SK50932005A3 - Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) - Google Patents
Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) Download PDFInfo
- Publication number
- SK50932005A3 SK50932005A3 SK5093-2005A SK50932005A SK50932005A3 SK 50932005 A3 SK50932005 A3 SK 50932005A3 SK 50932005 A SK50932005 A SK 50932005A SK 50932005 A3 SK50932005 A3 SK 50932005A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- biphenyl
- methyl
- tetrazol
- benzyl ester
- valine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N 0.000 claims abstract 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- -1 1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
HCI (III)
P P 5Ό%-200
Spôsob prípravy /V-(l-oxopentyl)-/V-[[2'-(l/Z-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenylJ-4-yl]raetyl]-L-valínu (valsartanu)
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlepšeného spôsobu výroby V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(17/-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu, známeho pod nechráneným názvom valsartan, vzorca I
(I)
Uvedené liečivo patrí k liekovej skupine zvanej antagonisty receptora angiotenzínu II, ktorá pomáha regulovať vysoký krvný tlak.
Doterajší stav techniky
Valsartan vzorca I sa vyrába podľa zverejneného patentu (US patent 5 399 578) nasledujúcimi postupmi:
Postup A
Syntéza vychádza z brómderivátu 1 a metylesteru L-valínu (2), pričom kľúčovým krokom je budovanie tetrazolového kruhu tributylstannylazidom. V citovanom US patente je ďalej opísaný variant tohto postupu s využitím benzylesteru L-valínu, kedy je benzylová skupina odstránená katalytickou hydrogenáciou.
Nevýhodou vyššie uvedených postupov je použitie toxického tributylstannylazidu pri budovaní tetrazolového kruhu a značná náročnosť pri bezpečnosti uskutočňovania stupňa z hľadiska výbušnosti vznikajúceho azidovodíka.
Postup B
\ COOBz nh2
HCl, dioxan n=n
DMF
Postup B vychádza z komerčne dostupného 4-brómmetyl-2‘-(l-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohto postupu je skutočnosť, že všetky intermediáty okrem zlúčeniny 9 sú olejovité látky, ktoré nie je možné kryštalizovať. Výsledný produkt je tak silno znečistený a nutná opakovaná kryštalizácia vedie k značnej strate výťažku.
Presná reprodukcia postupov podľa US 5 399 578 je problematická. Postup B, kde je využívaná vyššie uvedená voľná báza, dokumentovaný v príklade 55 je vo dvoch krokoch celkom bez navážok a v prípade uvedenej voľnej bázy (príklad 55a) je dokonca odkazované na analogický príklad 57a, ktorý sa danej reakcie vôbec netýka. Navyše v tomto príklade nie je syntéza dotiahnutá až k valsartanu, ale len jeho benzylesteru. Pri použití analogického postupu ako v príklade 55, sme dosahovali čistotu valsartanu iba 85 %, ktorý sa musel mnohokrát prekryštalizovat’ do požadovanej čistoty, čo má za následok zvýšené množstvo použitých surovín a tiež práce, čo prináša zvýšené náklady. Metóda je pre priemyselnú výrobu prakticky nepoužiteľná.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlepšený spôsob výroby /V-(l-oxopentyl)-jV-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu vzorca I, známeho pod nechráneným názvom valsartan. Podstata spočíva v izolácii medziproduktu 7, používaného vo vyššie uvedenom postupe B, vo forme hydrochloridu vo veľmi čistej forme.
Nasleduje podrobný opis vynálezu:
Východisková látka postupu B, brómderivát 6, poskytuje pri následnej reakcii s benzylesterom L-valínu produkt s čistotou len okolo 80 %. Použitie takého medziproduktu vedie napokon k znečistenému valsartanu, ktorý sa musí mnohokrát prekryštalizovať, čo má za následok zvýšené ekonomické náklady. Hydrochlorid zlúčeniny 7 nie je ľahké syntetizovať, lebo tritylová ochranná skupina je labilná v kyslom prostredí a tak akýkoľvek prebytok chlorovodíka - zvlášť pri zvýšenej teplote - vedie postupne k detritylácii produktu. V našom postupe je hydrochlorid vzorca III
(III) získaný okyslením reakčnej zmesi kyselinou chlorovodíkovou po reakcii zlúčeniny 6 s benzylesterom L-valínu v acetonitrile a extrakciou hydrochloridu do vhodného rozpúšťadla, výhodne do etylacetátu. Po premytí extraktu vodou, v ktorej je hydrochlorid III celkom nerozpustný, je kryštalický produkt s čistotou vyše 90 % získaný postupnou dehydratáciou extraktu po pridaní toluénu alebo pridaním nepolámeho rozpúšťadla, výhodne hexánu. Hydrochlorid III je tiež možné získať prevedením voľnej bázy do etylacetátu alebo toluénu a pridaním ekvivalentu kyseliny chlorovodíkovej, plynného chlorovodíka alebo pridaním chlorovodíka rozpusteného vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v metanole.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú zlepšenie postupu a čistenie produktu podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A-[(2'-(1 -Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid (III)
4-Brómmetyl-2t-(l-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluénsulfonát benzylesteru L-valínu (3,4 g, 9 mmol) a etyldiizopropylamín (3,8 ml) boli refluxované 2 h v acetonitrile. Po ochladení bola zmes nariedená etylacetátom (40 ml), demineralizovanou vodou (20 ml) a okyslená kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po rozdelení vzniknutých vrstiev sa organická fáza premyla vodou (4x5 ml) a po pridaní 3 ml toluénu bola odparená, rozmiešaná v etylacetáte (10 ml) pri 40 °C a po pridaní 2 ml hexánu vykryštalizoval produkt; 4,62 g (72 %). Bod topenia: 107 °C -111 °C. Bol získaný produkt s čistotou nad 90 %.
Príklad 2
TV-[(2'-(1 -Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid (III)
4-Brómmetyl-2‘-(l-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluénsulfonát benzyl esteru L-valínu (3,4 g, 9 mmol) a etyldiizopropylamín (3,8 ml) boli refluxované 2 h v acetonitrile. Po ochladení bol acetonitril odparený na vákuovej odparke, vzniknutá zmes bola nariedená etylacetátom (20 ml), premytá vodou (2x5 ml) a zahustená na objem 10 ml. Po pridaní ekvivalentu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ochladení na -15 °C vykryštalizoval produkt; 4,0 g (62 %). Bod topenia: 107 °C - 111 °C. Bol získaný produkt s čistotou nad 90 %.
Príklad 3 iV-[(2'-(l-Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid (III)
4-Brómmetyl-2‘-(l-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl (5,29 kg), 4-toluénsulfonát benzylesteru L-valínu (3,6 kg) a etyldiizopropylamín (4 1) boli refluxované 2 h v acetonitrile (24 1). Po odparení acetonitrilu (HPLC voľná báza 79,7 %) bola zmes nariedená etylacetátom (24 1), premytá demineralizovanou vodou (2 x 4 1) a po ochladení na 5 °C bola prikvapkaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,83 kg). Po odsatí a vysušení produktu bolo získaných 5,7 kg (84 %) produktu. Bod topenia: 107 °C - 111 °C. HPLC (92 %).
Príklad 4
Λ-[(2 '-(1 -Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2V-valeryl-(L)-valín benzylester
A-[(2'-(l-Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid (III) (625 g) bol rozmiešaný v toluéne (2800 ml) a bol pridaný 'V,A/-diizopropyletylamín (490 ml) pri teplote 25 °C. Po 30 min miešania bola zmes ochladená na 4 °C a bol pridávaný valerylchlorid (203 g) za chladenia v intervale 4 - 10 °C počas 1,5 h. Po kontrole TLC bolo pridaných 50 ml vody a zmes bola miešaná ešte 30 min za odstaveného chladenia. Surová zmes bola sfiltrovaná, zrazenina bola na filtri premytá toluénom (300 ml) a vzniknutý roztok bol premytý vodou (2 x 250 ml). Po sušení síranom horečnatým (50 g) bol sfiltrovaný a odparený za vzniku 800 g tmavo červenej olej ovitej látky.
Príklad 5 ;V-(l-Oxopentyl)-JV-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valín (Valsartan)
A-[(2'-(l-Trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-A-valeryl-(L)-valín benzylester (660 g) bol rozpustený za varu v metanole (1400 ml) a zmes bola refluxovaná ešte 8 h. Po uskutočnenej detritylácii bol pridaný katalyzátor Pd/C (75 g, 3%, 50 % vody) a zmes bola hydrogenovaná (1 atm) 16 h pri teplote 40 °C. Po kontrole na TLC bola zmes sfiltrovaná a odparená za vákua. Bol pridaný izopropanol (200 ml), demineralizovaná voda (800 ml) a pH zmesi bolo upravené na 8 pridaním 10 % KOH (1350 ml). Extrahovalo sa toluénom (2 x 750 ml) a po pridaní etylacetátu (1250 ml) bola vodná fáza okyslená 36 % HC1 (200 ml) na pH =
1. Po oddelení organickej vrstvy bola vodná fáza ešte raz extrahovaná etylacetátom (600 ml). Spojené organické podiely boli premyté demineralizovanou vodou (2 x 250 ml) a odparené pri teplote kúpeľa 50 °C za azeotropického oddeľovania vody. Surový produkt bol rozpustený pri teplote 50 °C v etylacetáte (1200 ml) a do vzniknutého roztoku bol prikvapkávaný cyklohexán (2500 ml) počas 2 h, pričom látka kryštalizuje, po ochladení na 10 °C bolo odsaté a po vysušení pri 50 °C za vákua bolo získaných 250 g (67 %) valsartanu, HPLC 98,3 %.
P p ÍO93-2C
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy ÍV-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu, známeho pod nechráneným názvom valsartan, vzorca I pri ktorom sa z východiskového 4-brómmetyl-2‘-(l-trifenylrnetyltetrazol-5-yl)bifenylu reakciou s benzylesterom L-valínu získa 2V-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valin benzylester, ktorý sa reakciou s valerylchloridom a odstránením ochranných skupín prevedie na valsartan, vyznačujúci sa tým, že sa V-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester vzorca 7 získaný v prvom stupni, prevedie kyselinou chlorovodíkovou na V-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid vzorca III ktorý sa prípadne prekryštalizuje.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca III pripraví okyslením roztoku V-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzyl9 esteru bázy v aprotickom rozpúšťadle kyselinou chlorovodíkovou alebo chlorovodíkom, za súčasnej extrakcie vznikajúceho hydrochloridu vzorca III.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca III extrahuje do etylacetátu a z neho sa potom kryštalizuje.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa voľná báza 7V-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylesteru vzorca 7 prevedie do etylacetátu alebo toluénu a následne sa pridá ekvivalent kyseliny chlorovodíkovej, plynného chlorovodíka alebo chlorovodíka rozpusteného v organickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, a z neho sa kryštalizuje zlúčenina vzorca III.
- 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizácia látky III uskutočňuje odstránením vody z roztoku alebo pridaním nepolámeho rozpúšťadla alebo ochladením roztoku, prípadne kombináciou uvedených metód.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako nepoláme rozpúšťadlo sa použije alifatický alebo alicyklický uhľovodík C5 až C8, prípadne aromatický uhľovodík C6 až C9, prípadne C4 až C8 éter.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ako nepoláme rozpúšťadlo sa použije pentán, hexán, cyklohexán, toluén alebo dietyléter.
- 8. Zlúčenina N-[(2'-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valín benzylester hydrochlorid vzorca III
- 9.Zlúčenina podľa nároku 8, kde táto zlúčenina je v kryštalickom stave.(111)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50932005A3 true SK50932005A3 (sk) | 2006-01-05 |
Family
ID=33438213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5093-2005A SK50932005A3 (sk) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090192318A1 (sk) |
| EP (1) | EP1622882B1 (sk) |
| JP (1) | JP2007500733A (sk) |
| AT (1) | ATE495657T1 (sk) |
| CA (1) | CA2525653A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298685B6 (sk) |
| DE (1) | DE602004001522D1 (sk) |
| EA (1) | EA007323B1 (sk) |
| PL (2) | PL374086A1 (sk) |
| SK (1) | SK50932005A3 (sk) |
| UA (1) | UA81039C2 (sk) |
| WO (1) | WO2004101534A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
| EP1661891A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-05-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the synthesis of valsartan |
| US7880015B2 (en) * | 2006-07-03 | 2011-02-01 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of angiotensin II antagonist |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| KR20100021433A (ko) | 2007-05-07 | 2010-02-24 | 시플라 리미티드 | 발사르탄의 제조방법 |
| CN102712606A (zh) * | 2009-11-17 | 2012-10-03 | 田边三菱制药株式会社 | 联苯基衍生物的制备方法 |
| JPWO2012002189A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2013-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
| KR20130139863A (ko) * | 2010-08-03 | 2013-12-23 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 발사르탄 |
| WO2013072924A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-05-23 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
-
2003
- 2003-05-15 CZ CZ20031360A patent/CZ298685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-14 EP EP04732927A patent/EP1622882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 PL PL04374086A patent/PL374086A1/xx unknown
- 2004-05-14 WO PCT/CZ2004/000029 patent/WO2004101534A1/en active Application Filing
- 2004-05-14 EA EA200401466A patent/EA007323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 CA CA002525653A patent/CA2525653A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 SK SK5093-2005A patent/SK50932005A3/sk unknown
- 2004-05-14 PL PL04732927T patent/PL1622882T3/pl unknown
- 2004-05-14 DE DE602004001522T patent/DE602004001522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 JP JP2006529564A patent/JP2007500733A/ja active Pending
- 2004-05-14 UA UAA200512025A patent/UA81039C2/uk unknown
- 2004-05-14 US US10/556,685 patent/US20090192318A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-08 AT AT04732927T patent/ATE495657T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| PL374086A1 (en) | 2005-09-19 |
| US20090192318A1 (en) | 2009-07-30 |
| DE602004001522D1 (de) | 2006-08-24 |
| WO2004101534A1 (en) | 2004-11-25 |
| CA2525653A1 (en) | 2004-11-25 |
| EP1622882A1 (en) | 2006-02-08 |
| EA007323B1 (ru) | 2006-08-25 |
| UA81039C2 (en) | 2007-11-26 |
| CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
| JP2007500733A (ja) | 2007-01-18 |
| EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EP1622882B1 (en) | 2006-07-12 |
| PL1622882T3 (pl) | 2006-12-29 |
| ATE495657T1 (de) | 2006-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1714963A1 (en) | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates | |
| WO2009019303A2 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| US20090286990A1 (en) | Process for preparing irbesartan | |
| SK50932005A3 (sk) | Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) | |
| JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法 | |
| EP1853591B1 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| US7880015B2 (en) | Process for the preparation of angiotensin II antagonist | |
| BG65699B1 (bg) | Метод за синтез на познато тетразолово производно | |
| CA2515138A1 (en) | Synthesis of 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspirol[4,4]-non-ene-4-one | |
| EP2167477B1 (en) | Process for preparing pure valsartan | |
| MX2012005025A (es) | Proceso para la elaboracion de compuestos organicos. | |
| WO2007049293A1 (en) | An improved process for preparation of irbesartan | |
| US8288561B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| Van Chien et al. | Synthesis of Valsartan as drug for the treatment of hypertension | |
| WO2006134078A1 (en) | Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof | |
| KR101163864B1 (ko) | 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| CZ298471B6 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu | |
| EP1749828A1 (en) | Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| KR100995755B1 (ko) | 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법 | |
| WO2008152514A2 (en) | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof | |
| KR20120048894A (ko) | 발사르탄을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 발사르탄 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |