MX2012005025A - Proceso para la elaboracion de compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procesos para la elaboración de un bloqueador de los receptores de angiotensina (ARB; también denominado como antagonista de los receptores de angiotensina II o antagonista del receptor AT1), y a sales de los mismos, a intermediarios novedosos, y a los pasos del proceso.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS Campo de la Invención La invención se refiere a procesos novedosos, a pasos de proceso novedosos, y a intermediarios novedosos útiles en la síntesis de valsartan.

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a procesos para la preparación de valsartan . El valsarían , es decir, (S)-/V-(1 -carboxi-2-metil-prop-1 -il)-/V-pentanoil-/\/-[2,-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amina , es un antagonista de los receptores de a ngiotensina I I utilizado, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión , y tiene la siguiente estructu ra: El valsartan y su síntesis se describen en la Patente Europea Número EP-A-0443983 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5399578, en los ejemplos particulares 1 6, 37 y 54 de las mismas.

Uno de los elementos estructurales clave del valsartan es su fracción de tetrazol. En la literatura se describen diferentes métodos para la preparación de tetrazoles. Por ejemplo, en la técnica se sabe que se pueden preparar derivados de tetrazol mediante la reacción de un grupo ciano con u n reactivo de azida , es decir, un proceso que involucra una reacción de cicloadición [3+2] que conduce a la formación de tetrazoles 5-sustituidos. Por ejemplo, la Patente Europea Número EP 0536400 describe la preparación de un compuesto de tetrazol mediante la reacción de un g rupo ciano con ácido hidrazoico o una sal del mismo, tal como las sales de metales, por ejemplo, las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, azida de sodio, azida de potasio, azida de calcio , azida de magnesio, azida de alumin io, o azida de estaño), y las sales con bases orgánicas (por ejemplo , azida de tetrametil-guanidinio) . También se sabe que los tetrazoles se pueden prepara r, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados U nidos de Norteamérica N úmero US 4,874,867, mediante la reacción de u n grupo ciano con u na azida de organoestaño. Los métodos para la formación de tetrazol, que utilizan azidas de organoestaño, necesitan un cuidado especial en los procesos de prod ucción, debido a los problemas ecológicos, y a que requieren de u na cantidad significativa de pasos de proceso adicionales para reciclarlas a partir del agua de desecho, y para removerlas del producto de tetrazol deseado, aumentando de esta manera adicionalmente los costos de producción . U na alternativa al uso de las azidas de organoestaño adecuada para el medio ambiente, es el uso azidas de trialquil-amonio o azidas de tetra-alquil-amonio; sin embargo, cuando se utilizan estos reactivos, se pueden formar sublimados volátiles en los reactores de reacción, los cuales tienen el riesgo de explosión y, por consigu iente, no son fáciles de manejar en la producción a gran escala .

Existe u na fuerte necesidad de desarrollar nuevas variantes del proceso de formación de tetrazol, que eliminen los inconvenientes anteriormente mencionados. Se ha demostrado que las azidas de organoboro y las azidas de organoaluminio ofrecen una alternativa atractiva para las azidas de organoestaño en las cicload iciones [2+3] con nitritos para formar tetrazoles. Estos compuestos de boro y aluminio, en particular los compuestos de aluminio, están disponibles a escalas considerablemente grandes, y son económicos. En particular, como se describe en la Publicación I nternacional Número WO 2005/014602 , estas azidas son útiles en un proceso para la producción de valsartan , el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o un éster del mismo: en donde un éster preferido de un compuesto de la fórmula (IV) es, por ejemplo, un bencil-éster del mismo, el cual tiene la fórmula (l l l-a) : Por consiguiente, una modalidad de la metodolog ía para la formación de tetrazol descrita en la Publicación Internacional N úmero WO 2005/014602, se refiere a un proceso de un recipiente, en donde, mediante el uso de un solo reactivo de azida , tienen lugar dos reacciones: la conversión de u na fracción de éster en una fracción de ácido, y la conversión de un grupo ciano en un tetrazol. Un proceso de un recipiente involucra la realización de dos o más pasos de reacción sin aislamiento de las especies intermediarias. Por consigu iente, son métodos sintéticos industrialmente convenientes, debido a que reducen los pasos del procesamiento y, por consiguiente, se reduce la cantidad de solventes requeridos y el tiempo y mano de obra requeridos entre los pasos consecutivos del proceso de manufactura .

En el proceso de u n recipiente anteriormente mencionado, se observa que la conversión de la fracción de éster en la fracción de ácido conduce a sub-productos de acil-azida , los cuales a su vez pueden formar sub-productos de isocianato y/o de carbamato. La conversión de u na fracción de alquil-éster en una acil-azida en la presencia de un reactivo de azida de organoaluminio también es conocida por la persona experta a partir de las referencias de la literatura , tales como Tetrahedron Letters, 1 994, 35, 4947. La formación de sub-productos de acil-azida es indeseable, debido a que se forman a costa de una disminución en el rend imiento del producto deseado. Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar un proceso alternativo para la preparación de valsarían , que tenga muchas de las ventajas del proceso descrito en la Publicación I nternacional N úmero WO 2005/01 4602 , pero que elimine la formación de los sub-prod uctos mencionados.

Se encuentra que la presente invención satisface el objetivo y, por consiguiente, proporciona un método para convertir un éster de un compuesto de la fórmu la (IV), de preferencia un éster como se describe más adelante, en valsarían . De conformidad con lo anterior, el proceso de acuerdo con la presente invención muestra una o más de las siguientes ventajas: ( 1 ) no requ iere de un paso del proceso en donde se utilice una azida de organoestaño y, por consig uiente es adecuado para el medio ambiente; (2) no requiere de u n paso del proceso en donde se utilice un costoso catalizador de metal de transición , tal como Pd/C , para la desprotección de un éster, tal como un bencil-éster; (3) es económicamente atractivo; (4) se puede llevar a cabo a una gran escala; (5) se puede llevar a cabo opcionalmente en una forma de un recipiente y, por consiguiente, se reduce el tiempo y mano de obra requeridos para los procedimientos, tales como el aislamiento de los productos intermediarios y el reemplazo del solvente; (6) proporciona productos objetivo enantioméricamente puros; y (7) elimina la formación de los sub-productos anteriormente mencionados. Por consiguiente, los métodos de preparación de la presente invención son convenientes para la preparación industrial de valsartan .

Breve Descripción de la I nvención Du rante u na investigación de los procesos de un recipiente para preparar valsartan , se encontró un método novedoso para convertir el grupo éster de u n compuesto de la fórmu la (I I I ) , como se define en la presente, en el ácido libre de la fórmula (IV), como se describe anteriormente. Es decir, en un aspecto, la presente invención se refiere a la conversión de un grupo éster, tal como un bencil-éster, en un ácido libre, mediante el uso de u n reactivo de haluro de organoaluminio. El uso de un reactivo de halu ro de organoaluminio para efectuar esta reacción q u ímica proporciona muchas ventajas, como se explica posteriormente en la presente. Típicamente, un bencil-éster se convierte en un ácido libre bajo condiciones de hidrogenación (es decir, con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición , tal como un catalizador de palad io) . Con la utilización de un reactivo de haluro de organoaluminio, se elimina el uso de hidrógeno flamable, no se necesitan reactores presurizados, y no se necesitan los costosos catalizadores de metales de transición . Más aún , el uso de un reactivo de halu ro de organoaluminio es conveniente tanto en términos de toxicidad como de costos.

En Tetrahedron Letters, 1 979, 2793, se reporta que el compuesto inorgánico AICI3 puede efectuar la remoción de un grupo bencil-éster para proporcionar el ácido libre. Por consiguiente, el hallazgo de que un halu ro de organoaluminio puede efectuar la conversión de un grupo éster en un ácido libre es nuevo y, más aún , totalmente sorprendente. En adición , el uso de u n reactivo de haluro de organoaluminio proporciona medios para preparar in situ un reactivo de azida de organoaluminio y, por consig uiente, permite hacer la subsiguiente conversión de un g rupo ciano en un grupo tetrazol , sin que se tenga que aislar el ácido libre i ntermediario. Por consiguiente , en una modalidad adicional, la presente invención también permite hacer la preparación de valsartan por medio de un proceso de un recipiente , en donde el uso de un reactivo de haluro de organoalumin io efectúa la conversión de u n grupo éster en un grupo ácido, y el uso de un reactivo de azida , tal como un reactivo de azida de organoaluminio, de preferencia preparado in situ a partir del reactivo de haluro de organoaluminio, efectúa la conversión de un grupo ciano en u n grupo tetrazol .

