TW201124389A - Process for the manufacture of organic compounds - Google Patents

Description

201124389 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於合成纈沙坦（valsartan)之新穎方法、 新穎方法步驟及新穎中間體。 【先前技術】 本發明係關於製備纈沙坦之方法。纈沙坦（亦即（S)_N· (1-羧基-2·甲基丙基）_N_戍醮基_N_[2，_(1H_四唑_5•基）_聯 苯-4-基甲基]胺）係用於（例如）治療高血壓且具有下列結構 之企管緊張素Π受體拮抗劑：

線沙坦及其合成闡述於EP-A-0443983及US 5399578、尤 其其實例16、37及54中。

各種方法闡述於文獻中。舉例而言，業内已知四唑元素衍 生物可藉由使氰基與疊氮化物試劑反應製得，該方法涉及 形成5-取代四唾之[3+2]環加成反應。舉例而言，Ep 0536400闡述藉由使氰基與疊氮酸或其鹽反應來製備四唑 化合物’該疊氮酸鹽係（例如）金屬鹽（例如，鹼金屬或鹼土 疊氮化鈣、疊氮化 金屬鹽（例如疊氮化鈉 '疊氮化卸、 鎂、疊氮化鋁或疊氮化錫））及與有機鹼形成之鹽（例如轟氮 151114.doc 201124389 化四甲基胍鏽）。亦已知四唑可如（例如）us 4,874,867中所 述藉由使氰基與有機錫疊氮化物反應製得。使用有機錫叠 氮化物之四唑形成方法需要特別關注製備過程（因生態問 題），且需要大量額外方法步驟以自廢水回收四唑并自期 望四唑產物中將其取出，由此會額外增加生產成本。使用 有機錫疊氮化物之環境友好性替代方式係使用疊氮化三烷 基錄或疊氮化四烷基銨’然而在使用該等試劑時，可在反 應器中形成揮發性昇華物，此具有爆炸風險且由此在大規 模生產中不易於處理。 業内迫切需要研發可避免上述缺點之形成四唑的新賴方 法變化形式。有機硼疊氮化物及有機鋁疊氮化物已顯示可 提供關於有機錫疊氮化物之替代方式以在[2+3]環加成中 與亞硝酸鹽形成四。坐。該等删及紹化合物（尤其該等銘化 合物）可在極大規模中使用且較為便宜。特定而言，如W〇 2005/014602中所述，該等疊氮化物可用於製備纈沙坦之 方法中，該方法包括使式（IV)化合物、或其酯進行反應，

其中式（IV)化合物之較佳酯係（例如）其具有式（ΙΙΙ-a)之苄基酯 151114.doc 201124389

例係關於一鍋式（〇ne-pot)方法，其中使用單一疊氮化物試 劑來實施兩個反應步驟：將醋部分轉化成酸部分及將氰基 轉化成四唑。一鍋式方法涉及在並不分離中間體物質之情 形下進行兩個或更多個反應步驟。因此，其係工業上有利 的合成方法，此乃因其可減少處理步驟，由此減少所需溶 劑畺及連續製備方法步驟之間所需之時間及勞動。 在上述一鍋式方法中，據觀察，酯部分至酸部分之轉化 可形成醯疊氮副產物，該等醯疊氮副產物繼而可形成異氰 酸酯及/或胺基曱酸酯副產物。熟習此項技術者根據諸如

Tetrahedron Letters，1994, 3 5, 4947等參考文獻亦已知在有 機鋁疊氮化物試劑存在下烷基酯部分至醯疊氮之轉化。不 期望形成酿疊氮副產物，此乃因其係在降低期望產物產率 之代價下形成°因此，本發明目標係提供製備纈沙坦之替 代方法’該替代方法具有|〇 2〇〇5/〇146〇2中所述方法之許 多優點但可避免形成該等副產物。 人們發現’本發明可滿足此目標且由此提供將式（IV)化 合物之醋（較佳係下文所述之酯）轉化成纈沙坦之方法。因 151114.doc 201124389 此’本發明方法展示一或多個下列優 機錫疊氮化物之方法步驟且由此其在環境上友好 需使用昂貴過渡金屬觸媒（例如Pd/C)對諸如f基醋等醋實 施去保護之方法步驟’· (3)其在環境上具有吸引 其 可大規模實施；⑺其可視需要以—鋼式方式實施，由此減 少了諸如分離中㈣產物及溶«換等程序所需之時間及 勞動，⑹其提供對映異構純之目標產物；及⑺其可避免 形成上述副產物。因此，本發明之製備方法可有利地用於 纈沙坦之工業製備。 【發明内容】 在研究製備網沙坦之—銷式方法期間，發現了將式⑽ 化合物之酷基團（如本文所定義）轉化成式（IV)之游離酸（如 上所述）之新财法β Φ即，在—態樣中，本發明係關於 使用有機㈣化物試劑將諸如节基s旨等s旨基團轉化成游離 酸。使用有機！g i化物試劑來實現此—化學反應可提供如 下文所述之許多優點。通常，在氫化條件下（亦即使用氫 在諸如鈀觸媒等過渡金屬觸媒存在下）將节基酯轉化成游 離酸。藉由使用有機鋁自化物試劑，可避免使用易燃之 氫，無需加壓反應器且無需昂貴之過渡金屬觸媒。另外，. 使用有機鋁蟲化物試劑在毒性及成本方面皆係有利的。 在 Tetrahedron Letters，1979，2793 中，據報導，無機化 合物AICI3可貫現去除苄基酯基團以生成游離酸。因此， 人們最新發現有機鋁齒化物可實現酯基團至游離酸之轉化 且另外其完全出人意料。此外，使用有機鋁鹵化物試劑提 151114.doc 201124389 供了原位製備有㈣疊氮化物試劑之方式，且由此使得隨 後氰基至μ基團之轉化可在無需分離游離酸中間體之情 形下進行。因&，在另-實施例中，本發明亦經由―^ 方法來製備網沙坦，其中使用有機㈣化物試劑來實現將 醋基團轉化成酸基團，且使用疊氣化物試劑（例如有機銘 豐氮化物試劑，較佳自有機鋁函化物試劑原位製得）來實 現將氰基轉化成四唑基團。 【實施方式】 製備如下文所定義之式（III)、（IV)及（V)化合物之方法已 闡述於文獻中。舉例而言，式（IV)化合物之製備已闡述於 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32(9) 385 及 EP1533305A1中。藉由使用熟習此項技術者已知之（例如） 如Richard C. Larock，「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」，第 2 版， Wiley-VCH Verlag GmbH，2000中所述的標準方法，可經由 酯化反應將式（III)化合物轉化成式（ιν)化合物《特定而 言，式（IV)化合物（其中R係苄基）之製備已闡述於〇rganic Process Research & Development 2007，11，892 中。 Α·使用有機鋁鹵化物試劑將酯基團轉化成游離酸 在一態樣中，本發明係關於使用式R5R6A1X或R5A1X22 有機鋁鹵化物 其中R5及R6彼此獨立地係C1 - 7 烷基、C3-C8烯基、c3.8環烷 基或C6_10芳基，較佳係(^-7烷基，且X係鹵素 將酯基團轉化成游離酸。 151114.doc 201124389 特定而言，本發明係關於使用式R5R6A1X或R5A1X2之有 機鋁齒化物 其中R5及R6彼此獨立地係Cl_7烷基、C3-C8烯基、C3.8環烷 基或C：6·丨〇芳基’較佳係Cl_7烷基，且X係鹵素 將酯基團轉化成游離酸， 特定而言’用於製備以下物質之方法中： •纈沙坦、或其鹽；或 -式（IV)化合物、或其鹽，

B.使用有機鋁齒化物試劑將酯基團轉化成游離酸 Β·1:在含有氰基之化合物中將酯基困轉化成游離酸 在另一態樣中，本發明係關於製備式（IV)化合物或其鹽 (例如其胺鹽）之方法，

該方法包括 151114.dew 201124389 使式（in)化合物、或其鹽，

其中R1係氫、Cw烷基、Cw烷氧基、C3.8環烷基或(：6-1〇芳 基，其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硝基、Cw烷基、鹵-Cw烷基、 匸1-7烧氧基-〇1_7院基、匚1-7烧乳基、鹵-(31.7院氧基、〇!1-7烧 氧基-Cw烷氧基、鹵-Cw烷氧基-Cy烷氧基、（：,-7烷基-Cw 烧氧基、鹵-Ci.7院基-C1-7烧氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7烷 基、烷氧基、C3-8環烷基或C6.1Q芳基，其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Cu烷基、鹵-Cy烷基、Ci 7烷氧基_Ci 7烷基、 c,·7烷氧基、鹵-Ch烷氧基、Cl·7烷氧基_Ci7烷氧基、 鹵-Cu烷氧基-c〗·7烷氧基、cK7烷基_c丨·7烷氧基、__c丨7 151114.doc -9· 201124389 貌基eCi_7院氧基； 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應， 其中R5及R6彼此獨立地係c!.7烷基、C3-C8烯基、c>8環烷 基或Clio芳基，較佳係c丨·7烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（III)化合物之術語R係

其中R1係氫、C〗_7烷基、CN7烷氧基、c3.8環烷基或C6-io芳 基’其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硝基、Cw烷基、鹵-Ci-7烷基、 Ci-7烧氧基-Cw烧基、Ci-7烧氧基、鹵-Ci-7院氧基、Cl-7院 氧基-C〗·7烷氧基、鹵-C!-7烷氧基-Ch烷氧基' Cw烷基-Cw 烧氧基、鹵-Ci_7烧基-C1-7烧氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl-7烷 基、CN7烧氧基、C3·8環烧基或C6-1G芳基，其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Cw烷基、鹵-Cw烷基、Cl_7烷氧基-Cu烷基、 Cu烷氧基、鹵-C,·7烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基、 鹵-Ci_7烧氧基-Cl·7烧氧基、C!·7烧基-C〗··/烧氧基、鹵-Ci-7 烷基-C 1-7 烷氧基。 特定而言，製備式（IV)化合物或其鹽（例如其胺鹽）之方法 151114.doc -10- 201124389

包括 使式（III)化合物、或其鹽’

其中R1係氫、Cw烷基、c〗-7烷氧基、Cw環烧基或C6·10芳 基，較佳係氳；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、CI·7烷 基、Cw烧氧基、C3.8環炫基或C6-10芳基，較佳係氫， 與式R5R0A1X或R5A1X2之有機鋁_化物反應， 其中R5及R6彼此獨立地係c丨·7烷基、C3-C8烯基、C3_8環烷 基或C 6-10 芳基’較佳係Cw烷基，且X係鹵素， 151114.doc -11 - 201124389 以獲得式（ιν)化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（ΠΙ)化合物之術語汉係 R1

其中R1係氩、Cw炫基、Cw烷氧基、c3_^烷基或(：6-10芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、cN7烷 基、C〗·7烷氧基、（：3.8環烷基或c6.1()芳基，較佳係氫， 較佳地，製備式（IV)化合物或其鹽（例如其胺鹽）之方法

