくつかの異なる多形結晶形態（ダイヤモ
ンド、カーボンブラック及びグラファイト）で存在す
る。
ても知られている）とは、同じ元素成分から成るが有意
に異なる物理的及び化学的性質を示す２つ以上の形態で
存在することができる化合物である。これらの形態の間
の違いは、（ａ）結晶構造、（ｂ）気体の分子中の原子
の数、又は（ｃ）液体の分子構造のいずれかを含む。例
えば炭素は、いくつかの異なる多形結晶形態（ダイヤモ
ンド、カーボンブラック及びグラファイト）で存在す
る。
【０００３】テラゾシンは、２−（４−（２−テトラヒ
ドロフロイル）−１−ピペラジン−１−イル）−４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンとして化学的に同
定される。この薬剤は、高血圧、良性前立腺過形成及び
鬱血性心不全の処置に用いられる。この薬剤は、次式に
よって表わされる。
ドロフロイル）−１−ピペラジン−１−イル）−４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンとして化学的に同
定される。この薬剤は、高血圧、良性前立腺過形成及び
鬱血性心不全の処置に用いられる。この薬剤は、次式に
よって表わされる。
【化１】
【０００４】２−（４−（２−テトラヒドロフロイル）
−１−ピペラジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンの製造方法は、初めにWinnらに対
する米国特許第４０２６８９４号の明細書に記載され、
特許請求された。この方法によって合成された化合物
は、フォームＩ非溶媒和結晶性ポリモルフとして同定さ
れ、称される。テラゾシンの製薬上許容できる塩もまた
Winnらに対する米国特許第４１１２０９７号の明細書に
開示され、特許請求されている。
−１−ピペラジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンの製造方法は、初めにWinnらに対
する米国特許第４０２６８９４号の明細書に記載され、
特許請求された。この方法によって合成された化合物
は、フォームＩ非溶媒和結晶性ポリモルフとして同定さ
れ、称される。テラゾシンの製薬上許容できる塩もまた
Winnらに対する米国特許第４１１２０９７号の明細書に
開示され、特許請求されている。
【０００５】Roteman らに対する米国特許第４２５１５
３２号の明細書には、テラゾシン塩酸塩二水和物塩及び
その製造方法が開示されている。二水和物の形は、申し
立てによると、塊状の形での貯蔵の間より安定であり、
溶液状でより安定であり、従って非経口投与により適し
ているとのことである。米国特許第５２９４６１５号明
細書には、テラゾシン塩酸塩の無水の非溶媒和結晶性フ
ォームIIポリモルフが開示されており、これはフォーム
Ｉとは物理的に異なり、申し立てによると、予期しなか
ったことに一定の生物学的利用能を有するとのことであ
る。特公平５−７８３５２号公報には、新規のテラゾシ
ン塩酸塩メタノラート中間体の製造方法及びこれのテラ
ゾシン塩酸塩の６つの非溶媒和結晶性ポリモルフへの相
互変換が記載され、特許請求されている。
３２号の明細書には、テラゾシン塩酸塩二水和物塩及び
その製造方法が開示されている。二水和物の形は、申し
立てによると、塊状の形での貯蔵の間より安定であり、
溶液状でより安定であり、従って非経口投与により適し
ているとのことである。米国特許第５２９４６１５号明
細書には、テラゾシン塩酸塩の無水の非溶媒和結晶性フ
ォームIIポリモルフが開示されており、これはフォーム
Ｉとは物理的に異なり、申し立てによると、予期しなか
ったことに一定の生物学的利用能を有するとのことであ
る。特公平５−７８３５２号公報には、新規のテラゾシ
ン塩酸塩メタノラート中間体の製造方法及びこれのテラ
ゾシン塩酸塩の６つの非溶媒和結晶性ポリモルフへの相
互変換が記載され、特許請求されている。
【０００６】Kyncl に対する米国特許第５２１２１７６
号の明細書には、エナンチオマー的に過剰のＲ（＋）テ
ラゾシン及びその製薬上許容できる塩の製造が教示され
ている。このエナンチオマーは様々な製薬投薬形態にお
いて有用であると開示されている。
号の明細書には、エナンチオマー的に過剰のＲ（＋）テ
ラゾシン及びその製薬上許容できる塩の製造が教示され
ている。このエナンチオマーは様々な製薬投薬形態にお
いて有用であると開示されている。
【０００７】Morleyらに対する米国特許第５４１２０９
５号の明細書には、非溶媒和結晶性テラゾシンポリモル
フフォームIII の製造方法及びそのメタノラート中間体
が記載され、特許請求されている。メタノラート中間体
をテラゾシン非溶媒和結晶性ポリモルフに転化させるた
