CN106397409A - 一种坎地沙坦酯晶型i球形结晶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种坎地沙坦酯晶型I球形结晶的制备方法，属于结晶技术领域。本发明的技术方案为：第一步将坎地沙坦酯加入酮类溶剂中，溶液固液比为0.01 g/ml～0.1 g/ml，在20～30℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟；第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10～20℃，加入醇类有机溶剂进行溶析结晶，过滤、洗涤、干燥，得本发明产品。本发明提供的坎地沙坦酯晶型I球形结晶，流动性好，有利于制剂工艺的稳定生产。

Description

一种坎地沙坦酯晶型I球形结晶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种坎地沙坦酯晶型I球形结晶的制备方法，属于结晶技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil），化学名为(±)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式为C33H34N6O6，分子量为610.66，CAS号为145040-37-5，为白色或类白色结晶性粉末，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。其化学结构式如下式所示。
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，最早由日本武田公司与瑞典阿斯特拉公司联合开发，是一种长效血管紧张素II亚型I受体(AT1)的拮抗剂，其在胃肠道吸收过程中可以完全转化为高活性的坎地沙坦，与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。坎地沙坦酯具有降压平稳、疗效好、安全性高、副作用小的特点，被广泛用于治疗各类轻中度高血压。此外，坎地沙坦酯在降低动脉血压的同时并不会伴有心动过速等不良反应，患者停药后无血压反跳现象，特别适用于高血压患者与老年患者。
坎地沙坦酯已有文献报道的晶型约有二十多种，如晶型I（又称Type C）、晶型II、晶型III等。坎地沙坦酯晶型I由于其生物利用度高等优点，为市售制剂产品所普遍采用。然而，坎地沙坦酯晶型I对外力挤压不稳定，容易发生结晶结构转变，形成不稳定的无定型坎地沙坦酯，因此常规的原料药的预粉碎操作并不适用于坎地沙坦酯制剂。目前常用的方法是通过结晶手段直接制备出粒径分布满足需求的坎地沙坦酯原料药，直接用于制剂生产。由于该法得到的坎地沙坦酯呈针状（如图1所示），流动性较差，其对助流剂的类别及含量的要求较为苛刻，不仅增加了生产成本，而且使得其制剂工艺较为繁琐，不利于满足日益增长的市场需求。
球形结晶技术是目前改善原料药粉体性质（特别是流动性）的常用的一种技术手段。球形结晶技术最早由日本的Kawashima教授在20世纪80年代提出，并成功应用于水杨酸药物的结晶过程，这不仅降低了生产成本，也提高了药品的生物利用度。由此，球形结晶技术开始在制药领域受到了广泛的研究。虽然我国的技术人员已发明出多种药物的球晶制备方法，但仍未有适用于坎地沙坦酯的球形结晶制备方法。因此，寻找一种适合工业化生产的收率高、成本低的坎地沙坦酯球晶制备方法仍是现在急需解决的一个技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦酯晶型I球形结晶的制备方法，所述结晶制备方法步骤如下：
第一步将坎地沙坦酯加入酮类溶剂中，溶液固液比为0.01 g/ml～0.1 g/ml，在20～30℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟；
第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10～20℃，加入醇类有机溶剂进行溶析结晶；
第三步过滤、洗涤、干燥，得坎地沙坦酯晶型I球形结晶。
第一步所述的酮类溶剂为2-丁酮或2-丁酮与水的混合溶剂，其中2-丁酮在混合溶剂中的体积分数为80%～99%。
第二步所述的醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，醇类有机溶剂加入时间维持2～4小时，醇类有机溶剂体积用量为酮类溶剂体积的4 ～6 倍。
第三步所述的洗涤溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
所述的干燥条件为：温度40～60℃，真空度0.06～0.1MPa，干燥时间5～8小时。
本发明提供的坎地沙坦酯晶型I球形结晶，其结晶度高，产品晶习呈球状，粒度分布均匀，主粒度为165～180 μm，流动性好，有利于制剂工艺的稳定生产。产品高效液相色谱HPLC 纯度达到99.5% 以上，结晶过程的单程摩尔收率在88.0%以上，本方法工艺简单，成本低，可实现工业化生产。
附图说明
图1：坎地沙坦酯晶型I原产品的晶体照片（放大40倍）；
图2：坎地沙坦酯晶型I球形结晶的晶体照片（放大40倍）。
具体实施方式
实施例1
将10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入甲醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为2h，甲醇体积用量为2-丁酮的5倍；然后进行过滤分离，用甲醇洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.08MPa真空度的条件下进行干燥6h。最终产品产品外观呈球状（如图2所示），HPLC纯度为99.56%，主粒度为180微米，结晶过程单程摩尔收率89.7%。
实施例2
