CN115304540B - 一种酒石酸西尼必利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酒石酸西尼必利的合成方法，具体以4‑氨基‑2‑乙氧基‑5‑硝基苯甲酸为起始原料，与1‑Boc‑4‑氨基哌啶缩合、脱Boc保护、再与3‑环己烯‑1‑甲醇邻硝基苯基磺酸酯进行亲核取代、最后与L‑（+）‑酒石酸成盐得到酒石酸西尼必利，经纯化后总收率可达50%以上，纯度可达99.9%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酒石酸西尼必利的制备方法。
背景技术
胃动力药又称胃肠推动药，是能增加胃肠推进蠕动的功能性胃肠用药，主要用于消化不良和胃食管反流。近年来，人民生活水平日益提高，但由于不注意饮食习惯等因素，患有胃部不适、胃胀、食欲不振等胃肠疾病的人也越来越多。据统计，我国胃病发病率约为7％～10％，发病人数约3亿人左右，居世界之首。因此胃动力药也随之广泛用于临床并备受关注。胃动力药包括西尼必利、奥美拉唑、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利、曲美布汀、雷尼替丁以及部分中成药制剂等，目前临床常采用西尼必利、多潘立酮、奥美拉唑对患者进行治疗，但多潘立酮、奥美拉唑的Hp耐药性较明显，使得疗效降低。
酒石酸西尼必利(化合物Ⅰ)为西班牙Almirall Prodesfarma公司开发的苯甲酰胺类衍生物，是一种新型的且具有选择性的5-羟色胺受体激动剂，在对抗胆碱能神经末梢多巴胺受体活性中发挥了很重要的作用，并且在促进肠胃恢复方面效果极佳，口服后还能快速吸收。目前报道合成酒石酸西尼必利方法较少，且合成过程中存在中间体制备难度大且无法实现工业化生产、产生大量废酸废水、产率较低、杂质多、粘性大容易结块等缺点，所以改进合成方法成了目前的需求。
酒石酸西尼必利结构如下所示：
目前有关酒石酸西尼必利制备的工艺研究文献报道较少，综合分析发现合成方法主要有两种：
专利Indian Pat.Appl.，2008MU00401以及GB1574419中介绍了以4-氨基-2-乙氧基-5-硝基苯甲酸为原料，与1-(3-环己烯甲基)-4-哌啶胺缩合，再与酒石酸成盐制得酒石酸西尼必利，其反应式如下式所示：
该路线虽然步骤短，但是，此方法最大的弊端在于1-(3-环己烯基甲基)-4-哌啶胺侧链的制备难度大，收率极低，且暂无市售来源，难以实现工业化大生产。
专利Indian Pat.Appl.，2008MU00401也介绍了另外一种合成路线，以4-氨基-2-乙氧基-5-硝基苯甲酸和4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯为起始原料，经缩合、脱保护、亲核取代、成盐，实现酒石酸西尼必利的制备，其反应式如下式所示：
该路线克服了1-(3-环己烯基甲基)-4-哌啶胺侧链的高难度制备的过程，但是该路线依然存在以下主要问题：1.步骤2脱乙氧羰基保护时使用了大量的冰乙酸和氢溴酸，生产过程中会产生大量的废酸、废水，且该步反应需要在接近回流的条件下进行，强酸性的剧烈反应条件，会不可避免地发生酰胺键水解、醚键水解等副反应，导致4-氨基-2-乙氧基-5-硝基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺中间体纯度差，产生的杂质在后续反应过程中较难除去，产品收率低。2.亲和反应有如下甲磺酰胺杂质产生，在终产物中难以去除，导致产品纯度低，收率低。3.总体收率仅有10％。
有鉴于此，亟需开发一种能够提高酒石酸西尼必利总体收率和纯度的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种收率高纯度高的酒石酸西尼必利的合成方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种酒石酸西尼必利的合成方法，具体包括如下步骤：
S1缩合反应：将化合物II 4-氨基-2-乙氧基-5-硝基苯甲酸为原料加入THF中，搅拌条件下加入缩合剂，反应1.5～2h后，加入化合物III，升温至45～66℃反应18～22h，加入水和有机溶剂A萃取，分离保留有机相，经后处理得到化合物IV；
S2脱保护：向化合物IV中加入有机溶剂B溶解，向其中加入酸，于45～64℃搅拌3～6h，降温析晶，过滤留取滤饼得到化合物V；
S3亲核取代：将化合物VI、化合物V和缚酸剂加入到DMF中，加热至90～105℃，搅拌19～21h，降至室温，加入纯化水，过滤，滤饼经后处理得到化合物VII。
S4成盐反应：将化合物VII溶解于有机溶剂C中，搅拌下加入L-(+)-酒石酸，于25～30℃搅拌反应3h～5h，抽滤，得到粗品化合物I；
S5精制：将粗品化合物I加入到90～95％甲醇溶液中，梯度降温析晶。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述化合物III、化合物II和缩合剂的摩尔比为1:1:0.9～1.2。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述缩合剂选自N,N-碳酰二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺/1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,所述有机溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯
作为本发明进一步的改进，所述步骤S2中，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；所述酸选自盐酸、三氟乙酸或乙酰氯。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S2中，所述酸的加入量与化合物IV的摩尔比为10～15:1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S3中，化合物VI和化合物V的摩尔比为1～1.5:1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S3中，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠，反应体系中缚酸剂与化合物V的摩尔比为3～3.2:1。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S3中，所述后处理为加水，调pH至3～4，搅拌抽滤，用碱调滤液pH至9～10，抽滤保留滤饼，加入甲醇精制。
作为本发明进一步的改进，，所述S4中，所述化合物VII与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1:1，所述S4中，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
作为本发明进一步的改进，所述S5中，所述梯度降温析晶，具体为首先用95％甲醇，50～55℃先保温搅拌，当有固体析出时，然后加水稀释成90％，降温至40～45℃搅拌0.5h，再降温至30～35℃搅拌0.5h，最后20～25℃搅拌1h。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明所提供的方法中保护基为Boc保护基，通过控制其用量及溶剂，可以简单的实现较高的收率，并且可以有效避免脱保护范围的强酸高温反应，减少副产物的生产，提高中间体纯度。
2.本发明所提供方法的亲核反应中，使用邻硝基苯磺酰氯结构，因空间位阻的限制可以有效减少磺酰胺类杂质的产生，提高反应选择性及产品纯度，由现有工艺的40％提高至80％以上。
3.本发明所提供方法的纯化步骤采用醇水混合物，用梯度降温的方式析晶，析晶平稳，可以避免现有技术中存在的粘稠结块导致的无法搅拌和杂质包裹问题，产品的纯度可达99.9％。
4.本发明所提供的方法条件温和、操作简单、总收率可达50％以上。
附图说明
图1为本申请实施例1得到的化合物IV的氢谱图；
图2为本申请实施例1得到的化合物IV的碳谱图；
图3为本申请实施例2得到的化合物V的氢谱图；
图4为本申请实施例2得到的化合物V的碳谱图；
图5为本申请实施例3得到的化合物VII的氢谱图；
图6为本申请实施例3得到的化合物VII的碳谱图；
图7为本申请实施例4得到的酒石酸西尼必利的氢谱图；
图8为本申请实施例4得到的酒石酸西尼必利的碳谱图；
图9为本申请实施例4得到的酒石酸西尼必利的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1缩合反应
向反应瓶中加入50g化合物II，600mL无水四氢呋喃，搅拌下分批加入37.64g CDI，加毕，室温搅拌反应2h，滴加150mL无水四氢呋喃与44.27g化合物III配制的溶液，升温至回流反应20h，关加热，将反应液降至室温，向反应液中加入750mL纯化水、750mL二氯甲烷搅拌萃取，分液，水相加入375mL*4二氯甲烷萃取四次，合并有机相，减压浓缩至干，蒸毕，加入750mL乙酸乙酯，升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，反应液缓慢降温至0℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物IV，摩尔收率93.0％。(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：1.308-1.443(m，14H)，1.811-1.851(m，2H)，2.942(s，2H)，3.813-3.847(m，2H)，3.931-3.950(td，1H)，4.100-4.152(q，2H)，6.533(s，1H)，7.718(s，2H)，7.794-7.813(d，1H)，8.489(s，1H)，图谱为图1；(13C-NMR，400MHz，CDCl3)δ：14.61，28.44(3C)，32.04，46.78(2C)，65.54(2C)，79.73，99.05，112.59，126.97，132.41(2C)，148.05，154.80，161.64，162.69，图谱为图2；C19H28N4O6分子离子峰为MS(ESI)：m/z[M+HCOOH-H]-：453.21；高效液相色谱纯度99.7％。
实施例2脱保护反应
向反应瓶中加入115g化合物IV，甲醇920mL，搅拌降温，控温10℃滴加142.72g盐酸，滴毕，升温至45℃搅拌反应5h，关加热，将反应液缓慢降温至5℃搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物V，摩尔收率91.9％。(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：1.413-1.448(t，3H)，1.645-1.743(m，2H)，1.999-2.042(m，2H)，2.992-3.046(m，2H)，3.238-3.271(m，2H)，3.995-4.074(m，1H)，4.091-4.143(q，2H)，6.563(s，1H)，7.756(s，2H)，7.917-7.935(d，1H)，8.425(s，1H)，8.840(s，2H)，图谱为图3；(13C-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：14.70，28.49(2C)，42.28(2C)，44.45，65.45，99.53，113.30，125.17，130.14，149.82，161.57，163.16，图谱为图4；C14H20N4O4分子离子峰为MS(ESI)：m/z[M+H]+：309.2；高效液相色谱纯度99.9％。
实施例3亲核取代反应
向反应瓶中加入45g化合物V，450mL DMF，搅拌下加入60.51g无水碳酸钾、52.07g化合物VI，加毕，升温至100℃搅拌反应20h，关加热，将反应液降至室温，将反应液缓慢加入1.8L纯化水中，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入1.19L纯化水，用20％的稀硫酸调pH至4，室温搅拌0.5h，抽滤，滤液转移至反应瓶中，加入20％氢氧化钠调pH至10，搅拌1h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入713mL甲醇，搅拌升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，将反应液缓慢降温至25℃，保温搅拌1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物VII，摩尔收率81.2％。(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：1.156-1.175(m，1H)，1.439-1.522(m，5H)，1.581-1.646(m，1H)，1.740-1.855(m，4H)，1.995(s，2H)，2.049-2.080(m，3H)，2.149-2.167(m，2H)，2.686(m，2H)，3.769(m，1H)，4.127-4.178(q，2H)，5.644-5.672(m，2H)，6.550(s，1H)，7.700(s，2H)，7.765-7.783(d，1H)，8.534(s，1H)图谱为图5；(13C-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：14.81，24.70，27.09，30.31，31.02，32.04，46.67，52.67，64.49，65.57，99.59，112.80，125.39，126.71，127.32，130.61，149.73，161.62，162.55，图谱为图6；C21H30N4O4分子离子峰为MS(ESI)：m/z[M+H]+：403.2；高效液相色谱纯度99.8％。
实施例4成盐纯化
向反应瓶中加入9.5g化合物VII，甲醇95mL，搅拌下加入3.54g L-(+)-酒石酸与48mL甲醇配制的溶液，加毕，控温30℃搅拌反应4h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入86mL95％甲醇，搅拌升温至溶清后，逐渐降温55℃保温搅拌，当开始有固体析出，加水稀释成90％甲醇，降温至43℃搅拌0.5h，再降温至33℃搅拌0.5h，最后22℃搅拌1h，过滤。此操作可避免析晶过程爆析现象，防止杂质包裹，产品纯度高，摩尔收率78.5％。(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：1.234(m，1H)，1.426-1.460(t，3H)，1.579-1.693(m，3H)，1.757-1.788(m，1H)，1.896-1.928(m，3H)，2.001-2.010(m，2H)，2.085-2.128(d，1H)，2.448-2.465(m，4H)，2.962(m，2H)，3.855-3.872(m，1H)，4.111-4.165(m，4H)，5.611-5.647(m，2H)，6.545(s，1H)，7.724(s，2H)，7.803-7.821(d，1H)，8.503(s，1H)，图谱为图7；(13C-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：14.66，24.42，26.71，29.62，29.82，45.13，51.63，62.36，65.57，72.56，99.58，112.90，125.31，126.00，127.22，130.44，149.80，161.60，162.99，174.17，图谱为图8；C25H36N4O10碱基部分分子式为C21H30N4O4，碱基部分分子离子峰为MS(ESI)：m/z[M+H]+：403.2；高效液相色谱纯度99.9％，图谱为图9，数据如表1。
表1 HPLC保留时间和峰面积
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积 | 高度％ |
| 1 | 2.939 | 13094 | 2358 | 0.043 | 0.172 |
| 2 | 3.255 | 4208 | 404 | 0.014 | 0.029 |
| 3 | 3.408 | 5731 | 595 | 0.019 | 0.043 |
| 4 | 3.644 | 4785 | 639 | 0.016 | 0.047 |
| 5 | 4.989 | 1133 | 151 | 0.004 | 0.011 |
| 6 | 5.907 | 1073 | 140 | 0.004 | 0.010 |
| 7 | 6.962 | 1257 | 133 | 0.004 | 0.010 |
| 8 | 7.604 | 30574179 | 1367703 | 99.872 | 99.645 |
| 9 | 10.624 | 3223 | 183 | 0.011 | 0.013 |
| 10 | 11.843 | 4822 | 271 | 0.016 | 0.020 |
| 总计 | 30613505 | 1372577 | 100.000 | 100.000 |
实施例5
S1缩合反应：向反应瓶中加入50g化合物II，600mL无水四氢呋喃，搅拌下分批加入37.64g EDCI，加毕，室温搅拌反应2h，滴加150mL无水四氢呋喃与44.27g化合物III配制的溶液，升温至回流反应20h，关加热，将反应液降至室温，向反应液中加入750mL纯化水、750mL二氯甲烷搅拌萃取，分液，水相加入375mL*4二氯甲烷萃取四次，合并有机相，减压浓缩至干，蒸毕转移至反应瓶中，加入750mL乙酸乙酯，升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，反应液缓慢降温至0℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物IV，摩尔收率91.5％，高效液相色谱纯度99.2％。
S2脱保护反应：向反应瓶中加入115g化合物IV，甲醇920mL，搅拌降温，控温10℃滴加153.98g盐酸，滴毕，升温至45℃搅拌反应5h，关加热，将反应液缓慢降温至5℃搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物V，摩尔收率90.0％，高效液相色谱纯度99.5％。
