CN101450917B - 缬沙坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成缬沙坦的新方法。该方法包括以下步骤：以缬氨酸盐酸盐及2′-氰基-4-溴甲基联苯为起始原料，经缩合后与戊醛及二溴海因反应。上述中间体在氢氧化钾作用下皂化，最后成四唑得到缬沙坦。本发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，操作方便。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物的合成方法，更具体而言，本发明涉及缬沙坦的合成方法。
背景技术：
缬沙坦是血管紧张素II的受体拮抗剂。缬沙坦可选择性地作用于已知与血管紧张素II作用相关的AT1受体亚型，选择性阻断血管紧张素II与肾上腺和血管平滑肌等组织细胞AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮分泌，产生降压作用。缬沙坦对AT1受体的亲和力比对AT2受体约高20000倍，它不影响缓激肽的作用和离子通道功能，也不与其他对心血管功能发挥重要调节作用的激素的受体结合。缬沙坦其化学名为(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1，1’-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，其结构为：
以往公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可分为以下三条制备路线。
方法一：以缬氨酸甲酯盐酸盐与联苯溴化物为起始原料，经缩合后与正戊酰氯反应。接着成四唑，最后皂化得到缬沙坦。如：WO05/049586A等。其反应式如下：
R＝CN，或者氮被保护的四唑.
方法二：以缬氨酸甲酯与2’-氰基-4-甲酰基联苯为起始原料，经缩合生成席夫碱，接着还原，与正戊酰氯反应，然后成四唑，最后皂化得到缬沙坦。如：US5399578A，WO04/111018A，WO04/026847A等。其反应式如下：
R＝CN，或者氮被保护的四唑。
方法三：以缬氨酸甲酯盐酸盐与联苯溴化物为起始原料，经缩合后先去保护，接着皂化，最后与正戊酰氯反应得到缬沙坦。如：CN 1844110。其反应式如下：
通过对以上方法比较我们发现：方法一与方法二主要的区别在于第一步，后面的正戊酰化、去保护及皂化都是一致的。而方法三与方法一第一步缩合是一致的，所不同的是方法三缩合以后先去保护再皂化，最后正戊酰化得到缬沙坦。
本发明所提供的合成工艺构思巧妙，利用戊醛与二溴海因(1，3-二溴5，5-二甲基海因)进行正戊酰化反应，具有以下优点：戊醛及二溴海因比较稳定，容易贮藏，而且对设备的腐蚀性较小，并且操作很简便。本发明还选用廉价的2′-氰基-4-溴甲基联苯与缬氨酸甲酯缩合，最后用廉价而且毒性很小的路易斯酸催化下成四唑，有效地避免了原有专利中剧毒的三丁基叠氮化锡，同时也解决了重金属锡的超标问题。本发明还采用先皂化，最后成四唑，将用到叠氮化物步骤放到最后一步以降低其用量，不但保护了环境，而且降低了成本。与此同时，我们发现采用先皂化，最后成四唑，中间体化合物(5)很容易结晶(而采用专利方法先成四唑，最后皂化，其中间体为油状物很难结晶)，这在分离纯化上有着非常重要的意义。本发明整个工艺容易控制，原料易得，操作方便，成本较低。
发明内容
本发明要解决的问题是提供缬沙坦的新的制备方法，以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
在一种实施方案中，本发明提供了制备缬沙坦的关键中间体N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯的制备方法，所述方法包括：
在0～120℃时，在有机溶剂中，使N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
优选N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛的摩尔比为1∶0.5～1.5∶1～4，更优选为1∶0.5∶2；
优选该反应在30～70℃下反应1～5小时，优选为2小时；然后在0℃～室温下反应1～3小时，优选2小时；
上述的有机溶剂是能够溶解反应原料并且不参与反应的任何适宜的有机溶剂，包括但不限于四氯化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯乙烷，正己烷，环己烷，THF等。
在上述实施方案的进一步实施方案中，其中N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯通过以下方法进行制备：
在0～120℃时，在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，使4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3进行反应，得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
在该反应中，优选4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3的摩尔比为1∶1～3∶2～5，更优选为1∶2∶3；
该反应的反应时间可以为6～20小时，优选为10小时。
反应温度优选为60～80℃。
上述的有机溶剂可以是二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，THF，DMF，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯等。
在另一实施方案中，本发明进一步提供了缬沙坦的制备方法，所述方法包括：
1)合成N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
在0～120℃时，在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，使4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3进行反应，得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
在该反应中，优选4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3的摩尔比为1∶1～3∶2～5，更优选为1∶2∶3；
该反应的反应时间可以为6～20小时，优选为10小时。
反应温度优选为60～80℃。
上述的有机溶剂可以是二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，THF，DMF，二氯甲烷，氯仿乙酸乙酯等。
2)合成N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
在0～120℃时，在有机溶剂中，使N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
优选N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛的摩尔比为1∶0.5～1.5∶1～4，更优选为1∶0.5∶2；
优选该反应在30～70℃下反应1～5小时，优选为2小时；然后在0℃～室温下反应1～3小时，优选2小时；
上述的有机溶剂是能够溶解反应原料并且不参与反应的任何适宜的有机溶剂，包括但不限于四氯化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯乙烷，正己烷，环己烷，THF等。
3)合成N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸
在0～80℃时，在有机溶剂中，以N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)
-L-缬氨酸甲酯及KOH为原料进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸，
在该反应中，优选N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯及KOH的摩尔比为1∶1～5，更优选为1∶3；
反应时间可以为5～20小时，优选为10小时。
上述的有机溶剂可以是二氧六环，甲醇，乙醇，DMF，THF等。
4)合成N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1，1’-联苯)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦)
在80～150℃时，在有机溶剂中，以N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸，路易斯酸及NaN3为原料进行反应，得到产品缬沙坦，
在该反应中，所述路易斯酸比如：ZnCl2、NH4Cl、NEt3HCl或者AcOH等；
在该反应中，优选N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸，ZnCl2及NaN3的摩尔比为1∶1～5∶1～5，更优选为1∶3.5∶3.5；
反应时间可以为10～30小时，优选为20小时。
上述的有机溶剂可以是DMF，N-甲基吡咯烷酮，正丁醇等。
缬沙坦的反应路线可以表示如下：
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例一：制备N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
将K2CO3(41.7g)及L-缬氨酸甲酯盐酸盐(21.8g)溶于95mL水，在室温下将溶有氰基联苯溴化物(27.2g)的190mL乙酸乙酯逐滴加入其中并加热回流10h。待反应完成后停止加热，分出有机层。粗产品经分离纯化后得缩合物(29.0g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.81(s，1H，NH)，1.93-1.98(m，1H，CH)，3.06(d，J＝6.0Hz，1H，NCH)，3.65(d，J＝13.2Hz，1H，NCH)，3.74(s，3H，OCH3)，3.90(d，J＝13.2Hz，1H，NCH)，7.42-7.53(m，6H，ArH)，7.61-7.63(m，1H，ArH)，7.73-7.75(m，1H，ArH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：18.6，19.3，31.7，51.1，52.1，66.6，111.6，118.7，127.5，128.5，128.7，130.0，132.9，133.7，136.7，140.8，146.2，175.5；Ms(+C，ESI)：M＝322，Found(323，M+1)，Found(345，M+Na)；IR(film，cm-1)：3333，2963，2225，1732，1474，1197，1148，999，837，767，515。
实施例二：制备N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
将戊醛(8.5g)，二溴海因(4.3g)，偶氮二异丁腈(0.1g)溶于40ml氯仿加热流。反应3小时后，将反应液温度冷至0℃以下，缓慢滴加N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯(15g)的氯仿溶液30mL，接着加入吡啶(8g)。加完后，自然升至室温并继续搅拌2小时。经乙酸乙酯萃取并分离纯化后得产物(17g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84-1.00(m，9H，3CH3)，1.29-1.42(m，2H，CH2)，1.64-1.85(m，2H，CH2)，2.30-2.71(m，3H，CH2 and CH)，3.37 and 3.45(each，s，3H，OMe)，4.07 and 4.97(each，d，J＝10.4Hz，1H，NCH)，4.27 and 5.08(each，d，J＝15.6Hz，1H，NCH)，4.69(q，J＝15.6Hz，1H，NCH)，7.28-7.32(m，2H，ArH)，7.44-7.55(m，4H，ArH)，7.62-7.65(m，1H，ArH)，7.75-7.77(m，1H，ArH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：13.9，18.4，18.7，19.6，19.8，19.9，22.4，22.5，27.4，27.5，27.8，33.4，45.3，48.1，51.7，52.0，54.6，58.4，61.7，65.8，68.6，111.3，118.6，126.3，127.4，127.7，127.9，128.5，128.7，129.0，130.0，132.8，133.7，133.8，136.6，137.2，138.0，138.8，144.8，145.3，170.3，171.1，174.3，174.6；Ms(+C，ESI)：M＝406，Found(407，M+1)，Found(429，M+Na)；IR(film，cm-1)：2964，2869，2225，1740，1656，1474，1407，1265，1206，1010，768。
实施例三：制备N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸
将N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯(10g)溶于50ml甲醇，在室温下加入2.7g的KOH和10mL的水，加热，升温至55～60℃下反应。大约6小时后反应基本完全，冷却至室温。经酸化后，用乙酸乙酯萃取并分离纯化得产物(9.5g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86-1.02(m，9H，3CH3)，1.23-1.36(m，2H，CH2)，1.65-1.66(m，2H，CH2)，2.44-2.88(m，3H，CH2 and CH)，3.81-4.09(m，1H，NCH)，4.48 and 4.85(each，d，J＝16.8Hz，2H，NCH)，7.31-7.75(m，8H，ArH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：13.8，13.9，14.1，19.0，19.4，19.9，22.3，22.5，27.2，27.8，33.5，33.9，40.1，52.8，64.4，66.4，68.9，111.1，118.7，126.9，127.4，127.5，127.7，128.1，128.5，129.5，130.0，132.9，133.5，133.8，136.4，136.7，137.7，139.1，144.7，172.7，173.0，175.0，176.7；Ms(+C，ESI)：M＝392，Found(393，M+1)，(410，M+H2O)；IR(film，cm-1)：2985，2869，2226，1736，1599，1743，1407，1274，1204，1104，767。
实施例四：制备N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1，1’-联苯)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦)
将N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸(10g)溶于50ml正丁醇，在室温下加入ZnCl2(11.7g)及NaN3(8g)，升温到回流温度。反应大约20小时后反应基本完全，冷却至室温。经酸化后，用正丁醇萃取并分离纯化得产物(7.8g，产率70％)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ：0.70-0.94(m，9H，3CH3)，1.13-1.55(m，4H，2CH2)，1.94-2.23(m，2H，CH2)，2.50-2.54(m，1H，CH)，4.08-4.11 and 4.43-4.64(each，m，3H，NCH and NCH2)，6.98-7.00(m，1H，ArH)，7.07-7.12(m，2H，ArH)，7.20-7.22(m，1H，ArH)，7.53-7.68(m，4H，ArH)；13C NMR(100MHz，d-DMSO)δ：14.1，14.2，19.0，19.3，20.0，20.6，22.1，22.3，27.3，27.5，28.1，33.0，46.0，49.2，63.5，66.3，124.1，126.8，127.4，128.0，128.1，128.8，129.3，131.0，131.1，131.5，137.6，138.2，138.3，138.7，141.7，141.8，155.6，172.1，172.3，174.0；Ms(+C，ESI)：M＝435，Found(436，M+1)，Found(458，M+Na)；IR(film，cm-1)：3450，2967，2870，1734，1601，1475，1409，1278，1206，1107，1060，998，761.
Claims (6)
1. 一种制备缬沙坦的关键中间体N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯的方法，所述方法包括：
在0～120℃时，在有机溶剂中，使N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
2. 根据权利要求1的方法，其中N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛的摩尔比为1∶0.5～1.5∶1～4。
3. 根据权利要求1的方法，其中该反应在30～70℃下反应1～5小时；然后在0℃～室温下反应1～3小时。
4. 根据权利要求1的方法，所述有机溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、正己烷、环己烷和THF。
5. 根据权利要求1的方法，其中N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯通过以下方法进行制备：
在0～120℃时，在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，使4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3进行反应，得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
6. 一种制备缬沙坦的方法，所述方法包括：
1)合成N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
在0～120℃时，在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶液中，使4-溴甲基-2’-氰基联苯、L-缬氨酸甲酯盐酸盐及K2CO3进行反应，得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
2)合成N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯
在0～120℃时，在有机溶剂中，使N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯、二溴海因及戊醛进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯，
3)合成N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸
在0～80℃时，在有机溶剂中，以N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸甲酯及KOH为原料进行反应，得到N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸，
4)合成N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1，1’-联苯)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦)
在80～150℃时，在有机溶剂中，以N-戊酰基-N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸，选自ZnCl2、NH4Cl、NEt3HCl和AcOH的路易斯酸及NaN3为原料进行反应，得到产品缬沙坦，
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013508436A (ja) * | 2009-10-27 | 2013-03-07 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物の製造方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2556059B1 (en) * | 2010-04-07 | 2014-05-07 | KRKA, d.d., Novo mesto | Improved process for preparing valsartan |
| CN104610086A (zh) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | 上海交通大学医学院 | 硬脂酰氨基酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN103554049B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-03-23 | 浙江新赛科药业有限公司 | 一种制备缬沙坦的方法 |
| CN103980148B (zh) * | 2014-01-08 | 2016-09-14 | 上海交通大学医学院 | 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用 |
| CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
| CN107973784B (zh) * | 2017-11-16 | 2021-08-24 | 珠海市海瑞德生物科技有限公司 | 一种非马沙坦的合成方法 |
| CN111393327A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-10 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
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-
2007
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Istvan E.Marko et al.Radical Mediated Oxidations in Organic Chemistry. 3. An Efficient and Versatile Transformation of Aldehydes into Amides.《Tetradron Letters》.1990,第31卷(第49期),第7237-7240页. * |
| 曾远才.缬沙坦合成工艺改进及产业化.《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》.2004,(第4期),B016-448. * |
| 贾庆忠等.抗高血压药缬沙坦的合成.《中国医药工业杂志》.2001,第32卷(第9期),第385-387页. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013508436A (ja) * | 2009-10-27 | 2013-03-07 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物の製造方法 |
Also Published As
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