将3g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入乙醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为3h，乙醇体积用量为2-丁酮的6倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的产品在60℃温度下，0.1MPa真空度的条件下进行干燥5h。最终产品外观呈球状， HPLC纯度为99.72%，主粒度为175微米，结晶过程单程摩尔收率88.3%。
实施例3
将5g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至20℃，加入异丙醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为2h，异丙醇体积用量为2-丁酮的4倍；然后进行过滤分离，用异丙醇洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥5h。最终产品产品外观呈球状，HPLC纯度为99.66%，主粒度为165微米，结晶过程单程摩尔收率89.5%。
实施例4
将8g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入正丁醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为4h，正丁醇体积用量为2-丁酮的6倍；然后进行过滤分离，用正丁醇洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.08MPa真空度的条件下进行干燥7h。最终产品外观呈球状，HPLC纯度为99.78%，主粒度为170微米，结晶过程单程摩尔收率88.2%。
实施例5
将10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶剂（体积比为4：1）的容器中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌45分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入甲醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为3h，甲醇体积用量为2-丁酮的5倍；然后进行过滤分离，用甲醇洗涤滤饼，将得到的产品在60℃温度下，0.1MPa真空度的条件下进行干燥6h。最终产品外观呈球状，HPLC纯度为99.54%，主粒度为168微米，结晶过程单程摩尔收率89.9%。
实施例6
将1g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶剂（体积比为4：1）的容器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至20℃，加入乙醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为4h，乙醇体积用量为2-丁酮的6倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥6h。最终产品外观呈球状，HPLC纯度为99.69%，主粒度为179微米，结晶过程单程摩尔收率88.7%。
实施例7
将10 g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶剂（体积比为9：1）的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至15℃，加入乙醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为2h，乙醇体积用量为2-丁酮的4倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.08MPa真空度的条件下进行干燥8h。最终产品外观呈球状，HPLC纯度为99.70%，主粒度为173微米，结晶过程单程摩尔收率88.3%。
实施例8
将10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶剂（体积比为99：1）的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至15℃，加入乙醇溶剂进行溶析结晶，控制滴加时间为4h，乙醇体积用量为2-丁酮的6倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的产品在60℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥6h。最终产品外观呈球状，HPLC纯度为99.63%，主粒度为172微米，结晶过程单程摩尔收率88.6%。
本发明公开和提出的坎地沙坦酯球形结晶的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种坎地沙坦酯晶型I球形结晶的制备方法，所述结晶制备方法步骤如下：
第一步 将坎地沙坦酯加入酮类溶剂中，溶液固液比为0.01 g/ml～0.1 g/ml，在20～30℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟；
第二步 过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10～20℃，加入醇类有机溶剂进行溶析结晶；
第三步 过滤、洗涤、干燥，得坎地沙坦酯晶型I球形结晶。
2.权利要求1第一步所述酮类溶剂为2-丁酮或2-丁酮与水的混合溶剂，其中2-丁酮在混合溶剂中的体积分数为80%～99%。
3.权利要求1第二步所述的醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，醇类有机溶剂加入时间维持2～4小时。
4.权利要求1第二步醇类有机溶剂体积用量为酮类溶剂体积的4 ～6 倍。
5.权利要求1第三步所述洗涤，使用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
6.权利要求1第三步所述的干燥条件为40～60℃，真空度0.06～0.1MPa。
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