S3亲核取代反应：向反应瓶中加入45g化合物V，450mL DMF，搅拌下加入60.51g无水碳酸钾、52.07g化合物VI，加毕，升温至100℃搅拌反应20h，关加热，将反应液降至室温，将反应液缓慢加入1.8L纯化水中，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入1.19L纯化水，用20％的稀硫酸调pH至3，室温搅拌0.5h，抽滤，滤液转移至反应瓶中，加入20％氢氧化钠调pH至10，搅拌1h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入713mL甲醇，搅拌升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，将反应液缓慢降温至30℃，保温搅拌1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物VII，摩尔收率80.5％，高效液相色谱纯度99.0％。
S4成盐纯化：向反应瓶中加入9.5g化合物VII，甲醇95mL，搅拌下加入3.54g L-(+)-酒石酸与48mL甲醇配制的溶液，加毕，控温30℃搅拌反应3h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入86mL95％甲醇，搅拌升温至溶清后，逐渐降温55℃保温搅拌，当开始有固体析出，加水稀释成90％甲醇，降温至45℃搅拌0.5h，再降温至35℃搅拌0.5h，最后20℃搅拌1h，过滤，滤饼45℃鼓风干燥得化合物I，摩尔收率76.5％，高效液相色谱纯度99.0％。
实施例6
S1缩合反应：向反应瓶中加入50g化合物II，600mL无水四氢呋喃，搅拌下分批加入35.84gCDI，加毕，室温搅拌反应2h，滴加150mL无水四氢呋喃与44.27g化合物III配制的溶液，升温至45℃反应22h，关加热，将反应液降至室温，向反应液中加入750mL纯化水、750mL二氯甲烷搅拌萃取，分液，水相加入375mL*4二氯甲烷萃取四次，合并有机相，减压浓缩至干，转移至反应瓶中，加入750mL乙酸乙酯，升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，反应液缓慢降温至0℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物IV，摩尔收率92.0％，高效液相色谱纯度99.4％。
S2脱保护反应：向反应瓶中加入115g化合物IV，甲醇920mL，搅拌降温，控温10℃滴加102.65g盐酸，滴毕，升温至50℃搅拌反应6h，关加热，将反应液缓慢降温至0℃搅拌析晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物V，摩尔收率90.5％，高效液相色谱纯度99.3％。
S3亲核取代反应：向反应瓶中加入45g化合物V，450mL DMF，搅拌下加入60.51g无水碳酸钾、52.07g化合物VI，加毕，升温至100℃搅拌反应20h，关加热，将反应液降至室温，将反应液缓慢加入1.8L纯化水中，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入1.19L纯化水，用20％的稀硫酸，调pH至4，室温搅拌0.5h，抽滤，滤液转移至反应瓶中，加入20％氢氧化钠调pH至9，搅拌1h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入713mL甲醇，搅拌升温至回流，保温搅拌0.5h，关加热，将反应液缓慢降温至25℃，保温搅拌1h，抽滤，45℃鼓风干燥得化合物VII，摩尔收率80.9％，高效液相色谱纯度99.4％。
S4成盐纯化：向反应瓶中加入9.5g化合物VII，甲醇95mL，搅拌下加入3.54g L-(+)-酒石酸与48mL甲醇配制的溶液，加毕，控温28℃搅拌反应4h，抽滤，滤饼转移至反应瓶中，加入86mL95％甲醇，搅拌升温至溶清后，逐渐降温53℃保温搅拌，当开始有固体析出，加水稀释成90％甲醇，降温至40℃搅拌0.5h，再降温至30℃搅拌0.5h，最后25℃搅拌1h，过滤，滤饼45℃鼓风干燥得化合物I，摩尔收率77.0％，高效液相色谱纯度99.5％。
考察例1
本对比例考察了不同的保护基对反应的影响，其他条件如实施例1，具体结果见表2。
表2不同保护基产物的收率和纯度
| 代码 | 结构式 | 收率 | 纯度 |
| 对比文件1-1 | C19H28N4O6(Boc) | 93％ | 99.7％ |
| 对比文件1-2 | C21H26N4O4(Bn) | 84％ | 97.5％ |
| 对比文件1-3 | C22H26N4O6(Cbz) | 80％ | 97.5％ |
| 对比文件1-4 | C29H30N4O6(Fmoc) | 78％ | 96.3％ |
| 对比文件1-5 | C33H34N4O4(Trt) | 69％ | 96.1％ |
考察例2
本对比例考察了不同的化合物IV的结构对本申请的影响，其他条件如实施例3，具体见表3。
表3不同化合物IV对产物的影响结果
考察例3
本对比例考察了步骤S4中纯化步骤对产物纯度的影响，具体设置如下：
对比例3-1：加入95％甲醇，搅拌升温至溶清后，逐渐降温55℃保温搅拌，当开始有固体析出，加水稀释成90％甲醇，降温至43℃搅拌0.5h，再降温至33℃搅拌0.5h，最后22℃搅拌1h，过滤。
对比例3-2：加入与对比例3-1中95％甲醇相同体积的纯甲醇，逐渐降温55℃保温搅拌，当开始有固体析出，降温至43℃搅拌0.5h，再降温至33℃搅拌0.5h，最后22℃搅拌1h，过滤。
对比例3-3：加入与对比例3-1相同的95％甲醇，搅拌升温至溶清后，直接转移到室温搅拌析晶。
对比例3-4：加入与对比例3-1相同的95％甲醇，逐渐降温55℃保温搅拌，当开始有固体析出，降温至43℃搅拌0.5h，再降温至33℃搅拌0.5h，最后22℃搅拌1h，过滤。
经测定收率和纯度，记录结果如表4。
表4不同析晶方法对纯度和收率的影响
| 结构式 | 收率 | 纯度 | |
| 考察例3-1 | C25H36N4O10 | 78.5％ | 99.9％ |
| 考察例3-2 | C25H36N4O10 | 55.2％ | 96.8％ |
| 考察例3-3 | C25H36N4O10 | 61.4％ | 98.1％ |
| 考察例3-4 | C25H36N4O10 | 71.5％ | 99.0％ |
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1缩合反应：将化合物II 4-氨基-2-乙氧基-5-硝基苯甲酸为原料加入THF中，搅拌条件下加入缩合剂，反应1.5~2h后加入化合物III，升温至45~66℃反应18~22h，加入水和有机溶剂A萃取，分离保留有机相，经后处理得到化合物IV；
S2脱保护：向化合物IV中加入有机溶剂B溶解，向其中加入酸，于45~64℃搅拌3~6h，降温析晶，过滤留取滤饼得到化合物V；
S3亲核取代：将化合物VI、化合物V和缚酸剂加入到DMF中，加热至90~105℃，搅拌19~21h，降至室温，加入纯化水，过滤，滤饼经后处理得到化合物VII；
S4成盐反应：将化合物VII溶解于有机溶剂C中，搅拌下加入L-（+）-酒石酸，于25~30℃搅拌反应3h~5h，抽滤，得到粗品化合物I；
S5精制：将粗品化合物I加入到90~95%甲醇溶液中，梯度降温析晶；
所述S5中，所述梯度降温析晶，具体为首先用95%甲醇，50~55℃先保温搅拌，当有固体析出时，然后加水稀释成90%，降温至40~45℃搅拌0.5h，再降温至30~35℃搅拌0.5h，最后20~25℃搅拌1h。
2.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述化合物III、化合物II和缩合剂的摩尔比为1:1:0.9~1.2。
3.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述缩合剂选自N,N-碳酰二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺/1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,所述有机溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；所述酸选自盐酸、三氟乙酸或乙酰氯。
5.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述酸的加入量与化合物IV的摩尔比为10~15:1。
6.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，化合物VI和化合物V的摩尔比为1~1.5:1。
7.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，，所述步骤S3中，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠，反应体系中缚酸剂与化合物V的摩尔比为3~3.2:1。
8.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述后处理为加水，调pH至3~4，搅拌抽滤，用碱调滤液pH至9~10，抽滤保留滤饼，加入甲醇精制。
9.根据权利要求1所述的一种酒石酸西尼必利的合成方法，其特征在于，所述S4中，所述化合物VII与L-（+）-酒石酸的摩尔比为1:1，所述S4中，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
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