CN102596899A - 制备有机化合物的方法 - Google Patents
制备有机化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102596899A CN102596899A CN2010800487722A CN201080048772A CN102596899A CN 102596899 A CN102596899 A CN 102596899A CN 2010800487722 A CN2010800487722 A CN 2010800487722A CN 201080048772 A CN201080048772 A CN 201080048772A CN 102596899 A CN102596899 A CN 102596899A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxyl group
- halo
- formula
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(c1ccccc1)N Chemical compound *C(c1ccccc1)N 0.000 description 10
- RPEKUWAESSKCLD-QHCPKHFHSA-N CCCCC(N(Cc(cc1)ccc1-c(cccc1)c1C#N)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=O Chemical compound CCCCC(N(Cc(cc1)ccc1-c(cccc1)c1C#N)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=O RPEKUWAESSKCLD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- WYGXDWSPJKKSGF-ZDUSSCGKSA-N CCCCC(N(C(C)C)[C@@H](C(C)C)C(OC)=O)=O Chemical compound CCCCC(N(C(C)C)[C@@H](C(C)C)C(OC)=O)=O WYGXDWSPJKKSGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1/N=N/NC Chemical compound Cc(cc1)ccc1/N=N/NC DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及制备血管紧张素受体阻断剂(ARB;也称为血管紧张素II受体拮抗剂或AT1受体拮抗剂)及其盐的方法,涉及新的中间体和工艺步骤。
Description
发明领域
本发明涉及可以用于合成缬沙坦的新方法、新工艺步骤和新中间体。
发明背景
本发明涉及制备缬沙坦的方法。缬沙坦,即(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]胺,是例如用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂且具有下列结构:
缬沙坦及其合成描述于EP-A-0443983和US 5399578,尤其是其实施例16、37和54中。
缬沙坦的关键结构单元之一是其四唑结构部分。制备四唑类的各种方法描述于文献中。例如,本领域已知四唑衍生物可以通过使氰基与叠氮化物试剂反应而制备,这是一种涉及[3+2]环加成反应的方法,导致形成5-取代的四唑类。例如,EP 0536400描述了通过使氰基与叠氮酸或其盐如金属盐,例如碱金属或碱土金属盐(例如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝或叠氮化锡)以及与有机碱的盐(例如四甲基胍叠氮化物)反应而制备四唑化合物。还已知四唑类例如如US 4,874,867所述可以通过使氰基与有机锡叠氮化物反应而制备。使用有机锡叠氮化物的四唑形成方法由于生态问题而在生产方法中需要特别小心,并且要求显著量的额外工艺步骤以将它们从废水再循环并将它们从所需四唑产物中除去,从而额外提高生产成本。使用有机锡叠氮化物的环境友好替代方案是使用三烷基叠氮化铵或四烷基叠氮化铵,然而,当使用该类试剂时,可能在反应的反应器中形成挥发性升华物,这具有爆炸的危险并且因此不易在大规模生产中处理。
强烈需要开发新的四唑形成工艺方案,其避免了上述缺点。已经表明有机硼叠氮化物和有机铝叠氮化物在使用亚硝酸盐形成四唑类的[2+3]环加成中提供了对有机锡叠氮化物的诱人替代方案。所述硼和铝化合物,尤其是所述铝化合物,以显著大的规模可得且廉价。尤其如WO 2005/014602所述,这些叠氮化物可以用于包括使式(IV)化合物或其酯反应的生产缬沙坦的方法中:
其中式(IV)化合物的优选酯例如为具有式(III-a)的其苄基酯:
因此,WO 2005/014602中所述四唑形成方法的一个实施方案涉及单釜法,其中使用单一叠氮化物试剂进行两个反应步骤:将酯结构部分转化成酸结构部分和将氰基转化成四唑。单釜法涉及两个或更多个反应步骤的发生而不分离中间物质。因此,它们是工业上有利的合成方法,因为它们减少了后处理步骤,从而减少所需溶剂量以及连续制造工艺步骤之间所需时间和人力。
在上述单釜法中观察到酯结构部分向酸结构部分转化而形成酰基-叠氮化物副产物,后者又可能形成异氰酸酯和/或氨基甲酸酯副产物。烷基酯结构部分在有机铝叠氮化物试剂存在下向酰基-叠氮化物的转化对熟练技术人员而言也由参考文献如Tetrahedron Letters,1994,35,4947已知。酰基-叠氮化物副产物的形成是不希望的,因为它们的形成造成了所需产物的收率降低。因此,本发明的目的是提供一种制备缬沙坦的替代方法,其具有WO 2005/014602中所述方法的许多优点,但避免了所述副产物的形成。
发现本发明实现了该目的且因此提供了一种将式(IV)化合物的酯,优选如下所述的酯转化成缬沙坦的方法。因此,本发明方法显示出下列优点中的一个或多个:(1)它不要求其中使用有机锡叠氮化物的工艺步骤且因此环境友好;(2)它不要求其中将昂贵的过渡金属催化剂如Pd/C用于酯如苄基酯的解保护的工艺步骤;(3)它在经济上诱人;(4)它可以大规模进行;(5)它可以任选以单釜方式进行,因此降低了诸如中间产物分离和溶剂置换的程序所要求的时间和人力;(6)它提供了对映纯的目标产物;以及(7)它避免了形成上述副产物。因此,本发明的制备方法对于工业制备缬沙坦是有利的。
发明概述
在对制备缬沙坦的单釜法的研究过程中,发现了一种将如本文所定义的式(III)化合物的酯基转化成如上所述的式(IV)的游离酸的新方法。即,一方面本发明涉及通过使用有机铝卤化物试剂将酯基,如苄基酯转化成游离酸。使用有机铝卤化物试剂来进行该化学反应如下文所述提供了许多优点。通常在氢化条件(即在过渡金属催化剂如钯催化剂存在下使用氢气)下将苄基酯转化成游离酸。通过使用有机铝卤化物试剂,避免了使用可燃性氢气,无需加压反应器且无需昂贵的过渡金属催化剂。此外,使用有机铝卤化物试剂就毒性和成本两方面而言是有利的。
在Tetrahedron Letters,1979,2793中报道了无机化合物AlCl3可以实现苄基酯基团的除去而得到游离酸。因此,有机铝卤化物可以实现酯基向游离酸的转化这一发现是新的且此外完全是惊人的。此外,有机铝卤化物试剂的使用提供了就地制备有机铝叠氮化物试剂的措施并因此允许氰基随后转化成四唑基团,而不必分离游离酸中间体。因此,在另一实施方案中,本发明还允许经由单釜法制备缬沙坦,其中有机铝卤化物试剂的使用使酯基转化成酸基且叠氮化物试剂,如有机铝叠氮化物试剂-优选由有机铝卤化物试剂就地制备-的使用使氰基转化成四唑基团。
本发明的详细描述
制备如下文所定义的式(III)、(IV)和(V)化合物的方法已经描述于文献中。例如,式(IV)化合物的制备已经描述于the Chinese Journal ofPharmaceuticals 2001,32(9),385以及EP1533305A1中。通过使用本领域熟练技术人员已知的标准方法,例如如Richard C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations”,第2版,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000所述,式(III)化合物可以经由酯化反应转化成式(IV)化合物。具体而言,其中R为苄基的式(IV)化合物的制备描述于Organic Process Research & Development2007,11,892中。
A.有机铝卤化物试剂在将酯基转化成游离酸中的用途
本发明一方面涉及其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物在将酯基转化成游离酸中的用途。
具体而言,本发明涉及其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物在将酯基转化成游离酸中的用途,尤其是在制造如下化合物中的用途:
-缬沙坦或其盐,或
-式(IV)化合物或其盐:
B.使用有机铝卤化物试剂将酯基转化成游离酸
B.1:在含氰基化合物中将酯基转化成游离酸
在另一方面,本发明涉及一种制备式(IV)化合物或其盐如其胺盐的方法:
该方法包括使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代。
具体而言,一种制备式(IV)化合物或其盐如其胺盐的方法:
包括使式(III)化合物或其盐:
其中R为C1-7烷基、
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢。
优选一种制备式(IV)化合物或其盐如其胺盐的方法:
包括使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢或C1-7烷氧基,最优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物。
优选基团R对上面详述的任何方法(即B.1部分)而言为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基(prenyl)或炔丙基,更优选苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,最优选苄基。
在上面详述的任何方法(即B.1部分)中,优选有机铝卤化物具有式R5R6AlX,其中R5、R6和X如上所定义,并且例如为二乙基氯化铝或二甲基氯化铝,最优选二乙基氯化铝。
本文所述有机铝卤化物与本文所述式(III)化合物的摩尔比例如为6∶1,如5∶1,优选4∶1或3∶1。
在上面详述的任何方法中,反应温度优选为室温至溶剂的沸点的温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃。
B.2:在含四唑的化合物中将酯基转化成游离酸:合成缬沙坦
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
该方法包括使式(V)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(V)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代。
具体而言,一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
包括使式(V)化合物或其盐:
其中R为C1-7烷基、
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(V)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢。
优选一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
包括使式(V)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢或C1-7烷氧基,最优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物。
优选基团R对上面详述的任何方法(即B.2部分)而言为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,更优选苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,最优选苄基。
在上面详述的任何方法(即B.2部分)中,优选有机铝卤化物具有式R5R6AlX,其中R5、R6和X如上所定义,并且例如为二乙基氯化铝或二甲基氯化铝,最优选二乙基氯化铝。
本文所述有机铝卤化物与本文所述式(V)化合物的摩尔比例如为6∶1,如5∶1,优选4∶1或3∶1。
在上面详述的任何方法中,反应温度优选为室温至溶剂的沸点的反应温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃。
C.经由用有机铝卤化物试剂将酯基转化成游离酸并随后将氰基转化成四唑而合成缬沙坦
C.1:逐步合成缬沙坦
本发明的另一方面涉及一种制备缬沙坦的方法,其中酯基向游离酸的转化和氰基向四唑的转化逐步进行,即在分离中间物种的情况下以两个分开步骤进行。
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的逐步方法:
该方法包括如下步骤:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)用叠氮化物试剂处理式(IV)化合物或其盐,如其胺盐,
提供式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代。
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
该方法包括:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)用叠氮化物试剂处理式(IV)化合物或其盐,如其胺盐,
提供式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢。
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
该方法包括:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢或C1-7烷氧基,更优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)用叠氮化物试剂处理式(IV)化合物或其盐,如其胺盐,
提供式(I)化合物。
优选的叠氮化物试剂例如为叠氮酸的金属盐,如碱金属盐或碱土金属盐(例如叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝),叠氮酸与有机碱的盐(例如四甲基胍叠氮化物),或式R7R8MN3的叠氮化物,其中M为硼或铝,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基。叠氮化物试剂尤其具有式R7R8MN3,其中M为铝或硼,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基。优选该叠氮化物试剂为二乙基叠氮化铝或二甲基叠氮化铝,更优选二乙基叠氮化铝。
优选基团R对上面详述的任何方法(即C.1部分)而言为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,更优选苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,最优选苄基。
在上面详述的任何方法(即C.1部分)中,优选有机铝卤化物具有式R5R6AlX,其中R5、R6和X如上所定义,并且例如为二乙基氯化铝或二甲基氯化铝,最优选二乙基氯化铝。
本文所述有机铝卤化物与本文所述式(III)化合物的摩尔比例如为6∶1,如5∶1,优选4∶1或3∶1。
在上面详述的任何方法中,步骤i)的反应温度优选为室温至溶剂的沸点的温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃。
在上面详述的任何方法中,步骤ii)的反应温度优选为室温至溶剂的沸点的温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃。
C.2:缬沙坦的单釜合成
本发明的另一方面涉及一种制备缬沙坦的方法,其中酯基向游离酸的转化和氰基向四唑的转化在单釜法中进行。
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的单釜法:
该方法包括
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)向步骤i)的所得反应混合物中加入叠氮化物试剂,
得到式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代。
在另一方面,本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐的单釜法:
该方法包括:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢,
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)向步骤i)的所得反应混合物中加入叠氮化物试剂,
得到式(I)化合物。
在上述方法的优选实施方案中,术语R对式(III)化合物而言为
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢;以及
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选氢。
优选的叠氮化物试剂例如为叠氮酸的金属盐,如碱金属或碱土金属盐(例如叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝),叠氮酸与有机碱的盐(例如四甲基胍叠氮化物),或式R7R8MN3的叠氮化物,其中M为硼或铝,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基。叠氮化物试剂尤其具有式R7R8MN3,其中M为铝或硼,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基。优选该叠氮化物试剂为二乙基叠氮化铝或二甲基叠氮化铝,更优选二乙基叠氮化铝。
在优选实施方案中,叠氮化物试剂具有式R7R8MN3,其中M为铝,R7和R8如上所定义,并且通过将叠氮酸的金属盐,例如碱金属或碱土金属盐(例如叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁或叠氮化铝)加入如本文所定义的式R5R6MX的有机铝卤化物试剂中而就地制备。优选所述就地制备通过将叠氮酸的金属盐加入步骤i)的反应混合物中而进行。在该优选实施方案中,有机铝卤化物试剂向有机铝叠氮化物试剂的转化在室温下进行且随后的四唑形成反应在室温以上,优选60-130℃,如90-130℃加热而进行。在该实施方案中,可以使用过量,例如1.2-2当量或2或更高当量的叠氮化物试剂,优选2或更高当量。
优选基团R对上面详述的任何方法(即C.2部分)而言为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,更优选苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,最优选苄基。
在上面详述的任何方法(即C.2部分)中,优选有机铝卤化物具有式R5R6AlX,其中R5、R6和X如上所定义,并且例如为二乙基氯化铝或二甲基氯化铝,最优选二乙基氯化铝。
本文所述的有机铝卤化物与本文所述的式(III)化合物的摩尔比例如为6∶1,如5∶1,优选4∶1或3∶1。
在上面详述的任何方法中,步骤i)的反应温度优选为室温至溶剂的沸点的温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃。
在上面详述的任何方法中,步骤ii)的反应温度优选为室温至溶剂的沸点的温度范围,例如反应温度范围为20-170℃,优选60-130℃,优选80-130℃。
D.新的本发明化合物
在上面所示方法中涉及几种新的本发明化合物。因此,本发明的其他主题是下面所示化合物。
本文所定义的式(IV)化合物的胺盐。
式(III)化合物或其盐:
其中R为苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,更优选苄基。
下面所列为用于描述本发明的新型中间体和合成步骤的各种术语的定义。这些定义通过替换一种、不止一种或所有本公开中所用通用表述或符号并因此产生本发明的实施方案而尤其应用于通篇说明书所用的术语,除非它们在特定情形下单独或作为更大基团的一部分以其他方式限定。
术语“C1-C20”定义具有至多且包括最大20个,尤其是至多且包括最大7个碳原子的结构部分,所述结构部分是支化(一次或多次)或直链的且经由末端碳或非末端碳键合。
为基团或基团的一部分的术语烷基定义具有至多且包括最大7个(C1-7烷基),尤其是至多且包括最大4个(C1-4烷基)碳原子的结构部分,所述结构部分是支化(一次或多次)或直链的且经由末端碳或非末端碳键合。烷基尤其例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基,更优选甲基。
卤代-C1-C7烷基可以是线性或支化的且尤其包含1-4个碳原子,例如1或2个碳原子。实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2,2,2-三氟乙基。
卤代或卤素是氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴,优选氯。
为基团或基团的一部分的链烯基是直链或支化的(一次或者需要且可能的话多次)碳链,其含有至少一个双键并且例如为C3-C20链烯基(如C3-C8链烯基)。链烯基尤其例如为烯丙基,其如本文所述未被取代或被取代。
为基团或基团的一部分的炔基是直链或支化的(一次或者需要且可能的话多次)碳链,其含有至少一个叁键并且例如为C3-C20炔基(如C3-C7炔基)。炔基尤其例如为炔丙基,其如本文所述未被取代或被取代。
为基团或基团的一部分的术语环烷基是“C3-8环烷基”且定义具有至多且包括最大8个,尤其是至多且包括最大6个碳原子的环烷基结构部分。所述环烷基结构部分例如为单环或双环,尤其是单环,其可以包括一个或多个双键和/或叁键。实施方案包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
杂环基为单环或多环,优选单环、二环或三环,最优选单环不饱和、部分不饱和、饱和或芳族环体系,其优选具有3-20(更优选5-10)个环原子且具有一个或多个,优选1-4个独立地选自氮、氧、硫、S(=O)-或S-(=O)2的杂原子。当杂环基为芳族环体系时,也将其称为杂芳基。
为基团或基团的一部分的烷氧基例如为C1-C20烷氧基(-O-C1-C20烷基),优选C1-C7烷氧基(-O-C1-C7烷基)。烷氧基尤其例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
烷氧基烷基可以是线性或支化的。烷氧基例如包含1-7个,尤其是1或4个碳原子且烷基例如包含1-7个,尤其是1或4个碳原子。实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
为基团或基团的一部分的链烷酰基例如为-C(=O)C1-C7烷基。链烷酰基尤其例如为乙酰基[-C(=O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。
为基团或基团的一部分的芳基例如是为基团或基团的一部分的C6-10芳基,其优选为具有6-10个碳原子的单环或多环,尤其是单环、双环或三环芳基结构部分,优选苯基、茚基、茚满基或萘基,最优选苯基。
术语芳基烷基是指芳基-C1-C7烷基,其中芳基如本文所定义,并且例如为苄基,其如本文所述未被取代或被取代。
术语羧基是指-CO2H。
本文所用术语“游离酸”是指基团CO2H。基团CO2H通常与有机残基连接,后者例如如WO2005/014602第3页所定义,该文献在此全部作为参考引入。
本文所用术语“酯”或“酯基”是指基团CO2R,其中R如上面对式(III)或(V)化合物所定义;R优选为苄基、烯丙基、肉桂基、异戊烯基或炔丙基,最优选苄基。基团CO2R通常与有机残基连接,后者例如如WO2005/014602第3页所定义,该文献在此全部作为参考引入。
芳氧基指芳基-O-,其中芳基如上所定义。
优选的取代基选自卤素、硝基、C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤代-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基-C1-C7烷氧基和C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基。
术语“式(IV)化合物的盐”例如指其胺盐、碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等)。具体而言,例如当涉及式(IV)化合物的胺盐时在表述“其胺盐”中的术语“胺”是指式NR9R10R11的叔胺、式NHR9R10R的仲胺或式NH2R9的伯胺,其中R9、R10和R11相互独立地为如本文所定义的烷基、芳基、环烷基或杂环基,优选烷基或环烷基。术语“胺”例如为二苯基胺、二异丙基胺、二甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、叔丁基胺、正丁基胺或环己基胺,尤其是叔丁基胺、正丁基胺或环己基胺,更优选正丁基胺或环己基胺。
带星号(*)的键表示与该分子其余部分的键合点。
术语“单釜”或“单釜法”是指在一系列(即连续的)反应中,例如在两个或更多个连续的反应中,各反应产物不经分离和提纯而提供给下一反应。本文所定义的单釜法不仅包括在单一反应容器中进行的一系列(即连续的)反应,而且包括不经分离和提纯而在多个反应容器(例如通过将反应混合物由一个容器转移到另一容器)中进行的一系列(即连续的)反应。单釜法优选在单一反应容器中进行。
术语“逐步方法”是指在一系列(即连续的)反应中,各反应产物经分离和任选提纯而提供给下一反应。
术语“后处理”是指反应完成后进行的分离和/或提纯操作。
本文所用术语“室温”或“环境温度”是指温度为15-30℃,如20-30℃,如20-25℃。
本文所用术语“就地”是指在将叠氮酸的金属盐加入如本文所定义的式R5R6AlX的试剂中时形成式R7R8MN3的叠氮化物的能力,其中M为铝且R7和R8如本文所述。
术语“有机铝叠氮化物”是指式R7R8MN3的试剂,其中M为铝且R7和R8如本文所定义。优选式R7R8MN3的试剂为Et2AlN3。
术语“有机铝卤化物”是指如本文所定义的式R5AlX2或R5R6AlX的试剂。优选式R5AlX2的“有机铝卤化物”为MeAlCl2和/或式R5R6AlX的“有机铝卤化物”为Et2AlCl或Me2AlCl。
术语“叠氮酸的金属盐”是指碱金属或碱土金属盐(例如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁)和其他金属盐如叠氮化铝或叠氮化锡。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心。
盐尤其为可药用盐或通常为本文所述任一中间体的盐,其中不因熟练技术人员易于理解的化学原因排除盐。它们可以在存在例如在水溶液中在4-10的pH范围内可以至少部分以解离形式存在的成盐基团如碱性或酸性基团时形成,或者可以尤其以固体,尤其是结晶形式分离。
该类盐例如作为酸加成盐,优选与有机酸或无机酸的酸加成盐由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的化合物或本文所述任何中间体形成,尤其是可药用盐。合适的无机酸例如为氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸例如为羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸,氨基酸,如谷氨酸或天冬氨酸,马来酸,羟基马来酸,甲基马来酸,苯甲酸,甲烷-或乙烷磺酸,乙烷-1,2-二磺酸,苯磺酸,2-萘磺酸,1,5-萘二磺酸,N-环己基氨基磺酸,N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨基磺酸,或其他有机质子酸如抗坏血酸。
在带负电基团如羧基或磺基的存在下,还可以与碱形成盐,如金属或铵盐,如碱金属或碱土金属盐,例如钠、钾、镁或钙盐,或与氨或合适有机胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺、N-乙基哌啶、N,N′-二甲基哌嗪、叔丁基胺、正丁基胺、苯基乙基胺、二环己基胺或环己基胺的铵盐。
当在相同分子中存在碱性基团和酸性基团时,本文所述的任何中间体还可以形成内盐。
为了分离或提纯本文所述任何中间体,还可以使用不可药用盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于游离形式和其盐形式(包括例如在化合物或其盐的提纯或确认中可以用作中间体的那些盐)的化合物和中间体之间的紧密关系,在上下文中任何对“化合物”、“原料”和“中间体”的提及应理解为也涉及一种或多种其盐或对应游离化合物、中间体或原料和一种或多种其盐的混合物,它们各自意欲也包括任何溶剂化物或这些中的任何一种或多种的盐,若合适且有利的话以及若没有以其他方式明确提及的话。可以得到且因此也包括不同晶型。
当将复数形式用于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等时,这意欲指一种(优选的)或多种单独化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等,当使用单数或不定冠词时,这并不意欲排除复数,但只是优选指“一种”。
若未具体定义,则术语“缬沙坦”应理解为游离酸及其盐,尤其是其可药用盐二者。缬沙坦或其可药用盐例如可以以本身已知的方式制备,例如如WO2004/026847、WO2005/014602和US5,399,578所述。术语缬沙坦还涉及N-(1-氧代戊基)-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸;N-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)苄基]-N-戊酰基-L-缬氨酸或(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]胺,正如在Merck Index:an Encyclopedia of Chemicals,Drugs and Biologicals,第13版,Whitehouse Station,NJ,USA:Merck Research Laboratories,2001.ISBN 978-0-911910-00-1中所发现的一样。
优选的盐形式包括酸加成盐。具有至少一个酸基(例如COOH或5-四唑基)的化合物还可以与碱形成盐。与碱的合适盐例如为金属盐,如碱金属或碱土金属盐,例如钠、钾、钙或镁盐,或者与氨或有机胺,如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷,单-、二-或三-低级烷基胺,例如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺,或单-、二-或三羟基低级烷基胺,例如单-、二-或三乙醇胺的盐。此外,可以形成对应的内盐。还包括不适合药物应用但例如可以用于分离或提纯游离化合物I或其可药用盐的盐。甚至更优选的盐例如选自无定形单钠盐;无定形或结晶形式的缬沙坦二钠盐,尤其呈其水合物形式;无定形的缬沙坦单钾盐;无定形或结晶形式的缬沙坦二钾盐,尤其呈其水合物形式。
结晶形式的缬沙坦钙盐,尤其呈水合物形式,主要是其四水合物;结晶形式的缬沙坦镁盐,尤其呈水合物形式,主要是其六水合物;结晶形式的缬沙坦钙/镁混合盐,尤其呈水合物形式;结晶形式的缬沙坦双-二乙基铵盐,尤其呈水合物形式;结晶形式的缬沙坦双-二丙基铵盐,尤其呈水合物形式;结晶形式的缬沙坦双-二丁基铵盐,尤其呈水合物形式,主要是其半水合物;无定形缬沙坦单-L-精氨酸盐;无定形缬沙坦双-L-精氨酸盐;无定形缬沙坦单-L-赖氨酸盐;无定形缬沙坦二-L-赖氨酸盐。最优选以游离酸使用缬沙坦。
缩写:
AB AB体系
AB-gem AB成对体系
ar. 芳族
arom. 芳族
arom-H 芳族-H
ar-H 芳族-H
ar-CH 芳族-CH
al-CH 脂族-CH
ali. 脂族
ali.-CH 脂族-CH
δ 化学位移
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
BOC2O 碳酸二叔丁酯
brm 宽多重峰
br.sign. 宽信号
br.s. 宽信号
br.m. 宽多重峰
br.mult. 宽多重峰
cat. 催化量
compl.m 复合多重峰
compl.mult.;copl.m. 复合多重峰
cpl.m. 复合多重峰
Cbz 氨基甲酸苄基酯
Cbz-Cl 氯甲酸苄基酯
d 双重峰
dd 双重峰的双重峰
DCM 二氯甲烷
de 非对映过量
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FeCl3 氯化铁(III)
FTIR 傅里叶变换红外光谱法
h 小时
HCl 盐酸
1HNMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
i-Pr 异丙基
IR 红外
L 升
LCMS 液相色谱法-质谱法
LRMS 低分辨率质谱法
M 摩尔浓度
m/e 质荷比
Me 甲基
mg 毫克
MgSO4 硫酸镁
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
monosub. 单取代
m.p. 熔点
MS 质谱法
mult.d 双重峰的多重峰
NaOH 氢氧化钠
NaOCl 次氯酸钠
nm 纳米
NMR 核磁共振
oct. 八重峰
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
ppm 每百万的份数
psi 磅/平方英寸
RT 室温
RuCl3 氯化钌(III)
s 单峰
SiO2 硅胶
sev.brm 几个宽多重峰
sev.dd 双重峰的几个双重峰
t 三重峰
temp. 温度
TBME 叔丁基甲基醚
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
Tos- 甲苯磺酰基
tR 保留时间
vol. 体积
wt. 重量
试验:
在下文中使用下列术语。
“甲基酯-腈”=(S)-2-[(2′-氰基联苯-4-基甲基)戊酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯
“苄基酯-腈”=(S)-2-[(2′-氰基联苯-4-基甲基)戊酰氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(描述于Organic Process Research & Development 2007,11,892中)“酸-腈”=(S)-2-[(2′-氰基联苯-4-基甲基)戊酰氨基]-3-甲基丁酸(描述于Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001,32(9),385和EP1533305A1中)“缬沙坦”=N-(1-氧代戊基)-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸或N-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)苄基]-N-戊酰基-L-缬氨酸或(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]胺。
参考实施例I:经由用Pd/C氢化“苄基酯-腈”而制备“酸-腈”
将40g(84mmol)“苄基酯-腈”溶于400ml无水乙醇中并通过加入Pd/C10重量%(Engelhard 4505)在0.1巴和20-25℃下在振摇设备中氢化。1小时后理论氢气吸收完全。为了后处理,将催化剂过滤并用额外100ml乙醇洗涤。将滤液真空蒸发并在高真空下干燥,得到无色油。
1H-NMR(400MHz,CDCl3);δH(ppm):0.67-0.70(6H,2dd,2×-CH3),0.78(3H,d,-CH3),1.06-1.18(2H,m,-CH2-),1.40-1.48(2H,m,-CH2-),2.18-2.33(2H,m,-CH2-C=O),2.50-2.58(1H,m,-CH-),3.37-3.50(1H,d,-N-CH-COOH),4.21(1H,d,N-CH2-Ph-),4.63(1H,d,N-H2-Ph),7.09(2H,d,ar.-H),7.24(1H,t,ar.-H),7.28(1H,d,ar.-H),7.34(2H,d,ar.-H),7.42(1H,t,ar.-H),7.53(1H,d,ar.-H)
MS:[M+H]+=393
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
宽-COOH,3600-2400,3064,3030(CH,ar-H),2962,2932,2873(ali.-CH),2224(CN),1735(C=O),1650(C=O酰胺),1650,1613(ar.),1478,1469,1446(ar),1410,1390,1373,1354,1271,1203,1169,1131,1106,1047,1026,1005,967,941,850,823(CH-对),765(CH-邻),692
实施例II:经由用二乙基氯化铝裂解“苄基-腈”的苄基酯制备“酸-腈”
在室温下在氮气和搅拌下经由注射器向2.41g(5mmol)“苄基酯-腈”在10ml无水甲苯中的溶液中加入二乙基氯化铝的1.8M甲苯溶液(12.5ml,22.5mmol)。该加料放热。在完全加入Et2AlCl溶液之后将反应混合物温热至50℃。在2小时后将反应混合物冷却至0℃,然后通过缓慢加入20ml 2M盐酸终止。终止反应大量放热且观察到气体放出。分离各相并将有机相用3×20ml水洗涤。真空蒸发有机相,得到油状物。光谱数据与实施例I相同。
参考实施例III:经由使用二乙基叠氮化铝的单釜法制备缬沙坦
制备二乙基叠氮化铝试剂:
在氩气下向干燥的250ml烧瓶加入6.82g(105mmol)干燥叠氮化钠。在搅拌下经由注射器在1小时内向该固体中加入二乙基叠氮化铝的2.7M二甲苯(异构体混合物)溶液(38.9ml,105mmol)。在室温下将白色悬浮液搅拌过夜。在此之后含有固体NaCl和二乙基叠氮化铝的悬浮液备用。
苄基酯-腈裂解成“酸-腈”和与二乙基叠氮化铝的环加成
在搅拌和氮气下在相同的烧瓶中将上面制备的二乙基叠氮化铝悬浮液温热至80℃。在该温度下经由滴液漏斗将其缓慢(45分钟)加入14.48g(30mmol)“苄基酯-腈”在50ml二甲苯(异构体混合物)中的溶液中。在完全加料之后,HPLC分析显示原料完全转化成“酸-腈”。然后将内部温度提高至100℃。在该温度下搅拌3.5小时之后,进一步将内部温度提高至110℃。在110℃下将反应混合物再搅拌4小时,然后停止加热并继续在室温下搅拌过夜。接下来将该悬浮液冷却至0℃。然后向该悬浮液中缓慢(1小时)加入氢氧化钠(9g,225mmol)在50ml水中的水溶液和15.52g(225mmol)亚硝酸钠的混合物。在猝灭期间将内部温度保持为0℃。加入额外的2M氢氧化钠水溶液(40ml)和乙酸异丙酯(50ml),得到三相透明溶液。分离各相并将有机相用水萃取。合并的水相用浓HCl中和并最终将pH调节至1.8。产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液的合并有机相合并并真空蒸发,得到浅黄色油。将该油状残余物从环己烷结晶,在过滤并在真空烘箱中干燥之后得到缬沙坦。光谱数据与实施例IV中相同。
实施例IV:制备缬沙坦:经由使用二乙基氯化铝(用于酯裂解)和通过使二乙基氯化铝和叠氮化钠反应就地产生的二乙基叠氮化铝(用于环加成反应)的“单釜法”
在0℃下将60g(S)-2-[(2′-氰基联苯-4-基甲基)戊酰氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(“苄基酯-腈”)在二甲苯(67.1mmol)中的溶液与33g二乙基氯化铝(265.5mmol)混合并搅拌1小时,通过间歇冷却使该混合物温热至最高50℃。加入8.82g叠氮化钠(134.3mmol)并将该混合物加热至110℃。4小时后将反应混合物小心转移到含有201.6g 12重量%NaOH水溶液的烧瓶中,同时将该混合物的温度升至50℃。丢弃上层有机相,并用60g二甲苯洗涤水相。
将含有产物的油相分离并用于进一步后处理。将它溶于120g水和0.94g亚硝酸钠(13.6mmol)中。然后在冷却至5℃下加入41.5g 32%盐酸。将所得悬浮液在布氏漏斗上过滤并用100ml 0.5%盐酸洗涤。滤饼在40-50℃下真空干燥,提供(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]氨基}丁酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):旋转异构体混合物δ=0.90-1.01(9H,m),1.40(2H,m),1.67(2H,m),2.52(2H,m),2.61(1H,m),3.65(1H,d宽),4.05和4.29(1H,2d,3J=15.6Hz),4.89和5.16(1H,2d,3J=15.5Hz),7.12-7.14(4H,m),7.41-7.60(3H,m),7.87-7.94(1H,m)ppm。
实施例V:用3-甲基-1-(对甲苯基)三氮烯酯化中间体“酸-腈”
将9.8g(65.56mmol)3-甲基-1-(对甲苯基)三氮烯溶于100ml二氯甲烷中。在室温和搅拌下在45分钟内经由滴液漏斗向该溶液中加入24.4g(59.6mmol)溶于200ml二氯甲烷中的“酸-腈”溶液。2小时后将反应混合物用100ml 1M盐酸处理。有机相用水洗涤,在硫酸钠上干燥并真空蒸发,得到浅黄色油,其根据HPLC和H-NMR分析为纯净的。
1H-NMR(400MHz,CDCl3);δH(ppm),在室温下为旋转异构体混合物(6∶4)。0.82-0.95(5H,m,-CH3,60%),0.95-1.03(4H,m,-CH3,40%),1.25-1.37(1H,m,-CH-,40%),1.40-1.49(1H,m,-CH-,60%),1.60-1.70(1H,m,-CH-,60%),1.70-1.82(1H,m,-CH-,40%),2.22-2.65(3H,br,copl.m,-CH-和-CH2-),3.37(s,-OCH3,40%),3.45(s,-OCH3,60%),4.07(0.5H,40%,d,N-CH-CO2Me),4.27(0.5H,40%,d,N-CH2-Ph-Ph),4.69(2H,60%,ab,dd,-N-CH2-Ph-Ph),4.98(1H,60%,d,N-CH-CO2Me),5.08(0.5H,40%,-N-CH2-Ph-Ph),7.25-7.34(3H,m,ar.-H),7.40-7.58(4H,m,ar.-H),7.60-7.69(1H,m,ar.-H),7.72-7.80(1H,m,ar.-H)。
MS:[M+H]+=407,[M+NH4]+=424
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3064,3029(CH,ar-H),2980,2933,2873(ali.-CH),2224(CN),1739(C=O),1652(C=O酰胺),1597,1561,519,1504,1478,1464,1435(ar),1408,1372,1265,1204(C-O-酯)1169,1133,1106,1007,974,946,888,824(CH-对),765(CH-邻)。
实施例VI:制备缬沙坦:经由使用二乙基氯化铝(用于酯裂解)和通过使过量二乙基氯化铝与叠氮化钠反应而就地产生的二乙基叠氮化铝(用于环加成反应)的“单釜法”
在填充氩气的三颈烧瓶中将2.4g(3.00mmol)(S)-2-[(2′-氰基联苯-4-基甲基)戊酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯在二甲苯(3.00mmol)中的溶液用5ml无水二甲苯(40mmol)稀释。将该混合物加热至110℃并加入1.94ml二乙基氯化铝(15mmol)。将该混合物在110℃下搅拌。60分钟之后将0.59g叠氮化钠作为固体一次加入。将该混合物在110℃下搅拌。44小时后使反应混合物冷却至室温并转移到含有20当量10重量%氢氧化钠水溶液(24.0g,60mmol)的三颈烧瓶中,同时使温度维持在30℃以下。将所得两相混合物转移到分离漏斗中并丢弃上层二甲苯相。水相用6.8ml二甲苯(55mmol)洗涤。将亚硝酸钠(0.45g,6.6mmol)溶于碱性水溶液中。将该混合物小心加入7.99g 37%盐酸水溶液(81mmol)和10ml乙酸乙酯(102mmol)的乳液中,同时在冰浴中使温度维持在5℃以下。分离各相并将水相用10ml乙酸乙酯(102mmol)萃取。合并的有机相用10ml H2O(555mmol)洗涤。在真空下除去溶剂并加入20ml二甲苯(160mmol),再次将该混合物浓缩至干。将粗油状产物溶于15ml EtOAc(153mmol)中,浓缩至约5ml并滴加2ml环己烷(21mmol),直到白色沉淀在60℃下刚好再溶解。将该混合物置于8℃的冰箱中。16小时后通过过滤收集灰白色沉淀。产物用冷乙酸乙酯/环己烷1∶1洗涤并在真空下干燥,得到(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]氨基}丁酸(缬沙坦)。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):主旋转异构体δ=0.94-1.05(9H,m),1.40-1.48(2H,m),1.72-1.79(2H,m),2.61-2.65(2H,m),2.69-2.78(1H,m),3.36(1H,d,JH,H=11.1Hz),4.21(1H,d,JH,H=14.8Hz),5.00(1H,d,JH,H=14.8Hz),7.19-7.25(4H,m),7.47-7.50(1H,m),7.52-7.56(1H,m),7.59-7.63(1H,m),8.07-8.09(1H,m)。
参考实施例VII:用Me2Al-Cl裂解邻苯二甲酸二烯丙基酯
在氮气下将246mg(1mmol)邻苯二甲酸二烯丙基酯溶于10ml无水甲苯中。
将该溶液加热至回流(110℃)并在氮气下经由注射器加入2.1ml 1M二甲基氯化铝溶液(2.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,用15ml 2M HCl猝灭并用7×15ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2×12ml饱和碳酸氢钠溶液萃取。用10ml稀(2M)硫酸将合并的碱性水相调至pH 1。再次将酸性水相用7×15ml乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并真空蒸发得到邻苯二甲酸。1H-NMR和LC-MS证实邻苯二甲酸的结构(与来自Fluka的商业样品相同)。
参考实施例VIII:用MeAlCl2裂解苯甲酸苄基酯
在氮气气氛下将212mg(1mmol)苯甲酸苄基酯溶于10ml无水甲苯中。反应混合物加热至回流并一次加入1.05ml(1.05当量)甲基二氯化铝的己烷溶液(1M)。继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在15ml 2M盐酸上猝灭。将反应混合物用4×15ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用2×12ml饱和碳酸氢钠溶液萃取。然后用2ml浓硫酸将合并的碱性水相调节至pH1。酸性水相用4×15ml二氯甲烷萃取,然后将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并在真空中蒸发,得到苯甲酸。1H-NMR和LC-MS证实苯甲酸的结构(与参照材料对比)。
实施例IX:制备缬沙坦:经由使用二乙基氯化铝(用于酯裂解)和二乙基叠氮化铝(用于环加成反应)的“单釜法”
制备二乙基叠氮化铝试剂:
在氩气下向250ml烧瓶中加入3.9g(65mmol)NaN3并加入10ml无水二甲苯。在室温和搅拌下在15分钟内向该悬浮液中加入33ml 2M二乙基氯化铝溶液(66mmol)。然后将该悬浮液在室温下再搅拌5小时备用。二乙基叠氮化铝呈溶液但固体NaCl呈悬浮液。
苄基酯-腈裂解成“酸-腈”和用二乙基叠氮化铝环加成
在单独的100ml烧瓶中加入9.64g(20mmol)(苄基酯-腈),然后在室温下于氩气和搅拌下用20ml无水甲苯溶解。在室温和搅拌下向该溶液中加入33ml 2M二乙基氯化铝溶液。在室温下搅拌过夜之后加入额外17ml 2M二乙基氯化铝。在室温下额外搅拌3小时后,在室温下将该溶液经由滴液漏斗加入含有上述二乙基铝溶液的250ml烧瓶中。
然后将反应混合物加热至回流(外部温度150℃)。14小时后将反应混合物冷却至室温并通过在剧烈搅拌下在氩气和外部冷却下将反应混合物在亚硝酸钠(4.14g)在25ml水中的溶液和6.7g氢氧化钠水溶液(30重量%)中猝灭而后处理。将反应烧瓶用10ml水和20ml二甲苯漂洗。然后通过在搅拌下缓慢加入25ml 5M盐酸将所得悬浮液调节至pH 2-3。通过进一步加入60ml 5M HCl直到pH为0,得到轻微浑浊的黄色溶液。分离各相并将有机相用4×25ml水洗涤。真空蒸发有机相,得到黄色泡沫。将黄色残余物溶于50ml EtOAc中。通过50ml和20ml碳酸氢钠水溶液(8重量%)将产物萃取到水相中。水相含有所需产物。通过加入25ml 5M盐酸将含产物的碱性水相调节至pH 0-1并萃取到50ml EtOAc中。有机相用水(2×25ml)洗涤,真空蒸发得到黄色泡沫。为了结晶,将该泡沫溶于30ml乙酸乙酯中并用额外5ml庚烷处理。在7℃的冰箱中过夜结晶。晶体悬浮液通过加入100ml庚烷在0℃下进一步稀释。过滤、洗涤并在40℃下真空干燥得到缬沙坦(由1H-NMR分析证实)。
实施例X:由“酸-腈”制备“炔丙基酯-腈”
将7.85g(20mmol)“酸-腈”溶于100ml无水DMF中。在搅拌下向该溶液中加入3.36(40mmol)固体碳酸氢钠,得到浅黄色悬浮液。向该悬浮液中加入8.9ml(100mmol)溶于100ml无水DMF中的炔丙基溴。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外1ml(11.3mmol)炔丙基溴和0.4g(11.9mmol)碳酸氢钠。在室温下进一步搅拌4小时之后,将反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释,然后用3×250ml水萃取有机相,最后用200ml盐水萃取有机相。将有机相在MgSO4上干燥,过滤并蒸发,在高真空下干燥得到粗炔丙基酯,其对于进一步的反应足够纯。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO);δH(ppm),在室温下产物为旋转异构体的混合物:0.75-0.87(5H,br.m,-CH3),0.90-1.00(4H,m,-CH3),1.15-1.27(2H,b r.m),1.31-1.54(2H,br.m),2.15-2.25(1H,br.m),2.28-2.40(3H,br.m),2.52-2.65(1H,br.m),3.03(1H,s,乙炔-H),4.30-4.60(4H,compl.m),4.68-4.82(2H,m),7.24-7.98(8H,sev.mpl.,旋转异构体混合物)。
MS:[M+H]+=431.2,(M+NH4)+=448.2
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3288,3064,3030(CH,ar-H),2962,2933,2873(ali.-CH),2224(CN),2128(CC-triple b.)1745(C=O,酯),1652(C=O,酰胺),1597,1478,1469,1445,1408,1389,1374,1354,1267,1234,1193,1167,1129,1024,997,973,942,824,766。
实施例XI:由“酸-腈”制备“肉桂基酯-腈”
将3.93g(10mmol)“酸-腈”溶于50ml无水DMF中。在搅拌下向该溶液中加入1.68(20mmol)固体碳酸氢钠,得到浅黄色悬浮液。向该悬浮液中加入5.85g(50mmol)溶于50ml无水DMF中的3-溴-1-苯基-1-丙烯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。16小时后将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释,然后用3×130ml水萃取有机相,最后用100ml盐水萃取有机相。将有机相在MgSO4上干燥,过滤,蒸发并真空干燥,得到粗“肉桂基酯-腈”。粗产物通过在硅胶(400g)上柱层析提纯,首先使用环己烷,然后使用环己烷/乙酸乙酯(8∶1)。再次将含产物的级分通过使用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)的第二SiO2柱(360g)层析,以无色油得到产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3);δH(ppm),在室温下产物为旋转异构体的约2∶1混合物:0.84-1.02(6H,compl.m.,2×-CH3),1.05(3H,d,-CH3),1.40-1.50(1H,m),1.40-1.48(2H,m,-CH 2-),2.18-2.33(2H,m,-CH2-C=O),2.50-2.58(1H,m,-CH-),3.37-3.50(1H,d,-N-CH-COOH),4.20(1H,d,N-CH2-Ph-),4.63(1H,d,N-H2-Ph),7.20-7.39(5H,compl.m.,ar.-H),7.40-7.51(4H,br.m.,ar.-H),7.60-7.67(1H,m,ar.-H),7.78(1H,t,ar.-H)MS:[M+H]+=509.3,(M+NH4)+=526.3,527.3
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3061,3028(CH,ar-H),2961,2933,2873(ali.-CH),2224(CN),1737(C=O,酯),1653(C=O,酰胺),1495,1478,1466,1447,1408,1388,1356,1299,1264,1195,1168,1130,1109,1027,1004,970,944,823,765,746,693。
实施例XII:制备“烯丙基酯-腈”
化合物“烯丙基酯-腈”根据类似于上面对“肉桂基酯-腈”的实施例所述方法制备。
“烯丙基酯-腈”的光谱数据:
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO);δH(ppm),产物在室温下为旋转异构体的约2∶1混合物:0.75-0.85(5H,br.m.,-CH3),0.88-0.98(4H,br.m.,-CH3),1.15-1.25(2H,br.m.),1.30-1.38(1H,br.m.),1.40-1.52(2H,br.m),1.53-1.66(1H,br.m),2.13-2.22(1H,m),2.28-2.40(2H,m),2.50-2.63(1H,b r.m),4.16-4.40(3H,br.m),4.60(1H,d),4.68(1H,d),4.85(1H,dd,AB),5.20(1H,q,烯属H),5.25(1H,d,烯属H),5.68-5.83(1H,br.m.,烯属H),7.23(旋转异构体混合物,d,ar.-H),7.38(旋转异构体混合物,d,ar.-H),7.48(旋转异构体混合物,d,ar.-H),7.52-7.62(3H,br.m,ar.-H),7.78(1H,q,ar.-H),7.93(1H,t,ar.-H)。
MS:[M+H]+=433.2.3,(M+NH4)+=450.3
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3065,3029(CH,ar-H),2961,2933,2873(ali.-CH),2224(CN),1738(C=O,酯),1653(C=O,酰胺),1597,1562,1518,1479,1468,1445,1408,1388,1372,1267,1197,1170,1131,1107,1005,991,937,822,765。
实施例XIII:制备“异戊烯基酯-腈”
化合物“烯丙基酯-腈”根据类似于上面对“肉桂基酯-腈”的实施例所述方法制备。
“异戊烯基酯-腈”的光谱数据
1H-NMR(400MHz,CDCl3);δH(ppm),产物在27℃下为旋转异构体的混合物:0.85-1.05(9H,compl.m,3×-CH3),1.25-1.30(2H,m,-CH-),1.55-1.70(2H,m,and 3H,s,-CH3),1.70-1.83(1H,m,& 3H,s,-CH3),2.20-2.68(3H,br.m),4.05-4.22(1H,compl.m),4.30-4.55(3H,compl.m),4.68(1H,d,AB),4.8(1H,d,AB),4.88-4.98(2H,m),5.20-5.32(2H,m),7.32-7.38(2H,m,ar.-H),7.40-7.58(5H,br.m.,ar.-H),7.62-7.71(1H,br.m.,ar.-H),7.74-7.82(1H,br.m.,ar.-H)。
MS:[M+H]+=461,(M+NH4)+=478
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3064,3029(CH,ar-H),2962,2933,2873(ali.-CH),2224(CN),1734(C=O,酯),1654(C=O,酰胺),1597,1561,1518,1478,1445,1408,1384,1356,1267,1196,1168,1130,1108,1047,975,942,823,765。
实施例XIV:用甲基二氯化铝裂解“异戊烯基酯-腈”
向用加热枪在氮气流下干燥的25ml烧瓶中加入460mg(1mmol)“异戊烯基酯-腈”和8ml无水甲苯,得到黄色溶液。在室温下向该溶液中滴加甲基二氯化铝的1M正己烷溶液(3.5ml,3.5mmol),得到红色悬浮液。将反应混合物过夜(16小时)加热至回流。将反应混合物冷却至室温,然后在20ml 1M HCl上猝灭。向该两相反应混合物中加入20ml乙酸乙酯。分离有机相并用20ml水和20ml盐水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并在真空下蒸发,以褐色油得到粗“酸-腈”。粗产物通过在20g SiO2上使用环己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(60∶40∶2)的溶剂混合物柱层析而提纯。合并含产物的级分,以褐色油得到“酸-腈”。该物质的光谱数据与在上面的实施例中得到的“酸-腈”的数据相同。
炔丙基酯-腈、肉桂基酯-腈和烯丙基酯-腈通过使用如上所定义的不同烷基铝卤化物的该方法裂解,以不同收率得到所需产物“酸-腈”。
实施例XV:形成“酸-腈”的正丁基胺盐
将1.0g(2.55mmol)“酸-腈”溶于10ml乙酸乙酯中。在搅拌下向该酸的溶液中加入330mg(4.5mmol)正丁基胺在2ml乙酸乙酯中的溶液。观察到白色固体沉淀。将该白色悬浮液保持在0-5℃下过夜,然后过滤,用10ml庚烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗涤并在真空下于40℃下干燥,得到白色结晶固体。
MS:[M+H]+=393
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3600-2400,宽,-COOH&-NH+,3029(CH,ar-H),2961,2934,2871,2758(ali.-CH),2507,2423,2226(CN),1637(C=O-酰胺),1595(ar.),1560(COO-),1477,1467,1456(ar),1407,1385,1313,1301,1264,1248,1210,1173,1103,1026,1005,974,941,901,858,830(CH-对),765(CH-邻),737。
实施例XVI:形成“酸-腈”的二环己基胺盐
将1.0g(2.55mmol)“酸-腈”溶于10ml乙酸乙酯中。在搅拌下向该酸的溶液中加入462mg(2.55mmol)二环己基胺在2ml乙酸乙酯中的溶液。在搅拌下加入7.5ml正庚烷之后,在10分钟之后观察到形成白色固体。将该悬浮液在0-5℃下储存过夜,然后过滤,用10ml庚烷/乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗涤并最后在40℃下真空干燥,得到白色固体。
MS:[M+H]+=393
IR:透射FTIR光谱仪[cm-1]
3600-2400,宽,-COOH & -NH+,3030(CH,ar-H),2933,2860(ali.-CH),2227(CN),1633(C=O-酰胺),1650(C=O酰胺),1597(ar.),1558(COO-),1452(ar),1411,1387(COO-),1314,1304,1249,1230,1212,1178,1107,1063,1033,1005,972,939,896,832,810,765(ar-CH),759(CH-邻),722。
Claims (15)
1.一种制备式(IV)化合物或其盐,如其胺盐的方法:
该方法包括使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物。
2.一种制备式(I)化合物或其盐的方法:
该方法包括使式(V)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(I)化合物。
3.一种制备式(I)化合物或其盐的逐步方法:
该方法包括如下步骤:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)用叠氮化物试剂处理式(IV)化合物或其盐,如其胺盐,
提供式(I)化合物。
4.一种制备式(I)化合物或其盐的单釜法:
该方法包括:
i)使式(III)化合物或其盐:
其中R为C1-7烷基、
其中R1为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;和
R2、R3和R4相同或相互不同且为氢、卤素、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基或C6-10芳基,其各自未被取代或被一个或多个,例如至多3个选自卤素、硝基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、C1-7烷基-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基-C1-7烷氧基的取代基取代;
与其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物反应而得到式(IV)化合物或其盐,如其胺盐:
ii)向步骤i)的所得反应混合物中加入叠氮化物试剂,
得到式(I)化合物。
5.根据前述权利要求中任一项的方法,其中R为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基或炔丙基,更优选苄基、烯丙基或炔丙基,最优选苄基。
6.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述有机铝卤化物为二甲基氯化铝或二乙基氯化铝,优选二乙基氯化铝。
7.根据前述权利要求中任一项的方法,其中R为苄基且所述有机铝卤化物为二乙基氯化铝。
8.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述叠氮化物试剂选自叠氮酸的金属盐、叠氮酸与有机碱的盐以及式R7R8MN3的叠氮化物,其中M为硼或氯,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基。
9.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述叠氮化物试剂具有式R7R8MN3,其中M为铝或硼,优选铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基,优选所述叠氮化物试剂为二乙基叠氮化铝或二甲基叠氮化铝,更优选二乙基叠氮化铝。
10.根据权利要求4的方法,其中所述叠氮化物试剂具有式R7R8MN3,其中M为铝,R7和R8相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基,优选C1-7烷基,并且通过将叠氮酸金属盐加入步骤i)的反应混合物中而就地形成,所述反应混合物包含过量,优选2或更高当量如本文所定义的式R5R6AlX的有机铝卤化物试剂。
11.根据权利要求10的方法,其中式R5R6AlX的有机铝卤化物试剂为二乙基氯化铝并且其中基团R对式(III)化合物而言为苄基、对甲氧基苄基、烯丙基或炔丙基,更优选苄基、烯丙基或炔丙基,最优选苄基。
13.一种式(IV)化合物的胺盐:
14.其中R5和R6相互独立地为C1-7烷基、C3-C8链烯基、C3-8环烷基或C6-10芳基,优选C1-7烷基,并且X为卤素的式R5R6AlX或R5AlX2的有机铝卤化物在将酯基转化成游离酸中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09174264.3 | 2009-10-27 | ||
EP09174264A EP2316821A1 (en) | 2009-10-27 | 2009-10-27 | Process for the manufacture of organic compounds |
PCT/EP2010/066041 WO2011051213A1 (en) | 2009-10-27 | 2010-10-25 | Process for the manufacture of organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102596899A true CN102596899A (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=41716392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800487722A Pending CN102596899A (zh) | 2009-10-27 | 2010-10-25 | 制备有机化合物的方法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120238761A1 (zh) |
EP (2) | EP2316821A1 (zh) |
JP (1) | JP2013508436A (zh) |
KR (1) | KR20120098652A (zh) |
CN (1) | CN102596899A (zh) |
AR (1) | AR079104A1 (zh) |
AU (1) | AU2010311636B2 (zh) |
BR (1) | BR112012009815A2 (zh) |
CA (1) | CA2777031A1 (zh) |
CL (1) | CL2012001081A1 (zh) |
CO (1) | CO6531487A2 (zh) |
EC (1) | ECSP12011833A (zh) |
IL (1) | IL219111A0 (zh) |
IN (1) | IN2012DN03032A (zh) |
MA (1) | MA33692B1 (zh) |
MX (1) | MX2012005025A (zh) |
NZ (1) | NZ599218A (zh) |
PE (1) | PE20121501A1 (zh) |
RU (1) | RU2012121591A (zh) |
TN (1) | TN2012000154A1 (zh) |
TW (1) | TW201124389A (zh) |
WO (1) | WO2011051213A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201202490B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018040065A1 (zh) * | 2016-09-02 | 2018-03-08 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 缬沙坦二钠盐的晶型 |
CN110078640A (zh) * | 2019-03-29 | 2019-08-02 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102321038B (zh) * | 2011-07-11 | 2014-03-26 | 安徽省虹升生物科技有限公司 | 一种改进的制备缬沙坦方法 |
FR2981077B1 (fr) * | 2011-10-11 | 2013-11-01 | Michelin Soc Tech | Methode pour preparer un melange maitre d'elastomere dienique et de silice |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1089267A (zh) * | 1992-10-29 | 1994-07-13 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 新的青霉烯类衍生物及其制法与用途 |
CN1852908A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-10-25 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
EP1714963A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-25 | IPCA Laboratories Limited | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates |
WO2008004110A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
CN101450917A (zh) * | 2007-12-06 | 2009-06-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 缬沙坦的合成方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4874867A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
EP0443983B1 (de) | 1990-02-19 | 1996-02-28 | Ciba-Geigy Ag | Acylverbindungen |
JPH04297466A (ja) | 1990-06-22 | 1992-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | テトラゾール誘導体及び医薬 |
GB0222056D0 (en) | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
ITMI20032267A1 (it) | 2003-11-21 | 2005-05-22 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi |
HRP20030965A2 (en) * | 2003-11-24 | 2005-08-31 | Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. | Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-( |
JP2009504800A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | アレンビク リミテッド | バルサルタンの調製方法 |
US7943794B2 (en) * | 2008-02-13 | 2011-05-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
-
2009
- 2009-10-27 EP EP09174264A patent/EP2316821A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-10-25 WO PCT/EP2010/066041 patent/WO2011051213A1/en active Application Filing
- 2010-10-25 NZ NZ599218A patent/NZ599218A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-25 JP JP2012535763A patent/JP2013508436A/ja active Pending
- 2010-10-25 IN IN3032DEN2012 patent/IN2012DN03032A/en unknown
- 2010-10-25 BR BR112012009815A patent/BR112012009815A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-25 RU RU2012121591/04A patent/RU2012121591A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 EP EP10768497A patent/EP2493848A1/en not_active Withdrawn
- 2010-10-25 AR ARP100103910A patent/AR079104A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 CN CN2010800487722A patent/CN102596899A/zh active Pending
- 2010-10-25 KR KR1020127010679A patent/KR20120098652A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 MX MX2012005025A patent/MX2012005025A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 US US13/504,333 patent/US20120238761A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-25 PE PE2012000559A patent/PE20121501A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 AU AU2010311636A patent/AU2010311636B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-25 CA CA2777031A patent/CA2777031A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-26 TW TW099136578A patent/TW201124389A/zh unknown
-
2012
- 2012-04-03 TN TNP2012000154A patent/TN2012000154A1/en unknown
- 2012-04-04 ZA ZA2012/02490A patent/ZA201202490B/en unknown
- 2012-04-05 IL IL219111A patent/IL219111A0/en unknown
- 2012-04-26 EC ECSP12011833 patent/ECSP12011833A/es unknown
- 2012-04-26 CL CL2012001081A patent/CL2012001081A1/es unknown
- 2012-04-26 CO CO12068973A patent/CO6531487A2/es unknown
- 2012-04-26 MA MA34806A patent/MA33692B1/fr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1089267A (zh) * | 1992-10-29 | 1994-07-13 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 新的青霉烯类衍生物及其制法与用途 |
CN1852908A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-10-25 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
EP1714963A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-25 | IPCA Laboratories Limited | Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates |
WO2008004110A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
CN101450917A (zh) * | 2007-12-06 | 2009-06-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 缬沙坦的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SHINTARO NISHIMURA, ET AL.: "Synthesis and β-Lactamase Inhibitory Activity of 3-Cyano-3-cephem Derivatives", 《BULL.CHEM.SOC.JPN》, vol. 63, no. 2, 28 February 1990 (1990-02-28), pages 412 - 416 * |
TAKAO ABE, ET AL.: "A Novel,Mild,and Facile Method to Prepare 6-Methylidene Penem Derivatives", 《J.ORG.CHEM.》, vol. 69, no. 18, 12 August 2004 (2004-08-12), pages 5850 - 5860 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018040065A1 (zh) * | 2016-09-02 | 2018-03-08 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 缬沙坦二钠盐的晶型 |
CN109641856A (zh) * | 2016-09-02 | 2019-04-16 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 缬沙坦二钠盐的晶型 |
US10745363B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-18 | Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co., Ltd | Crystal forms of valsartan disodium salt |
CN109641856B (zh) * | 2016-09-02 | 2022-09-30 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 缬沙坦二钠盐的晶型 |
CN110078640A (zh) * | 2019-03-29 | 2019-08-02 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
CN110078640B (zh) * | 2019-03-29 | 2022-04-05 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2012001081A1 (es) | 2013-06-14 |
WO2011051213A1 (en) | 2011-05-05 |
BR112012009815A2 (pt) | 2016-10-18 |
KR20120098652A (ko) | 2012-09-05 |
MA33692B1 (fr) | 2012-10-01 |
NZ599218A (en) | 2014-02-28 |
TW201124389A (en) | 2011-07-16 |
EP2493848A1 (en) | 2012-09-05 |
EP2316821A1 (en) | 2011-05-04 |
AR079104A1 (es) | 2011-12-28 |
MX2012005025A (es) | 2012-06-08 |
ECSP12011833A (es) | 2012-06-29 |
TN2012000154A1 (en) | 2013-12-12 |
US20120238761A1 (en) | 2012-09-20 |
IN2012DN03032A (zh) | 2015-07-31 |
IL219111A0 (en) | 2012-06-28 |
CA2777031A1 (en) | 2011-05-05 |
CO6531487A2 (es) | 2012-09-28 |
JP2013508436A (ja) | 2013-03-07 |
PE20121501A1 (es) | 2012-11-15 |
AU2010311636A1 (en) | 2012-05-03 |
ZA201202490B (en) | 2012-12-27 |
RU2012121591A (ru) | 2013-12-10 |
AU2010311636B2 (en) | 2014-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100475823C (zh) | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 | |
WO2010105761A1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
CN102557977A (zh) | 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法 | |
TW201502124A (zh) | 製備苯并咪唑衍生物之方法 | |
CN102596899A (zh) | 制备有机化合物的方法 | |
EP3733648A1 (en) | Method for preparing 5r-benzyloxyaminopiperidin-2s-carboxylic acid or derivative thereof | |
CA2976981A1 (en) | Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof | |
Shen et al. | One-pot synthesis of 4 (3H)-quinazolinones from azides, alkynes, anilines, and carbon monoxide | |
US11891351B2 (en) | Synthesis of capsaicin derivatives | |
KR20210132745A (ko) | 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성 | |
CN106831441A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
CN111039921A (zh) | 伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺 | |
Tikhonova et al. | Sulfur-mediated synthesis of unsymmetrically substituted N-aryl oxalamides by the cascade thioamidation/cyclocondensation and hydrolysis reaction | |
JP6778588B2 (ja) | 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 | |
JP6909096B2 (ja) | 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 | |
CN103965203A (zh) | 一类咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物及其制备方法 | |
NZ580955A (en) | Process for preparing valsartan | |
CN110204465B (zh) | 光催化合成高烯丙基胺类化合物的方法 | |
CN111527067B (zh) | 1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺单富马酸盐的制造法 | |
TWI685485B (zh) | 阿卡替尼(acalabrutinib)之製造方法 | |
CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
EP2123648A1 (en) | A process for the preparation of Telmisartan. | |
CN101850270B (zh) | 环钯化二茂铁亚胺膦配合物在催化合成胺甲基化芳烃化合物中的应用 | |
US20130289270A1 (en) | Amination of Aryl Alcohol Derivatives | |
WO2017141512A1 (ja) | 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120718 |