めの方法は、様々な実験手順において、フォームＩにつ
いてはエタノール／アセトン、フォームIIについてはエ
タノール、フォームIII については乾燥アセトン、エタ
ノール、メチルエチルケトン（２−ブタン）のような、
様々な極性溶媒を用いることを伴う。メタノラート中間
体はフォームＩ及びフォームII中間体の両方と異なるも
のであり、これらはメタノラート中間体から容易に単離
される。非溶媒和テラゾシン塩酸塩フォームＩ、II、II
I 及び二水和物は、メタノラート中間体を用いて調製す
ることができる。これらの化合物は、Ｘ線回折、Ｃ13核
磁気共鳴分析（ＮＭＲ）、フーリエ変換赤外線分光分析
（ＦＴＩＲ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような
様々な機器分析技術を用いて研究され、区別されてい
る。
５号の明細書には、非溶媒和結晶性テラゾシンポリモル
フフォームIII の製造方法及びそのメタノラート中間体
が記載され、特許請求されている。メタノラート中間体
をテラゾシン非溶媒和結晶性ポリモルフに転化させるた
めの方法は、様々な実験手順において、フォームＩにつ
いてはエタノール／アセトン、フォームIIについてはエ
タノール、フォームIII については乾燥アセトン、エタ
ノール、メチルエチルケトン（２−ブタン）のような、
様々な極性溶媒を用いることを伴う。メタノラート中間
体はフォームＩ及びフォームII中間体の両方と異なるも
のであり、これらはメタノラート中間体から容易に単離
される。非溶媒和テラゾシン塩酸塩フォームＩ、II、II
I 及び二水和物は、メタノラート中間体を用いて調製す
ることができる。これらの化合物は、Ｘ線回折、Ｃ13核
磁気共鳴分析（ＮＭＲ）、フーリエ変換赤外線分光分析
（ＦＴＩＲ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような
様々な機器分析技術を用いて研究され、区別されてい
る。
【０００８】Bauer らに対する米国特許第５３６２７３
０号の明細書には、二水和物の形又は無水フォームＩテ
ラゾシン塩酸塩をＣ1 〜Ｃ6 ケトンのような極性有機溶
媒又はその混合物と接触させる、テラゾシン一塩酸塩の
製造方法が開示され、特許請求されている。こうして製
造されるテラゾシン一塩酸塩の無水結晶性ポリモルフは
また、製薬組成物においても特許請求されている。
０号の明細書には、二水和物の形又は無水フォームＩテ
ラゾシン塩酸塩をＣ1 〜Ｃ6 ケトンのような極性有機溶
媒又はその混合物と接触させる、テラゾシン一塩酸塩の
製造方法が開示され、特許請求されている。こうして製
造されるテラゾシン一塩酸塩の無水結晶性ポリモルフは
また、製薬組成物においても特許請求されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規のポリ
モルフの形態のテラゾシン塩酸塩一水和物、フォームI
V、並びに、その製造方法であって従来技術の方法によ
って必要とされるような中間体の生成及び単離について
の必要性がない前記製造方法を含む。
モルフの形態のテラゾシン塩酸塩一水和物、フォームI
V、並びに、その製造方法であって従来技術の方法によ
って必要とされるような中間体の生成及び単離について
の必要性がない前記製造方法を含む。
【００１０】
【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明は、新規のポリモルフの形態のテラゾシン塩酸塩
を含み、これは１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン一塩酸塩一水和物フォームIV結晶性ポリ
モルフと称されるだろう。この結晶性ポリモルフフォー
ムIV化合物は、水中での優れた溶解性及び貯蔵の間の湿
気に対する改善された安定性のために、抗高血圧薬とし
て有用である。これは、その塩基からより高い純度で且
つ高められた収率で容易に製造することができる化合物
である。さらに、当技術分野において周知の非溶媒和ポ
リモルフ及び二水和ポリモルフと比較した時のこのポリ
モルフの改善された中間溶解性は、これを、経口錠剤及
び容易に製造される静脈注射溶液の両方において使用す
るのに好適なものにする。
を含み、これは１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン一塩酸塩一水和物フォームIV結晶性ポリ
モルフと称されるだろう。この結晶性ポリモルフフォー
ムIV化合物は、水中での優れた溶解性及び貯蔵の間の湿
気に対する改善された安定性のために、抗高血圧薬とし
て有用である。これは、その塩基からより高い純度で且
つ高められた収率で容易に製造することができる化合物
である。さらに、当技術分野において周知の非溶媒和ポ
リモルフ及び二水和ポリモルフと比較した時のこのポリ
モルフの改善された中間溶解性は、これを、経口錠剤及
び容易に製造される静脈注射溶液の両方において使用す
るのに好適なものにする。
【００１１】
【発明の実施の形態】発明の具体的な説明 本発明の化合物は、次の反応式に従って製造される：
【化２】
【００１２】上に図示した反応において、化合物テラゾ
シン一塩酸塩一水和物フォームIVは、テラゾシン塩基１
−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンと
メタノール性ＨＣｌとを水、メタノール及びアセトン中
で反応させることによって製造された。テラゾシン構造
はキナゾリン環中に第１アミノ基を含有する。一般的
に、塩基は治療薬としての経口投与のための水性溶液中
でそれほど可溶ではない。従って、大抵の塩基性化合物
は、水性溶液中での必要とされる溶解性を得るために、
それらの対応する塩酸塩に転化させなければならない。
シン一塩酸塩一水和物フォームIVは、テラゾシン塩基１
−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンと
メタノール性ＨＣｌとを水、メタノール及びアセトン中
で反応させることによって製造された。テラゾシン構造
はキナゾリン環中に第１アミノ基を含有する。一般的
に、塩基は治療薬としての経口投与のための水性溶液中
でそれほど可溶ではない。従って、大抵の塩基性化合物
は、水性溶液中での必要とされる溶解性を得るために、
それらの対応する塩酸塩に転化させなければならない。
【００１３】テラゾシンの塩酸塩を製造するに当たっ
て、当技術分野においては、いくつかの異なる方法が用
いられている。これらの方法の結果は、前記した様々な
特許明細書中にスペクトルデータによって記載されてい
る。
て、当技術分野においては、いくつかの異なる方法が用
いられている。これらの方法の結果は、前記した様々な
特許明細書中にスペクトルデータによって記載されてい
る。
【００１４】新規のクラスレイト形態のテラゾシン塩酸
塩水和物フォームIVは、従来技術において開示されたよ
うなフォームＩ、II及びIII 非溶媒和結晶性ポリモルフ
のテラゾシンＨＣｌとは異なる。水和一塩酸塩は水、メ
タノール、メタノール性ＨＣｌ及びアセトンの存在下で
テラゾシン塩基を用いて製造される。テラゾシン一塩酸
塩水和物は、結晶性固体中にテラゾシン塩酸塩１モル当
たりに溶媒和の水１モルを有する。一水和物の存在は、
粉末Ｘ線回折研究、Ｃ13ＮＭＲ、ＦＴＩＲ及び示差走査
熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラム（図１〜４）によって
確認された。示差走査サーモグラム（図４）において、
本発明の化合物は、１３８．０℃における吸熱ピーク
（これは結晶からの水分子の損失のせいである）及び１
６８．７℃における小さい発熱ピーク（これはテラゾシ
ン分子自体の相転移のせいである）を有する。
塩水和物フォームIVは、従来技術において開示されたよ
うなフォームＩ、II及びIII 非溶媒和結晶性ポリモルフ
のテラゾシンＨＣｌとは異なる。水和一塩酸塩は水、メ
タノール、メタノール性ＨＣｌ及びアセトンの存在下で
テラゾシン塩基を用いて製造される。テラゾシン一塩酸
塩水和物は、結晶性固体中にテラゾシン塩酸塩１モル当
たりに溶媒和の水１モルを有する。一水和物の存在は、
粉末Ｘ線回折研究、Ｃ13ＮＭＲ、ＦＴＩＲ及び示差走査
熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラム（図１〜４）によって
確認された。示差走査サーモグラム（図４）において、
本発明の化合物は、１３８．０℃における吸熱ピーク
（これは結晶からの水分子の損失のせいである）及び１
６８．７℃における小さい発熱ピーク（これはテラゾシ
ン分子自体の相転移のせいである）を有する。
【００１５】従来技術のテラゾシン一塩酸塩二水和物化
合物は、１２４．８℃において結晶からの水分子の損失
のせいである吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラフ図形
を示す。本発明の水和クラスレイトフォームIVの吸熱ピ
ークとこの二水和物の吸熱ピークとの違いは、テラゾシ
ン一塩酸塩水和物化合物の水分子がフォームIVの結晶構
造内部でよりしっかり結合していることを示す。この高
められた水結合は、化合物の安定性の点で重要な役割を
果たす。さらに、テラゾシン塩酸塩一水和物は、テラゾ
シン塩酸塩二水和物と比較して優れた圧縮性を有する。
テラゾシン塩酸塩一水和物のこの性質は、これを、単純
な直接圧縮法を用いて錠剤を製造するのにより好適なも
のにする。
合物は、１２４．８℃において結晶からの水分子の損失
のせいである吸熱ピークを持つＤＳＣサーモグラフ図形
を示す。本発明の水和クラスレイトフォームIVの吸熱ピ
ークとこの二水和物の吸熱ピークとの違いは、テラゾシ
ン一塩酸塩水和物化合物の水分子がフォームIVの結晶構
造内部でよりしっかり結合していることを示す。この高
められた水結合は、化合物の安定性の点で重要な役割を
果たす。さらに、テラゾシン塩酸塩一水和物は、テラゾ
シン塩酸塩二水和物と比較して優れた圧縮性を有する。
テラゾシン塩酸塩一水和物のこの性質は、これを、単純
な直接圧縮法を用いて錠剤を製造するのにより好適なも
のにする。
【００１６】テラゾシンＨＣｌ水和物フォームIVの２θ
の角度における粉末Ｘ線回折図形研究におけるピークの
位置は5.24、9.66、11.55 、15.84 、16.58 、17.39 、
19.41 、20.42 、21.67 、22.55 、23.90 、24.81 、2
6.70 、27.17 、28.86 、29.46 、29.63 、31.66 及び3
1.99 であることが図１に示されている。これらの値は
従来技術において示されているいずれのものとも違って
おり、全く新規の化合物であることを示している。一水
和物フォームIVの熱重量分析は、ＤＳＣの最初の吸熱に
対応する重量損失を示す。これは４．０％の損失を示
し、これも、テラゾシン一塩酸塩二水和物（これは熱重
量分析において７．７％の重量損失を示した）のものと
同様の水の損失のせいである。カール・フィッシャー法
を用いて、フォームIVの水含有率が４．４％であること
がわかった。
の角度における粉末Ｘ線回折図形研究におけるピークの
位置は5.24、9.66、11.55 、15.84 、16.58 、17.39 、
19.41 、20.42 、21.67 、22.55 、23.90 、24.81 、2
6.70 、27.17 、28.86 、29.46 、29.63 、31.66 及び3
1.99 であることが図１に示されている。これらの値は
従来技術において示されているいずれのものとも違って
おり、全く新規の化合物であることを示している。一水
和物フォームIVの熱重量分析は、ＤＳＣの最初の吸熱に
対応する重量損失を示す。これは４．０％の損失を示
し、これも、テラゾシン一塩酸塩二水和物（これは熱重
量分析において７．７％の重量損失を示した）のものと
同様の水の損失のせいである。カール・フィッシャー法
を用いて、フォームIVの水含有率が４．４％であること
がわかった。
【００１７】治療上有効量の本発明の新規のフォームIV
結晶性ポリモルフのテラゾシン塩酸塩を好適な製薬上許
容できる担体と組合せて含む製薬処方物もまた、本発明
の範囲内に入るものとする。本発明に従う好ましい処方
物は、当技術分野において周知の錠剤化剤及び賦形剤と
共に圧縮された活性テラゾシン塩酸塩を含む単位投薬錠
剤形態を含む。
結晶性ポリモルフのテラゾシン塩酸塩を好適な製薬上許
容できる担体と組合せて含む製薬処方物もまた、本発明
の範囲内に入るものとする。本発明に従う好ましい処方
物は、当技術分野において周知の錠剤化剤及び賦形剤と
共に圧縮された活性テラゾシン塩酸塩を含む単位投薬錠
剤形態を含む。
【００１８】このような固体投薬形態においては、活性
化合物は、ショ糖、乳糖又は澱粉のような少なくとも１
種の不活性希釈剤と混合される。経口投薬形態はまた、
通常の慣例におけるように、不活性希釈剤以外の追加の
物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
をも含むことができる。この投薬形態はまた、緩衝剤を
含むこともできる。錠剤及び丸薬は、さらに、持続放出
用に製造することもでき、腸溶性コーティングと共に製
造することもできる。
化合物は、ショ糖、乳糖又は澱粉のような少なくとも１
種の不活性希釈剤と混合される。経口投薬形態はまた、
通常の慣例におけるように、不活性希釈剤以外の追加の
物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
をも含むことができる。この投薬形態はまた、緩衝剤を
含むこともできる。錠剤及び丸薬は、さらに、持続放出
用に製造することもでき、腸溶性コーティングと共に製
造することもできる。
【００１９】
【実施例】以下の実施例は、本発明の最良の実施のため
の方法及び手段を規定し且つ教示するためのものであ
る。これらは例示の目的のためだけのものであり、その
中で特に詳述されていない小さな変化又は変更を為すこ
とができると認識される。しかし、この方法又はそれに
よって製造される最終製品を著しく変更し又は変化させ
たりはしない程度のものであればどのような変化も、特
許請求の範囲によって規定された発明の技術思想及び範
囲内に入るものとする。
の方法及び手段を規定し且つ教示するためのものであ
る。これらは例示の目的のためだけのものであり、その
中で特に詳述されていない小さな変化又は変更を為すこ
とができると認識される。しかし、この方法又はそれに
よって製造される最終製品を著しく変更し又は変化させ
たりはしない程度のものであればどのような変化も、特
許請求の範囲によって規定された発明の技術思想及び範
囲内に入るものとする。
【００２０】例１ テラゾシン塩基からのテラゾシンＨＣｌ一水和物フォー
ムIVの製造 メタノール１５ミリリットル及びアセトン１５ミリリッ
トルと共に脱イオン水１．０ミリリットル中にテラゾシ
ン塩基１．３００ｇ（０．００３３モル）を懸濁させ
た。これにメタノール性塩酸溶液を、溶液のｐＨを約
４．０〜５．０に下げるのに充分な量で添加した。溶液
及び懸濁固体を５〜１０℃に冷却し、次いで固体をろ過
し、真空下で約６０℃におい４．０時間乾燥させた。こ
の方法によって、テラゾシンＨＣｌ水和物（融点２６６
〜２６７℃）１．０８１ｇが得られた（収率８８％）。
この化合物の元素分析データは次の通りだった。 計算値 Ｃ 51.6 ；Ｈ 6.3；Ｎ 15.8 ；Ｏ 18.1 実測値 Ｃ 51.3 ；Ｈ 6.4；Ｎ 15.8 ；Ｏ 17.9
ムIVの製造 メタノール１５ミリリットル及びアセトン１５ミリリッ
トルと共に脱イオン水１．０ミリリットル中にテラゾシ
ン塩基１．３００ｇ（０．００３３モル）を懸濁させ
た。これにメタノール性塩酸溶液を、溶液のｐＨを約
４．０〜５．０に下げるのに充分な量で添加した。溶液
及び懸濁固体を５〜１０℃に冷却し、次いで固体をろ過
し、真空下で約６０℃におい４．０時間乾燥させた。こ
の方法によって、テラゾシンＨＣｌ水和物（融点２６６
〜２６７℃）１．０８１ｇが得られた（収率８８％）。
この化合物の元素分析データは次の通りだった。 計算値 Ｃ 51.6 ；Ｈ 6.3；Ｎ 15.8 ；Ｏ 18.1 実測値 Ｃ 51.3 ；Ｈ 6.4；Ｎ 15.8 ；Ｏ 17.9
【００２１】例２ 無水テラゾシンＨＣｌからのテラゾシンＨＣｌ一水和物
フォームIVの製造 脱イオン水１．０ミリリットルにテラゾシンＨＣｌ（無
水）２．００２ｇ（０．００４７モル）を添加し、殆ど
の固体が溶解するまで室温において約１０分間撹拌し
た。これにメタノール４０ミリリットル及びアセトン５
０ミリリットルを添加し、これを室温において１５分間
撹拌し、次いで氷水で５〜１０℃に冷却した。固体をろ
過し、真空下で６０℃において４時間乾燥させた。この
反応によってテラゾシン塩酸塩一水和物（融点２６６
℃）１．８２０ｇが得られた（収率８８％）。
フォームIVの製造 脱イオン水１．０ミリリットルにテラゾシンＨＣｌ（無
水）２．００２ｇ（０．００４７モル）を添加し、殆ど
の固体が溶解するまで室温において約１０分間撹拌し
た。これにメタノール４０ミリリットル及びアセトン５
０ミリリットルを添加し、これを室温において１５分間
撹拌し、次いで氷水で５〜１０℃に冷却した。固体をろ
過し、真空下で６０℃において４時間乾燥させた。この
反応によってテラゾシン塩酸塩一水和物（融点２６６
℃）１．８２０ｇが得られた（収率８８％）。
【００２２】例３ 溶解性 テラゾシンＨＣｌ一水和物フォームIV２．０ｇを５０ミ
リリットルの遠心管中に添加した。この管を４分間振盪
し、０．５０μｍのナイロン膜フィルターを通してろ過
した。得られたろ液を水で連続的に希釈し、２５４ｎｍ
における紫外線吸収極大を測定した。吸収データから、
溶解したテラゾシンの濃度を標準検量線から計算した。
溶解性は約３１０ｍｇ／ミリリットルだった。
リリットルの遠心管中に添加した。この管を４分間振盪
し、０．５０μｍのナイロン膜フィルターを通してろ過
した。得られたろ液を水で連続的に希釈し、２５４ｎｍ
における紫外線吸収極大を測定した。吸収データから、
溶解したテラゾシンの濃度を標準検量線から計算した。
溶解性は約３１０ｍｇ／ミリリットルだった。
【００２３】例４ ９／３２”の丸く、面が平らで、縁部が斜めになり、浮
き彫り模様が入る（エンボス加工された）、予め潤滑剤
を塗布された成形型を備えた実験室用カーバープレス
（Carver Press）を用いて、テラゾシン塩酸塩一水和物
（フォームIV）及びテラゾシン塩酸塩二水和物原料の試
料をそれぞれ圧縮した。シュロイニガー錠剤硬度試験機
（Schleuniger Tablet Hardness Tester）によって硬度
を測定した。
き彫り模様が入る（エンボス加工された）、予め潤滑剤
を塗布された成形型を備えた実験室用カーバープレス
（Carver Press）を用いて、テラゾシン塩酸塩一水和物
（フォームIV）及びテラゾシン塩酸塩二水和物原料の試
料をそれぞれ圧縮した。シュロイニガー錠剤硬度試験機
（Schleuniger Tablet Hardness Tester）によって硬度
を測定した。
【表１】
【００２４】例５ 湿気安定性 テラゾシン塩酸塩一水和物（フォームIV）及びテラゾシ
ン塩酸塩二水和物原料の試料約１００ｍｇを４０℃相対
湿度７５％において貯蔵し、水含有率の変化を重量によ
って監視した。
ン塩酸塩二水和物原料の試料約１００ｍｇを４０℃相対
湿度７５％において貯蔵し、水含有率の変化を重量によ
って監視した。
【表２】
【図１】テラゾシン一塩酸塩一水和物フォームIVの粉末
Ｘ線回折図形分析である。
Ｘ線回折図形分析である。
【図２】テラゾシン一塩酸塩一水和物フォームIVのＣ13
−ＮＭＲスペクトルである。
−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】テラゾシン一塩酸塩一水和物フォームIVのフー
リエ変換赤外線スペクトル（ＦＴＩＲ）である。
リエ変換赤外線スペクトル（ＦＴＩＲ）である。
【図４】テラゾシン一塩酸塩一水和物フォームIVの示差
走査熱量分析サーモグラムである。
走査熱量分析サーモグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239:95 307:24） (72)発明者 カシレディー・チャンドラプラカシュ・レ ディー アメリカ合衆国ニュージャージー州ニュ ー・ブランズウィック、フェルプス・アベ ニュー65ディー (72)発明者 パンカイ・ジェイ・デイブ アメリカ合衆国ニュージャージー州ケンダ ル・パーク、プロビデンス・ブールバード 12
Claims (4)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折図形において5.24±0.2 、
9.66±0.2 、11.55±0.2 、15.84 ±0.2 、16.58 ±0.2
、17.39 ±0.2 、19.41 ±0.2 、20.42 ±0.2 、21.67
±0.2 、22.55 ±0.2 、23.90 ±0.2 、24.81 ±0.2
、26.70 ±0.2 、27.17 ±0.2 、28.86 ±0.2 、29.46
±0.2 、31.66 ±0.2 、31.99 ±0.2の２θの値におけ
るピークによって特徴づけられる、１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン一塩酸塩一水和物フォー
ムIV結晶性ポリモルフ。 - 【請求項２】 製薬上許容できる固体状担体中に処方さ
れた請求項１記載の結晶性ポリモルフを含む、固体状製
薬投薬形態物。 - 【請求項３】 請求項２記載の製薬投薬形態物を経口投
与することを含む、高血圧の処置方法。 - 【請求項４】 医薬として使用するための請求項１記載
の結晶性ポリモルフ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/547,209 US5587377A (en) | 1995-10-24 | 1995-10-24 | Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof |
| US547209 | 1995-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124644A true JPH09124644A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=24183758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8287360A Withdrawn JPH09124644A (ja) | 1995-10-24 | 1996-10-11 | テラゾシン結晶性ポリモルフ及びその製薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5587377A (ja) |
| EP (1) | EP0770612B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09124644A (ja) |
| AT (1) | ATE170185T1 (ja) |
| DE (1) | DE69600565T2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546573A1 (de) * | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Uetikon Chemie Gmbh | Kristallines Polymorph von Terazosin-Hydrochlorid, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5952003A (en) * | 1996-08-01 | 1999-09-14 | Novartis Corporation | Terazosin capsules |
| IT1286790B1 (it) * | 1996-11-29 | 1998-07-17 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridrato anidro |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| US6248888B1 (en) | 1997-11-14 | 2001-06-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| US7521793B2 (en) * | 2005-09-26 | 2009-04-21 | Temic Automotive Of North America, Inc. | Integrated circuit mounting for thermal stress relief useable in a multi-chip module |
| US11224572B1 (en) | 2020-08-17 | 2022-01-18 | Novitium Pharma LLC | Stable oral liquid composition of terazosin |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
| EP0237608B1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5212176A (en) * | 1990-06-29 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | R(+)-terazosin |
| JP2652272B2 (ja) * | 1990-12-31 | 1997-09-10 | 住化ファインケム株式会社 | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
| US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| US5412095A (en) * | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
| US5504207A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-02 | Abbott Laboratories | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
-
1995
- 1995-10-24 US US08/547,209 patent/US5587377A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-26 EP EP96307027A patent/EP0770612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 AT AT96307027T patent/ATE170185T1/de active
- 1996-09-26 DE DE69600565T patent/DE69600565T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 JP JP8287360A patent/JPH09124644A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5587377A (en) | 1996-12-24 |
| DE69600565T2 (de) | 1999-05-12 |
| ATE170185T1 (de) | 1998-09-15 |
| EP0770612B1 (en) | 1998-08-26 |
| DE69600565D1 (de) | 1998-10-01 |
| EP0770612A1 (en) | 1997-05-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040106 |