CN109369512A - 一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法 - Google Patents

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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种球形西尼必利结晶的制备方法。本发明所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，首先将西尼必利溶解在异丙醇中，制备西尼必利游离碱溶液；在0～20℃条件下，搅拌下加入0.10‑0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液；再加入第一步溶剂体积0.2‑0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70‑100转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。本发明为酒石酸西尼必利制剂的制备提供了无静电、无粘性的原料药。

Description

一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种球形西尼必利结晶的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
胃动力指的是胃部肌肉的收缩蠕动力，包括胃部肌肉收缩的力量和频率。胃动力不足，也是“消化不良”。胃动力障碍是造成非溃疡性消化不良的主要原因。造成胃动力障碍因素包括精神情绪变化、胃分泌功能紊乱、功能性消化不良等。当人的胃动力出现障碍时，会发生上腹胀满、易饱、饭后腹胀、恶心、呕吐等消化不良症状。
胃动力药(Gastroprokinetics)又称胃肠推动药，是能增加胃肠推进蠕动的功能性胃肠用药，这类药主要用于消化不良和胃食管反流。近年来，人民生活水平日益提高，但由于不注意饮食习惯等因素，患有胃部不适、胃胀、食欲不振等胃肠疾病的人也越来越多。据统计，我国胃病发病率约为7%～10%，发病人数约3亿人左右，居世界之首。因此胃动力药也随之广泛用于临床并备受关注。
酒石酸西尼必利片，活性成分化学名：4-氨基-N-[1-(3-环己烯-1-基甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基-5-硝基苯甲酰胺酒石酸盐。商品名：希笛尼，英文名称Cilazapril。为一种强效5-H1和5-H2受体拮抗剂，用于胃肠道运动紊乱。
酒石酸西尼必利原料药粘性较大，容易粘冲；且静电吸附严重，在片剂的制备过程中，吸附在容器及设备的周围，导致片剂的含量非常不均一。
发明内容
本发明针对酒石酸西尼必利原料药粘性较大，且静电吸附严重的问题，提供一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法。
本发明的技术方案是：一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步 将西尼必利溶解在异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06-0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；
第二步 第一步所得溶液温度控制在0～20℃并维持，40min内加入0.10-0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，搅拌下加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9-1.1:1；
第三步 保持温度为0-20℃，加入第一步溶剂体积0.2-0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70-100转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。
优选的，第一步制备的西尼必利异丙醇溶液浓度为0.08-0.10g/ml。
优选的，第二步溶液的温度为5-15℃，更优选10℃。
优选的，第二步酒石酸异丙醇溶液的浓度为0.18-0.52g/ml。更优选0.26-0.46。加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.95-1.05:1；
优选的，第三步结晶温度为8-15℃
优选的，第三步搅拌时间5-7小时，搅拌速率为80-90转/分钟。
有益效果：本发明提供了一种球形的酒石酸西尼必利产品，本产品流动性好，没有静电问题。本发明为酒石酸西尼必利制剂的制备提供了无静电、无粘性的原料药。
附图说明：
图1. 实施例酒石酸西尼必利产品显微镜外观图。
图2. 对照例酒石酸西尼必利产品显微镜外观图
实施例1. 第一步 将6g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06g/ml的西尼必利游离碱溶液。
第二步 将第一步所得溶液温度降温至0℃并维持，40min内加入0.10g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9:1。
第三步 保持温度为0℃，加入20ml丙酮，搅拌4h，搅拌速率为100转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为96μm，高效液相法检测的纯度为99.98%，收率89.21%。
实施例2. 12g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；
第二步 第一步所得溶液温度控制在20℃并维持，40min内加入0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.1:1；
第三步 保持温度为20℃，加入30ml丙酮，搅拌8h，搅拌速率为70转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为82μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率91.63%。
实施例3
9g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.09g/ml的西尼必利游离碱溶液；
第二步 第一步所得溶液温度控制在10℃并维持，40min内加入0.45g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.05:1；
第三步 保持温度为10℃，加入25ml丙酮，搅拌6h，搅拌速率为85转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为86μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率91.46%。
对照例1.参考实施例3，具体如下：
9g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.09g/ml的西尼必利游离碱溶液；
第二步 第一步所得溶液温度控制在30℃，加入0.45g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.05:1；
第三步 保持温度为30℃，搅拌4h后静置1小时，搅拌速率为50转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到不规则的酒石酸西尼必利结晶。其在显微镜下的外观如附图2所示，高效液相法检测的纯度为99.89%，收率86.52%。
试验例1. 分别用实施例1-3产品及对照例产品，按下述处方制备酒石酸西尼必利片。
处方：酒石酸西尼必利1g，硬脂酸钙3g（其中，二分之一内加），碳酸钙3.5g， 微晶纤维素55g，无水乳糖53g，按下述的制备方法制备1000片。
第一步 处方中的辅料过60目筛；
第二步 处方量的酒石酸西尼必与二分之一处方量的硬脂酸钙混合均匀；
第三步 第二步所得，与处方量的碳酸钙、微晶纤维素、无水乳糖混合均匀，用50%乙醇作为润湿剂，制软才，55℃烘干，整粒；
第四步 第三步所得，加入剩余二分之一处方量的硬脂酸钙混合均匀，压片。
压片中的现象记录于表1。
是否有静电吸附现象 是否粘冲
实施例1压片过程 无 无
实施例2压片过程 无 无
实施例3压片过程 无 无
对照例1压片过程 有静电吸附 粘冲
表1记录的现象说明：本发明实施例1-3产品在制备酒石酸西尼必利片剂的过程中，不存在静电吸附和粘冲问题。且所得片剂片重差异符合《中国药典》(2015版)的要求。而对照例产品存在着粘冲问题。说明本发明产品解决了静电吸附和粘冲问题。

Claims (9)

1.一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将西尼必利溶解在异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06-0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；
第二步 第一步所得溶液温度控制在0～20℃，并维持，40min内加入0.10-0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9-1.1:1；
第三步 保持温度为0-20℃，加入第一步溶剂体积0.2-0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70-100转/分钟；
第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。
2.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第一步制备的西尼必利异丙醇溶液浓度为0.08-0.10g/ml。
3.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步溶液的温度为5-15℃。
4.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步溶液的温度为10℃。
5.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步酒石酸异丙醇溶液的浓度为0.18-0.52g/ml。
6.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步酒石酸异丙醇溶液的浓度为0.26-0.46 g/ml。
7.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.95-1.05:1。
8.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第三步结晶温度为8-15℃。
9.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第三步搅拌时间5-7小时，搅拌速率为80-90转/分钟。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304540A (zh) * 2022-09-15 2022-11-08 仁合益康集团有限公司 一种酒石酸西尼必利的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2001458A6 (es) * 1986-12-12 1988-05-16 Fordonal Sa Procedimiento de preparacion de n-(piperid-4-il)benzamidas y sus sales
CN102766149A (zh) * 2012-07-05 2012-11-07 深圳万乐药业有限公司 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法
CN105367486A (zh) * 2015-12-16 2016-03-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用
CN106397409A (zh) * 2016-09-14 2017-02-15 威海迪素制药有限公司 一种坎地沙坦酯晶型i球形结晶的制备方法
CN107903243A (zh) * 2017-12-04 2018-04-13 威海贯标信息科技有限公司 一种鲁格列净精制方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2001458A6 (es) * 1986-12-12 1988-05-16 Fordonal Sa Procedimiento de preparacion de n-(piperid-4-il)benzamidas y sus sales
CN102766149A (zh) * 2012-07-05 2012-11-07 深圳万乐药业有限公司 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法
CN105367486A (zh) * 2015-12-16 2016-03-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用
CN106397409A (zh) * 2016-09-14 2017-02-15 威海迪素制药有限公司 一种坎地沙坦酯晶型i球形结晶的制备方法
CN107903243A (zh) * 2017-12-04 2018-04-13 威海贯标信息科技有限公司 一种鲁格列净精制方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304540A (zh) * 2022-09-15 2022-11-08 仁合益康集团有限公司 一种酒石酸西尼必利的制备方法
CN115304540B (zh) * 2022-09-15 2023-12-12 仁合益康集团有限公司 一种酒石酸西尼必利的制备方法

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