包括 使式（III)化合物、或其鹽，

151114.doc • 12· 201124389 其中R係 R1

其中R1係氫、Cw烷基、Cm烷氧基、C3·8環烷基或芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝’基、匸 1'7 基、C】·7烷氧基、C3-8環烷基或(：6·1()芳基，較佳係氫或q 7 烧氧基，最佳係氫， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁函化物反應，

其中R5及R6彼此獨立地係Cl·7烷基、C3_C8烯基、CM環燒 基或C 6-10 芳基，較佳係Cw烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物。 較佳地’基團R(對於上文詳述之任一方法（亦即B丨部 分））係苄基、對曱氧基苄基、烯丙基、肉桂基、平基 (prenyl)或炔丙基，更佳係苄基、烯丙基、肉桂基、平基 或炔丙基，最佳係苄基。 在上文詳述之任一方法（亦即部分）中，較佳地，有機 铭画化物具有式R5R6A1X(其中R5、R6及X如上文所定 義），且係（例如）二乙基氣化鋁或二甲基氣化鋁、最佳二乙 基氣化鋁。 如本文所述之有機鋁鹵化物與如本文所述之式（ΠΙ)化合 物的莫耳比率為（例如）6:丨，例如5· 1，較佳為4:丨或3 :1。 151114.doc •13· 201124389 在上文詳述之任-方法中，反應溫度較佳在自室溫至溶 劑彿點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為201 170°C、較佳 60°C -130°C。 B.2:在含有四唑之化合物中將酯基團轉化成游離酸：合 成纈沙坦 在另一態樣中’本發明係關於製備式⑴化合物、或其鹽 之方法，

該方法包括 使式（V)化合物、或其鹽，

其中R係Cw烷基、 R1

151114.doc •14· 201124389 其中R1係氫、Cu烷基、Ck7烷氧基、C3_8環烷基或C6_10芳 基，其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：_基、硝基、Ci.7烧基、鹵-C!··;烧基、 CN7烷氧基-Cw烷基、Cw烷氧基、鹵-Cw烷氧基、Cw烷 氧基-C 1 _ 7烧氧基、齒_ C 1 - 7烧氧基_ C 1 · 7烧氧基、C 1 _ 7烧基-C 1 - 7 烷氧基、鹵-Cw烷基-Cw烷氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基' Cw烷 基、Cl.7烧氧基、C3.8環炫•基或C6-10芳基，其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Ci_7烧基、鹵-Ci-7烧基、Ci_7院氧基- Ci-7院基、 匸1-7烧氧基、_-(31_7烧氧基、匚1-7院氧基-(^1.7烧氧基、 鹵-Cm烷氧基-C 1-7烧 氧基、Cw烷基-c 1-7 烷氧基、鹵-Cw 烷基-Cw烷氧基； 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cw烷基、C3-C8烯基、（：3.8環烷 基或C6_10芳基，較佳係Cl_7烷基，且X係鹵素， 以獲得式（I)化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（V)化合物之術語R係

其中R1係氫、CN7垸基、Ci_7烧氧基、c38環烷基或匕⑺芳 基’其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 151114.doc -15· 201124389 下之取代基取代：鹵基、梢基、Cl·7燒基、鹵_Cl-7烷基、 Cu烷氧基-Cw烷基、烧氧基、齒-Cw烷氧基、cN7烷 氧基-Cw烷氧基、齒-C!-7烷氧基-Cl-7烷氧基、C,-7烷基_Cl 7 烷氧基、鹵-Cw烷基-C〗-7炫氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cw烧 基、Cl·7烧氧基、C3·8環炫基或C6-1G方基’其各自未經取代 或經一或多個（例如至多二個）選自以下之取代基取代：函 基、硝基、CN7烧基、函-Cw烧基、c,.7燒氧基7烧基、

Ch烷氧基、i -Cw烷氧基、cN7烷氧基烧氧基、 鹵-Cl·7烧氧基-C丨_7烧氧基、C丨-7院基·匸卜备 丨·7沉氧基、li -Ci.7 烧基-Ci_7烧氧基。 特定而言，製備式（I)化合物或其鹽之方法

使式（V)化合物、或其鹽，

151114.doc -16 - 201124389 其中R係CN7烷基、

其中R1係氫、C〗·7烧基、C^·7院氧基、c3-8環烧基或〇6.10芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7烷 基、Cw烷氧基、C3_8環烷基或C6_1()芳基，較佳係氫， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁！|化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cw烷基、C3_C8烯基、c3·^^ 基或C6-1()芳基，較佳係C!·7炫基，且乂係_素， 以獲得式⑴化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（v)化合物之術語尺係

其中R1係氫、C〗_7烷基、C〗-7烷氧基、c 基，較佳係氫；且 C3-8環烧基或c R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、齒-基、Ci_7烧氧基、C3—8環烧基或c；6.1()芳武， 較佳地’製備式（I)化合物或其鹽之方法 鹵基、硝基、< k，較佳係氫，

Cl-7 烷 151114.doc -17· 201124389

包括 使式（v)化合物 '或其鹽 ⑴

其中R係 (V) R1

其中R1係氫、C!·7烷基、Cw烷氧基、c3·8環烷基或（：6-10芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、7院 基、C〗·7烷氧基、c：3·8環烷基或芳基’較佳係氫或Ci 炫氧基，最佳係氫， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 151114.doc • 18 · 201124389 其中R5及R6彼此獨立地係Cw烷基、c^8烯基、c38環燒 基或Cl丨〇芳基，較佳係匸!·7烷基，且X係齒素， 以獲得式（IV)化合物。 較佳地’基團R(對於上文詳述之任一方法（亦即82部 分））係苄基、對甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、平基或炔 丙基，更佳係苄基、烯丙基、肉桂基、平基或炔丙基，最 佳係节基。 在上文詳述之任一方法（亦即B.2部分）中，較佳地，有機 鋁齒化物具有式R5R6A1X(其中R5、R6&x如上文所定 義），且係（例如）二乙基氯化鋁或二甲基氣化鋁、最佳二乙 基氣化紹。 如本文所述之有機鋁函化物與如本文所述之式（v)化合 物的莫耳比率為（例如）6:1，例如5:1，較佳為4:1或3:1。 在上文詳述之任一方法中，反應溫度較佳在自室溫至溶 劑/弗點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為2〇勺_ 170°C、較佳 60°C -130°C。 C·經由使用有機銘邊化物試劑將酯基團轉化成游離酸隨後 將氰基轉化成四唑來合成纈沙坦。 、 C.1 :缬沙坦之逐步式合成 本發明另一態樣係關於製備纈沙坦之方法，其中逐步發 生（亦即在兩個單獨步驟中）酯基團至游離酸之轉化及氰基 至四唑之轉化，且分離中間體物質。 在另一態樣中，本發明係關於製備式⑴化合物、或其鹽 之逐步式方法， I51114.doc -19- 201124389

其包括以下步驟： i)使式（III)化合物、或其鹽，

(III) 其中R係C 1-7 烷基 R1

R1

其中R1係氫、CN7烷基、Cw烷氧基、（：3_8環烷基或(：6.10芳 基，其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：函基、石肖基、Ci_7烧基、鹵-Ci_7烧基、 CN7烷氧基-Cw烷基、Cw烷氧基、鹵-Cw烷氧基、CN7烷 氧基-(^1_7烧氧基、函-匸1_7烧氧基-(111_7烧乳基、^11.7烧基-^!1.7 烧氧基、鹵-C!.7烧基-Ci_7烧氧基，且 -20- 151114.doc 201124389 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫 '鹵基、硝基、Cu烷 基、Ci-7烧氧基、C3-8環炫•基或方基’其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Cu烧基、li-Ci-7炫基、C〗-7院氧基-Cy烧基、 Cl-7烷氧基、鹵-Cm烷氧基、C〗·7烷氧基烷氧基、 鹵-Cl··；炫氧基-C丨_7院氧基、C卜7烧基-Cl-·；院氧基、鹵_(^_7 烷基-Cw烷氧基； 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁_化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係c!.7炫>.基、C3-Cs稀基、（^3.8環炫 基或C6_10芳基’較佳係Cl_7烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物、或其鹽 (例如其胺鹽），

(IV); u)使用疊氣化物試劑處理式（IV)化合物、< 其鹽（例如其胺 鹽）以提供式（I)化合物。 在上述方法之一

較佳實施例中，式（III)化合物之術語尺係 1511l4.doc -21 - 201124389 其中R1係氫、C!.7烷基、Ch烷氧基、c3.8環烷基或(：6-10芳 基’其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硕基、C1-7烧基、鹵-Ci.7烧基、 Cu烷氧基-Cw烷基、C!-7烷氧基、鹵_Cl 7烷氧基、Ct_7烷 氧基-C!·7烧氧基、鹵-C,-7烷氧基-CU7烷氧基、C!-?烷基-Cw 烷氧基、鹵-Cw烷基-Ci-7烷氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7烷 基、Ch烷氧基、C3·8環烷基或C6.1()芳基，其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Cw烷基、鹵-Cw烷基、cN7烷氧基-Cy烷基、 C】·7烷氧基、鹵-C!·7烷氧基、c!-7烷氧基-Cw烷氧基、 鹵-匸1_7院氧基-(^1-7烧氧基、〇：1-7烧基-(：1.7烧氧基、_-匸1-7 烧基-Ci-7炫·氧基。 在另一態樣中’本發明係關於製備式（I)化合物、或其鹽 之方法，

該方法包括 i)使式（III)化合物、或其鹽， 151114.doc -22· 201124389

其中尺係匚^烷基、 R1

其中R1係氫、C,·7烷基、C"烷氧基、（：3_8環烷基或(：6.1〇芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、^ ^ 基、C1-7烧氧基、C3-8環烧基或C6·!。芳基，較佳係氫， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係(：丨_7烷基、C3-C8烯基、c3.8環p 基或C6-10芳基，較佳係Ci-7烧基，.且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物、或其鹽 (例如其胺鹽），

ii)使用疊氮化物試劑處理式（IV)化合物、或其鹽（例如其 151114.doc -23- 201124389 鹽）以提供式（i)化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（III)化合物之術語R係 R1

其中R1係氫、Cm烷基、CN7烷氧基、（：3_8環烷基或芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Ci-7烷 基、Cw烷氧基、（：3-8環烷基或C6-1G芳基，較佳係氫。 在另一態樣中，本發明係關於製備式⑴化合物、或其鹽 之方法，

該方法包括 i)使式（ΙΠ)化合物、或其鹽

151114.doc •24· 201124389 其中R係

其中R1係氫、C〗·7烷基、C,·7烷氧基、CM環烷基或（：6.1〇芳 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、CK7燒 基、C〗·7烧氧基、C3-8環烧基或C6_h)芳基’較佳係氫或c 烷氧基，更佳係氫， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cw烷基、CVC8烯基、（：3·8環燒 基或C6_10芳基，較佳係Cu烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物、或其鹽 (例如其胺鹽），

(IV); i)使用疊氮化物試劑處理式（Iv)化合物 鹽）以提供式（I)化合物。 較佳疊氮化物試劑係（例 、或其鹽（例如其胺 如）疊氮酸之金屬鹽（例如 驗金屬 151114.doc *25 ^ 201124389 或驗土金屬鹽（例如疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化钟、疊 氮化鈣、疊氮化鎂、疊氮化鋁））、疊氮酸與有機鹼形成之 鹽（例如疊氮化四甲基胍鏽）、或式R7R8MN3之疊氮化物， 其中Μ係硼或鋁，較佳係鋁，…及以彼此獨立地係烷 基、c3-c8烯基、c3.8環烷基、C3_8環烷基_Ci 7烷基或C6 i〇 芳基-C〗-7烷基’較佳係Cl_7烷基。特定而言，疊氮化物試 劑具有式R7R8MN3 ’其中Μ係紹或棚’較佳係紹，R7及Rg 彼此獨立地係Cw烷基、CrC8烯基、C3 8環烷基、c3 8環烷 基-^!1.7烧基或(1：6.1()芳基-(^1.7烧基’較佳係（2；1-7炫>基。較佳 地’疊氮化物試劑係二乙基疊氮化鋁或二甲基疊氮化鋁， 更佳係二乙基疊氮化鋁。 較佳地’基團R(對於上文詳述之任一方法（亦即C.丨部 分）)係苄基、對曱氧基苄基、稀丙基、肉桂基、平基或炔 丙基，更佳係苄基、烯丙基 '肉桂基、平基或炔丙基，最 佳係节基。 在上文詳述之任一方法（亦即C.1部分）中，較佳地，有機 銘鹵化物具有式R5R6A1X(其中R5、R6及X如上文所定 義）’且係（例如）二乙基氯化鋁或二甲基氯化鋁、最佳二已 基氯化鋁。 如本文所述之有機鋁鹵化物與如本文所述之式（III)化合 物的莫耳比率為（例如）6:1，例如5:1，較佳為4:1或3:1。 在上文詳述之任一方法中’步驟i)之反應溫度較佳在自 室溫至溶劑沸點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為 20°C-170°C、較佳 60°C-130°C。 151114.doc -26- 201124389 在上文詳述之任一方法中，步驟ii}之反應溫度較佳在自 至溫至溶劑沸點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為 20°C-170°C、較佳 60°C-13(TC。 C.2:賴沙坦之一鑛式合成 本發明另一態樣係關於製備纈沙坦之方法，其中藉由一 鋼式方法將酯基團轉化成游離酸且將氰基轉化成四唑。 在另一態樣中’本發明係關於製備式⑴化合物、或其鹽 之一鍋式方法，

(I) 該方法包括 i)使式（ΠΙ)化合物、或其鹽，

其中尺係Cj-7院基、 151114.doc -27· 201124389 R1

其中R1係氫、Ch烷基、Cl 7烷氧基、（^^環烷基或〇：6.10芳 基’其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硝基、Cl_7烷基、鹵-Cw烷基、 Cw烷氧基-Ci.7烷基、c】_7烷氧基、鹵_c〗-7烷氧基、Cw烷 氧基-C,-7烷氧基、鹵-CN7烷氧基-Cl 7烷氧基、C〗-7烷基-Cm 烧氧基、鹵-C〗-7烧基-c丨-7燒氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7烷 基、Cw烷氧基、C3·8環烷基或C61G芳基，其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：鹵 基、硝基、Cw烷基、鹵_(^-7烷基、Cu烷氧基-Ci-7烷基、 烷氧基、鹵-Cw烷氧基、Cl.7烷氧基-Cw烷氧基、 鹵-Cw烷氧基-Cm烷氧基、Ci7烷基_Ci7烷氧基、自_C,_7 烷基-Cw烷氧基； 與式R5R6A1X或R5 A1X2之有機鋁齒化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cl 7烷基、C3_C8烯基、C3 8環坑 基或C6-10 芳基’較佳係CU7烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物、或其鹽 (例如其胺鹽）， 151114.doc -28· 201124389

ii)向步驟i)之所得反 久應混合物中添加疊氮化物試劑 以獲得式⑴化合物。 較佳實施例中，式（III)化合物之術語R係 在上述方法之~ R1

其中R1係氫、Cw烷基、Cl_7烷氧基、c3_p^烷基或(：6-10芳 基’其各自未經取代或經一或多個（例如至多三個）選自以 下之取代基取代.鹵基、石肖基、cK7烧基、鹵_cN7烧基、 Ci-7院氧基-Ci.7^基、C〗-7烧氧基、鹵-Cu烧氧基、Cw烧 氧基-C〗-7烷氧基、鹵-Cw烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷基-Cj-7 烷氧基、鹵-Cu烷基-C丨-7烷氧基；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7炫 基、C〗·7炫氧基、C3·8環炫•基或Ce-io方基’其各自未經取代 或經一或多個（例如至多三個）選自以下之取代基取代：_ 基、硝基、Ci·7院基、鹵-Ci_7烧基、Cu烧氧基—c丨·7烧基、 Cl·7燒氧基、齒-Ci·7炫氧基、C〗·7烧氧基-Cl·?燒氧某、 1511I4.doc -29- 201124389 齒-〇1-7烧氧基院氧基、Ci_7烧基-Ci_7烧氧基、鹵-Ci_7 烧基-C 1-7 烧氧基。 在另一態樣中，本發明係關於製備式（I)化合物、或其鹽 之一銷式方法，

該方法包括 i)使式（III)化合物、或其鹽，

其中R.Cw烷基、

-30- 151114.doc 201124389 其中R1係氫、Cy烷基、Cw烷氧基、（：3_8環烷基或(：6-10芳 基，較佳係氳；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cw烷 基、Ci_7烧氧基、C3-8環烧基或〇6-1〇芳基，較佳係氣， 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁齒化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cw烷基、C3-C8烯基、C3.8環烷 基或C6-10芳基，較佳係Ci-7烧基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物、或其鹽 (例如其胺鹽），

(IV); ii)向步驟i)之所得反應混合物中添加疊氮化物試劑 以獲得式（I)化合物。 在上述方法之一較佳實施例中，式（III)化合物之術語R係 R1

其中R1係氫、C〗-7烷基、Cw烷氧基、（：3.8環烷基或(：6_10芳 151114.doc •31 · 201124389 基，較佳係氫；且 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cl_7烷 基、C]·7烧氧基、c3.8環炫基或C6-1()芳基’較佳係氫， 較佳疊氮化物試劑係（例如）疊氮酸之金屬鹽（例如鹼金屬或 驗土金屬鹽（例如疊氮化裡、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮 化舞、疊氮化鎂、疊氮化鋁））、疊氮酸與有機鹼形成之鹽 (例如疊氮化四曱基胍鏽）、或式R7R8MN3之疊氮化物，其 中Μ係硼或鋁’較佳係鋁，R7&R8彼此獨立地係Ci-7烷 基、c3-c8烯基、（：3·8環烷基、C3_8環烷基_Ci 7烷基或c6 i〇 芳基-C!—7烷基，較佳係c,·7烷基。特定而言，疊氮化物試 劑具有式R7R8MN3，其中Μ係鋁或硼’較佳係鋁，：^及則 彼此獨立地係Cw烷基、ere：8烯基、Cw環烷基、c3_8環烷 基Cw烧基或C6.1Q芳基烧基，較佳係基。較佳 地’疊氮化物試劑係二乙基疊氮化鋁或二曱基疊氮化鋁， 更佳係二乙基疊氮化鋁。 在一較佳實施例中，疊氮化物試劑具有式R7R8MN3(其 中Μ係鋁’ R7&R8如上文所定義），且藉由將疊氮酸之金 屬鹽（例如驗金屬或鹼土金屬鹽（例如疊氮化鋰、疊氮化 鈉、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鎂或疊氮化鋁））添加至 如本文所定義式R5R6MX之有機鋁鹵化物試劑中來原位製 得。較佳地，藉由向步驟i)之反應混合物中添加疊氮酸之 金屬鹽來進行該原位製備。在此較佳實施例中，有機鋁鹵 化物試劑至有機鋁疊氮化物試劑之轉化係在室溫下發生且 隨後之四唑形成反應係在高於室溫（較佳60〇C-13(TC，例如 151114.doc -32· 201124389 9(rc-i3(rc)下加熱之情形下發生。在此實施例中，可使用 過量（例如1.2-2當量之量或2當量或更大量）之疊氮化物試 劑，較佳使用2當量或更大量。 較佳地，基團R(對於上文詳述之任一方法（亦即C.2部 分））係苄基、對甲氧基苄基、烯丙基、肉桂基、平基或炔 丙基，更佳係苄基、稀丙基、肉桂基、平基或炔丙基，最 佳係苄基。 在上文詳述之任一方法（亦即C.2部分）中，較佳地，有機 鋁鹵化物具有式R5R6A1X(其中R5、R6及X如上文所定 義）’且係（例如）二乙基氯化鋁或二甲基氣化鋁、最佳二乙 基氯化紹。 如本文所述之有機鋁鹵化物與如本文所述之式（ΠΙ)化合 物的莫耳比率為（例如）6:1，例如5:1，較佳為4:1或3 :1。 在上文詳述之任一方法中，步驟丨）之反應溫度較佳在自 室溫至溶劑沸點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為 20°C-170°C、較佳 60。〇-130。(：。 在上文詳述之任一方法中’步驟Η)之反應溫度較佳在自 室溫至溶劑沸點之溫度範圍内，例如，反應溫度範圍為 2(TC-17Gt、較佳 6(rc_13(rc、較佳 8(r(：_13(rc。 D.新穎發明性化合物 在上文所不之方法中’本文涉及若干新穎發明性化合 物。因此，本發明之其他標題係下文所示之化合物。 如本文所定義之式（IV)化合物之胺鹽。 式（III)化合物、或其鹽， 151114.doc -33- 201124389

(III) 平基或炔丙基，更佳係 其中R係苄基、烯丙基、肉桂基 苄基。 下文列不用於闡述本發明之新穎中間體及合成步驟之諸 多術語的定義。藉由替代本揭示中所用之一個、一個以上 或所有一般表示或符號並由此生成本發明實施例，該等定 義尤其用於本說明書中使用之術語，除非該等術語於特定 情況個別地或作為較大群之一部分另外限定。 術語「CrC^o-」定義具有多至且包含最大2〇(尤其多至 且包含最大7)個碳原子之部分，該部分係分支（一或多次） 或直鏈且經由末端或非末端碳結合。 術語烷基（作為基團或基團之一部分）定義具有多至且包 含最大7((:^烷基）、尤其多至且包含最大4(Ci4烷基）個碳 原子之部分，該部分係分支（一或多次）或直鏈且經由末端 或非末端碳結合。特定而言，烷基係例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或第三-丁基；更佳係 曱基。 齒-C〗-C7_院基可為直鏈或具支鏈且尤其包括1_4個〇原子 (例如1或2個C原子）。實例係氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯甲基、二氣甲基、三氯曱基、2-氣乙基及2,2,2-三 151H4.doc -34· 201124389 氟乙基。 鹵基或齒素係氟、氯、溴或碘，較佳係氟、氣或溴，較 佳係氯。 烯基（作為基團或基團之一部分）係含有至少一個雙鍵之 直鏈或分支（一次，或若期望及可能多次）碳鏈，且係例如 Q-Cm-烯基（諸如CrC8烯基）。特定而言，烯基係例如烯丙 基，如本文所述未經取代或經取代。 炔基（作為基團或基團之一部分）係含有至少一個三鍵之 直鏈或分支（一次，或若期望及可能多次）碳鏈，且係例如 Cs-Cm-炔基（諸如C：3_C7炔基）。特定而言，炔基係例如炔丙 基’如本文所述未經取代或經取代。 術語環烷基（作為基團或基團之一部分）係「c3 8環烷 基」且定義具有至多且包含最大值8(尤其至多且包含最大 值6)個碳原子之環烷基部分。該環烷基部分係(例如)單-或 雙環、尤其單環，其可包含一或多個雙鍵及/或三鍵。實 施例包含環丙基、環丁基、環戊基、冑己基、環庚基或環 辛基。 雜環基係單環或多元環（較佳單環、雙環、或三環，最 佳單環）不飽和、部分飽和、飽和或芳族環系統，其具有 較佳3-20(更佳5-10)個環原 子及一或多個、較佳1 _4個獨立 地k自氮、氧、硫、S(=0)-或S-(=〇)2之雜原子。在雜環基 係芳族環系統時’其亦稱作雜芳基。 口P刀）係（例如）C 1 - C 2 〇 -炫氧 7_烷氧基（-0-CVC7烷基）。

院氧基（作為基團或基團之一 基（-O-CVCm烷基），較佳係CVC 151114.doc •35· 201124389 特定而言，烷氧基係（例如）曱氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁 氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基。 烧氧基烷基可為直鏈或具支鏈。烷氧基包括（例如）17個 且尤其1或4個C原子，且烷基包括（例如）丨_7個且尤其丨或4 個C原子。實例係曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、3_甲氧基 丙基、4-甲氧基丁基、5-曱氧基戊基、6_甲氧基己基、乙 氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁 基、5 -乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙基氧基甲基、丁基 氧基曱基、2-丙基氧基乙基及2-丁基氧基乙基。 醯基（作為基團或基團之一部分）係（例如= 烧 基。特定而言，醯基係（例如）乙醯基[_C(=〇)Me]、丙酿 基、丁醯基、異丁醯基或戊醯基。 方基（作為基團或基團之一部分）係（例如）C6-i〇芳基（作為 基團或基團之一部分），其較佳係具有6-10個碳原子之單_ 或多壞、尤其単環、雙環、或三環芳基部分，較佳係苯 基、節基、二氫茚基或萘基，最佳係苯基。 術語务烧基係指芳基-C1 烧基（其中芳基如本文所定 義）且係（例如）苄基，其可如本文所述未經取代或經取代。 術語羧基係指-C02H。 本文所用之術語「游離酸」係指基團co2h。通常，基 團C〇2H連接至有機殘基上，有機殘基係（例如）如WO 2005/014602之第3頁所定義，其以引用方式完全併入本文 中〇 151114.doc -36· 201124389 本文所用之術S吾「酯」或「酯基團」係指式（ΙΠ)或（v) 化合物之基團C〇2R(其中R如上文所定義）；R較佳係苄 基、烯丙基、肉桂基、平基或炔丙基，最佳係苄基。通 常，基團C〇2R連接至有機殘基上，有機殘基係（例如）如 WO 2005AH4602之第3頁所定義，其以引用方式完全併入 本文中。 芳氧基係指芳基-0- ’其中芳基如上文所定義。 較佳取代基選自由以下組成之群：函基、硝基、Ci_C7_ 烧基、i-cvcv院基、cvcv燒氧基、__Ci_C7貌氧基、 CVC7-烷氧基-CVC7-烷基、Ci-CV烷基_Cl_c7_烷氧基及 CVC7-烷氧基-q-CV烷氧基。 術語「式（IV)化合物之鹽」係指（例如）其胺鹽、其鹼金 屬鹽或其鹼土金屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等）。 特定而言，在（例如）提及式（IV)化合物之胺鹽時，措辭 其胺鹽」中之術語「胺」意指式NR9R10R1丨之三級胺' 式NHR9R10R之二級胺或式NH2R92—級胺，其中R9、 R10及R11彼此獨立地係如本文所定義之烷基、芳基、環烷 基或雜環基，較佳係烷基或環烷基。術語「胺」係（例如） 二苯基胺、二異丙基胺、二曱基胺、三乙基胺、二異丙基 乙基胺、二環己基胺、第三_丁基胺、正_丁基胺或環己1 胺，尤其係第三-丁基胺、正-丁基胺或環己基胺，更佳係 正-丁基胺或環己基胺。 具有星號（*)之鍵表示與分子其他部分之結合點。 在上式中，術語「/」代表共價鍵’其包括相應雙鍵 151114.doc -37- 201124389 之（E)立體異構體以及（Z)立體異構體。 術語「一鍋式」或「一鍋式方法」意指在一系列（亦即 連續）反應（例如兩個或更多個連續反應）中，各反應產物未 經分離及純化即提供用於下一反應。本文所定義之一鍋式 方法不僅涵蓋在單一反應容器中實施之一系列（亦即連續） 反應，且亦涵蓋在複數個反應容器中實施之一系列（亦即 連續）反應（例如’藉由將反應混合物自一個容器轉移至另 一容器）’其中並不實施分離及純化。較佳地，一鋼式方 法係在單一反應容器中實施。 術語「逐步式方法」意指在一系列（亦即連續）反應中， 在分離及視需要純化之情形下將各反應產物提供用於下一 反應。 術s吾「處理」意指在反應完成後實施之分離及/或純化 作業。 本文所用之術語「室溫」或「環境溫度」意指l5_3〇°c 之溫度，例如20-30。(：，例如20-25。(：。 本文所用之術s吾「原位」係指在將疊I酸金屬鹽添加至 如本文所定義之式R5R6A1X試劑中時形成式r7R8MN3疊氮 化物（其中Μ係紹且R7及R8如本文所述）的能力。 術語「有機鋁疊氮化物」係指式R7R8MN3之試劑，其中 Μ係銘且R7及R8如本文所定義。較佳地，式r7R8]v[n3之試 劑係 Et2AlN3。 術語「有機鋁鹵化物」係指具有如本文所定義之式 R5A1X2或R5R6A1X之試劑。較佳地，式R5A1X2之「有機 151114.doc •38- 201124389 有機紹鹵化 鋁齒化物」係或式R5R6A1X之 物」係Et2AlCl或Me2AlCl。 術居「疊氮酸之金屬鹽」係指驗金屬或驗土金屬鹽（例 如疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鎂)及其：金 屬鹽（例如疊氮化鋁或疊氮化錫）。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。 鹽尤其係醫藥上可接受之鹽或通常係本文所提及任一中 門體之_〇〇_其中出於熟習此項技術者易於理解之化學原 因’並不將鹽排除在夕卜。鹽可在存在成鹽基團（例如驗性 或酸性基團）時形成，其可至少部分地以解離形式存在於 (例如）pH介於4-10間之水溶液中，或可尤其以固體、尤其 結晶形式進行分離。 該等鹽係（例如）以酸加成鹽形式、較佳使用有機或無機 酸自本文所提及具有鹼性氮原子（例如亞胺基或胺基）之化 合物或任一中間體形成，尤其係醫藥上可接受之鹽。適宜 無機酸係（例如）氫鹵酸（例如鹽酸）、硫酸、或磷酸。適宜 有機酸係（例如）羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙 酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、胺基酸（例 如麵胺酸或天冬胺酸）、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來 酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸 '乙烷_i，2•二磺酸、苯磺 酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N_環己基胺基磺酸、n-甲 基-胺基磺酸、N-乙基·胺基磺酸、或N_丙基_胺基磺酸、或 其他有機質子酸（例如抗壞血酸）。 在存在帶負電之基團（例如羧基或磺基）時，亦可使用鹼 151114.doc •39- 201124389 形成鹽，例如金屬或銨鹽，例如鹼金屬金屬或鹼土金屬鹽 (例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽），或與氨或諸如以下適宜有機胺 形成之銨鹽：例如三乙基胺或三（2-羥乙基）胺、N-乙基-六 氫吡啶、Ν，Ν·-二曱基六氫吡啶、第三-丁基胺、正-丁基 胺、笨乙基胺、二環己基胺或環己基胺。 在同一分子中存在鹼性基團及酸性基團時，本文所提及 之任一中間體亦可形成内鹽。 出於分離或純化本文所提及任一中間體之目的，亦可使 用醫藥上不可接受之鹽’例如苦味酸鹽或高氣酸鹽。 鑒於游離形式及鹽（包含彼等可用作中間體之鹽）形式之 化合物及中間體之間具有密切關聯，舉例而言，在純化或 鑒定化合物或其鹽時’在上文及下文中對於「化合物」、 「起始材料」及「中間體」之任一提及皆意欲理解為亦提 及其一或多種鹽或相應游離化合物、中間體或起始材料與 其一或多種鹽的混合物’若需要及便利且若並未另外明確 指出’其皆意欲亦包含一或多種該等物質中任一者之任一 溶劑合物或鹽。可獲得不同晶體形式且因此亦包含於本發 明中。 在複數形式用於化合物、起始材料、中間體、鹽、醫藥 製劑、疾病、病症及諸如此類時，此意指一種（較佳）或多 種單一化合物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症或諸如此類^ 在單數或不定冠詞（「-」）使用時，此並不意欲排除複數 形式’但僅較佳意指「一」。 若未具體定義，則術語「纈沙坦（Valsartan)」意欲理解 151114.doc •40· 201124389 為游離酸及其鹽形式，尤其醫藥上可接受之鹽。纈沙坦或 其醫藥上可接受之鹽可以例如本身已知之方式製得，如 WO 2004/026847、WO 2005/014602 及 US 5,399,578 中所 述。術語纈沙坦亦指N-(l-側氧基戊基卜n_[[2，-(ih-四唑_5_ 基）[1，1·-聯苯]-4-基]曱基]_L-纈胺酸，N-[對-(鄰-1H-四 。坐-5-基苯基）苄基]-N-戊醯基—L-纈胺酸，或（S)-N-(l-缓 基-2-甲基丙-1-基）戊醯基-Ν-[2，-(1Η-四唑-5·基）-聯苯-4-基甲基]fe ’ 參見Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals， Drugs and Biologicals，第 13版，Whiteh〇use Stati〇n，NJ， USA: Merck Research Laboratories, 2001. ISBN 978-0-911910-00-1 〇 較佳鹽形式包含酸加成鹽。具有至少一個酸基團（例如 COOH或5-四唑基）之化合物亦可與鹼形成鹽。與鹼形成之 適且鹽係例如金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽（例如 鈉、鉀、鈣或鎂鹽），或與氨或有機胺形成之鹽，該等有 機胺係例如嗎淋、硫嗎琳、六氫α比唆、β比嘻咬，單、_ 或三-低碳烷基胺（例如乙基_、第三丁基_、二乙基_、二異 丙基_、三乙基-、三丁基·或二曱基丙基胺），或單_、二或 三羥基低碳烷基胺（例如單_、二·或三乙醇胺）。另外，可 形成相應内鹽。亦包含不適用於醫藥用途但可用於例如分 離或純化游離化合物I或其醫藥上可接受鹽的鹽類。甚至 更佳之鹽係例如選自㈣坦之單鈉鹽之非晶型二㈣坦之 二鈉鹽之非晶型或結晶形式’尤其水合物形式；纈沙坦之 單斜鹽之非晶型；纈沙坦之二卸鹽之非晶型或結晶形式， 151114.doc 201124389 尤其水合物形式。 纈沙坦之弼鹽之結晶形式，尤其水合物形式，主要四水 合物；纈沙坦之鎂鹽之結晶形式，尤其水合物形式，主要 六水合物；纈沙坦之鈣/鎂混合鹽之結晶形式，尤其水合 物形式； 纈沙坦之雙-二乙基銨鹽之結晶形式，尤其水合 物形式； 纈沙坦之雙-二丙基銨鹽之結晶形式，尤其水合 物形式； 纈沙坦之雙-二丁基銨鹽之結晶形式，尤其水合 物形式， 主要半水合物；纈沙坦之單-L-精胺酸鹽之非晶 型；纈沙坦之雙-L-精胺酸鹽之非晶型；纈沙坦之單-L-離 胺酸鹽之非晶型；纈沙坦之雙-L-離胺酸鹽之非晶型。最 佳地，使用纈沙坦之游離酸形式。 縮寫. AB AB系統 AB-gem AB偕偶系統 ar. 芳族 arom. 芳族 arom-H 芳族-Η ar-H 芳族-Η ar-CH 芳族-CH al-CH 脂族-CH ali. 脂族 ali.-CH 脂族-CH δ 化學位移 Bn 苄基 151114.doc -42- 201124389

Boc BOC2〇 brm br. sign. • br. s. br. m. br. Mult, cat. compl. m compl. mult. ； copl. m. cpl. m.

Cbz

Cbz-Cl

D dd

DCM de DMF DMSO . Et

EtOAc

EtOH

FeCl3

FTIR 151ll4.doc 第三-丁氧基羰基 碳酸二-第三-丁基酯 寬多重岭 寬信號 寬信號 寬多重峰 寬多重峰 催化量 複雜多重峰 複雜多重峰 複雜多重峰 胺基曱酸苄基酯 氯曱酸苄基酯 雙重峰 雙雙峰 二氣曱烷 非對映異構體超量 N，N-二甲基曱醯胺 二曱基亞砜 乙基 乙酸乙酯 乙醇 氯化鐵（III) 傅立葉（fourier)變換紅外光譜 -43 - 201124389 h 小時 HC1 鹽酸 ]HNMR 質子核磁共振 HPLC 南效液相層析 i-Pr 異丙基 IR 紅外 L 升 LCMS 液相層析質譜 LRMS 低解析度質譜 m 莫耳濃度 m/e 質荷比 Me 甲基 mg 毫克 MgS04 硫酸鎮 m 多重峰 min 分鐘 mL 毫升 mmol(s) 毫莫耳 mol(s) 莫耳 monosub. 單取代 m.p. 熔點 MS 質譜 mult, d 雙多峰 NaOH 氫氧化納 151114.doc -44- 201124389

NaOCl nm NMR oct. Pd/C Ph ppm psi RT RuC13 s Si02 sev. brm sev. dd t temp. TBME TEMPO TFA THF TLC Tos- tR vol. 次氯酸鈉 奈米 核磁共振 八重峰 碳載鈀 苯基 百萬份數 磅/平方英吋 室溫 氣化釕（III) 單峰 碎膠 若干寬多重峰 若干雙雙峰 三重峰 溫度 第三丁基甲基醚 2,2,6,6-四曱基-1-六氫吡啶基氧基 三氟乙酸 四氫呋喃 薄層層析 曱苯磺醯基 保留時間 體積 151114.doc -45- 201124389 wt. 重量 實驗 在下文中使用下列術語。 「甲基酯-腈」=(S)-2-[(2L氰基-聯苯-4-基甲基）-戊醢基-胺基]-3-甲基-丁酸曱酯 「V基西曰_猜」_(S)-2-[(2 -氮基-聯苯-4-基曱基）-戊酿基· 胺基]-3 -曱基-丁酸节基S旨（闡述於Organic Process Research & Development 2007，11，892 中） 「酸-腈」=(S)-2-[(2'-氰基聯苯-4_基甲基）_戊醢基胺 基]-3-甲基-丁酸（闡述於 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001，32(9)，385及 EP1533305A1 中） 「纈沙坦」=N-〇-側氧基戊基）-Ν-[[2，-(1Η-四唑-5-基） [1，1'_聯苯卜4-基]甲基]-L-纈胺酸；或 N-[對-(鄰-1H-四唑-5-基苯基）苄基]-N-戊醯基-L-纈胺 酸；或 (S)-N-(l·羧基-2-曱基丙-1-基）·Ν-戊醯基-Ν-[2'-(1Η-四 。坐-5-基）•聯苯-4-基甲基]胺。 參考實例I :經由使用Pd/C對「苄基酯-腈」實施氫化來製 備「酸-腈」

】51114，d〇c -46- 201124389 將40 g (84 mmol)「苄基酯腈」溶於400 ml無水乙醇中 且藉由在0.1巴及20-25°C下於振盪裝置中添加Pd/C 10 wt. % (Engelhard 4505)來實施氩化。1小時後，理論之氫吸收 已完成。為進行處理，過濾觸媒並使用額外之1 〇〇 ml乙醇 洗滌。在真空中蒸發濾液並在高真空中乾燥以得到無色油 狀物。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) ； δΗ (ppm): 0.67-0.70 (6H, 2 dd, 2x -CH3), 0.78 (3H, d, -CH3), 1.06-1.18 (2H, m, -CH2-), 1.40-1.48 (2H, m, -CH2-), 2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C=0), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.21 (1H, d, N-CH2-Ph-)3 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.09 (2H, d, ar.-H), 7.24 (1H, t, ar.-H), 7.28 (1H, d, ar.-H), 7.34 (2H, d, ar.-H), 7.42 (1H, t, ar.-H), 7.53 (1H, d, ar.-H) MS ： [M+H]+=393 IR: FTIR顯微鏡，透射模式[cm·1] 寬-COOH，3600-2400, 3064, 3030 (CH, ar-H)，2962, 2932, 2873 (ali.-CH), 2224(CN)，1735 (C=0)，1650(C=O 醯胺）， 1650，1613 (ar.)，1478，1469，1446(ar)，1410，1390，1373, 1354, 1271，1203, 1169, 1131，1106, 1047, 1026, 1005, 967, 941，850, 823(CH-對）’ 765(CH-鄰），692 實例II :經由使用二乙基氣化鋁解離「苄基-腈」之苄基酯 來製備「酸-腈」 151114.doc •47· 201124389

在室溫及氮氣與攪拌下，經由注射器向存於10如無水 甲苯中之2.41 g (5 mmol)「苄基酯-腈」溶液中添加存於曱 本中之二乙基氣化銘（12.5 ml，22·5 mmol)的1.8 Μ溶液。 添加時放熱。EhAlCl溶液之添加完成後，將反應混合物升 溫至50°C。2小時後，將反應混合物冷卻至〇°c且然後藉由 緩慢添加20 ml 2 Μ鹽酸來終止反應。在反應終止時大量 放熱且觀察到有氣體逸出。分離各相且使用3χ2〇⑹水洗 滌有機相。在真空_蒸發有機相以得到油狀物。光譜數據 與實例I中相同。 參考實例III :經由一鍋式方法使用二乙基疊氮化鋁製備纈 沙坦 二乙基疊氮化銘試劑之製備： 在氬下向250 ml乾燥燒瓶中裝填6 82 g (1〇5 mm〇i)乾燥 疊氮化鈉》在攪拌下經i小時經由注射器向固體中添加存 於二甲苯（異構體混合物）中之1〇5 mm〇l二乙基疊氮化鋁的 2.7 Μ溶液（38.9 mi)。將白色懸浮液在室溫下攪拌過夜。 此後，含有固體NaC1及二乙基疊氮化紹之懸浮液即可使 用。 將苄基酯-腈解離成「酸_腈」並與二乙基疊氮化鋁進行環 151114.doc •48· 201124389 加成

苄基酯-腈

在授拌及氮氣下，在同一燒瓶中將上文製得之二乙基疊 氮化鋁懸浮液升溫至8(TC。在此溫度下，經由滴液漏斗緩 慢添加（45 min)存於50 ml二曱苯（異構體混合物）中之1448 g (30 mmol)「苄基酯-腈」的溶液。添加完成後，hplc分 析顯不起始材料完全轉化成「酸-腈」。内部溫度然後升至 1〇〇它。在此溫度下攪拌3.5小時後，内部溫度進一步升至 u〇°c ^將反應混合物在110〇c下再攪拌4小時且然後停止 加熱，並在室溫下繼續攪拌過夜。接下來，將懸浮液冷卻 至〇°C。然後向該懸浮液中緩慢添加（1小時）存於5〇 μ水中 之氫氧化鈉（9 g，225 mmol )水溶液與15 52 g (225 _〇1) 亞硝酸鈉的混合物。在反應》止㈣，内部溫度保持於 〇°c。添加額外之以氫氧化鈉水溶液（4〇mi)及乙酸異丙醋 (5〇 ml)以得到3相澄清溶液。分離各相，且使用水萃取有 機相。使用濃HC1中和合併t水相且最終將pH調節至18。 使用乙酸乙S旨萃取產物。合併萃取液中合併之有機相並在 真空中蒸發以得到淺黃色油狀物。藉由環己烷使油性殘餘 物結晶以在過濾、及真空烘箱乾燥後得到纈沙坦。光譜數 據與實例IV中相同。 曰 151114.doc -49- 201124389

實例ιν :經由「一鍋式方法 解離）及二乙基疊氮化鋁（用於環加成反應）來製備纈沙坦， 該二乙基疊氮化鋁係藉由使二乙基氣化鋁與疊氮化鈉反應

將60 g存於二曱苯（67」mm〇1)中之（s) 2 [(2|氰基聯 苯-4-基甲基）-戊醯基-胺基]_3_甲基_ 丁酸苄基酯（「苄基酯_ 腈」）的溶液在0°C下與33 g二乙基氣化鋁（265 5 mm〇1)混 合並攪拌1 h，藉由間歇冷卻將混合物升溫至最高為 5〇 C。添加8.82 g疊氮化鈉（134.3 mmol)且將混合物加熱至 110 C。4 h後，將反應混合物仔細轉移至含有2 〇丨.6 g j 2 (w/w) % NaOH水溶液之燒瓶中，同時將混合物溫度升至 5〇 C。去除上部有機相，且使用60 g二甲苯洗滌水相。 分離含有產物之油相並用於進一步處理。將該油相溶於 120 g水中且添加〇·94 g亞硝酸鈉（13.6 mm〇i)。然後，在冷 郃至5 C下添加41.5 g 32%鹽酸。將所得懸浮液在Btichner 漏斗上過濾並使用1 〇〇 ml 0.5%鹽酸洗滌。在4〇_5〇。〇下於 真空中乾燥濾餅以提供（S)-3-甲基-2·{戊醯基_[2，_(1H_四 。坐-5-基）-聯苯_4_基甲基]•胺基丁酸。 】H-NMR (CDC13, 400 MHz，ppm):旋轉異構體混合物δ = 151114.doc -50- 201124389 0,90-1.01 (9H，m)，14〇 (2H，m)，1.67 (2H，m)，2.52 (2H， m)，2.61(lH，m)，3 65 (1H，djti〇,4.05&4.29(lH，2d，3J= 15.6 Hz)，4.89及 5 l6 (1H，2 d，3J=15.5 Hz)，7.12-7.U (4H， m)，7.41-7.60 (3jj，m), 7 87_7.94 (1H，m) ppm。 實例V:中間體「酸-腈」與3-甲基(對-甲苯基）-三氮烯 之酯化

將9.8 g (65.56 mm〇1) 3_甲基(對-甲苯基）-三氮烯溶於 100 ml二氣甲烷中。在室溫及攪拌下經45分鐘經由滴液漏 斗向此〉谷液中添加溶於200 ml二氣甲烧中之24.4 g (59.6 mmol)「酸-腈」溶液。2小時後，使用1 〇〇 ml 1 Μ鹽酸處 理反應混合物。使用水洗滌有機相，藉由硫酸鈉乾燥並在 真空中蒸發以得到淺黃色油狀物，根據HPLC及H-NMR分 析獲知該淺黃色油狀物係純淨物。 iH-NMR : (400 MHz，CDC13) ; δΗ (ppm)，在室溫下係旋轉 異構體混合物（6:4)。 0.82-0.95 (5H, m, -CH3 , 60 %)，0.95-1.03 (4H，m，-CH3, 40%), 1.25-1.37 (1H, m, -CH-, 40%), 1.40-1.49 (1H, m, -CH·，60%)，1.60-1.70 (1H，m, _CH-，60%)，1.70-1.82 151114.doc •51 - 201124389 (1H, m, -CH-, 40%), 2.22-2.65 (3H, br, copl. m, -CH-及-CH2-)，3.37 (s，-OCH3, 40%)，3.45 (s，-OCH3, 60%)，4.07 (0.5 H, 40%, d, N-CH-C02Me), 4.27 (0.5H, 40%, d, N-CH2-Ph-Ph), 4.69 (2H, 60%, ab, dd, -N-CH2-Ph-Ph), 4.98 (1H, 60%, d, N-CH-C02Me), 5.08 (0.5H, 40%, -N-CH2-Ph-Ph), 7.25-7.34 (3H, m, ar.-H), 7.40-7.58 (4H, m, ar.-H), 7.60-7_69 (1H，m, ar.-H), 7.72-7.80 (1H，m，ar.-H) 〇 MS: [M+H]+=407, [M+NH4]+=424 IR : FTIR顯微鏡，透射模式[cm'1] 3064, 3029 (CH, ar-H), 2980, 2933, 2873 (ali.-CH), 2224 (CN)，1739 (C=0)，1652 (C = 0 醯胺），1597, 1561，519, ^04, 1478，1464，1435 (ar)，1408, 1372，1265，1204 (C-O-酯） 1169，1133，1106，1007，974，946，888，824 (CH-對），765 (CH-鄰）。 實例VI :經由「一鍋式方法」使用二乙基氯化鋁（用於酯 解離）及二乙基疊氮化鋁（用於環加成反應）來製備纈沙坦， 該二乙基疊氮化鋁係藉由使過量二乙基氣化紹與疊氛化鈉 反應原位產生。

曱基酯-腈」 中間體「酸-腈」 纈沙坦 在填充氬之三頸燒瓶中，使用5 ml無水二甲苯（4〇 mmo1) 151114.doc •52· 201124389 稀釋 2.4 g (3·00 mmol)存於二甲苯（3〇〇 mm〇i)中之 [(2’_虱基-聯苯_4-基甲基）_戊醯基_胺基]_3_甲基-丁酸甲酯 溶液》將混合物加熱至11〇。。且添加! 94 ml二乙基氣化鋁 (5 mmol)。在11 〇 c下授拌混合物^ 分鐘後一次性添 加0.59 g疊氮化鈉固體。在u〇t下攪拌混合物。44 h後， 將反應混合物冷卻至室溫並轉移至含有2〇當量i〇% (w/w) 氫氧化鈉水溶液（24.0 g，60 mm〇i)之三頸燒瓶中，同時將 溫度維持於低於30。(：。將所得兩相混合物轉移至分液漏斗 中且去除上部二曱苯相。使用6 8 ml二曱苯（55 mm〇1)洗滌 水相。將亞硝酸鈉（0.45 g，ό·6 mmol)溶於鹼性水溶液中。 將混合物仔細添加至199 g 37%鹽酸水溶液（81 mm〇l)&i〇 ml乙酸乙酯（102 mmol)之乳液中，同時在冰浴中將溫度維 持於低於5 C。分離各相且使用1 〇如乙酸乙酯（丨〇2 mm〇1) 萃取水相。使用10 ml HA (MS mm〇i)洗滌合併之有機 相。在真空下去除溶劑並添加20 ml二甲苯（160 mm〇i)，且 將混合物再次濃縮至乾燥。將粗製油性產物溶於丨5 ml

EtOAc (153 mmol)中’濃縮至約5 m丨，且在6〇°C下逐滴添 加2 ml環己烷（21 mmol)直至白色沉澱物剛好再次溶解為 止。將混合物置於8°C下之冰箱中。16 h後，藉由過濾收 集灰白色沉澱物。使用冷乙酸乙酯/環己烷（1:1)洗滌產物 並在真空下乾燥以得到（S)-3 -甲基-2_{戊醯基_[2，_(1H_四 唑-5-基）-聯笨-4-基甲基]-胺基}-丁酸（纈沙坦）。h-NMR (00(：13,400 1^2，卩口111):主要旋轉異構體5=〇.94-1.05 (州， m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, 151114.doc -53- 201124389 m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.36 (1H, d, JH, H=ll.l Hz), 4.21 (1H, d, JH, H=14.8 Hz), 5.00 (1H, d, JH, H=14.8 Hz), 7.19-7·25 (4H, m)5 7.47-7.50 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m)5 8.07-8.09 (1H, m) °

參考實例VII:使用Me2Auci解離鄰苯二甲酸雙烯丙基酯 0 0

Me2AICI

在氮氣下將246 mg (1 mmol)鄰苯二甲酸二稀丙基酯溶於 ml無水曱苯中。將溶液加熱至回流（110°c )且經由注射 器在氮氣下添加2.1 ml二甲基氯化鋁（2.1當量）之1 μ溶 液。將反應混合物在11 〇°C下攪拌過夜。將反應混合物冷 卻至室溫’使用15 ml 2 M HC1終止反應並使用7x15 mi乙 酸乙醋萃取。使用2χ 12 ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取合併之 有機相。使用10 ml稀（2 M)硫酸將合併之鹼性水相調節至 PH 1。使用7x15 ml乙酸乙酯再次萃取酸性水相且使用鹽 水洗務合併之有機相，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中 蒸發以得到鄰笨二甲酸。ih_NMR及LC-MS可證實鄰笨_ 甲酸之結構（與來自Fluka之商業試樣相同）。 參考實例VIII :使用MeAlC丨2解離苯甲酸苄基酯

151114.doc •54· 201124389 在氮氣氛下將212 mg (1 mmol)笨甲酸苄基酯溶於1〇 ml 無水曱苯中。將反應混合物加熱至回流，且一次性添加 1.05 ml(1.05當量）存於己烷溶液（1 M)中之曱基氣化铭。繼 續加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用1 5 ml 2 M 鹽酸終止反應。使用4x15 ml二氯甲烷萃取反應混合物。 使用2x12 ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取合併之有機相。然後 使用2 ml濃硫酸將合併之鹼性水相調節至pH 1。使用4 X 1 5 ml二氣甲烷萃取酸性水相且然後使用鹽水洗滌合併之二氣 曱烷萃取物’藉由硫酸鈉乾燥’過濾並在真空中蒸發以得 到苯甲酸。1H-NMR及LC-MS可證實苯曱酸之結構（與參考 材料進行比較）。 實例IX :經由「一鋼式方法」使用二乙基-氯化鋁（用於酉旨 解離）及二乙基疊氮化鋁（用於環加成反應）來製備纈沙坦

二乙基-疊氮化鋁試劑之製備： 在氫下向250 ml燒瓶中裝填3.9 g (65 mmol) NaN3且添加 10 ml無水二甲苯。在至溫及授拌下，經15 min向此懸浮液 中添加33 ml二乙基氯化铭之2 Μ溶液（66 mmol)。然後將 懸浮液在室溫下進一步攪拌5小時且然後其即可使用。二 151114.doc -55- 201124389 乙基疊氮化鋁位於溶液中但固體NaC1位於懸浮液中。 將节基輯-腈解離成「酸-腈」並與二乙基叠象化鋁進行環 加成 將9.64 g (20 mmol)(节基醋-腈）裝填至單獨之丨⑽mi燒瓶 中，然後在室溫及氬及攪拌下使用2〇 ml無水二甲苯將其 溶解。在室溫及攪拌下向溶液中添加33 ml二乙基氯化鋁 之2 Μ溶液。在室溫下攪拌過夜後，添加額外之i7山2 m 二乙基氣化紹。在室溫下再搜拌3小時後，然後在室溫下 經由滴液漏斗將溶液添加至含有上述二乙基鋁溶液之25〇 ml燒瓶中。 然後將反應混合物加熱至回流（外部溫度為15〇。〇 )。Μ 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且藉由在劇烈授摔及 氬及外部冷卻下對反應混合物進行驟冷處理，以得到。 ml亞硝酸鈉（4.14 g)水溶液及6.7 §氫氧化鈉水溶液（3〇 % wt)。使用H) ml水及20 ml二甲苯沖洗反應燒瓶。然後在撥 拌下藉由緩慢添加25 ml 5 Μ鹽酸將所得懸浮液調節至pH 。藉由進一步添加60 5 M HC1直至達到pH 〇為止， 獲得略顯渾濁之黃色溶液。分離各相使用4x25 ml水洗 滌有機相。在真空中蒸發有機相以得到黃色發泡體。將黃 色殘餘物溶於50 mI E_。藉由5〇 ·2〇⑹碳酸氫鈉 水溶液（8% wt)萃取產物以得到水相。水相含有期望產 物。藉由添加25 m】5 M鹽酸將含有產物之鹼性水相調節 至PH (Μ並萃取至5〇 ml㈣心。使用水叫5叫洗務有 機相S真空中蒸發以得到黃色發泡體。將發泡體溶於3〇 I5III4.doc -56- 201124389 ml 乙酸 7 *>= 9中以進行結晶並使用額外之5 ml庚烧進行處 在7 C之冰箱中過夜結晶。在〇°C下藉由添加1 〇〇 mi庚 元來進步稀釋晶體懸浮液。過濾，洗滌並在40。(：下於真 玉中乾燥以得到纈沙坦（如藉由1H-NMR分析所證實）。 實自「酸··腈」製備「炔丙基醋-腈」

將7.85 g (20 mm〇i)「酸·腈」溶於1〇〇 ml無水DMF中。 在搜拌下向此溶液中添加3.36 (40 mmol)固體碳酸氫納以 得到淺黃色懸浮液。向此懸浮液中添加8.9 (丨〇〇 mm〇1) 溶於100 ml無水DMF中之炔丙基溴。將反應混合物在室溫 下搜拌過夜。添加額外之1 ml (11.3 mmol)快丙基漠及〇.4 g (11.9 mmol)碳酸氫鈉。在室溫下進一步攪拌4小時後，使 用200 ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，隨後使用3x250 ml水 萃取有機相且最後使用200 ml鹽水進行萃取。藉由MgS04 乾燥有機相’過濾且蒸發並在高真空下乾燥以得到粗製炔 丙基酯’該粗製炔丙基酯之純度足以用於其他反應。 iH-NMR : (400 MHz，d6-DMSO·) ; δΗ (ppm)，產物在室溫 下係旋轉異構體之混合物： 0.75-0.87 (5H, br.m, -CH3), 0.90-1.00 (4H, m, -CH3), 1.15-1.27 (2H, br. m), 1.31-1.54 (2H, br.m), 2.15-2.25 (1H, 151114.doc •57· 201124389 br.m), 2.28-2.40 (3H, br.m), 2.52-2.65 (1H, br.m), 3.03(1H, s,乙醯基-Η), 4.30-4.60 (4H，compl. m)，4.68-4.82 (2H， m), 7.24·7.98(8Η，sev. Mpl.，旋轉異構體混合物）。 MS: [M+H]+=431.2, (M+NH4)+=448.2 IR : FTIR顯微鏡，透射模式[cnT1] 3288, 3064, 3030 (CH, ar-H), 2962, 2933, 2873 (ali.-CH), 2224(CN)，2128(CC-三重峰 b.) 1745(C=0，酯），1652 (C=0， 醯胺），1597，1478，1469，1445，1408，1389，1374，1354, 1267, 1234，1193，1167，1129，1024，997，973, 942，824, 766。 實例XI :自「酸-腈」製備「肉桂基酯·腈」

攪拌下向此溶液中添加1·68 (20 mmol)固體碳酸氫鈉以得 到淺黃色懸浮液。向該懸浮液中添加5 85 g (5〇 mmol)溶於 50 ml無水DMF中之3-溴_1_苯基_丨丙烯。將反應混合物在 室溫下授拌過夜。16小時後，使用1〇〇…乙酸乙酯稀釋反 應混合物，隨後使用3x130 ml水萃取有機相且最後使用 1〇〇 ml鹽水進行萃取《藉由MgS〇4乾燥有機相，過濾，蒸 發並在真空下乾燥以得到粗製「肉桂基酯-腈」。藉由管柱 層析在矽膠（400 g)上首先使用環己烷且然後使用環己烷/ 151114.doc -58- 201124389 乙酸乙酯（8:1)純化粗產物。藉由第二si〇2 -管柱（360 g)使 用環己烷/乙酸乙酯（5:1)再次對含有產物之部分實施層析 以得到無色油狀產物。 H-NMR : (400 MHz, CDC13) ; δΗ (ppm)，產物在室溫下係 旋轉異構體之約2:1 -混合物： 0.84-1.02 (6H, compl. m., 2x -CH3), 1.05 (3H, d, -CH3), 1.40-1.50 (1H, m), 1.40-1.48 (2H, m, -CH2-), 2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C = 0), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.20 (1H, d, N-CH2-Ph-), 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.20-7.39 (5H, compl. m., ar.-H), 7.40-7.51 (4H, br.m., ar.-H), 7.60-7.67 (1H, m, ar.-H), 7.78 (1H, t, ar.-H) MS: [M+H]+=509.3, (M+NH4)+=526.3, 527.3 IR: FTIR顯微鏡，透射模式[cnT1] 3061, 3028 (CH, ar-H), 2961, 2933, 2873 (ali.-CH), 2224(CN)，1737(C=0，酯），1653(C=0，醯胺），1495，1478, 1466, 1447， 1408, 1388， 1356， 1299， 1264， 1195， 1168, 1130, 1109, 1027, 1004, 970, 944, 823, 765, 746, 693。 實例XII :「烯丙基酯-腈」之製備

151114.doc -59- 201124389 根據與上文針對「肉桂基酯-腈」之實例中所述相似之 方法來製備化合物「稀丙基酯_腈」。 「烯丙基酯-腈」之光譜數據： ^-NMR : (400 MHz，d6-DMSO) ; δΗ (ppm)，產物在室溫 下係旋轉異構體之約2:1 -混合物： 0.75-0.85 (5H, br. m., -CH3), 0.88-0.98 (4H, br. m., -CH3), 1.15-1.25 (2H, br. m.,) 1.30-1.38 (1H, br. m.), 1.40-1.52 (2H, br. m), 1.53-1.66 (1H, br. m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.50-2.63 (1H, br. m), 4.16-4.40 (3H, br. m), 4.60 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.85 (1H, dd, AB), 5.20(1H, q > 烯系-H)，5.25(1H，d，烯系-H)，5.68-5.83(lH，br. m. ’ 烯 系-H)，7.23(旋轉異構體混合物，d, ar.-H)，7.38(旋轉異構 體混合物，d，ar.-H)，7.48(旋轉異構體混合物，d，ar.-H), 7.52-7.62 (3H, br. m, ar.-H), 7.78 (1H, q, ar.-H), 7.93(1H, t, ar.-H) » MS: [M+H]+=433.2.3, (M+NH4)+=450.3 IR: FTIR顯微鏡’透射模式[cm·1] 3065, 3029 (CH, ar-H), 2961, 2933, 2873 (ali.-CH), 2224 (CN), 1738(00，酯），1653(C=0，醯胺），1597，1562, 1518， 1479， 1468， 1445， 1408， 1388， 1372, 1267, 1197, 1170, 1131，1107, 1005, 991，937, 822, 765。 實例XIII :「平基酯-腈」之製備 151114.doc •60- 201124389

根據與上文針對「肉桂基酯-腈」 方法來製備化合物「平基酯-腈」。 「平基酯-腈」之光譜數據： W-NMR : (400 MHz，CDC13) ; δΗ (ppm)，產物在 27°C 下係 旋轉異構體之混合物。 0-85-1.05 (9H, compl. m, 3x -CH3), 1.25-1.30 (2H, m, -CH-)，1.55-1.70(2H, m，及 3H，s，-CH3)，1.70-1.83 (1H，m，& 3H， s, -CH3), 2.20-2.68 (3H, br.m), 4.05-4.22 (1H, compl. m), 4.30-4.55 (3H, compl. m), 4.68 (1H, d, AB), 4.8 (1H, d, AB), 4.88-4.98 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m, ar.-H), 7.40-7.58 (5H, br.m., ar.-H), 7.62-7.71 (1H, br.m·，ar.-H), 7.74-7.82 (1H, br.m·，ar.-H)。 MS: [M+H]+=461, (M+NH4)+=478 IR: FTIR顯微鏡，透射模式[cm·1] 3064, 3029 (CH, ar-H), 2962, 2933, 2873 (ali.-CH), 2224 (CN)，1734 (C=0，酯），1654 (C=0，醯胺），1597，1561, 1518, 1478, 1445, 1408, 1384, 1356, 1267, 1196, 1168, 1 130, 1108, 1047, 975, 942, 823, 765。 實例XIV :使用甲基二氣化鋁解離「平基酯-腈」 151114.doc •61 · 201124389

向25 ml燒瓶（使用加熱搶在氮氣流下乾燥）中裝填46〇邮 (1 mmol)「平基酯-腈」及8 mi無水曱苯以得到黃色溶液。 在室溫下向此溶液中逐滴添加甲基二氣化鋁之1 M正庚烷 溶液（3.5 ml ’ 3.5 mmol)以得到紅色懸浮液。將反應混合物 在回流下加熱過夜（16小時）。將反應混合物冷卻至室溫且 然後使用20 ml 1 M HC1終止反應。向兩相反應混合物中添 加20 ml乙酸乙酯。分離有機相並使用20 ml水及20 ml鹽水 洗滌3次。使用硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在真空下蒸發 以得到褐色油狀物形式之粗製「酸-腈」。藉由管柱層析在 20 g Si02上使用環己烷：乙酸乙酯：乙酸之溶劑混合物 (60:40:2)純化粗產物。合併含有產物之部分以得到褐色油 狀物形式之「酸-腈」。此材料之光譜數據與在上文實例中 獲得之「酸-腈」的數據相同。 藉由此方法使用如上文所定義之不同烷基鋁商化物來解 離炔丙基酯-腈、肉桂基酯-腈及烯丙基酯-腈以得到具有不 同產率之期望產物「酸-腈」。 實例XV:形成「酸-腈」之正丁基胺鹽 151114.doc -62- 201124389

將1.0 g (2.5 5 mmol)「酸腈」溶於10ml乙酸乙酯中。在 攪拌下向酸溶液中添加存於2 ml乙酸乙酯中之330 mg (4.5 mmol)正丁基胺的溶液。觀察到白色固體發生沉澱。將白 色懸浮液在0-5C下保持過夜且然後過濾，使用1〇 mi庚燒/ 乙酸乙酯之混合物（1:1)洗滌並在40°C下於真空中乾燥以得 到白色結晶固體。 MS: [M+H]+=393 IR: FTIR顯微鏡，透射模式[cm·1] 3600-2400，寬峰，-COOH & -NH+, 3029 (CH，ar-H)，2961， 2934，2871，2758 (ali.-CH)，2507，2423，2226(CN), 1637(C=0 -醯胺），1595 (ar·)，1560 (COO·)，1477，1467, 1456(ar), 1407, 1385, 1313, 1301, 1264, 1248, 1210, 1173, 1103, 1026, 1005, 974, 941，901，858, 830(CH-對），765(CH- 鄰），737。 實例XVI:形成「酸-腈」之二環己基胺鹽

151114.doc 201124389 將1.0 g (2.55 mmol)「酸腈」溶於1〇 ml乙酸乙酯中。在 攪拌下向酸溶液中添加存於2 ml乙酸乙酯中之462 (2.5 5 mmol)二環己基胺的溶液。在攪拌下添加7 5 W正庚 烧後’在10分鐘後觀察到形成白色固體。將懸浮液在〇_ 5 °C下儲存過夜，然後過濾，使用10 mi庚烷/乙酸乙酯之混 合物（1:1)洗務且最後在4 0 °C下於真空中乾燥以得到白色固 體。 MS: [M+H]+=393 IR: FTIR顯微鏡，透射模式[cm·1] 3600-2400，寬峰，-COOH & -NH+，3030 (CH，ar-H)，2933, 2860 (ali.-CH)，2227 (CN)，1633 (C=0-醯胺），1650 (C = 0 醯 胺），1597 (ar·)，1 558 (COO_)，1452(ar)，1411，1387 (COO·)， 1314，1304，1249，1230，1212, 1178，1107，1063，1033, 1005，972，939，896，832, 810,765 (ar-CH)，759 (CH-鄰）， 722 〇 151114.doc -64-

Claims (1)

1. 201124389 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式（IV)化合物或其鹽（例如其胺鹽）之方法’

   該方法包括 使式（III)化合物或其鹽，

   ^^(ΙΠ) 其中R係Ci.7烷基、 R1

   其中R1係氫、烷基、烷氧基、（：3_8環烷基或C6_10 芳基，各未經取代或經一或多個（例如多至三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硝基、Cw烷基、鹵-Cw烷 151114.doc 201124389 基、CN7烷氧基-Ci.7烷基、C!·7烧氧基、鹵-Cw烷氧基、 Ci-7烧氧基-Cu烧氧基、鹵-Cl-7烧氧基-Cu烧氧基、Cj.7 烧基-Cm院氧基、鹵-Ci-7炫基-Ci.7炫氧基；及 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Cw 烷基、C〗-7烷氧基、（：3.8環烷基或C6-1G芳基，各未經取代 或經一或多個（例如多至三個）選自以下之取代基取代： 鹵基、石肖基、Ci_7烧基、鹵-C〗··;烧基、C〗-7院氧基-Ci-7燒 基 Cl·7烧氧基、_-Ci_7烧氧基、〇1.7烧氧基-〇1-7院氧 基、鹵-C,·7烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷基-Cw烷氧基、 函-c 1 · 7烧基-C 1 - 7烧氧基； 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁_化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cl.7烷基、C3_C8烯基、c3 8環 烷基或（：6·10芳基，較佳係Ci 7烷基，且又係鹵素， 以獲得該式（IV)化合物。 2· 一種製備式（I)化合物或其鹽之方法’

   該方法包括 使式（V)化合物或其鹽， 151114.doc 201124389

   其中R係Cl-7院基、

   其中R1係氫、C!-7烷基、C!·7燒氧基、c3_8環烧基或c ^ ^6-10 芳基’各未經取代或經一或多個（例如多至三個）選自以 下之取代基取代：函基、硝基、Cw烷基、__Ci7燒 基、C!·7烧氧基-Cl·7烧基、C!·7院氧基、函_(^.7烧氧基、 C1 _7烧氧基-C! _7烧氧基、鹵-C1 - ·7烧氧基-c】· 7烧氧基、c j 烧基-C!-7烧氧基、鹵-Ci-7烧基-Cu烧氧基；及 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、Ci 7 烧基、Ci_7烧氧基、C3·8環烧基或C^iG芳基，各未經取代 或經一或多個（例如多至三個）選自以下之取代基取代： 鹵基、石肖基、C〗·7烧基、鹵-C!·7烧基、Cw烧氧基-Cm燒 基、Ci-7烧氧基、鹵-Cl·7炫》氧基、C〗_7烧氧基-Ci.7燒氧 基、鹵-Cw烷氧基-Ci-7烷氧基、Ci-7烷基-CN7烷氧基、 鹵-(^1_7烧基_匸1.7院氧基， 151114.doc 201124389 C3-8 環 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係C!_7烧基、C3-C8烯基 烧基或C6-i〇芳基，較佳係匕·7烧基，且X係函素， 以獲得該式（I)化合物。 3· 一種製備式（I)化合物或其鹽之逐步々+ / '万法，

   其包括以下步驟： 0使式（in)化合物或其鹽，

   其中R係Cw烷基、

   151114.doc -4· 201124389 其中R1係氮、C!-7院基、Ci-7烧氧基、C3-8環院基或C^.io 芳基’各未經取代或經一或多個（例如多至三個）選自以 下之取代基取代：鹵基、硝基、CN7烷基、鹵-Cy院 基、〇1-7院氧基-匚1_7烧基、〇1-7烧氧基、鹵_匸1.7烧氧基、 Cw烷氧基-Cw烷氧基、鹵-Cm烷氧基-CN7烷氧基、cU7 烷基-Cw烷氧基、函-Cw烷基-Cw烷氧基；及 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氮、鹵基、硝基、q .7 燒基、C1·7烧氧基、Cw環烧基或C6_ig芳基，各未經取代 或經一或多個（例如多至三個）選自以下之取代基取代： 函基、石肖基、C]·7烧基、鹵-Cl·7烧基、Ci-7烧氧基- Ci.7燒 基、Ci_7烧氧基、齒-Ci_7炫氧基、Ci·7院氧基- Ci_7燒氧 基、齒-Ci.7炫氧基- Ci_7烧氧基、Ci_7烧基-Ci_7烧氧基、 齒-(^1.7烧基-〇1-7烧氧基； 與式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Cm烷基、CVC8烯基、（：3_8環 烷基或C6-10芳基，較佳係Cw烷基，且X係鹵素， 以獲得式（IV)化合物或其鹽， 例如其胺鹽，

   151114.doc 201124389 ii)使用疊氮化物試劑處理該式（IV)化合物或其鹽，例如 其胺鹽，以提供式（I)化合物。 4. 一種製備式（I)化合物或其鹽之一鍋式方法，

   該方法包括 i)使式（III)化合物或其鹽，

   其中R係Cw烷基、 R1

   其中R1係氫、Cw烷基、烷氧基、（：3.8環烷基或C6-10 芳基，各未經取代或經一或多個（例如多至三個）選自以 151114.doc 201124389 下之取代基取代：鹵基、硝基、c〗_7烷基、i -Cy烷 基、Cw烷氧基-Cw烷基、Cw烷氧基、鹵-Cw烷氧基、 Cu烷氧基-Cw烷氧基、齒-Cw烷氧基-Cw烷氧基、cK7 院基_ C 1 - 7烧氧基、鹵-C 1 - 7烧基-c 1 - 7炫•氧基，及 R2、R3及R4彼此相同或不同且係氫、鹵基、硝基、（：丨.7 烷基、C】·7烷氧基、C3·8環烷基或C6_1G芳基，各未經取代 或經一或多個（例如多至三個）選自以下之取代基取代： 鹵基、硝基、C! — 7烷基、鹵-CN7烷基、Cu烷氧基-Cm烷 基、Cm烷氧基、鹵心-7烷氧基、Cl_7烷氧基-C丨·7烷氧 基、鹵-Cy烷氧基-Cw烷氧基、Cl_7烷基-Cu烷氧基、 鹵-Ci-7烧基-Cw院氧基； 與式R5R6A1X或R5 A1X2之有機鋁！|化物反應 其中R5及R6彼此獨立地係Gy烷基、C3_c8烯基、c38環 烷基或C6_1G芳基，較佳係匕7烷基，且乂係鹵素， 以獲得式（IV)化合物或其鹽， 例如其胺鹽，

   ii)向步驟i)之所得反應混合物 以獲得該式（I)化合物。 (IV); 中添加疊氮化物試劑 151114.doc 201124389 5.如請求項1至4中任一項之 η 項之方法，其tR係节基、對甲氧 基卞基、烯丙基或炔丙基， 更佳係苄基、烯丙基或炔 基，最佳係苄基》 次炔丙 6. •其中該有機鋁齒化物係 較佳係二乙基氯化鋁。 ’其中R係苄基且該有機 其中該疊氮化物試劑選 如請求項1至4中任一項之方法 二r基氯化鋁或二乙基氯化鋁 7. 如請求項1至4中任一項之方法 鋁鹵化物係二乙基氯化鋁。 8. 如請求項1至4中任一項之方法 且九之金屬鹽、疊氮酸與有機鹼之鹽、及式 讓_3之疊氮化物，其中Μ係硼或紹，較佳係紹，R7 及㈣此獨立地係Cl.7炫基、Μ稀基、k環燒基、 b環院基々7院基或C6，芳基_Ci 7院基，較佳係c"院 基。 9. 如請求項丨至4中任一項之方法，其中該疊氮化物試劑具 有Ί R8MN3 ’其中河係紹或硼，較佳係銘，及μ彼 此獨立地係C1 7按其、p # _ H C3-C8烯基、匸3.8環烷基、（：3-8環烷 基院基或C㈣芳基_Ci7烧基，較佳係^·?燒基，該 疊氮化物試劑較佳係二乙基曼氮化鋁或二曱基疊氮化 鋁’更佳係二乙基疊氮化鋁。 月长項4之方法，其中該疊氮化物試劑具有式R7R8 MN3，其中M係鋁，R7及R8彼此獨立地係C丨.7烷基、 c3-c8烯基、C38環烷基、環烷基_c^烷基或匕^芳 土 C!-7院基，較佳係C!·7院基，該疊氮化物試劑係由疊 氛^之金屬鹽添加至步驟〇之反應混合物中原位形成， 151114.doc 201124389 該反應混合物包括過量、較佳2當量或更多之如本文所 定義之式R5R6A1X的有機鋁鹵化物試劑。 π.如請求項10之方法，其中該式R5R6A1X之有機鋁鹵化物 試劑係二乙基氣化鋁，且其中該式（ΠΙ)化合物之基團r * 係苄基、對甲氧基苄基、烯丙基或炔丙基，更佳係苄 、 基、稀丙基或炔丙基，最佳係节基。 12. —種式（in)化合物或其鹽，

   其中R係苄基、烯丙基、肉桂基、平基（prenyl)或炔丙 基，更佳係节基。 13. —種式（IV)化合物之胺鹽，

   14. 一種式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁_化物之用途， 其中R5及R6彼此獨立地係Cl.7烷基、烯基、Gy環 151114.doc 201124389 烷基或〇6·1()芳基，較佳係Cl.7烷基，且x係鹵素’該有機 鋁鹵化物係用以將酯基團轉化成游離酸。 15. —種式R5R6A1X或R5A1X2之有機鋁鹵化物之用途’ 其中R5及R6彼此獨立地係Cl_7烷基、C3-C8烯基、 烷基或Cm芳基，較佳係c】_7烷基，且X係螽素 該有機铭鹵化物係用於製備以下之方法中： 類沙坦（valsartan)，或其鹽；或 式（IV)化合物，或其鹽，

   151114.doc •10· 201124389 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   151114.doc