Descripción Detallada de la I nvención El proceso para la preparación de los compuestos de las fórmulas (I I I) , (IV) , y (V) , como se define en la presente más adelante, se ha descrito en la literatu ra . Por ejemplo, la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) se ha descrito en el Chínese Journal of Pharmaceuticals 2001 , 32(9), 385 y en la Patente Europea N úmero EP 1 533305A1 . Empleando los métodos convencionales conocidos por la persona experta en este campo , por ejemplo, como se describe en Richard C . Larock, "Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations" , Segu nda Edición , Wiley-VC H Verlag GmbH , 2000, el compuesto de la fórmula (I I I) se puede convertir en un compuesto de la fórmu la (IV) por medio de una reacción de esterificación . En particular, la preparación de u n compuesto de la fórmula (IV), en donde R es bencilo, se ha descrito en Organic Process Research & Development 2007, 1 1 , 892.

A. Uso de un reactivo de halu ro de organoaluminio para convertir un grupo éster en un ácido libre En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente u no del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para convertir u n grupo éster en un ácido libre .

En particular, la presente invención se refiere al uso de un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para convertir u n grupo éster en un ácido libre , en particular, en un proceso para la elaboración de : valsartan , o u na sal del mismo; o un compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo: B. Conversión de un grupo éster en un ácido libre con un reactivo de haluro de organoaluminio B.1 : Conversión de un grupo éster en un ácido libre en un compuesto que contiene ciano En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (IV) o u na sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: donde es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno , n itro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV).

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (III) es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.

En particular, un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (IV) o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hid rógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o a rilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, n itro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente u no del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula ( IV) .

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (I I I) es: en donde R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, n itro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno.

De preferencia, u n proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (IV) o u na sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV).

De preferencia, el grupo R, para cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección B.1), es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, más preferiblemente bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, de una manera muy preferible, bencilo.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección B.1), de preferencia, el haluro de organoaluminio es de la fórmula R5R6AIX, en donde R5, R6 y X son como se definen anteriormente, y es, por ejemplo, cloruro de dietil-aluminio o cloruro de dimetil-aluminio, más preferiblemente cloruro de dietil-aluminio.

La proporción molar de un haluro de organoaluminio, como se describe en la presente, a un compuesto de la fórmula (III), como se describe en la presente, es, por ejemplo, de 6:1, tal como de 5:1, de preferencia de 4:1 ó de 3:1.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, un intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 170°C, de preferencia, de 60°C a 130°C.

B.2: Conversión de un grupo éster en un ácido libre en un compuesto que contiene tetrazol: Síntesis de valsarían En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V), o una sal del mismo: en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (V) es: en donde R 1 es hidrógeno, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes u nos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.

En particular, u n proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) , o una sal del mismo: en donde R es alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (V) es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno.

De preferencia, un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V), o una sal del mismo: en donde R es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) .

De preferencia, el grupo R, para cualqu iera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección B.2) , es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, más preferiblemente bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, de una manera muy preferible, bencilo.

En cualqu iera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección B.2) , de preferencia , el haluro de organoaluminio es de la fórmula R5R6AIX, en donde R5, R6 y X son como se definen anteriormente, y es , por ejemplo, cloruro de dietil-aluminio o cloruro de dimetil-aluminio, más preferiblemente cloru ro de dietil-aluminio.

La proporción molar de un haluro de organoalumi nio, como se describe en la presente, a un compuesto de la fórmula (V) , como se describe en la presente, es, por ejemplo, de 6: 1 , tal como de 5: 1 , de preferencia de 4: 1 ó de 3: 1 .

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, u n intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 1 70°C , de preferencia , de 60°C a 1 30°C .

C. Síntesis de valsartan por medio de la conversión de un grupo éster en u n ácido libre con un reactivo de haluro de organoaluminio, seguida por la conversión de un grupo ciano en u n tetrazol .

C .1 : Síntesis por pasos de valsarían Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la elaboración de valsarían , en donde la conversión de un grupo éster en un ácido libre, y la conversión de un grupo ciano en un tetrazol , tienen lugar por pasos, es decir, en dos pasos separados con aislamiento de las especies intermediarias.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso por pasos para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal del mismo: el cual comprende los pasos de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I I) , sal del mismo: en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o a rilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: tratar el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo, con un reactivo de azida, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (I I I) es: en donde R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alqu ilo de 1 a 7 átomos de ca rbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y 2 , R3 y R4 son ¡guales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.

En otro aspecto, la invención se refiere a u n proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo: el cual comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmu la ( I I I) , sal del mismo: en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmu la (IV) , o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: ii) tratar el compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo, con un reactivo de azida, para proporciona r el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (I I I) es: en donde R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo: el cual comprende: i) hacer reaccionar u n compuesto de la fórmula (I I I ) , o u na sal del mismo: en donde R es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes u nos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , más preferiblemente hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmu la R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: mismo, tal como una sal de amina del mismo, con un reactivo de azida , para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

Los reactivos de azida preferidos son , por ejemplo , las sales de metales de ácido hid razoico , tales como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, azida de litio, azida de sodio, azida de potasio, azida de calcio, azida de magnesio, azida de aluminio), las sales de ácido hidrazoico con bases orgánicas (por ejemplo, azida de tetrametil-guanidinio) , o una azida de la fórmula R7R8MN3, en donde es boro o aluminio, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , independientemente uno del otro, alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquen ilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En particular, el reactivo de azida es de la fórmula R7R8MN3, en donde M es aluminio o boro, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , i ndepend ientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquen ilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. De preferencia, el reactivo de azida es azida de dietil-aluminio o azida de dimetil-aluminio, más preferiblemente azida de dietil-aluminio.

De preferencia, el grupo R, para cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección C .1 ) , es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, cinamilo, pren ilo o propargilo, más preferiblemente bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, de u na manera muy preferible, bencilo .

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección C .1 ) , de preferencia, el haluro de organoaluminio es de la fórmula R5R6AIX, en donde R5, R6 y X son como se definen anteriormente, y es, por ejemplo, cloruro de dietil-aluminio o cloruro de dimetil-aluminio, más preferiblemente cloru ro de d ietil-aluminio.

La proporción molar de un halu ro de organoaluminio, como se describe en la presente, a un compuesto de la fórmula ( I I I ) , como se describe en la presente, es, por ejemplo, de 6: 1 , tal como de 5: 1 , de preferencia de 4: 1 ó de 3: 1 .

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción del paso i) está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo , un intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 1 70°C, de preferencia, de 60°C a 1 30°C.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción del paso ii) está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, un intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 1 70°C, de preferencia, de 60°C a 1 30°C.

C.2 : Síntesis de un recipiente de valsartan Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un proceso para la elaboración de valsartan , en donde la conversión de un grupo éster en un ácido libre, y la conversión de un grupo ciano en un tetrazol , tienen lugar en un proceso de un recipiente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso de un recipiente para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo: el cual comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I I), o una sal del mismo: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada u no insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2 , R3 y R4 son ig uales o diferentes u nos de otros , y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a parti r de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un halu ro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalq u ilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: ii) agregar a la mezcla de reacción resultante del paso i) , un reactivo de azida, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (I I I) es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso de u n recipiente para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo: el cual comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I I), o una sal del mismo: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia h idrógeno; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes u nos de otros, y son hidrógeno, halógeno, n itro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno, con un haluro de organoaluminio de la fórmu la R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: ii) agregar a la mezcla de reacción resultante del paso i) , un reactivo de azida , para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

En una modalidad preferida del proceso anterior, el término R para el compuesto de la fórmula (I I I) es: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; y R2 , R3 y R4 son iguales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno.

Los reactivos de azida preferidos son , por ejemplo, las sales de metales de ácido hidrazoico , tales como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, azida de litio, azida de sodio, azida de potasio, azida de calcio, azida de magnesio, azida de aluminio) , las sales de ácido hidrazoico con bases orgánicas (por ejemplo, azida de tetrametil-guanidinio) , o u na azida de la fórmula R7R8M N3, en donde M es boro o aluminio, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , independientemente u no del otro, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En particular, el reactivo de azida es de la fórmula R7R8M N3, en donde M es aluminio o boro, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , i ndependientemente uno del otro, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquen ilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. De preferencia, el reactivo de azida es azida de dietil-aluminio o azida de dimetil-alumin io, más preferiblemente azida de dietil-aluminio.

En una modalidad preferida, el reactivo de azida es de la fórmula R7R8MN3, en donde M es aluminio, R7 y R8 son como se definen anteriormente, y se prepara in situ mediante la adición de una sal de metal de ácido hidrazoico, por ejemplo, las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, azida de litio, azida de sodio, azida de potasio , azida de calcio, azida de magnesio o azida de alumin io) a un reactivo de haluro de organoaluminío de la fórmula R5R6MX, como se define en la presente. De preferencia, la preparación in situ mencionada tiene lugar mediante la adición de la sal de metal de ácido hidrazoico a la mezcla de reacción del paso i). En esta modalidad preferida , la conversión del reactivo de haluro de organoaluminío hasta el reactivo de azida de organoaluminío tiene lugar a temperatura ambiente , y la siguiente reacción de formación de tetrazol tiene lugar con calentamiento arriba de la temperatura ambiente, de preferencia, de 60°C a 1 30°C , tal como de 90°C a 130°C. En esta modalidad , se puede utilizar una cantidad en exceso, por ejemplo, una cantidad de entre 1 .2 y 2 equivalentes, o una cantidad de 2 o más eq uivalentes, del reactivo de azida , de preferencia una cantidad de 2 o más equivalentes.

De preferencia , el grupo R, para cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección C .2), es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, más preferiblemente bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, de una manera muy preferible, bencilo.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente (es decir, sección C.2), de preferencia, el haluro de organoaluminio es de la fórmula R5R6AIX, en donde R5, R6 y X son como se definen anteriormente, y es, por ejemplo, cloruro de dietil-aluminio o cloruro de dimetil-aluminio, más preferiblemente cloruro de dietil-aluminio.

La proporción molar de un haluro de organoaluminio, como se describe en la presente, a un compuesto de la fórmula (III), como se describe en la presente, es, por ejemplo, de 6:1, tal como de 5:1, de preferencia de 4:1 ó de 3:1.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción del paso i) está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, un intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 170°C, de preferencia, de 60°C a 130°C.

En cualquiera de los procesos detallados anteriormente, la temperatura de reacción del paso ii) está de preferencia en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, un intervalo de temperatura de reacción es de 20°C a 170°C, de preferencia, de 60°C a 130°C, de preferencia de 80°C a 130°C.

D. Compuestos Novedosos e Inventivos En los procesos mostrados anteriormente, se involucran varios compuestos novedosos e inventivos. En consecuencia, otros objetos de la presente invención son los compuestos mostrados en seguida.

Una sal de amina del compuesto de la fórmula (IV), como se define en la presente.

Un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, más preferiblemente, bencilo.

En seguida se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los intermediarios novedosos y los pasos de síntesis de la presente invención. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones generales o símbolos empleados en la presente divulgación, y que, por consiguiente, proporcionan modalidades de la invención, se aplican particularmente a los términos como se utilizan a través de toda la especificación, a menos que sean de otra manera limitados en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande.

El término "C -C2o" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 20, en especial hasta e incluyendo máximo 7 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta , y estando en lazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal.

El término alq uilo, como un radical o parte de a radical , define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7 átomos de carbono, como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta , y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no termi nal . En particular, alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, o t-butilo; más preferiblemente metilo.

Halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado , y en particular comprende de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, 1 ó 2 átomos de carbono. Los ejemplos son fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo , dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2-cloro-etilo y 2,2 ,2-trifluoro-etilo.

Halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo, de preferencia cloro.

Alquenilo, siendo un radical o parte de un rad ical, es una cadena de carbono recta o ramificada (u na o, si se desea y es posible, más veces) que contiene cuando menos un doble enlace, y es, por ejemplo, alquenilo de 3 a 20 átomos de carbono (tal como alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono) . En particu lar, alquenilo es, por ejemplo, alilo que está insustituido o sustituido como se describe en la presente.

Alquinilo, siendo u n radical o parte de a rad ical , es u na cadena de carbono recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces) que contiene cuando menos un triple enlace , y es, por ejemplo, alquinilo de 3 a 20 átomos de carbono (tal como alquinilo de 3 a 7 átomos de carbono) . En particu lar, alqu in ilo es, por ejemplo, propargilo que está insustituido o sustituido como se describe.

El término cicloalquilo, siendo un radical o parte de u n radical, es "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", y define una fracción de cicloalq uilo con hasta e i ncl uyendo máximo 8 , en particu lar hasta e incluyendo máximo 6 átomos de carbono. Esta fracción de cicloalquilo es, por ejemplo, mono- o bi-cíclica , en particular mono-cíclica , la cual puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces. Las modalidades incluyen un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo.

Heterociclilo es un sistema de anillos mono- o poli-cíclico, de preferencia a mono-, bi- o tri-cíclico-, más preferiblemente mono-, insatu rado, parcialmente saturado, satu rado- o aromático, de preferencia con 3 a 20 (más preferiblemente con 5 a 1 0) átomos del anillo, y con u no o más, de preferencia u no a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de n itrógeno, oxígeno, azufre, S(=0)- o S-(=0)2. Cuando el heterociclilo es un sistema de anillo aromático, también es referido como heteroarilo.

Alcoxilo, siendo un radical o parte de u n rad ical , es, por ejemplo, alcoxllo de 1 a 20 átomos de carbono (-O-alq uilo de 1 a 20 átomos de carbono) , de preferencia alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (-O-alq uilo de 1 a 7 átomos de ca rbono) . En particular, alcoxilo es, por ejemplo, uno de los radicales de metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, t-butiloxilo , pentiloxilo, hexiloxilo, y heptiloxilo.

Alcoxi-alq uilo puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo, por ejemplo, comprende de 1 a 7, y en particu lar de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo, por ejemplo, comprende de 1 a 7, y en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxi-pentilo, 6-metoxi-hexilo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo, 3-etoxi-propilo, 4-etoxi-butilo, 5-etoxi-pentilo , 6-etoxi-hexilo, propiloxi-metilo, butiloxi-metilo, 2-propiloxi-etilo y 2-butiloxi-etilo.

Alcanoilo, siendo un radical o parte de un radical, es, por ejemplo, -C(=0)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En particular, alcanoilo es, por ejemplo, acetilo [-C(=0) Me], propionilo, butirilo, isobutirilo o pivaloílo.

Arilo que es un radical o parte de un radical es, por ejemplo, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, siendo un radical o parte de un radical es de preferencia una fracción de arilo mono- o poli-cíclico, en especial mono-cíclico, bi-cíclico, o tri-cíclico con 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia fenilo, indenilo, indanilo o naftilo, más preferiblemente fen ilo.

El término aril-alquilo se refiere a aril-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es como se define en la presente, y es, por ejemplo, bencilo que está insustituido o sustituido como se describe.

El término carboxilo se refiere a -C02H El término "ácido libre", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo C02H. Típicamente, u n grupo C02H está u nido a un residuo orgánico, el cual es, por ejemplo, como se define en la página 3 de la Publicación I nternacional Número WO2005/014602, la cual se incorpora absolutamente a la presente como referencia.

El término "éster" o "grupo éster" , como se utiliza en la presente, se refiere a un g rupo C02R, en donde R es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula (I I I ) o (V) ; R es de preferencia bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propa rgilo, de una manera muy preferible, bencilo. Típicamente, u n g rupo C02R está unido a un residuo orgán ico, el cual es, por ejemplo, como se define en la página 3 de la Publicación I nternacional Número WO2005/014602, la cual se incorpora absolutamente a la presente como referencia.

Ariloxilo se refiere a un Aril-O- en donde arilo es como se define anteriormente.

Los sustituyentes preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.

El término "sal de un compuesto de la fórmula (IV)" se refiere, por ejemplo, a una sal de amina del mismo, a una sal alcalina del mismo, o a una sal alcalinotérrea del mismo (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, etc.). En particular, el término "amina" en la expresión "sal de amina del mismo", por ejemplo, cuando se hace referencia a una sal de amina del compuesto de la fórmula (IV), significa amina terciaria de la fórmula NR9R10R11, una amina secundaria de la fórmula NHR9R10R, o una amina primaria de la fórmula NH2R9, en donde R9, R10 y R11 son, independientemente unos de otros, alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo, como se definen en la presente, de preferencia alquilo o cicloalquilo. El término "amina" es, por ejemplo, difenil-amina, di-isopropil-amina, dimetil-amina, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina, diciclohexil-amina, terbutil-amina, n-butil-amina o ciclohexil-amina, en particular, terbutil-amina, n-butil-amina o ciclohexil-amina, más preferiblemente n-butil-amina o ciclohexil-amina.

Los enlaces con el asterisco (*) denotan el punto de enlace con el resto de la molécula.

En las fórmulas anteriores, el término " " representa un enlace covalente, el cual comprende un estereoisómero (E) así como un estereoisómero (Z) del doble enlace respectivo.

El término "un recipiente" o "proceso de u n recipiente" sig nifica que, en una serie (es decir, en una sucesión) de reacciones, por ejemplo, dos o más reacciones sucesivas, cada prod ucto de reacción se proporciona para la siguiente reacción sin aislamiento ni purificación . Los procesos de un recipiente definidos en la presente abarcan son solamente una serie (es deci r, una sucesión) de reacciones cond ucidas en un solo recipiente de reacción, sino también una serie (es decir, una sucesión) de reacciones conducidas en una plu ralidad de recipientes de reacción (por ejemplo, transfiriendo la mezcla de reacción desde un recipiente hasta otro) sin aislamiento ni pu rificación . De preferencia , el proceso de un recipiente se cond uce en un solo recipiente de reacción .

El término "proceso por pasos" significa que , en una serie (es decir, una sucesión) de reacciones, cada producto de reacción se proporciona para la siguiente reacción con aislamiento y opcionalmente purificación .

El término "procesamiento" significa el proceso de aislamiento y/o purificación que se lleva a cabo una vez que termi na la reacción .

Como se utiliza en la presente, el término "temperatura ambiente" o "temperatura de la habitación" significa una temperatu ra de 15°C a 30°C, tal como de 20°C a 30°C, tal como de 20°C a 25°C.

Como se utiliza en la presente, el término "in situ" se refiere a la capacidad para formar una azida de la fórmula R7R8M N3, en donde M es aluminio, y R7 y R8 son como se describen en la presente, con la adición de sal de metal de ácido hidrazoico a un reactivo de la fórmu la R5R6AIX, como se define en la presente.

El término "azida de organoaluminio" se refiere a un reactivo de la fórmula R7R8M N3, en donde M es aluminio , y R7 y R8 son como se definen en la presente. De preferencia un reactivo de la fórmula R7R8M N3 es Et2AIN3.

El término "haluro de organoaluminio" se refiere a u n reactivo de la fórmula R5AIX2 o R5R6AIX, como se define en la presente. De preferencia un "haluro de organoaluminio" de la fórmula R5AIX2 es MeAICI2 y/o un "haluro de organoaluminio" de la fórmu la R5R6AIX es Et2AICI o e2AICI .

El té rm i no "sal d e meta l d e ácid o h id razo ico" se refie re a las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, azida de sodio, azida de potasio, azida de calcio, azida de mag nesio) , y sales de otros metales, tales como azida de aluminio o azida de estaño.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos.

Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables o, en términos generales, las sales de cualqu iera de los intermediarios mencionados en la presente , en donde no se excluyan las sales por razones qu ímicas, y la persona experta lo entenderá fácilmente. Se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, q ue pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 1 0 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma sólida, en especial cristalina.

Estas sales se forman , por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos o de cualq uiera de los intermediarios mencionados en la presente, con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino) , en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorh íd rico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo , los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ami noácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico , ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-su lfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfón ico, ácido N-ciclohexil-sulfámico , ácido N-metil-, N-et¡l- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgán icos, tales como ácido ascórbico.

En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas por ejemplo, trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina , N-etil-piperidina, ? , ?'-dimetil-piperazina , terbutil-amina , n-butil-amina , fenil-etil-amina , diciclohexil- amina o ciclohexil-amina.

Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente también puede formar sales internas.

Para propósitos de aislamiento o purificación de cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos e intermediarios en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales q ue se p ueden utilizar como intermed ia rios , por ejemplo , en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" e "intermediarios" anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o una mezcla de u n compuesto libre correspondiente, el intermediario o el material de partida, y una o más sales de los mismos, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato o una sal de cualqu iera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal , y entonces, también se incluyen .

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida , intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares individuales; cuando se utiliza el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), esto no pretende excluir al plural, sino que solamente significa de preferencia "uno".

El término "Valsartan", si no se define de una manera específica, se debe entender tanto como el ácido libre así como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, se puede preparar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, como se describe en la Publicación Internacional Número WO2004/026847, en la Publicación Internacional Número WO2005/014602 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,399,578. El término valsartan también se refiere a /V-(1-oxopentil)-A/-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-L-valina; ?/-[?-(?-1 H-tetrazol-5-il-fenil)-bencil]-/V-valeril-L-valina¡ o (S)-/V-(1 -carboxi-2-metil-prop-1 - \)-N-pentanoil-/V-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amina, como se encuentra en Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 13a Edición, Whitehouse Station, NJ, EUA: Merck Research Laboratories, 2001. ISBN 978-0-911910-00-1.

Las formas de las sales preferidas incluyen las sales de adición de ácido. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH ó 5-tetrazolilo) también pueden formar sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, las sales de metales, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio o magnesio, o las sales con amon íaco o con una amina orgánica , tal como morfolina , tiomorfolina , piperidi na, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilo inferior-amina , por ejemplo, etil-, terbutil-, dietil-, di-isopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propil-amina , o una mono-, di- o tri-hidroxi-alquilo inferior-amina , por ejemplo, mono-, di-o tri-etanolamina . Adicionalmente se pueden formar las sales internas correspondientes. También se incluyen las sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos pero q ue se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales todavía más preferidas se seleccionan, por ejemplo , a partir de la sal mono-sódica en forma amorfa; la sal di-sódica de Valsarían en una forma amorfa o cristalina, en especial en la forma de hidrato, del mismo. La sal mono-potásica de Valsarían en forma amorfa ; la sal di-potásica de Valsarían en una forma amorfa o cristalina, en especial en la forma de hid rato, del mismo.

La sal de calcio de Valsartan en u na forma cristalina, en especial en la forma de hidrato, primordialmente el tetrahidrato del mismo; la sal de magnesio de Valsartan en u na forma cristalina , en especial en la forma de hid rato, primordialmente el hexahidrato del mismo; la sal mixta de calcio/magnesio de Valsartan en una forma cristalina, en especial en la forma de hidrato; la sal de bis-dietil-amonio de Valsartan en u na forma cristalina , en especial en la forma de hidrato; la sal de bis-dipropil-amonio de Valsartan en una forma cristalina , en especial en la forma de hidrato; la sal de bis-dibutil-amonio de Valsartan en u na forma cristalina , en especial en la forma de hidrato, primordialmente el hemihidrato del mismo; la sal de mono- .-arginina de Valsartan en una forma amorfa ; la sal de bis-L-arginina de Valsartan en una forma amorfa; la sal de mono- .-lisina de Valsartan en una forma amorfa ; la sal de bis-L-lisina de Valsartan en una forma amorfa . De una manera muy preferible, el Valsartan se utiliza como el ácido libre.

Abreviatu ras: AB sistema AB AB-gem sistema geminal AB ar. aromático arom . aromático arom-H aromático-H ar-H aromático-H ar-CH aromático-C H al-CH alifático-CH ali . alifático ali .-CH alifático-CH d cambio qu ímico Bn bencilo Boc terbutoxi-carbonilo BOC20 carbonato de d iterbutilo brm multiplete amplio br. sign . señal amplía br. s. señal amplia br. m. multiplete amplio br. mult. multiplete amplio cat. cantidad catalítica compl. m multiplete complejo compl. mult. multiplete complejo cpl . m . multiplete complejo Cbz carbamato de bencilo Cbz-CI cloroformato de bencilo d doblete dd doblete de doblete DCM dicloro-metano de exceso diaestereomérico DM F N , N -d i meti l-forma mida DMSO sulfóxido de dimetilo Et etilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FeCI3 cloruro de hierro (I I I) FTI R espectroscopia infrarroja de formación Fourier h hora(s) HCI ácido clorh ídrico 1 H N M R resonancia magnética nuclea r de protones H PLC cromatografía de l íq uidos de alto rendimiento i-Pr isopropilo I R infrarrojo L litro LCMS cromatografía de líquidos- espectrometría de masas LRMS Espectroscopia de masas de baja resolución M molaridad m/e proporción de la masa a la carga Me metilo mg miligramos MgS04 sulfato de magnesio m multiplete min minuto(s) ml_ mililitros mmol(s) milimol(es) mol(s) mol(es) monosub. mono-sustituido p.f. punto de fusión MS espectrometría de masas mult. d multiplete de dobletes NaOH hidróxido de sodio NaOCI hipoclorito de sodio nm nanómetros NMR resonancia magnética nuclear oct. octeto Pd/C paladio sobre carbón Ph fenilo ppm partes por millón psi (kg/cm2) libras por pulgada cuadrada (kilogramos por centímetro cuadrado) RT temperatura ambiente RuCI3 cloruro de rutenio (III) s singulete Si02 gel de sílice sev. brm varios multipletes amplios sev. dd varios dobletes de dobletes t triplete temp. temperatura TB E terbutil-metil-éter TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxilo TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Tos- tosilo tR tiempo de retención volumen volumen wt. peso Experimental: Los siguientes térm inos se utilizan en la presente como sigue.

"Metiléster-nitrilo" = metil-éster del ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-pentanoil-amino]-3-metil-butírico "Bencil-éster-n itrilo" = bencil-éster del ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-pentanoil-amino]-3-metil-butírico (descrito en Organic Process Research & Development 2007 , 1 1 , 892) "Ácido-n itrilo" = ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-pentanoil-ami no]-3-metil-butírico (descrito en Chínese Journal of Pharmaceuticals 2001 , 32(9) , 385 y en la Patente Europea Número EP 1533305A1 ) "Valsartan" = ?/-(1 -oxopentil)-A/-[[2'-(1 H-tetrazol- 5-il)-[1 , 1 '-bifen il]-4-il]-metil]-L-valina; o ?/-[?-(?-1 H-tetrazol-5-il-fenil)-bencil]-/V-valeril-L-valina; o (S)-A/-(1 -carboxi-2-metil-prop-1 -il)-/N/-pentanoil-/V-[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amina .

Ejemplo de Referencia I : Preparación del "ácido-nitrilo" por medio de la hidrogenación del "benciléster-nitrilo" con Pd/C 40 gramos (84 milimoles) del "benciléster-nitrilo" se disuelven en 400 mililitros de etanol seco y se hidrogenan mediante la adición de Pd/C al 10 por ciento en peso (Engelhard 4505) a 0.1 bar y de 20°C a 25°C en un aparato de agitación. Después de 1 hora, el hidrógeno teórico se absorbe por completo. Para el procesamiento, el catalizador se filtra y se lava con 100 mililitros adicionales de etanol. El filtrado se evapora al vacío y se seca al alto vacío, para dar un aceite incoloro.

H-NMR: (400 MHz, CDCI3); d? (ppm): 0.67-0.70 (6H, 2 dd, 2x -CH3), 0.78 (3H, d, -CH3), 1.06-1.18 (2H, m, -CH2-), 1.40-1.48 (2H, m, -CH2-), 2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C=0), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.21 (1H, d, N-CH2-Ph-), 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.09 (2H, d, -H aromático), 7.24 (1H, t, -H aromático), 7.28 (1H, d, -H aromático), 7.34 (2H, d, -H aromático), 7.42 (1H, t, -H aromático), 7.53 (1H, d, -H aromático).

MS: [M + H]+ = 393 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm 1] Amplia -COOH, 3600-2400, 3064, 3030 (CH, -H aromático), 2962, 2932, 2873 (-CH alifático), 2224(CN), 1735 (C = 0), 1650 (C = 0 amida), 1650, 1613 (aromático), 1478, 1469, 1446 (aromático), 1410, 1390, 1373, 1354, 1271, 1203, 1169, 1131, 1106, 1047, 1026, 1005, 967, 941, 850, 823 (CH-para), 765 (CH-orto), 692.

Ejemplo II: Preparación del "ácido-nitrilo" por medio de la disociación del bencil-éster de "bencil-nitrilo" con cloruro de dietil-aluminio A la solución de 2.41 gramos (5 milimoles) del "benciléster-nitrilo" en 10 mililitros de tolueno seco, se le agrega, por medio de una jeringa, una solución 1.8 molar de cloruro de dietil-aluminio (12.5 mililitros, 22.5 milimoles) en tolueno a temperatura ambiente bajo nitrógeno y con agitación. La adición es exotérmica. Después de la adición completa de la solución de Et2AICI, la mezcla de reacción se calienta hasta 50°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y entonces se apaga mediante la adición lenta de 20 mililitros de ácido clorhídrico 2 molar. La reacción apagada es muy exotérmica y se observa desprendimiento de gas. Las fases se separan , y la fase orgán ica se lava con 20 mililitros de agua, 3 veces. La fase orgánica se evapora al vacío para dar un aceite. Los datos de espectroscopia son los mismos que en el Ejemplo I .

Ejem plo de Referencia I II : Preparación de valsartan por medio de un proceso de un recipiente con azida de dietil-aluminio Preparación del reactivo de azida de dietil-aluminio: Un matraz de 250 mililitros seco bajo argón , se carga con 6.82 gramos ( 1 05 milimoles) de azida de sodio seca. Al sólido se le agrega, por medio de una jeringa con agitación , una solución 2.7 molar (38.9 mililitros) de 1 05 milimoles de azida de dietil-aluminio en xileno (mezcla isomérica) durante 1 hora . La suspensión blanca se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la suspensión , que contiene NaCI sólido y azida de dietil-alumin io, entonces está lista para utilizarse .

Disociación del benciléster-nitrilo hasta el "ácido-nitrilo" y cicloadición con azida de dietil-alumin io "Benciléster-nitrilo" Intermediario de "Acido-Nitrito" Valsartan La suspensión de azida de dietil-aluminio anteriormente preparada se calienta en el mismo matraz a 80°C con agitación y bajo nitrógeno. A esta temperatura , se le agrega lentamente (45 minutos) , por medio de un embudo de goteo, una solución de 14.48 gramos (30 milimoles) de "benciléster-nitrilo" en 50 mililitros de xileno (mezcla isomérica) . Después de la adición completa , el análisis de H PLC muestra la conversión total del material de partida hasta el "ácido-n itrilo". Entonces la temperatura interna se incrementa a 100°C . Después de agitar durante 3.5 horas a esta temperatura , la temperatura interna se incrementa adicionalmente hasta 1 1 0°C. La mezcla de reacción se agita d urante 4 horas adicionales a 1 1 0°C , y entonces el calentamiento se detiene y la agitación se contin úa durante la noche a temperatura ambiente. En seguida, la suspensión se enfría a 0°C . Entonces, a la suspensión se le ag rega lentamente (1 hora) una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio (9 g ramos, 225 milimoles) en 50 mililitros de agua y 1 5.52 g ramos (225 milimoles) de nitrito de sodio. Du rante el apagado, la temperatu ra interna se mantiene a 0°C . Se agrega u na solución acuosa adicional de hidróxido de sodio 2 molar (40 mililitros) y acetato de isopropilo (50 mililitros) , para dar una solución trifásica transparente. Las fases se separan, y la fase orgánica se extrae con agua . Las fases acuosas combinadas se neutralizan con HCI concentrado , y finalmente el pH se ajusta a 1 .8. El producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas de las extracciones se combinan y se evaporan al vacío, pa ra dar un aceite ligeramente amarillento. El residuo oleoso se cristaliza a partir de ciclohexano para dar el valsartan después de la filtración y del secado en un horno de vacío. Los datos de espectroscopia son los mismos que en el Ejemplo IV.

Ejem plo IV: Preparación de Valsartan : por medio del "proceso de un recipiente" con cloruro de dietil-aluminio (para la disociación del éster) , y azida de dietil-aluminio (para la reacción de cicloadición) , que se genera in situ mediante la reacción con cloruro de dietil-aluminio y azida de sodio.

"Benciléster-nitrilo" Intermediario de "Ácido-Nitrilo" Valsartan 60 gramos de una solución del bencil-éster del ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifen i l-4-il-metil)-pentanoil-amino]-3-meti l-butírico ("benciléster-nitrilo") en xilenos (67.1 milimoles) se mezclan a 0°C con 33 gramos de cloruro de dietil-aluminio (265.5 milimoles), y se agitan du rante 1 hora , permitiendo a la mezcla calentarse hasta un máximo de 50°C , enfriando intermitentemente. Se agregan 8.82 gramos de azida de sodio ( 1 34.3 milimoles) , y la mezcla se calienta a 1 10°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se transfiere cuidadosamente a un matraz que contiene 201 .6 g ramos de NaO H acuoso al 1 2 por ciento (peso/peso), mientras que la temperatura de la mezcla se deja elevarse hasta 50°C . La fase orgánica superior se desecha, y la fase acuosa se lava con 60 gramos de xilenos.

Una fase oleosa que contiene el producto se separa y se utiliza para el procesamiento adicional. Se disuelve en 120 gramos de agua, y se agregan 0.94 gramos de nitrito de sodio (13.6 milimoles). Entonces se agregan 41.5 gramos de ácido clorhídrico al 32 por ciento bajo enfriamiento a 5°C. La suspensión resultante se filtra sobre un embudo de Büchner y se lava con 100 mililitros de ácido clorhídrico al 0.5 por ciento. La torta del filtro se seca al vacío de 40°C a 50°C, para proporcionar el ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): mezcla de rotámeros d= 0.90-1.01 (9 H, m), 1.40 (2 H, m), 1.67 (2 H, m), 2.52 (2 H, m), 2.61 (1 H, m), 3.65 (1 H, d amplia), 4.05 y 4.29 (1 H, 2 d, 3J = 15.6 Hz), 4.89 y 5.16 (1 H, 2 d, 3J = 15.5 Hz), 7.12-7.14 (4 H, m), 7.41-7.60 (3 H, m), 7.87-7.94 (1 H, m) ppm.

Ejemplo V: Esterificación del Intermediario de "ácido-nitrilo" con 3-metil-1-(p-tolil)-triazeno 9.8 gramos (65.56 milimoles) de 3-metil-1 -(p-tolil)-triazeno se disuelven en 100 mililitros de dicloro-metano. A esta solución se le agrega, por medio de un embudo de goteo, una solución de 24.4 gramos (59.6 milimoles) de "ácido-nitrilo" disuelto en 200 mililitros de dicloro-metano a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se trata con 100 mililitros de ácido clorhídrico 1 molar. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora al vacío, para dar un aceite ligeramente amarillo, el cual es puro de acuerdo con el análisis de HPLC y H-NMR.

H-NMR: (400 MHz, CDCI3); d? (ppm), mezcla de rotámeros (6 : 4) a temperatura ambiente. 0.82-0.95 (5H, m, -CH3, 60 por ciento), 0.95-1.03 (4H, m, -CH3, 40 por ciento), 1.25-1.37 (1H, m,-CH-, 40 por ciento), 1.40-1.49 (1H, m, -CH-,60 por ciento), 1.60-1.70 (1H, m, -CH-, 60 por ciento), 1.70-1.82 (1H, m, -CH-, 40 por ciento), 2.22-2.65 (3H, br, multiplete complejo, -CH- y -CH2-), 3.37 (s, -OCH3, 40 por ciento), 3.45 (s, -OCH3, 60 por ciento), 4.07 (0.5H, 40 por ciento, d, N-CH-C02Me), 4.27 (0.5H, 40 por ciento, d, N-CH2-Ph-Ph), 4.69 (2H, 60 por ciento, ab, dd, -N-CH2-Ph-Ph), 4.98 (1H, 60 por ciento, d, N-CH-C02Me), 5.08 (0.5H, 40 por ciento, -N-CH2-Ph-Ph), 7.25-7.34 (3H, m, -H aromático), 7.40-7.58 (4H, m, -H aromático), 7.60-7.69 (1H, m, -H aromático), 7.72-7.80 (1H, m, -H aromático).

MS: [M + H]+ = 407, [M + NH4]+ = 424 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm"1] 3064, 3029 (CH, -H aromático), 2980, 2933, 2873 (-CH alifático), 2224(CN), 1739 (C = 0), 1652 (C=0 amida), 1597, 1561, 519, 1504, 1478, 1464, 1435 (aromático), 1408, 1372, 1265, 1204 (C-O-éster) 1169, 1133, 1106, 1007, 974, 946, 888, 824 (CH-para), 765 (CH-orto).

Ejemplo VI: Preparación de Valsartan: por medio del "proceso de un recipiente" con cloruro de dietil-aluminio (para la disociación del éster), y azida de dietil-aluminio (para la reacción de cicloadición), que se genera in situ mediante la reacción del exceso de cloruro de dietil-aluminio con azida de sodio.

"Metiléster-Nitrilo" Intermediario de "Ácido-Nitrilo" Valsartan En un matraz de tres cuellos relleno de argón, 2.4 gramos (3.00 milimoles) de una solución de metil-éster del ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-pentanoil-amino]-3-metil-butírico en xilenos (3.00 milimoles) se diluyen con 5 mililitros de xileno seco (40 milimoles). La mezcla se calienta a 110°C, y se agregan 1.94 mililitros de cloruro de dietil-aluminio (15 milimoles). La mezcla se agita a 110°C. Después de 60 minutos, se agregan 0.59 gramos de azida de sodio como un sólido en una porción. La mezcla se agita a 110°C. Después de 44 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se transfiere a un matraz de tres cuellos que contiene 20 equivalentes de hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento (peso/peso) (24.0 gramos, 60 milimoles) mientras que la temperatura se mantiene debajo de 30°C. La mezcla bifásica resultante se transfiere a un embudo de separación, y la fase xilénica superior se desecha. La fase acuosa se lava con 6.8 mililitros de xilenos (55 milimoles). Se disuelve el nitrito de sodio (0.45 gramos, 6.6 milimoles) en la solución acuosa básica. Se agrega la mezcla cuidadosamente a una emulsión de 7.99 gramos de ácido clorhídrico acuoso al 37 por ciento (81 milimoles), y 10 mililitros de acetato de etilo (102 milimoles), mientras que la temperatura se mantiene debajo de 5°C en un baño de hielo. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 10 mililitros de acetato de etilo (102 milimoles). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 10 mililitros de H20 (555 milimoles). El solvente se remueve al vacío y se agregan 20 mililitros de xilenos (160 milimoles), y la mezcla se vuelve a concentrar a sequedad. El producto oleoso crudo se disuelve en 15 mililitros de EtOAc (153 milimoles), se concentra hasta aproximadamente 5 mililitros, y se agregan por goteo 2 mililitros de ciclohexanos (21 milimoles) hasta que un precipitado blanco justo se vuelve a disolver a 60°C. La mezcla se coloca en un refrigerador a 8°C. Después de 16 horas, se recolecta un precipitado grisáceo mediante filtración. El producto se lava con acetato de etilo frío/ciclohexano, 1:1, y se seca al vacío, para dar el ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico (Valsartan). 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): rotámero principal d = 0.94-1.05 (9 H, m), 1.40-1.48 (2 H, m), 1.72-1.79 (2 H, m), 2.61-2.65 (2 H, m), 2.69-2.78 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, JH,H = 11.1 Hz), 4.21 (1 H, d, JH,H = 14.8 Hz), 5.00 (1 H, d, JH.H = 14.8 Hz), 7.19-7.25 (4 H, m), 7.47-7.50 (1 H, m), 7.52-7.56 (1 H, m), 7.59-7.63 (1 H, m), 8.07-8.09 (1H, m).

Ejemplo de Referencia VII: Disociación del bis-alil-éster de ácido ftálico con Me2AI-CI Se disuelven 246 miligramos (1 milimol) de ftalato de dialilo en 10 mililitros de tolueno seco bajo nitrógeno. La solución se calienta a reflujo (110°C), y se agregan 2.1 mililitros de una solución de cloruro de dimetil-aluminio 1 molar (2.1 equivalentes) por medio de una jeringa bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 110°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga con 15 mililitros de HCI 2 molar, y se extrae con 15 mililitros de acetato de etilo, 7 veces. Las fases orgánicas combinadas se extraen con 12 mililitros de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces. La fase acuosa básica combinada se ajusta a un pH de 1 con 10 mililitros de ácido sulfúrico diluido (2 molar). La fase acuosa acida se vuelve a extraer con 15 mililitros de acetato de etilo, 7 veces, y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora al vacío hasta el ácido itálico. Las 1H-N R y LC-MS confirman la estructura del ácido ftálico (idéntica a una muestra comercial de Fluka).

Ejemplo de Referencia VIII Disociación del bencil-éster del ácido benzoico con MeAICI2 212 miligramos (1 milimol) del bencil-éster del ácido benzoico se disuelven en 10 mililitros de tolueno seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo, y se agregan 1.05 mililitros (1.05 equivalentes) de una solución de dicloruro de metil-aluminio en hexano (1 molar) en 1 porción. El calentamiento se continúa durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga sobre 15 mililitros de ácido clorhídrico 2 M. La mezcla de reacción se extrae con 15 mililitros de dicloro-metano, 4 veces. Las fases orgánicas combinadas se extraen con 12 mililitros de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 2 veces. Las fases básicas acuosas combinadas se ajustan entonces a un pH de 1 con 2 mililitros de ácido sulfúrico concentrado. La fase acuosa ácida se extrae con 15 mililitros de dicloro-metano, 4 veces, y los extractos de dicloro-metano combinados se lavan entonces con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan al vacío, para dar el ácido benzoico. H-NMR y LC-MS confirman la estructura del ácido benzoico (comparación con el material de referencia).

Ejemplo IX: Preparación de Valsartan: por medio del "proceso de un recipiente" con cloruro de dietil-aluminio (para la disociación del éster), y azida de dietil-aluminio (para la reacción de cicloadición) "Benciléster-Nitrilo" Intermediario de "Ácido-Nitrilo" Valsartan Preparación del reactivo de azida de dietil-aluminio: Un matraz de 250 mililitros se carga, bajo argón, con 3.9 gramos (65 milimoles) de NaN3, y se agregan 10 mililitros de xileno seco. A esta suspensión se le agregan, a temperatura ambiente con agitación, 33 mililitros de una solución 2 molar (66 milimoles) de cloruro de dietil-aluminio durante 15 minutos. La suspensión se agita entonces durante 5 horas adicionales a temperatura ambiente, y entonces está lista para usarse . La azida de d ietil-alumin io está en solución , pero el NaCI sólido está en una suspensión .

Disociación del benciléster-nitrilo hasta "ácido-nitrilo" y cicloadición con azida de dietil-alumin io U n matraz de 1 00 mililitros separado se carga con 9.64 gramos (20 milimoles) de (benciléster-nitrilo) , el cual se disuelve entonces a temperatura ambiente bajo argón , y agitando con 20 mililitros de xileno seco. A la solución se le agregan , a temperatura ambiente con agitación , 33 mililitros de una solución 2 molar de cloruro de dietil-aluminio. Después de agitar a temperatu ra ambiente du rante la noche, se agregan 1 7 mililitros adicionales de cloruro de dietil-aluminio 2 M . Después de agitar durante 3 horas ad icionales a temperatura ambiente, la solución entonces se agrega, por medio de un embudo de goteo, al matraz de 250 mililitros que contiene la solución de dietil-aluminio anterior, a temperatu ra ambiente.

La mezcla de reacción entonces se calienta hasta el reflujo (temperatura externa de 1 50°C). Después de 1 4 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se procesa apagando la mezcla de reacción hasta obtener una solución de nitrito de sodio (4.14 gramos) en 25 mililitros de ag ua y 6.7 g ramos de u na solución acuosa de hid róxido de sodio (al 30 por ciento en peso) bajo agitación vigorosa, bajo argón y enfriamiento externo . El matraz de la reacción se enjuaga con 1 0 mililitros de agua y 20 mililitros de xileno. La suspensión resultante se ajusta entonces a un pH de 2 a 3 mediante la adición lenta de 25 mililitros de ácido clorh ídrico 5 M con agitación . Mediante otra ad ición de 60 mililitros de HCI 5 M , hasta que se alcanza un pH de 0, se obtiene una solución amarillenta ligeramente turbia. Las fases se separan , y la fase orgánica se lava con 25 mililitros de ag ua , 4 veces. La fase orgánica se evapora al vacío, para dar una espuma amarilla . El resid uo amarillo se disuelve en 50 mililitros de EtOAc. El producto se extrae en la fase acuosa mediante 50 mililitros y 20 mililitros de u na solución acuosa de bicarbonato de sodio (al 8 por ciento en peso) . La fase acuosa contiene el prod ucto deseado. El producto que contiene la fase acuosa básica se aj usta a u n pH de 0 a 1 mediante la adición de 25 mililitros de ácido clorh ídrico 5 molar, y se extrae con 50 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lava con agua (25 mililitros, 2 veces) , y se evapora al vacío, para dar una espuma amarillenta . La espuma se disuelve para la cristalización en 30 mililitros de acetato de etilo, y se trata con 5 mililitros adicionales de heptano. La cristalización en el refrigerador a 7°C se presenta durante la noche. La suspensión del cristal se diluye además a 0°C mediante la adición de 1 00 mililitros de heptano. La filtración , el lavado, y el secado a 40°C al vacío, dan el valsartan (como se confirma mediante el análisis de 1H-N M R) .

Ejem plo X: Preparación del "propargiléster-nitrilo" a partir del "ácido-nitrilo" 7.85 gramos (20 milimoles) del "ácido-nitrilo" se disuelven en 100 mililitros de ?,?-dimetil-formamida seca. A esta solución, se le agregan 3.36 gramos (40 milimoles) de bicarbonato de sodio sólido con agitación, para dar una suspensión ligeramente amarilla. A esta suspensión, se le agregan 8.9 mililitros (100 milimoles) de bromuro de propargilo, y se disuelven en 100 mililitros de N,N-dimetil-formamida seca. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 1 mililitro adicional (11.3 milimoles) de bromuro de propargilo, y 0.4 gramos (11.9 milimoles) de bicarbonato de sodio. Después de agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con 200 mililitros de acetato de etilo, seguido por la extracción de la fase orgánica con 250 mililitros de agua, 3 veces, y finalmente con 200 mililitros de salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se evapora, y se seca bajo un alto vacío, para dar el éster propargílico crudo, el cual es suficientemente puro para las reacciones adicionales. 1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); d? (ppm), el producto es una mezcla de rotámeros a temperatura ambiente: 0.75-0.87 (5H, br.m, -CH3), 0.90-1.00 (4H, m, -CH3), 1.15-1.27 (2H, br. m), 1.31-1.54 (2H, br.m), 2.15-2.25 (1H, br.m), 2.28-2.40 (3H, br.m), 2.52-2.65 (1H, br.m), 3.03 (1H, s, acetileno-H), 4.30-4.60 (4H, compl. m), 4.68-4.82 (2H, m), 7.24-7.98 (8H, varios multipletes, mezcla de rotámeros).

MS: [M + H]+ = 431.2, (M + NH4)+ = 448.2 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm"1] 3288, 3064, 3030 (CH, -H aromático), 2962, 2933, 2873 (-CH alifático), 2224(CN), 2128 (CC-triple b.) 1745 (C = 0, éster), 1652 (C=0, amida), 1597, 1478, 1469, 1445, 1408, 1389, 1374, 1354, 1267, 1234, 1193, 1167, 1129, 1024, 997, 973, 942, 824, 766.

Ejemplo XI: Preparación del "cinamiléster-nitrilo" a partir del "ácido-nitrilo" 3.93 gramos (10 milimoles) del "ácido-nitrilo" se disuelven en 50 mililitros de ?,?-dimetil-formamida seca. A esta solución se le agregan 1.68 gramos (20 milimoles) de bicarbonato de sodio sólido con agitación, para dar una suspensión ligeramente amarilla. A la suspensión se le agregan 5.85 gramos (50 milimoles) de 3-bromo-1-fenil-1-propeno, y se disuelven en 50 mililitros de N,N-dimetil- formamida seca. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con 100 mililitros de acetato de etilo, seguido por la extracción de la fase orgánica con 130 mililitros de agua, 3 veces, y finalmente con 100 mililitros de salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se evapora, y se seca al vacío, para dar el "cinamiléster-nitrilo" crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (400 gramos) primero con ciclohexano, y entonces con ciclohexano/acetato de etilo (8 : 1). Las fracciones que contenían el producto se pasaron nuevamente por cromatografía mediante una segunda columna de Si02 (360 gramos) con ciclohexano/acetato de etilo (5 : 1), para dar el producto como un aceite incoloro. 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3); d? (ppm), el producto es una mezcla de de rotámeros de aproximadamente 2 : 1, a temperatura ambiente: 0.84-1.02 (6H, compl. m., 2x -CH3), 1.05 (3H, d, -CH3), 1 40-1.50 (1H, m), 1.40-1.48 (2H, m, -CH,-).2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C=0), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.20 (1H, d, N-CH2-Ph-), 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.20-7.39 (5H, compl. m., -H aromático), 7.40-7.51 (4H, br.m., -H aromático), 7.60-7.67 (1H, m, -H aromático), 7.78 (1H, t, -H aromático) S: [M + H]+ = 509.3, ( + NH4)+ = 526.3, 527.3 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm 1] 3061, 3028 (CH, -H aromático), 2961, 2933, 2873 (-CH alifático), 2224(CN), 1737 (C=0, éster), 1653 (C = 0, amida), 1495, 1478, 1466, 1447, 1408, 1388, 1356, 1299, 1264, 1195, 1168, 1130, 1109, 1027, 1004, 970, 944, 823, 765, 746, 693.

Ejemplo XII: Preparación del "aliléster-nitrilo" El compuesto de "aliléster-nitrilo" se prepara de acuerdo con un método análogo a aquél descrito en el ejemplo anterior para el "cinamiléster-nitrilo".

Datos espectroscópicos del "aliléster-nitrilo": 1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); d? (ppm), el producto es una mezcla de aproximadamente 2 : 1 de rotámeros a temperatura ambiente: 0.75-0.85 (5H, br. m., -CH3), 0.88-0.98 (4H, br. m., -CH3), 1.15-1.25 (2H, br. m.,) 1.30-1.38 (1H, br. m.), 1.40-1.52 (2H, br. m), 1.53-1.66 (1H, br. m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.50-2.63 (1H, br. m), 4.16-4.40 (3H, br. m), 4.60 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.85 (1H, dd, AB), 5.20 (1H, q, olef.-H), 5.25 (1H, d, olef.-H), 5.68-5.83 (1H, br. m., olef.-H), 7.23 (mezcla giratoria, d, -H aromático), 7.38 (mezcla giratoria, d, -H aromático), 7.48 (mezcla giratoria, d, -H aromático), 7.52-7.62 (3H, br. m, -H aromático), 7.78 (1H, q, -H aromático), 7.93(11-1, t, -H aromático).

MS: [M + H]+ =433.2.3, (M + NH4)+ = 450.3 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm 1] 3065, 3029 (CH, -H aromático), 2961, 2933, 2873 (-CH alifático), 2224 (CN), 1738 (C=0, éster), 1653 (C = 0, amida), 1597, 1562, 1518, 1479, 1468, 1445, 1408, 1388, 1372, 1267, 1197, 1170, 1131, 1107, 1005, 991, 937, 822, 765.

Ejemplo XIII: Preparación del "preniléster-nitrilo" El compuesto de "aliléster-nitrilo" se prepara de acuerdo con un método análogo a aquél descrito en el ejemplo anterior para el "cinamiléster-nitrilo".

Datos espectroscópicos del "preniléster-nitrilo": 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3); d? (ppm), el producto es una mezcla de rotámeros a 27° C. 0.85-1.05 (9H, compl. m, 3 veces -CH3), 1.25-1.30 (2H, m, -CH-), 1.55-1.70 (2H, m, y 3H, s, -CH3), 1.70-1.83 (1H, m, y 3H, s,-CH3), 2.20-2.68 (3H, br.m), 4.05-4.22 (1H, compl. m), 4.30-4.55 (3H, compl. m), 4.68 (1H, d, AB), 4.8 (1H, d, AB), 4.88-4.98 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m, -H aromático), 7.40-7.58 (5H, br.m., -H aromático), 7.62-7.71 (1H, br.m., -H aromático), 7.74-7.82 (1H, br.m., -H aromático).

MS: [M + H]+ =461, (M + NH4)+ = 478 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm"1] 3064, 3029 (CH, -H aromático), 2962, 2933, 2873 (-CH alifático), 2224(CN), 1734 (C=0, éster), 1654 (C=0, amida), 1597, 1561, 1518, 1478, 1445, 1408, 1384, 1356, 1267, 1196, 1168, 1130, 1108, 1047, 975, 942, 823, 765.

Ejemplo XIV: Disociación del "preniléster-nitrilo" con dicloruro de metil-aluminio matraz de 25 mililitros se seca con una pistola calentamiento bajo un flujo de nitrógeno, se carga con 460 miligramos ( 1 milimol) del "preniléster-nitrilo" y 8 mililitros de tolueno seco, para obtener una solución amarilla . A esta solución se le agregan por goteo una solución de n-hexano 1 molar (3.5 mililitros, 3.5 milimoles) de dicloruro de metil-aluminio a temperatura ambiente para obtener una suspensión roja. La mezcla de reacción se calienta a reflujo d urante la noche (1 6 horas). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y entonces se apaga sobre 20 mililitros de HCI 1 molar. A la mezcla de reacción bifásica , se le agregan 20 mililitros de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava 3 veces con 20 mililitros de ag ua y con 20 mililitros de salmuera . La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra , y se evapora al vacío, para dar el "ácido-nitrilo" crudo como un aceite color café. El prod ucto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre 20 gramos de Si02 con una mezcla de solventes de ciclohexano : acetato de etilo : ácido acético (60 : 40 : 2). Las fracciones que contienen el producto se combinan , para dar el "ácido-nitrilo" como un aceite color café. Los datos espectroscópicos de este material son idénticos a los datos del "ácido-nitrilo" obtenido en el ejemplo anterior.

El propargiléster-nitrilo, el cinamiléster-nitrilo, y el aliléster-nitrilo se disocian mediante este método utilizando diferentes haluros de alquil-aluminio, como se definen anteriormente, para dar el producto deseado de "ácido-nitrilo" en diferentes rendimientos.

Ejemplo XV: Formación de la sal de n-butil-amina del "ácido- nitrilo" 1.0 gramos (2.55 milimoles) del "ácido-nitrilo" se disuelven en 10 mililitros de acetato de etilo. A la solución del ácido, se le agrega una solución de 330 miligramos (4.5 milimoles) de n-butil-amina en 2 mililitros de acetato de etilo con agitación. Se observa la precipitación de un sólido blanco. La suspensión blanca se mantiene durante la noche a 0 - 5°C, y entonces se filtra, se lava con una mezcla de 10 mililitros heptano/acetato de etilo (1 : 1), y se seca a 40°C al vacío, para dar un sólido cristalino blanco.

S: [M + H]+ = 393 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm"1] 3600-2400, amplia, -COOH y -NH + , 3029 (CH, -H aromático), 2961,2934,2871,2758 (-CH alifático), 2507, 2423, 2226(CN), 1637 (C=0 -amida), 1595 (aromático), 1560 (COO"), 1477, 1467, 1456(aromático), 1407, 1385, 1313, 1301, 1264, 1248, 1210, 1173, 1103, 1026, 1005, 974, 941, 901, 858, 830 (CH-para), 765 (CH-orto), 737.

Ejemplo XVI: Formación de la sal de diciclohexil-amina "ácido-nitrilo" 1.0 gramos (2.55 milimoles) del "ácido-nitrilo" se disuelven en 10 mililitros de acetato de etilo. A la solución del ácido, se le agrega una solución de 462 miligramos (2.55 milimoles) de diciclohexil-amina en 2 mililitros de acetato de etilo con agitación. Después de la adición de 7.5 mililitros de n-heptano, con agitación, se observa la formación de un sólido blanco después de 10 minutos. La suspensión se almacena durante la noche a 0 - 5°C, entonces se filtra, se lava con 10 mililitros de una mezcla de heptano/acetato de etilo (1 : 1), y finalmente se seca al vacío a 40°C, para dar un sólido blanco.

MS: [M + H]+ = 393 IR: FTIR microscopio en transmisión [cm"1] 3600-2400, amplia, -COOH y -NH + , 3030 (CH, -H aromático), 2933,2860 (-CH alifático), 2227(CN), 1633 (C=0-amida), 1650 (C=0 amida), 1597 (aromático), 1558 (COO'), 1452(aromático), 1411, 1387 (COO"), 1314, 1304, 1249, 1230, 1212, 1178, 1107, 1063, 1033, 1005, 972, 939, 896, 832, 810,765 (CH aromático), 759 (CH-orto), 722.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada u no insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, n itro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de ca rbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son ig uales o diferentes u nos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada u no insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un halu ro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula ( IV) .

2. Un proceso para la elaboración de u n compuesto de la fórmu la (I) , o una sal del mismo: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V), o una sal del mismo: (V) en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada u no insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes u nos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente u no del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono , cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmu la ( I) .

3. Un proceso por pasos para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal del mismo: cual comprende los pasos de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I I) , una sal del mismo: en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de ca rbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2, R3 y R4 son ¡guales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de ca rbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un halu ro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: ¡i) tratar el compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo, con un reactivo de azida, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

4. Un proceso de un recipiente para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo: el cual comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R2 , R3 y R4 son ig uales o diferentes unos de otros, y son hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cada uno insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; con un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uen ilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo, tal como una sal de amina del mismo: ii) agregar a la mezcla de reacción resultante del paso i) , un reactivo de azida , para obtener el compuesto de la fórmula (I).

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo o propargilo, más preferiblemente, bencilo , alilo o propargilo, más preferiblemente bencilo.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el halu ro de organoaluminio es cloruro de dimetil-aluminio o cloruro de dietil-aluminio, de preferencia cloru ro de dietil-aluminio.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R es bencilo y el haluro de organoaluminio es cloru ro de dietil-aluminio.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el reactivo de azida se selecciona a parti r de una sal de metal de ácido hid razoico, una sal de ácido hidrazoico con una base orgánica, y una azida de la fórmula R7R8MN3, en donde M es boro o alumin io, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono .

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el reactivo de azida es de la fórmula R7R8 MN3, en donde M es aluminio o boro, de preferencia aluminio, R7 y R8 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloa lq u i lo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalq u i lo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia, el reactivo de azida es azida de dietil-aluminio o azida de dimetil-aluminio, más preferiblemente azida de dietil-alumin io.

1 0. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el reactivo de azida es de la fórmu la R7R8MN3, en donde M es aluminio, R7 y R8 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, o a rilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y se forma in situ mediante la adición de una sal de metal de ácido hidrazoico a la mezcla de reacción del paso i), el cual comprende una cantidad en exceso, de preferencia 2 o más equivalentes, del reactivo de haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX, como se define en la presente.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el reactivo de haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX es cloruro de dietil-aluminio, y en donde el radical R para el compuesto de la fórmula (III) es bencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, o propargilo, más preferiblemente, bencilo, alilo, o propargilo, más preferiblemente bencilo.

12. Un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R es bencilo, alilo, cinamilo, prenilo o propargilo, más preferiblemente, bencilo.

13. Una sal de amina del compuesto de la fórmula (IV):

14. El uso de un haluro de organoaluminio de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , y X es halógeno, para convertir un g rupo éster en un ácido libre . 1 5. El uso de un haluro de organoalumin io de la fórmula R5R6AIX o R5AIX2, en donde R5 y R6 son , independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, de preferencia alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, en un proceso para la elaboración de: valsartan , o una sal del mismo; o un compuesto de la fórmula (IV) , o una sal del mismo: