TW213914B - - Google Patents
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Description
213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（1 ) 經濟部屮央桴平·-? A工消1V·合作杜印51 本發明有闞新穎雜環衍生物及，更特別的，有Μ於擁有 對抗已知稱為血管緊鏞素的物霣之一價或多種作用至少一 部份作用，尤其是Α管緊錮素II (下文稱為” All”）之作用 的槩理可用特性之新穎雜瑁衍生物。本發明亦有酾用於治 療溫血動物（包括人）疾病或内科病況如高血壓、鬱愈性 心衮竭及/或高醛固酵血症，Μ及其他其中腎酵素-血管 緊箱素-醛固酵系统扮演明顯致病角色的疾病或内科病況 的新顆化合物之蕖ΪΒ姐合物。本發明亦包括製造新潁化合 物之方法*及其用於治療上述疾病或内科病況之一之方法 ，及生產新穎藥91物供用於此種内科治療之方法。 血管緊箱索為腎酵素-血苷緊埔素-醛固酵糸统之主要 中介者•其涉及許多溫血動物«中之《内環堍恆定及流腰 /電解霣平衡·包括人頫在内。已知稱為All之血管緊嫌 素由血管緊縮素_化酵素（ACE)作用於血苷緊縮素I麄生 •後者本身由酵素腎酵素作用在血漿蛋白質血苷緊箱索產 生· All是一種強力的瘇摩索，尤其在血苷，且已知增加 ώ苷抗性及血壓。此外•巳知血苷緊缩素剌激醛固酮之產 生•因此造成血管充血且經由納及流IS滞留機轉而高血壓 。在腎酵索-血苷緊鍤紫-醛固酮系统中已有許多不同的 藥理介入方式供B療性控制血壓及/或流《/霣解«平衡 •包括，例如，抑制》酵索或ACE作用。但是，仍抟纗需 要可替代的方式*因為任何特定每療方式引起副作用及/ 成特異鎇質反S。 於吾人供待蕃之歐洲専利申觭案（EPA> ，公佈茱454831 -3- (請先閲讀背而之注意事項#碼寫本頁) 裝· 線 各紙5民尺度边用中HH家楳iMCHS)T4^m(2]0x297公·40 81. 6.】0,000張（H) 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2 ) 經濟部中央^^^:^工消奸合作社印51 號中·揭述某些具有All拮抗性之衍生物。 吾人現已發現本發明之化合物（列於下文）令人驚異地 拮抗一種或多種已知為血管緊縮素（尤其是All)之物質的 作用·因此使其因存在於溫血動物（包括人類在内）所引 起之生理作用減至最小·此為本發明之基礎。 依據本發明，提供一種式I»環衍生物（列於下文，與 由羅馬數宇定明之其它化學式一起），其中R1是氬， (1-8C)烷基·（3-8C)琢烷基•笨基或經取代之（1-4C)烷基 •後者含一或多届氟取代物或具有（3-8C)環烷基，（1-4C) 烷氧基或苯基取代基；R2是氳·（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧 基，鹵素，三氟甲基，羧基，（1-4C)烷氧基羰基·（3-6C) 烯氧基羰基，氰基，硝基，胺甲醮基，（1-4〇烷釀基，高 至7届碳原子之N-烷基胺甲醞基及二-(N-烷基）胺 甲醣基，高至6«磺原子之胺基•烷胺基及二烷胺基，3 -(1-4C)烷基朦基及（1-4C)烷β胺基；R3埋自金素， (1-4C)烷氧基•羥基*及高至7個碳原子之胺基*烷胺基 及二烷胺基，Μ及R1定義之任何数值；Α是式 -CH = CH-CO-, -CO-CH = CH-, -C0-CΗ2 - CΗ2 - , -CH2-CH2-C〇-或-C〇-CH2- ; Ra及Rb是連接基團A上視褥要之取代基，獮 立理自（1-4C)烷基，含一或多個氟取代基或具有一® (3-8C)環烷基，（1-4C)烷氧基或笨基取代基之（1-4C)烷基 • (3-8C)環烷基，笨基吡啶基* U-4C)烷氧基•鹵索•羧 基·（1-4C)烷氧基期基·（3-6C)烯氧基羰基，高至7偁碳 原子之N -烷基胺甲《基及二-(N-烷基）胺甲醢基。 -4- (請先閲1,?背而之注意事項典堝寫本頁) 本紙張尺度边用中B Η家規格（210x297公龙） 81. 6.〗〇,〇〇〇張（Η) 213914 λ 6Μ _1^6 五、發明説明（3 ) M济部屮央榀準·-?0工消«-合作社印％ 氰基，硝基* (1-4C)烷釀基·（1-4C)烷碕基·（1-4C)烷基 亞磺鼸基，（1-4C)烷基磺鼸基•苯疏基’苯基亞磺_基， 苯基磷釀基；R4選自氬，（1-4C)烷基’（1-4C)烷氧基，鹵 素，三瓤甲基，氰基，硝基·· X是伸笨基*視懦要具有選 自（1-4C)烷基·（1-4C)烷氧基*鹵素，（1-4C)烷釀*，三 氟甲基·籯基，硝基之取代靑，或X是相郯苯基及亞甲基 基圈間之直接鍵；Z是1H-四唑-5 -基* -C0.NH.(1H-四唑-5 -基），NHS02CF3，或式- CO.ORB, -CO . NH . S〇2 . ”或-S〇2 . HHR7 ，其中Re是氫或一種非毒性， 生物可分解之生理可用之酵或酚殘基’ ReS(l_6C)燒基· (3-8C)瑁烷基，苯基，R7是氬，（1-4C)烷基，（1-4C)烧醮 基或-C0.NH.U-4C)烷基；或當X是相鄰苯基及亞甲基基 團間之直接鍵，Z是2 -羧基苯甲釀胺，2 -磺基苯甲18 胺基或2 -羧基苯甲氣基基團時•其中苯環最後3個基團 可視痛要選揮具有1或2另外之取代基，單獨埋自（1-4C) 烷基，（1-4C)烷氧基，鹵索；且其中任何該苯基部份可未 經取代或具有1或2俚獨立埋自（1-4C)烷基·（1-4C)燒氧 基，由索，氰基及三氟甲基；或其N -氧化物；或其非毒 性鹽。 值得注意的，依據取代基之性質，某些式I化合物擁有 —或多俚對羣中心，可Μ圼一或多種消旋或旋光形式分鐮 。應了解本發明有Μ具有上述可用槩理特性之任何形式之 式I化合物，巳热知如何製得旋光活性形式，例如，自竈 當之對箪中間物合成，Κ及如何拥定其槩理特性，例如使 ~ 5 - (諳先閲讀背而之注意事項洱艰寫本頁) 裝- 線- 本紙尺度逍扣中S困家榣lMCNSMM規格（210x297公度） 81. 6. 10,000張（H) 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 ) 經府部屮夾工消价合作杜印51 用下文所述之檷準試驗。 亦值得注意的本《明之式I化合物•其中祖需賣*揮之 基Ra及Rbii當時附蕃於邃接基圏Α之相同或不同之破原子 〇 應了解一般外稱如“烷基” •鬌碳原子允許畤·包括直 鍵或支鍵變興形。然而•當示出特定根圈如“丙基”時* 専指直鍵變β ·欲用支鍵變鱷時特別用如“異丙基”。相 同之轉換«用於其它根圑。 R1或R3之特定意義，糌其為垸基時，是例如，（1-6C)烷 基如甲基•乙基，丙基•異丙基，丁基，異丁基，第二一 丁基·戊基或己基；當其為環烷基時，是例如•環丙基· 環戊基*瑁己基。 1^或113之特定意義，當其為含一或多個氟取代基之烷* 時，是例如，氟甲基，三氰甲基，2,2,2,-三氟乙基或五 氟乙基；當其為具有環烷基，（1-4C)烷氧基或苯*取代基 時是*例如，環丙基甲基，琢戊基甲基*環己基甲基，2 -甲氧乙基，2 -乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基· 2-笨基乙基。 R2之特定意義，當其為烷基時，是例如，甲基，乙基， 丙綦·興丙基或丁基；當其是烷氧基羰基時，是例如，甲 氧期基•乙氧期基或丙氧獷基；當是烯氧羰基時，是例如 ，«丙氧期基，2-甲基-2-丙烯氧羰基或3 -甲基-3 - 丁烯氧期基；當其是烷fflai時，是例如，甲Β基·乙 醯基或丙_基。 -6 - (請先閲請背而之於意事項再埸寫本頁) 表虼ft尺度逍用中BB家樣苹(CNS) Ή規格(210x297公:it) 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 213914 Λ 6 It 6 五、發明説明吞） Μ 部 屮 央 準 λ：ι 工 消 η A. 杜 印 R2或R3之特定意義·舉拥如•烷胺* :甲基除基，乙基 胺基或丁基胺基；二烷胺基；二甲基腠基，二乙基胺基或 二丙基胺基；鹵鬵：氟，氧•澳或碘；烷《*:甲氧基或 乙氧基。 R2之特定意義包括，舉例如· N -烷基胺甲釀基；N -甲基及N -乙基胺甲釀基；二（N -烷基胺甲_基·· Ν·Ν_ 二甲胺甲蘧基及Ν,Ν -二乙基胺甲釅基；烷醣胺#··甲鼸胺 基，乙釀胺基及丙釀胺基；3 -烷基朦基：3 -甲基腺31 :3-乙基腯基：3-丙基脲基。 Ra或Rb之特定意義包括，舉例如，烷基：甲基·乙基* 丙基；含一或多届氟取代基或具有瑁烷基*掠氧基或苯36 取代基之烷基：氟甲基，三氟甲基，2,2,2，-三氣乙基’ 及五氟乙基•瓖丙基甲基，環戊基甲基’環己31甲36 2 -甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，I—苯基乙基，及2 -苯基乙基；瓖烷* :環丙基，環戊基及環己基；焼氧基 :甲氧基及乙氧基；鹵索：氟，氯，澳及狭；焼氣嫌基： 甲氧羰基，乙氧嫌基及丙氧羰基；烯氧羰基：烯丙氣羰基 ,2-.甲基-2-丙烯氣羰基及3 -甲基-3- 丁烯氣羰 基；烷醢基：甲醢基•乙釀基或丙皤焼碗基：甲硫基 及乙疏基：烷基亞磺》基：甲基亞碩醯基及乙基亞磺醣基 ••烷基磺醯基：甲基磺釀基及乙基磺釀基；Ν _烷*胺甲 醯基；Ν -甲基胺甲釀基及1'1 -乙基胺甲藤基；二（Ν_ 垸基）胺甲»*, Η.Η-二甲基肢甲皤基及Ν，Ν-二乙基胺甲 醣基。 -7 本紙張尺度边用中β B家楳準(CNS>>?M規«5(2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000ft (Η) ik 先 Μ jft 背 之 注- 意 事 項 # 填 寫 本 頁 2139^4 Λ 6η 6 五、發明説明◎) R*之特定意義·當其為烷基畤•是例如’甲基或乙基·· 當其為鹵索時•是«如氟•氣，澳及當其為婉氧基畤 •是例如甲氧基•乙氧基。 Rs之特定*義，當其為一種無毒，合生理用之醉或酚之 生物可分解殘基時，是例如得自（1-6C)烷酵•如甲酵或乙 酵*或酚*甘油等等之殘基。 Re之特定意義，當其為烷基時，是例如，甲基•乙基， 丙基·異丙基，丁基，或戊基；當其為瓖烷基時，是例如 ，環丁基，環戊基*環己基。 R7之特定意義•當其為烷基時，是例如，甲基或乙基； 當其是烷醣基時·是例如•甲皤基，乙鼸基或丙釀：當其 為-C0.NH.(1-4C)烷基時，是例如-(：0«11(：113或-(：0»^(：2[16。 對可存在於苯基部份之視需要選擇之取代基，或對當X 是伸苯*時存在之視鬌要選揮之取代基，Μ及對存在於Z (當其為2 -羧基苯甲鼸胺基· 2 -磺基笨甲釀胺基或2 -羧基苯甲氧基基围時 > 上另外之視需要堪擇之取代基之 特定定義包括，例如，鹵紫：氟，氣，溴及碘；烷基：甲 基及乙基；烷氣基：甲氣基•乙氧基〇 對於當X是伸笨基時，存在X上之視需要選揮之烷釀基 取代基之特定定義是例如，甲醣基，乙《基，丙釀基。 對X之特定定義，特別具重要性，是例如，對-伸笨基 Ο R1之較佳定義是，例如（1-4C)烷基如甲基•乙基或丙基 -8 ~ 本紙張尺度边用中a Η家楳準(CNS) ΤΜ規怙（2〗0><297公_«：) ~ 〇, 6 ln n (請先Μ珈背而之注意事項#碼寫本頁) 裝- 訂_ 線- 213914 Λ 6 _.一_ΙΓ6 五、發明説明I ) -濟·<:|1屮央榀"-Απχ消1'·ν-作：tl 印κ R2之較佳定義是，例如氰。 R3之較佳定義是•例如（1-4C)烷基如甲基或乙基。 R4或R*5之較佳定義是•例如氫。 基圏A之較佳定義是，例如-CH = CH-CO-或-CH2-CH2-CO- 〇 Ra或Rb之較佳定義是*例如氳•烷基，苯基，吡啶基， 烷氣基羰基•胺甲鼸基，Η,Ν-二烷基胺甲鼸基，氰基，羥 基*苯碲基或苯基亞磺醢基。 Ra或Rb之較佳姐合定義是，例如皆為氳時。 R1或R3之較佳组合定義是，.例如當皆為烷基時。 Z之較佳定義是例如，1H -四唑-5 -基，且當以鄱位 附著於X尤佳。 式I化合物之特定基團*具重要者*包含如上定義之式 I化合物，其中Z是1H -四唑-5 -基，-C0.NH.(1H -四 唑-5-*)，或式- CO.OR5, -C0.NH.S02.Re 之基圏，其 中Rs是氳或一種無籌性，生物可分解之生理可用之酵或酚 殘基· 1^是（1-6〇烷基，（3-8C)環烷基或苯基；但不包括 其中Ra或Rb之一或二者埋自吡啶基，胺甲醯基，高至7僩 碳子之N-烷基胺甲醢基及二- (N-垸基）胺甲醢基， 苯疏*及笨基亞磺_基之化合物；或其N -氧化物；或其 無《醱。 式I化合物之較佳基團包含式la化合物，R1，R2，R3, R4，Ra，Rb，及X具上述任何定義；Z1是羧基或1H -四唑 -9- (請先閲珞背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線， 本紙张尺度边用中as家烊毕（CNS)V4規怙（210X297公婕） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明$ ) 經濟郎屮央榀本^卩工消1Ϊ·>作社印11 -5 -基；及其嫵毒β。 式I化合物之另較佳基圈包含式la化合物· R3 • R4及X具上述任柄定義；Ra及Rb獮立選自（1-40烷基· 含一或多價氟取代基或具有一個（3-8C)環烷基，（1-4C)烷 氧基·苯基取代基之（1-4C)烷基·（3-8C)環烷基•苯基* (1-4C)烷氧基•鏖素，羧基，（1-4C)烷氧基蒙基·（3-6C) 烯氧基期基，*基·硝基，（1-4C)烷醢基’（1-4C)烷碛基 • (1-4C)烷基亞磺鱷基，（1-4C)烷基磺釀基，笨基磺_基 ;Z1是羧基或1H -四唑-5 -基；及其無毒鹽。 式I化合物之另較佳基團包含式la化合物，ϋ1，R2，R3 ，R4，Ra，Rb·及X具上述任何定義；Ζ2是羧基或1Η -四 唑-5-基；及其無毒Μ。 式I化合物之另較佳基團包含式la化合物，R1，R2，R3 ，R4及X具上述任何定義；Ra及Rb獨立選自（1-4C)烷基· 含一或多®氟取代基或具有一個（3-8C)瓖烷基，（1-4C)烷 氧基苯基取代基之（1-4C)烷基，（3-8C)環烷基，苯基’ (1-4C)烷氧基，金索，羧基，（1-4C)烷氧基羰基，（3-6C) 烯氣基羰基，氰基，硝基1 (1-4C)烷睡基，（1-4C)烷磓基 • (1-4C)烷基亞磺麵基，（1-4C)烷基磺醣基 > 苯基磺醯基 ;Z2是羧基或1H -四唑-5 -基；及其無毒鹽。 式I化合物之另較佳基圈包含式la或lb化合物•其中R1 足（1-4C)烷基；R2是氲；R3S (1-4C)烷基；R4是氪；Ra及 Rb獮立遘自»，（1-4C)烷基，鹵紫，羥基，苯基，2 -吡 啶基，3 -吡啶基，苯硫基，笨基亞磺醯基，羧基* -10- 本紙尺度边用中國Η家烊箏(CNS)f4規格（210X297公龙） 81 · 6.〗0,000張（H) (請先閲I背而之注意事項祚填寫本頁) 213914 Λ 6 Β6 五、發明説明（9) 經濟郎屮央標準从Π工消价合作社印5i (1-4C)烷氧基羧基，胺甲釀基，高至7骊碾原子之Ν,Ν-二 烷基胺甲釀基；X是對-伸苯基；Ζ1及Ζ2存在為羧基或1Η -四唑-5 -基；或其Ν -氣化物玫其嫵毒鼸。 式I化合物之較佳基•具重要者•包含： (a) 式I化合ft其中X是直接_ : Α是式-CH = CH-CO-或 -CH2-CH2-CO- ; Z是2 -羧基苯甲KR基，2 -磺 基苯甲豔胺基基圏•最後兩倨基圃之苯環視需要理 擇具有1或2個玀立選自（1-4C)烷基·（1-4C)烷氧 基及鹵素之另外取代基；且其中ZM對位附著於X ;及 (b) 式U或lb化合物，其中X是對-伸苯*，Z是 -SOa.NHR7 ，其中 R7是氫，（1-4C)烷基，（1-4C)烷 醣基或-C0.HH.(1-4C)烷基；且其中R1，R2，R3· R4，Ra，Rb具上述任何定義。 本發明之化合物，具特別霣要者，例如，列於下文實例 中之特定具《實例。其中，貫例1, 2, 3, 13, 17及31之 式I化合物特別重要，此等化合物，或其無毒鹽，作為本 發明另一特點。 雎然所有之式I化合物皆可與迪當酸形成鹽•值得重視 的•式I化合物其中Z是除_基團外或其中R2· Ra，Rb是 羧基者可與酸和與鴯形成鹽。因此對此種化合物尤a當之 無#嬲包括*例如，與提供生理可用陽離子之Λ ·例如· 醮金(如納與鉀）•鳜土金ii (如鎂與鈣）形成之鹽， 铝及銨豔，及與通當之有拥鹼如乙酵胺，甲胺，二乙胺或 -11- 本紙尺度边用中《國家標準（CNS)T4規格（210X297公龙) 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲命背而之泫意事項存堝寫本頁) 裝- 訂' 線· 213914 Λ 6 Π 6
五、發明説明（W M濟部屮央榣準工消1V·合作杜印¾ 三乙胺肜成之嬲，及與形成生理可用険鼴子之酸形成之醣 •如輿礦酸形成之黷，例如與鹵化《(如《化蠹及ί*化氳 )•磧酸及磷酸，及強有機酸•例如對-甲苯磺酸及甲挨 磺酸。 式I化合物可由技藝中已热知生產结構類似化合物和有 楣化學步得》此等步驟可作為本發明另一特點•包括 ，例如，下列步驟•其中一般根围具有上述所示任何意義 ，除非另有陳述： U)對於其中Ζ是羧基之化合物（即其中Ζ是式-CO.OR6 之基圈*其中Re是氫），式II之羧酸衍生物*其中Q 是理自（1-6C)烷氧基羰基（尤為甲氧基，乙氧基，丙 氧基，或第三-丁氧羰基，笨氧羰基，苄氧激基及胺 甲》基之保護基·轉化成羧基。 轉化之進行•例如，藉水解，在《當Λ *如一種〇 金羼氫氧化物•例如氫氧化鋰*納或鉀之存在下方便 進行。水解作用一般在缠當水溶劑或稀釋a之存在下 進行。例如於（1-4C)烷酵水溶液中•如甲酵或乙酵水 溶液。但是，亦可於水性或非水性溶劑混合物中完成 *如使用四及銨相轉移劑之水及甲苯。另外，水解作 用亦可於酸性條件下進行，例如，使用適當之礦_ , 如氫氯酸，以在在遘當水溶劑或稀釋劑如二嗯烷之存 在下進行為便。進行水解之一般溫度範圔，例如，〇 -120^ ，依據基UQ之反*性而定，通常.當Q是 胺甲醣基時，需要溫度範圍例如40-120 以作用水解 -1 2 _ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙张尺度边用中8國家樣率（CNS)fM規怙（210x297公龙) 81. 6. 10.000張（H) 213914 Λ 6 Μ 6 五、發明説明（Π ) 經濟郎屮央榀半--ΤΠx;/i-f.··合作杜印¾ 另外*當Cl是苄氣基羰基時，亦可藉氫解遒行轉化 作用，例如，在1-3巴爾*遒當觸醐（如鈀/庚或 [酸鈣）之存在•於瀛當溶或稀釋鑲如（1-4C)烷 酵（一«為乙酵或2-丙酵）中，溫度範例如0- 40Ϊ：下使用氬進行。 另外，當Q是第三-丁氧羰基時•轉化作用亦可於 溫度範例如0-100¾，強酸觸酶如三氟乙酸之存在 下水解進行。水解亦可於過量酸中或遘當稀釋鼴如四 氫呋哺，第三-丁基甲基醚或1,2-二甲氣基乙烷之 存在下進行。 (b)對其中Z是四唑基之式I化合物•式III化合物其中 L是遘當保護基圈如三苯甲基，二苯甲基，三馊基鍚 (例如三甲基鍚或三丁基級）或三苯基鑤•固定至四 唑基部份，說去保護基。 用Μ進行脫保護之反應條件必需依據基團L之性質 而定。舉例，當其為三苯甲基，二笨甲基，三烴基鍚 時·分解條漸包括，例如•在礦酸中（如氫氣酸水溶 液）酸催化之水解*以於水性溶劑中（如二噁烷水溶 液）進行為便利。另外，三苯甲基，二苯甲*基團可 «氳分解去除•如（a)中對苄氧琺基轉化成羰基所述 (5 式III化合物，其中L是三烴基媒或三笨基鍚，可 由，例如•式VII之騎與三烴基叠铽化物（分別如曼 -13- (請先閱讀背而之注意事項外填寫本育) 本紙張尺度边用+ 家樣準（CNS)T4«l«i(21(lx297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) 經济部屮夾榀苹^=χ-Γ-;/ί*:Ν-作社印^ 氮三丁基鍚或氣三笨基鍚）。反應Μ於缠當溶劑或 稀釋劑中*如甲苯或二甲苯中，溫度範•例如， 50-150t：進行獲得。在一項改良遇之步《中，其中Ζ 是四唑基之式I化合物可直接原位去除三烴基»或三 苯基鍚基團而無需事先分離式III化合物，例如藉添 加確酸水溶液或氣態氯化氳至反應混合物》式VII之 «可》例如，用式VIU之臃烷基化式IV化合物（其中 Hal代表遘當之離基如氣•溴•碘，甲烷磺_氧基或 對-甲苯磺鼸氣基），使用下文所述方法（c)之相似 條件獲得，可由檷準步驟製得式VIII必需化合物•如 流程圃1中所舉例，使用本技《中熟知之有機化學方 法。另外•式VIII之_可由其中Z是式-CO. ORB之基 團的式I化合物在檷準條件下一步步轉化而得。三烴 基《叠氮化物或氮三苯基鍚基圈可構得或可由技藝 中热知之檷準方法製備·如三烴基鍚鹵化物與》金賜 曩氮化物反應。 (c)式IV化合物經式V化合物（其中Hal代表通當之雕基 如氯，溴，碘，甲烷磺醣氧基或對-甲苯磺醯氧基） 烷基化。 反應通常在壤當之_存在下進行•例如，輪金鼷焼 氧化物如甲氧化納或乙氣化納或驗金屬氫化物如氫化 納或醮金颺碳酸化物如破酸納或鉀，或有拥驗如二異 丙基乙基肢•於壤當溶劑&稀釋劑士中進行*例如當 使用Λ(金颺烷氧化物時於（1-4C)烷醉如甲酵或乙酵中 -14- (諳先閲沐背而之法意事項#媾寫本頁) 裝- 訂· 線· 本紙張尺度边用中β Η家樣1MCNS) Ή規彷（210x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張⑻ 213914 Λ 6 It 6 五、發明説明（13) ，或於一種槿性溶_如Η , N -二甲基甲醣胺或N -甲 基吡咯烷酮中，溫度範_，例如10-1 00 "C進行，另外 •水性或非水溶液中如水及二氣甲烷可使用四級*氣 化銨•進行方法（c)時·當起始物霣之Ζ是酸性基圈 時•通常霈要約2分子當量應當驗•當Ζ不是R性基 團時•存在1分子當量應當_(通常已足。 步«(c)特別«合生產其中Ζ是式-C0.0RB (1{8為 除氫外者）之基圈的式I化合物*例如其中Re是 (1-6C)烷基*苄基或苯基•此化合物亦為上述（a)中 反應之故始物質式11化合物，同樣的·使用類似步驟 ，但用缠當之式VI鹵甲基四唑基衍生物•可得式III 起始物霣供步驟（b)使用。 已知某些式IV化合物•其它者可使用本技藝中熟知 之有機化學方法製得*如艾得菲（Elderf ield)所出版 者*或如示蕙園 2, 2a , 2b, 3及4中所舉例說明者 ◊式IV化合物亦可使用本技《中已熟知製備《啉及引 B朵啉之相似步《製備，但自缠當之取代吡啶衍生物開 始，亦值得注意的，式IV化合物可使用本技藝已热知 之方法鷓官能基交互轉換轉化使另一個式IV化合物例 如，當Ra及Rb是醏基時•可《與通當胺反應轉化成釀 .胺基圈•或水解成羧酸基團，畨Ra及Rb是羥基時*可 與遘當鹵化劑（如《«氯）《化成鹵基。式V必須化 合物（亦為式VI)可由檷準步《製得，如示意圓1中 對其中X是伸苯基之化合物所舉例說明者。 -15- 本紙5IL尺度边用中国《家樣爭（CNS)T4規tM2K)x297公放） ih 先 閲 iti. 背 而 之 注- 意 事 項 % 本 頁 81. 6. 10,000張（H)
五 9i4 Λ 6 Η 6 發明说明（14) 其中X是伸苯基之式 (Grignard)試鬵•自缠 三嫌基鍚_化物•如氣 (取代）苯基三《基鑤 酶，如肆（三苯基磷）鈀 下反應製得。然後，所 臃，由進行示意圈1中 化成式V I化合物*另外 基碳》1可由4-甲,基-睛在遘當把觸_，如氯 及鑣氮（贰異丁釀騎）之 (d)對於其中X是相邮苯基 -羧基苯甲釀胺基* 2 兩個基團之苯環視需要 (1-4C)烷基 * (1-4C)烷 I化合物，其中X是直 是羰基或磺醣基且Rc及 (1-4C)烷氧基及鹵素之 反愿通常於遘當溶劑 喃中•溫度範簡，例如 X是直接鍵之式XII化 未經取代或进當取代之 上述方法（C)所述之類 原硝基•例如於逋當溶 VI化合物亦可由格納得 當取代之4 -溴甲苯形成，與 化三丁基鍚反應•接著所得之 化合物與澳笨駢臃在鈀（0) _ ，及疊氮（贰異丁》躕）之存在 得之取代4’-甲基-贰苯基碳 所示步·（b) , (c)及（d) •轉 **當纆取化4’-甲基-贰苯 苯基硼酸與適當經取代澳苯駢 化鈀（II)或肆（三苯基磷）鈀， 存在下反應製得。 及亞甲基間之直接鍵且Z是2 -磺基苯甲醣胺基基團•最後 選揮具有1或2個獨立選自 氧基及鹵素之另外取代基之式 接鍵之式XII化合物輿其中Xa Rd壤自氫，（1-4C)烷基， 式XIII化合物之酐反應。 或稀釋劑中，如乙_或四氫呋 ，0 - 5 0 進行，可得到其中 合物•例如，由式I V化合物姪 硝基苄基鹵化物烷基化，使用 似條件•接者在檷準條件下埋 劑中，如（1-4C)酵（一般為乙 先 閲 讀- 背 而 之 注- 意 事 項 # % % 本 頁 裝 η 線 -16 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) 本紙尺度边用中《 Η家樣毕（CNS)IM规ΙΜ210Χ297公仗） 五、發明説明（15) Λ 6 ΙΪ 6 Μ濟部屮央找準而ΕΧ工消伢合作社印3i 酵或2-丙酵）或醚（例如，二噁烷或四氫呋喃）， 溫度__ ·例如，0 - 4010，在氧化鈀上行觸_性« 化•式XIII之酐可構得或由檷準步《製得。 (e) 對於其中Z是-NHS〇2CF3之化合物，式XII化合物與 三氰甲烷磺軒反慝。 反應通常於遘當溶99或稀釋劑中，例如氩化涇如二 氰甲烷或氯仿，溫度範酾，例如，- 781C至四«溫度 進行•可如上述得到其中X是直接鍵之式XII化合物 *且可得到其中X是贰伸苯基之式XII化合物，例如 使用EP A所述之步*·公佈號碼，400974，或由其類 似法》 (f) 對於其中Z是式-SOzHHR7之式I化合物，式IV化合物 經式XV化合物（其中Hal代表邂當之難基如氯、溴、 碘，甲烷磺麵氧基或對-甲苯磺醮氧基）烷基化。 反應通常在方法（c)所述之類似條件進行，式XII 化合物，例如使用EPA所述之檷準步驟，公佈號碼， 400974 *或由其類似法獲得。 U)對於其中X是伸笨基，Z是式-S02NHR7之式I化合物 •式X化合物與其中V’是溴•碘三氟甲烷磺醣氧基之 式XIV化合物反應。 反應可使用類似下文所述式X化合物與式XI化合物反懕 之相似條件進行。式XIV化合物可姶用本技繇中热知之檷 準步《獲得。其中Z是式-S02HH2之式I化合物可由酸水 解其中Z是式-S02NHR7 ( R7是第三-丁基團）之式I化合 -17- (請先閲講背而之注意事項#硯寫本頁) 裝- 訂· 線. 本紙5民尺度边用中國B家«毕(CNS)T4規彷（210x297公货） 81. 6. 10,000張（H) 213914 Λβ ____Π_6 五、發明説明（16) 經濟邡屮央標準而Η工消1\··^作社印!u 物獲得。水解作用通常在強酸如三氟乙酸之存在下進行， 酸可使用遘量•或於*當稀釋劑中，如四氩呋哺，第三-丁基甲基醚或1,2 -二甲氧基乙烷中，溫度範醒，例如· O-lOOt： ·另外，其中Ζ是式-S02NHR7之式I化合物， 可自其中Z是式-S〇2HH2之相醐化合物，例如由烷基化. 醯基化（如輿遘當之釀基氮*酸酐或其它II化爾）或與異 氰酸烷基酯反應·使用檷準條件製得。 之後•其中Ra或Rb是S基之式I化合物可由Ra或Rb是 (1-4C)烷氧基之式I化合物與脫烷基劑在檷準條件（如使 用三溴騸之二氛甲烷溶液*溫度！§_，例如，-1〇·〇至四 遇灌度）進行反應。 之後，其中Ζ是1Η -四唑-5 -基之式I化合物在禰準 條件下一步步轉化其中Ζ是式-Cg. OR5之式I化合物至栢 Μ臃·接著騎與疊氮化物如_金鼷疊氮化物反懕獲得· Μ 在銨鹵化物之存在下較佳，Μ於適當極性溶劑如Ν,Ν -二 甲基甲醯胺存在較佳，溫度範_，例如，50-1601C。 之後，可得到其中Ζ是C0.NH(1H -四唑-5-基），式 -C0.NH.S02.Re之基團，及式-C0.0R5之基團（其中π是 除氫外）之式I化合物，例如，由其中Z是羧基（或該酸 之反應性衍生物）之式I化合物，5 -胺基四唑，式 NH2.S02Re之磺tt胺或其鹽（例如，醮金鼷_) ·或式 H0.Re之羥基衍生物或與其Μ (例如•驗金屬鹽）反懕獲 得。壤當之反應性衍生物•例如，與如上述定義之式I之 羧酸之甲酸或乙酸的氯心物•溴化物，叠觀化物，酐及混 _ 1 8 - 本紙5艮尺度Λ用中明明家棕毕（CNS)>fM規格（2]0Χ297公徒） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（Η) (請先w-ift-背而之注意事項丼場寫本頁) 裝_ 線- 21391 Λ 6η 6 五、發明説明（π) 經濟部屮央榀準而Α工消价合作社印¾ 合酐，當使用游離酸時•反懕通常在逋當之脫水劑如二環 己基磺二亞鏞胺或3- (3-二甲胺基丙基）-1-乙基 碳二亞薩胺之存在，在驗如三乙胺之吡啶或4 -二甲基胺 基吡啶之存在下進行。當使用反應性衍生物時•反應在上 述鐮之存在下進行*或•供製懺其中Ζ是式-COHH2.S〇2Re 之基團或式- CO. 0基團之式I化合物時，使用呈蘧型式之 磺醣胺或羥基化合物，如呈其Ml金颺驩（尤為其鋰，納或 鉀鹽），反應一般於竈當稀釋两或溶劑中•如二囑烷，第 三-丁基甲基醚或四氫呋哺，溫度範麵.例如，〇 - 60<〇 下進行。 之後•當需要式I化合物之N -氧化物時，氧化式I化 合物《當之氧化BI包括本技藝中熟知供氮雜環轉化成其相 (HN ~氧化物衍生物使用者’例如，場氧化艇或有檐過酸 如間-氯β苯甲酸或ϋ乙酸。氧化作用以於對此氣化作用 «當之習用溶9!或稀釋SI中’例如二氣甲烷，氯仿或乙酸 ，溫度範醒，例如，0 - 80t：下進行較佳。 之後*當需要式I化合物之無毒性麴時，可由，例如， 與提供生理可用隔麯子之逋當蠔，或與提供生理可用除離 子之壤當酸’或由其它任何習用之Μ形成步嫌反應而得。 此外•當需要式I化合物之旋光活性豔時，可使用旋光 活性起始物質進行前述任何方法之~ 為醸性基圈之式I化合物之消旋形，例如與壤當有機_之 旋光活性反應例如•麻黄索，篦氣化 三甲基- 笨乙基）㈣1 -苯乙基肢，㈣，由習用法分離Θ 19 本紙张尺度边用中國《家從準（CNS)TM規怙（2丨0x297公¢) 81. 6. 10,000張⑻ (請先w-ifr背而之：/£意事項#硯¾本頁) 裝. 訂- 線· 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（18) 得Μ之非對映異構物混合物，例如由遘當溶劑例如（1-4C) 烷酵中分鎇结晶•之後該式I化合物之旋光活性型可纆酸 利用習用步驟處理解出，例如使用礦酸水溶液如稀鹽酸。 依據本發明之另一範围I，提供製造其中Ζ是四唑基· X 是對-伸苯基•視需要選擇具有選自（1-4C)烷* · (1-4C) 烷氧基，豳素，（1-4C)烷釀基，三氟甲基’氰基及硝基， R1，R2，R3，Ra，Rb及Α具上述任何定義之式I化合物之 方法；其包含輿式IX化合物[其中P1是缺電子之苯基或吡 啶或嘧啶基圏；IU是爷·（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基•由 素（1-4C)烷醯基•三氟甲基，氰基及硝基* R1，R2，R3， Ra，Rb及A具上述任何定義];與選自鐮金鼸氫氧化物· U-12C)烷酵豔，U-12C)烷硫酵鹽，酚鱺，确酚Η或二 苯基《化物[其中後三基圈之任何苯環可視需要邇擇具有 (1-4C)烷基·（1-4C)烷氧基，鹵素]反應。 對Ρ1之特定定義包括•例如，具有1, 2,或3届獨立埋 自硝基，氪基及三氟甲基擻電子基團。 對之特定義，當其is烷基時，是例如甲基或乙基；當 其為烷氧基時，是例如甲氧基或乙氧基；當其為烷K基時 •是甲β基或乙釀基或丙醣基；當其為鹵素時*是例如氟 •氯*溴或碘。 對_之特定意義包括下列實例： 對驗金屬β氧化物：氫氧化钠或鉀； 對Μ金屬烷酵鼸：鐮金颺（1-8C)烷酵鹽，例如Μ金屬 (1-4C)烷酵鼸，如納或钾之甲酵鹽，乙酵鹽•丙酵鹽或丁 __-20-_ 本紙5)t凡度边用中SR家楳毕（CNS)IH規梏（210x297公址） 81. 6. 10.000張（H) (諳先閲請背而之泫意事項#堺寫本頁) 21391^ Λ 6η 6 五、發明説明（19) 酵鹽； 對鐮金廳烷磺酵鹽：_t金）BU-8C)烷醇邇，例如鐮金屬 (1-4C)烷碕酵驩，如納或鉀之甲烷硫酵鹽·乙烷碴酵鹽， 丙烷磧酵鹽或丁烷确酵臑。 驗金靨酚《，班酚嬲或二苯基磷化物之苯基上視需要堪 擇之取代基之特定意義，當其為烷基時*是例如甲基或乙 基；當其為烷氧基時，是例如甲氧基或乙氧基；當其為烷 睡基時，是甲釀基或乙鼸基或丙釀基；當其為鹵素時•是 例如氟，氱，溴或碘。 對P1之較佳定義是，例如，硝基苯基基團*尤為4 -硝 基苯基。 對之X較佳定II，是例如，當其為對-伸苯基時。 尤佳Mt是驗金颶烷硫醇鼸，如納或押之丙烷磺酵鹽•驗 金屬烷酵鱷•如納或鉀之甲酵鼸乙酵臁•或醮金«I碕酚醴 *如納或鉀之4 -氟确酚sa。 值得鬣視的，較佳鐮是Mt金鼷垸酵鹽，烷硫酵鹽，酚鹽 •硫酚鹽或二苯基《化物，可在原位自相闥烷酵，烷硫酵 •酚，硫酚或二苯基膦與缠當之_金鼷如驗金靨氳化物， 例如氲化鋰，《化鉀或氳化納。 本發明方法特別可用於製備式I化合物，其中四唑基κ 邮位相對於苯基基圏。 反懕以於適當之鈍性溶劃或稀釋劑中進行為便利，例如 ，極性溶蠲如 Ν,Ν -二甲基甲藤胺或N -甲基吡咯烷酮。 另外，當使用鲰金靨氫氧化物或烷酵鹽，如納或鉀之S氧 __ -21- 本紙尺度边用t明榀準(CNS)TH規格（210X29/公龙） 81. 6. 10,000張（H) (請先閲疥背而之注意事項祚塥寫本頁) Λ 6 Η 6 sisaiA__ 五、發明説明（20) (請先閲讀背而之^意事項典填寫本頁) 化物•甲酵鹽•乙酵薩時•可使用烷酵如甲酵或乙酵。反 應通常於》度範_·例如· -301；至50 C進行，值得籯m 的•灌度之選擇依據所用鐮之性質而定》例如•當使用鐮 金羼烷疏酵》，鹼金騰烷酵麗時•溫度16園KOC至四通 溫度為佳。 式IX化合物可由式X之騸酸與式IX化合物（其中P1是據 上述任何定義之缺電子之苯基基團* W是溴*碘三氟甲烷 磺釀氧基•在鈀（0)觴梅，如肆（三苯基磷）鈀，及fll氮（ 贰異丁酾臃之存在下反應應製得•反應Μ於醮匆納或鉀之 磺酸嬲之存在下，純性溶劑或稀釋劑中，例如烴如甲苯或 二甲苯，醚如二噁垸或四氫呋喃，（1-4C)烷酵如甲酵或乙 酵，水，或其混合物，例如水，甲酵及甲苯混合物*於溫 度範園，例如50TC至1501C (以於使用之溶_或溶01混合 物之埋流溫度為便利）下進行。 經濟郎屮央標苹^只工^作合作杜印虹 式X化合物可由，例如，迴流加热溶劑如氣仿中之4 -甲基笨基钃酸，共沸去除水，接著產物根圏溴化，可於原 位進行•例如輿澳或Ν-溴琥珀亞醮胺在疊氮（贰異丁》 »)之存在下反應製得，所得之4-澳甲基苯基钃酸酐然 後可用Κ烷基化式IV化合物（使用上述（c)之類似烷基化 條件）•接蕃酸性水解，得到式X化合物。另外，烷基化 步明之產物水解前可分難•直接與式XI化合物在類似上述 直接得到IX化合物之條件下反應，另一棰方法中，4 -甲 基笨基《酸與適當之烷二醉，例如2,2 -二甲基丙-1,3-二酵，可在溶劑（如環己垸）中迴流加热，共沸去除水， -22- 本紙張尺度边用中ΒΒ家楳準（CNS)IM規格（210x297公货） 81. 6. 10,000¾ (H) ”3914 _ ne 五、發明説明（21) 接替產钧根圃澳化，可於原位進行，所得之溴甲基化合《I 然後可用類似上述對4 -溴甲基苯基酸酐所述之步驟反 應•得到X化合物或直接為IX化合物•例如，如示意_5 中所示。 之後若需要•如上述步驟（a)及（b)所述可得到式I化合 物之N -氧化物•嫵毒性鹽及/或旋光活性鼸。 值得重視的•上述任何步K需要時，可Μ習用法保鑊反 應性或不穩定基團並接著去除，使用習用之保謅基圏及保 護步驟，例如，如希歐朵垃格林（Theodora Green)在“ P r 〇 t e c t i v G r 〇 u p I η 0 r g a η ί c S y n t h e s i s ” 中所述[約箱 威利及森氐（John Wiley and Sons)公司，1981)。 如上述•式I化合物在溫血動物（包括人）•在需要減 輕腎_索-血管緊縮素-睡固酮之血苷緊縮及流Η滞流特 性之疾病或内科狀況上據有益之藥理作用•至少部份鞴拮 抗All之一種或多種生理作用。因此，本發明之化合物可 用於治療溫血動物（包括人）之疾病或病況如高血壓•鬱 血性心衰竭及/或醒固爾過高症·Μ及其它其中腎酵素-血苷緊埔素-醛固酮扮演重要角色之疾病或病況 > 本發明 之化合物亦可用於治療眼性高血臞*胄光眼•意雄病症[ 如艾茲3K(Alzhel«e「’s)症，健忘•老年痴呆及學習病症 ]，Μ及其它疾病如腎衮竭•心功能不足*後心肌梗塞， 腦血管疾病•焦慮•抑《及某些心智疾抦如精神分裂。 ΑΙ[拮抗一種或多種生理作用•尤其是拮抗All與於檷 的姐織上中介其作用的接受器之交互作闬，可利用下列一 -23- 本紙51尺度边用中BH家捣準（CNS)nM規格（210X297公tf) 81. 6. 10,000¾ (Η) (請先閲讀背而之注意事項#墦寫本頁) 裝< 訂- -線- 213914 A 6η 6 五、發明説明（22) 經濟部屮央你^AMX消价合作社印3i 種或多種例行檢驗步鼸評估： US A 此活《内步骤包括以初濃度100微克分子（或 較少）之化合物培養在含固定濃度放射樓E的All及自壤 當血管緊縮索檷的姐織製得之细胞表面膜_份之媛衡液混 合物中。本試驗中•细胞表面鎮來濛是热知對All反應之 天竺»腎上腺。放射欏記的All與其接受器之交互作用（ Μ结合至微粒膜鎇份之放射標記評估•接著由«瀘步骤去 除未结仓之放射檷記，如此研究中標準姐）受到亦结合至 膜接受器部位之化合物拮抗，拮抗之程度（試驗中所見為 瞑-结合放射活性之置換作用）*可由存在特定試驗濃度 試驗化合物時之接受器结合的放射活性與不存在此試驗化 合物時測得的控制值比較立即測定。利用本步驟，於《度 1〇-4Μ顬示置換至少50%放射檷記的All结合之化合物* 比較低濃度再受澜試K拥定其效力。為測定ICs〇 (置換50 %放射欏記的All结合所需之濃度）·先選揮测試化合物 之灞度使得在至少Μ約預测大約IC5〇為中心的振帼4次上 測試•後者接著Μ相對於測試化合物瀠度之置換百分比之 點測定。 通常，如上述定義之酸性式I化合物，在試驗Α中，於 瀠度約50»克分子顯示明顧的抑制作用。 試_ R 此活㈣外試驗有Μ測最测試化合物對抗All引發 分離的免子主動脈收縮之拮抗作用，主動脈保持在3710生 -24- 本紙张尺度边Λ中SB家谇準（CNS)TM規格（210x297公址） 81. 6. 10,000張（H) (請先閲諳背而之注意事項再堝寫本頁) 213914 Λ 6 l\ 6 五、發明説明（23) 經濟郎屮央標準;;IAX消"合作社印31 理鼸溶液中。為確定化合物之作用特定拮抗ΑΤϊ，测試化 合物對新腎上»索引起之收编的作用亦以相同製供灑定。 «常·如上述定義之酸性式I化合物•於試驗Β中·在 柊濃度約50微克分子或更少時頭示明顯的抑刺作用。[註 :其中Ζ是式-C0.0Rs基圈（其中RBI除氳外）之式I化 合物在活Η外試驗A或B僅顯示弱活性]。 試驗C : 本活《内試驗有Η使用麻醉期末了或濟醱的老 鼠，其已於麻醉下植入動脈等管以澜量血壓之改變ΐ测試 化合物络口眼或腸道外投蕖後*對其對抗血管緊縮素II引 發的升壓反應評估其All拮抗作用。為確定此作用為特定 ，測試化合物對血管升壓系引發的升壓反《之作用亦以相 同製備测定。 式I化合物在試驗C中一般於謂量約50毫克/公斤鱷霣 或更少時頭示特定的All-拮抗特性，無任何《度的籌性或 其他多餘的藥理作用。 試驗D : 本活體内試驗有U於多種物種包括老鼠，旱獺 及狗中•引入低»飲食並給予邂當每日劑鼉排麵別[巳知 為弗利麥（frusedde)] ·激發内生性All生合成。然後口 眼或膈道外投用测«化合物至動物，此動物巳於麻醉下植 入動脈等管以澜最血壓改菩。 通常•試驗口中•式I化合物在劑fi約50«克/公斤Μ 蚩或更少·由血壓明瞩降低驗證* _示All拮抗特性•無 -25- 本紙ft尺度边用中B國家樣毕(CNS)Ή規格（210X297公;¢) 81. 6. 10,000張（H) (請先閲讀背而之法意事項#填寫本頁) g1^9l^ _ π 6 五、發明説明（24) 經濟郯屮央桴準劝Μ工消份合作社印li 任何遢度的毒性或其他多餘的蕖理作用。 利用式I化合物之血管緊縐索II抑刺特性舉例銳明，實 例I化合物在上迷_八及0中得到下列结果： 試驗 A : ICe〇為 8.84χ 1〇-β Μ ; 試驗C : EDe〇Jft0.048毫克/公斤（鼷脈投藥> » 式I化合物一般以藥鬵姐合物供治療或預防目的投蕖至 需要此種治療的灞兪動物（包括人）•如蕖_技蕕中所熟 知的。依據本發明另一價特黏，提供包含上述式I化合物 ，或其鹽或N -氧化物加上藥鑲可用稀釋耀或載劑之藥繭 姐合物。此等姐合物以呈a於口眼投蕖（例如*绽•膠囊 •溶液•想浮液或轧劑）或颺道外投藥（例如可注射水或 油溶液，或可注射乳爾）之形式為便利。 式I化合物，或其無毒性鹽，加上其他一般技藝中已知 具有治療一或多種上述疾病或内科病況之價值的藥理» * 如6 -腎索性阻斷劑[例如阿坦若（atenolol)] 通路 阻斷劑[例如奈非得平（nifedipine)]，血管緊縮鬵轉化 酶（ACE)抑制劑[例如利西皮爾（lisinopril)]或利尿劑 [例如弗利麥（furosenide)或氪氢塞德 (hydrochlorothiazide)]亦對治療或預防目的有利。應了 解此種姐合療法構成本發明另一個範鼷。 通常•式I化合物（埋當時•或其ϋ劑可用額）一般投 藥至人類使得•例如，達到毎日口服劑量高至50«克/公 斤《璽（以高至10«克/公克較^佳）•或注射劑最高至5 毫克/公斤體重以高至1*克/公斤較佳•以分次劑量投-26- 本紙張尺度边用中國《家標準(αί5)Ή規格（210X297公龙） 81. 6.】〇,〇〇〇張(Η) (請先W講背而之注意事項祚構寫本頁) 8139^4 _ 五、發明説明（25) 經濟部屮央橒準·心πχ;νί$:合作杜印奴 藥，化合物（或體）投藥的正確劑量及投蕖途徑依據欲治 療者的箱稹，年龄及性別* Μ及欲治療的特定疾病或内科 病況而定·依據醫學技術中熟知之原則而定。 除了其上述於人類治療蕖物之用途，式I化合物亦可用 於獸治療影響商業價值的邋血動物•如狗* _ •馬及牛 之類的病況。通常•對此種治療•式I化合物一般以類似 於上述抗蕖至人類之量及方式投蕖。式I化合物亦在發展 及檷準化評估實驗動物如貓*狗*兔子•猴子*大R及小 型鼠中All的作用作為有價值之藥理工具，作為新及改良 的治療劑之一部份。 本發明現由下列非限制貢例舉例說明，其中，除非另有 陳述： (i) Λ «及蒸發是於興空中滾動蒸發作用進行； (i i) 於室溫中搡作，即範_ 18 - 26¾ ; (iii)在得自德囲之達思特（Darmstadt)之E默克的默克 凱西吉爾（Merck Kieselgel) 60 (Art. 9385 11) 上進行閃蒸柱層析； (i v) 給予產率時僅欲幫肋讓出•並不必勉力獲得； (v) HMRI8 在 200 MHz於 CDC 1 3或 de -二甲基亞《I (de DMS0)中使用四甲基矽烷（TMS)作為内在檷準 测得，Μ相對TMS美百萬之化學移為[達爾它 (delta)值]表示，用習用縮寫定出主要尖峰：s •軍級；m，多條；t ，三條；br .寬；d雙條 -27- 本姝Λ尺度逍用中規怙（210x297公:《：) 81. 6· 10,000張（H) (請先閲诉背而之注意事項#堺寫本頁) 2139^4 Λ 6 Π 6 五、發明説明（26) (v i ) 名詞“萘啶嗣（naphthyridinone)”相當於名詞“菴 啶嗣（naphthyridone)” ； “ 1,2 -二氩-1,6-菴啶 -2 -蔡啶-2 -钃”相當於“1,6 -萘啶-2(1H)”_ 酮；“1,2,3,4,-四氫 - 1,6 -萘啶-2-調”相當於“ 1,2 -二氫-1,6 -桊啶-2(11〇-嗣 ”；及 (vii) **1H -四唑-5-基”代表 “ 1H- 1,2,3,4 -四唑 _ 5 _ 基”。 啻例1 濃適酸（0.3毫升）加至5,7 -二甲基-1- [(2’- (2 -三 苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2 (1H)-酮（ 280«克）（A)於二氛甲垸/甲酵（4毫 升）（3:1 y/v)中之溶液，混合物攪拌30分》。揮發物霣 由蒸發去除•殘餘物用«攪拌。過濾收集不溶物，自乙酵 /甲酵（1:1 ν/Ο再结晶得到5,7 -二甲基-1 - [(2’ -( 1Η -四哇-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,6 -蔡啶-2UH)-嗣氯化氲（105« 克）* 圼固 S3，in.ρ. 278-280=0 (分解）；NMR (de-DMS0) : 2·68 (s , 3Η ) , 2·96 (s , 3Η ), 5.51(s, 2H), 6.94(d, 1H). 7.05(d, 2H), 7.17(d, 2 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 7 1 (m , 5 H ) , 8 . 3 1 ( d . 1 H );質譜（» 性快速 搐擊（ + ve FAB), DMSO/ 甲酵 / 硝基苄 Ιί8?(ΝΒΑ)): 409 U + H)·;微分析，《驗值：C. 64.1: H, 4.6 ; N, 18.7 % ; C24H2ONe0.HC1.0.2H20擗要：C, 64.1; H, 4.8 -2 8 - 本紙Λ尺度边用中18国家樣準（CNS)<fM«ltM2H1x2i)7公龙） 81. 6. 10,000ft (H) (請先閲济背而之注意事項界填寫本頁) 五、發明説明（27) ；H, 18.7% 〇 起始物質A如下獲得： 5,7-二甲基-1,6-蔡啶-2(1H)-醑[如 Che·.
Pharn. Bull, 1985 , 33 4764中所述]加至籯化納（88毫 克）（礦油中之60%分敗液）於N -二甲基甲_胺（DMF) (30奄升_)之嫌浮液内，混合物攪拌1小時*加5-[2-(4’-溴甲基贰苯基）]-2 -三苯基甲基-2H -四唑（1.06 公克）（如欧洲專利申請茱第0291969號所述），混合物 攪拌4小時•蒸發去除溶爾·殘餘物配分在乙酸乙ft及水 間•分雛有櫬蹰*用水·》合氮化納水溶液清洗，乾嫌· 蒸發去除溶爾•殘餘物由閃蒸層析純化，用二氯甲烷/甲 酵（49:1^“）溶_，得到5,7-二甲基-1-[(2’-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰笨-4-基）甲基]-1,6 -萘啶-2 (1H)-酮（320毫克），圼泡沫狀； HMR(CDCU)： 2.39 (s, 3H), 2.77(s, 3H), 5.36(s, 2H), 6.73-6.82 (·, 2H>, 6.88-7.16 (裡合 m, 10H), 7.17-7.52(複合戲，12{〇,7.89(11,1",7.98(<1,：1}〇; 霣讅（+ve FAB, DMSO/ 甲 »/NBA): 651 (K+H广。 經濟部屮央標準^R工消仲合作社印¾ (請^閲1?免4之注意事項*蜞寫本1) g俐2 瀠明酸（0.5*升）加至5,7 -二乙基-1- [(21- (2 -三 苯基甲基- 2H -四唑- 5- *)贰苯--4~蓰）甲基]-1.6-蔡啶-2(110-酮（ 500¾克）（A)S$甲酵（5奄升）中之溶 液•混合物播拌30分鐘。揮發物質由Μ發去除|殘餘物用 -29- 本紙尺度边用中a «家樣準（CNS) Τ Ί規21 〇 X29V公及） 81. t 1〇,〇〇〇張'(h) 213914 Λ 6 Π 6 經濟部屮央51準工消合作杜印3i 五、發明説明（28) 溶於熱乙醇中.冷卻溶液，蒸發成少量，譫收集產物* 得到5,7-二乙基-1-[(2，-(111-四唑-5-基）«：苯-4 -基）甲基]-1,6 -莱啶-2(1Η) -嗣氯化氩（230«克） ，呈固體，B.p. 265-2691C (分解）；NMR(de-DMS0): 1.15-1.4U, 6H), 2.95U, 2H). 3.35(s, 2H). 5.55(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.05(d, 2H), 7.2(d. 2H). 7.4-7.75U, 5H), 8.45(d, 1H);質譜（+ve FAB,甲酵 /HBA) : 459 (M + Na) + , 437 (M + H)·;微分析•實驗值：C, 64.8; Η, 5.4 ; N, 17.4 % ; C2eH24(UO.HC1.0..5H2〇 需 要：C, 64.8 ; Η, 5.4 ; Η, 17.4% 〇 起始物霣Α如下獲得： (Π 四«化钃（24«升）之甲苯（70¾升）溶液加至3 -胺基-2-五烯騎（10公克）（如 J. Het. Chem,, 1989, 26. 1575中所述獲得）及丙醢基乙 酸甲醋（13. 4公克）之甲苯（150«升）播拌溶液内 。混合物埋流加热6小時，在四遇溫度下攪拌16小 時*加飽和碳酸納溶液至攪拌混合物内直至水相成 鐮（pH> 9 > ，乙繾（200«升）至混合物内，通過 矽蘸土過《去除沈《之錫_，分難》液之有_相， 用氯化納溶液清洗，乾埭（MgS〇4).蒸發去除溶劑 •殘餘物用热己烷（3x50毫升）萃取•蒸發合併之 萃出物•殘餘物溶於最少量之热己烷。當黄色固《 结晶時•溶液在冷卻•過》收集固《(7.3公克 )•由閃蒸暦析純化•用二氯甲烷/甲酵（1:19 -30- 卷紙張尺度逍用+ ««家炷準(CNS)«!M规怙（2丨0X297公及） 8\. 6. 10,000¾ (H) (請先閲潘背而之注意事項神堝寫本頁) 裝· 訂- 線- 213914 Λ 6 η 6 五、發明説明（29) 經濟部屮央標準·工消1\--合作杜印5i ν/ν)溶離，得到4-胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -羧酸甲醣（Β) ( 6公克）·呈淡黄色固《 * ««.Ρ. 750 t： ； HMR(CDCU)： 1.25(t, 6H), 2.65(α, 2Η), 3.9(s, 3Η), 5.65(寬 s, 2Η), 6.25(s, 1H);霣譫 (化學《雛（Cl> ·氛）：209 (M-H) +。 (Π) 4 -胺基-2.6 -二乙基吡啶-3 -羧酸甲_ (B)( 3.94公克）加至2M氫氧化納溶液（9,5«升）及甲酵 (40*升）内，混合物埋流加热16小時•溶液冷卻 至四週»度*蒸發去除溶:蠲*殘餘物配分在乙酸乙 酯及2M1：氣酸（9.5毫升）及水（20毫升）之混合物間 。分雛有機相，蒸發去除水，殘餘物用乙酸乙_/ 甲酵（1:1 ν/ν)萃取•«濾合併之有櫬萃出物•藉 蒸發自瀘液去除溶劑，得到4 -胺基- 2,6 -二乙基 吡啶-3 -羧酸（C) (3.4公克），呈黄色泡沫； NMR (de-DMS0) ： 1.18(·, 6Η). 2.64(ς. 2Η), 3.12(ς, 2H). 3.12(q. 2H), 6.49(s, 1H), 8.28( * s, 2H);霣蝤（化學《II，氨）：195(M + H)、 (i Π) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -羧酸（C)(3.26公 克）在220 t：加热50分鐘。殘餘物冷卻至四遇溫度 ，由閃蒸翳析纯化•用氨水溶液/二氯甲烷/甲酵 (1:85:15 ν/ν)溶雕，得到4 -胺基-2,6 -二乙基 吡啶（D)(1.94公克），呈固《;ιη.Ρ· 133-137*C; NMR (CDCl3/de-DMS0) ： 1.24(t, 6H), 3.68(q. 4H), 6.27(s, 2H);霣 _ (化學電離，氛）： -31 本紙尺度边用中《两家標準(CNS)*P4規怙（210X297公及） 81. 6. 10,000張（H) 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 # 寫 本 頁 >13911 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準而^工消仲合作杜印31 五、發明説明（3〇) 151(Μ+Η)*。 (iv) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶（D)(l.8公克）加至釀 (3·1公克）及[贰（二氟乙醢氧基）碘]苯（5·7公克 )於二氯甲烷（70«升及甲酵（20¾升）之混合物内 •混合物攪拌16小時，蒸發去除溶朗•殘餘物配分 在乙酸乙曲及飽和僑贰亞硫酸納（50毫升）及鉋和硬 酸»溶液（150¾升）之混合物間，分難有機相•用 鰌和《[化納溶液清洗•乾嫌（MgS(U) ·蒸發去除溶 爾•殘餘物由閃蒸履析纯化，用二氯甲烷/甲酵（ 97:3 v/v)溶離，得到4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶 -3 -碘吡啶（E)(1.33公克），呈固Μ，*.p. 72-74t： ； NMRCCDCU)： 1.25(., 6H), 2.65(q, 2H), 2.96(ς, 2H), 4.59(K s. 2H), 6.25(s. 1H);質譜（化學霣離，氨）：277 (M + H)·。 (v) 加乙酸鈀（11)(50«升）及三（2-甲基苯基）-« (5 0¾升）至4 -肢基-2,6 -二乙基吡啶-3-碘 吡啶（E)(l.3公克）·丙烯乙酯（1.2¾升）及三乙肢 (1.2«升）於DMF(25«升）之溶液中·混合物130 t加热2小時•然後冷卻，蒸發去除揮發物霣•殘 餘物由閃蒸曆析鈍化•用氨水溶液（密度0.88公克 /毫升）/二氯甲烷/甲酵（ 1:200:20 v/v>溶難 •得到丙烯酸3 - [(4 -肢基-2,6 -二乙基吡啶-3 -基]乙酯（G)(1.94公克）·呈油狀： NMR(CDCU): 1.15-1.45(m. 9H). 2.7U, 2H), -32- (請先閲冰背而之：M意事項再堝寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙ft尺度遑用中《Β家楳苹（CNS)甲4規«5(210x297公放） 81. 6. 1〇,〇〇〇張_(}〇 21391^ A 6 Π 6 五、發明説明（31) 經濟部屮央榣準AH工消f,··合作杜印31 2.8U, 2Η), 4.25U, 2Η), 4.5(寬，s, 2Η), 6.25(d, 210, 7.75(d, 2!〇;質繒（化學霣離氨） ：249 (M + H” 〇 (vi) 丙烯_ 3 - [ (4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -基] 乙酷（G) (600公克）於乾嫌甲酵（10¾升）之溶液加至 甲酵納[自納（500毫克）及乾嫌甲酵（30*升）製得 ]之溶液中，混合物自氬氣份下遇流加熱3小時， 蒸發去除溶繭。殘餘物配分乙酸乙酷及水之間•分 離水相，用乙酸乙酯萃取，«濾合併之有«溶液， 用飽和氮化納溶液清洗，乾堍（MgS0«)，蒸發去除 溶颸，殘餘物用乙醚研磨•得到5,7 -二乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮（H)(310^ 克），呈固《， •P. 170-171¾ ; NMR(CDCU): 1.45U, 6H), 2.85(1, 2H), 3.1(q, 2H), 6.7(d, 1H), 6.95(s, 11〇,8.05(九111),12.05(寬5.11〇;質譫（化學 «離 * « ) : 203 (M + H)*。 (vii) 5,7 -二乙基-1·6 -蔡啶-2(1H)-酮（H>(290« 克 )加至氫化納（90«克）（碾油中之60%分馼液）於 DMF(20爾升）之懸浮液内，混合物报拌40分鐘，加 5 - [2 - (4’-澳甲基贰笨基）]-2 -三苯基甲基-2H -四唑（1.06公克）·混合物播拌2.5小時•蒸 發去除溶謂•殘餘物配分在乙酸乙酷及水間，分離 有機層•用水•飽合氣化納水溶液濟洗，乾缲 (MgS〇4)，蒸發去除溶劑，殘餘物由閃蒸層析纯化 ~ 3 3 w (請先閱冰背而之泫意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度边用中明《家樣準（CNS) 規彷（210X297公货) 81. 6. 10,000¾ (H) 五、發明说明（32) ，用乙酸乙酯/己烷（3:7 v/v*增加至1:1 v/v)) 溶雕，得到5,7 -二甲基-1- [(2，- (2 -三苯基 甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]- 1，6 -萘啶-2(1H)-^(A)(616«克）’呈泡沫狀； NMR(CDCls)： 1.15(t, 3H), 1.35(t, 3H), 2.65U. 2H). 3.1U, 2H). 5.4(s, 2H), 6.75-7.5(裡合徽，241〇,7.84(11，110,7.95((^ 1H);質繕（ + ve FAB, DMSO/硝基苄基酵）： 701(H+Na)*, 679(M+H)* 。 另5,7-二乙基-1.6-萘啶-2(11〇-酮依據下列步» 製得： 、 (i) 3 -胺基戊酸甲基ft (7.3公克）及5 - (1 -羥 經濟部屮央標準而Αχ消价八：作社印3i (請先叫济背而之注意事項存堺寫本頁) 基亞丙基）-2,2 -二甲基-1,3 -二噁烷-4,6 -二 酮（23.0公克）（如 J. Het. Chem. , 1978, 43. 2087中所述獲得）混合物於120 加热2小時•混 合物冷卻至四邐温度，用乙醚（50«升）研磨。過濾 收集產物•得到2,6 -二乙基-4-氧基-1,4 -二 氫基％啶-3-羧酸甲*¥(5.2公克）·呈固《， m.p. 124-12713 ； HHR (de-DMS0) ： 1.2(t. 6H). 2.3-2.6U. 4H), 3.7(s, 3H). 5.9(s. 1H), 11.2(s, 1H);霣蝤（Cl·執）：210(M+H广；微分 析 * 霣驗值：C, 63.1; Η, 7.5 ； Η . 6.7%； -34-81. 6. 10,000張（Η) 21391^__Π6 五、發明説明（33) 經濟郎屮央桴^工消"合作杜印^
CnHuNOa需要：c, 63.1; Η, 7.2; H. 6.7%。 (ii) 加興氰酸甲苯«Κ酯（39.12公克）至2.6-二乙基 -4 -氧基-1,4 -二氫基吡啶-3-羧酸甲基ft ( 25.0公克）之乙躕（300¾升）攪拌》浮液中•最初 之放熱反應消失後，混合物於埋流加热2小時•混 合物冷卻至四周溫度，《濾收集懸浮固Λ，得si 2,6 -二乙基-4- (4 -甲笨磺鐮胺基 > 吡啶- 3-羧酸甲基酯（37.12公克），呈固艚·《.P. 185-187C;, NMR(ds -甲酵）：1.22(t, 6H), 2.38(s, 3H), 2.62(二個 q, 4H), 3.88(s, 3H). 7.1(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.75(d. 2H);霣譜（ Cl，氨）： 363(M + H广；微分析，實驗值：C, 59.3; Η, 6.1 ; N, 7.8 % ; CieH22H2S(U需要： C. 59.6: Η, 6.12； Η, 7.73%° (Π i ) 2,6 -二乙基-4- (4 -甲苯磺醣胺基）吡啶- 3- 羧酸甲基酯.（36.4公克）溶於濃碕酸（50¾升）混合 物於50 C攪拌1小時，混合物冷卻至四周溫度*倒 至冰上，然後用固《重碳酸納調整出至8濾收 集懸浮固驩，得到4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -羧酸甲基酗（18.23公克），圼白色固《·!».?. 82.5-84.5Ό : NMR(de-DMSO): 1.13(兩個 t, 6Η), 2.51(q, 2H), 2.72(q, 2li), 3.80(s. 3H). 6.37(s, 1H), 6.45(s, 2H);質譜（Cl，«): 209 (M + H 广；撖分析，買驗值：C, 62.8: H, 7.8 -35- (請先閱讲？背而之由意事項#碼窝本頁) 本紙張尺度边用中BS;樣準（CNS)T4規格（210x29V公及） 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 經濟部屮央標準而ΠΧ消#合作社印31 213914 五、發明説明（34) ;Η, 13.5% ; CHHielUOz.O.llUO需要：C. 62.9; Η, 7.7 ; N, 13.3¾ » (iv) Ml小時將2,6 -二乙*-4 - (4-甲苯磺鼸胺基） 吡啶-3-羧酸甲基_ (25公克）於THF(125«升） 之溶液加至氫化鋰鋁（6.5公克）於無水乙醚（500毫 升）之攪拌》浮液中，反應绲合物於埋潦加熱2小 時，反應混合物於冰浴冷卻，謹慎加水（6.5毫升） • Μ慎加2M氳氣化納水溶液（6.5奄升）*接著加水 (20毫升），所得混合物攪拌1小時•加THF(150 毫升），混合物再攪拌1小時，過濾去除不溶物質 ，.用乙酸乙酯（500«升）澝洗，乾燏合併之濾液， 揮發物«由蒸S去除，得到4-2,6 -二乙基- 3-羥基甲基吡啶（21.5公克），呈固*，》4.135-137*C (自乙酸乙酯/石油«中再结晶> ; NMR (CDCU + de-DMSO) ： 1.19(t. 3H), 1.21(t, 3H). 2.58U, 2H), 2.75U, 2H), 4.62(s, 3H), 5. 12(s. 2H) , 6.33 (s, 1H) ; » 譜（Cl): 181(M*H)· ; » 分析，實驗值：C, 66.6; H, 9.0 ；N , 15.5% ； Ci〇HieNz0 需要：C, 66.6； H. 8.95； N , 15.5% 〇 (v) 4 -胺基-2,6 -二乙基-3-羥基甲基吡啶（21.5公 克）·與活化二氧化錳（21 . 0公克）於甲苯（500*升） 中之混合物埋*加热3小時·热反應混合物纆遇濾 ，用乙酸乙醋（500*升）淸洗固Η，合併之譫液纆 -3 6 _ Λ 6 Β 6 (請先閲请背而之ίι意事項再蜞寫本頁) -裝- 訂_ 線- 本紙張尺度Α用中》國家«準(CNS)1M規15(210X297公龙） 81. 6_ 10,000¾ (Η) 213914 五、發明説明（35) 蒸 發瀠縮 得到 4 -胺基 ~ 2 , 6 - 二乙基吡啶-3 - 碳 醣 醛⑴ (20. 3公克）* 呈黃 色 固 體 * B . P . 92- 94¾ ( 自乙酸 乙_ /石油醚中再结晶） HHR (CDCla ): 1 . 25 (t, 3Η), 1 .33 (t . 3Η) 1 2 , 65 (q * 2H), 3. 30 (q. 2Η), 6 .24 (s , 1Η) t 10 .3 5 (s · 1H)； 質 譜 (C 1) : 179 (M + Η) * ;微 分析 * 實 驗 值 c. 67 . 0 ； Η， 7.9 ; ；Ν. 15.7% ; C1〇H 14 N2 0 需 要 C , 67 . 4 ； Η, 7.9； Ν , 15 . 7% ° 4 -胺基 -2 , 6 - •二乙基吡啶- • 3 - 碳 釀 醛 (40公克） 與 (羧基 亞甲 基 )三苯 基磷 烷 (8 2 . 5公克） 於甲 苯 ( 1 公升） 中之 混 合物埋 流加 热 3 小 時 9 冷 卻溶 液 9 m 發去除 溶劑 t 加納（2 0公克） 之 甲 酵 (80« 升） 溶 至 液 殘餘物 ，所 得 溶液渔 流加 热 4 小 時 t m 發去 除 甲 酵 ，加水 (500 毫升） ，添 加 濃 鹽 酸 化 混 合物 至 出 1 -2， 然後 用 乙酸乙 酯( 2x500 奄 升 ) 及乙 m ( 1 x 500) 萃取 混 合物* 倒聚 萃 出 物 f 然 後 用固 體 碳 酸 鉀Mt化 ，過 m 收集结 晶固 體 參 用 水 清 洗 ，自 丙 酮 再 结晶之 固Η 得 到5,7 -二 乙 基 - 1 , 6 -萘啶- 2(1H) - m (34. 6公克） * Π 丨.P 1 攀 168- 16913 ； HMR(d〇-DHS0) = 1.24 (dt , 6H ), 2 . 72 :(q . 2H)， 3 . 0 (q . 2H). 6 . 46 (d , 1H), 6 丨.£ 1 ( s , 1H) · 8.071 ：d, η 1):霣譜（C 1 ) ：203M> H) * 微 分 析 * 實 驗值 * C , 70.9； Η, 6 . 9 ；Ν , 13 ；.896 C, 2h 1 -C ιΗ20 需要 -- C , 7 1 ..3 ； Η , 6.98; Ν , 13 ! . 4% 0 -37- (請先閲垠背而之注意事項再填筠本頁) 裝· 訂- 線- 本紙张尺度边用中明國家楳準（CNS)*H規W(210x297公龙） 81. 6· 10,000張（H) 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（36) 經浒部屮央標準^M工消价合作杜印51 另可依下法得到5,7 -二乙基-1- [(2’ -(2 -三苯基 甲基-2H-四唑-5-基）贰苯- 4- )甲基]-1,6-桊啶- 2 (1H) - m ： 步嫌2 (i) 4-胺*-2,6-二乙基吡啶-3-碳鱷馥（2.0公克） 及醣酸酐（10¾升）於吡啶（20毫升）中之混合物 埋流加热3小時。揮發物霣由蒸發去除•殘餘物溶 於乙酸乙酯中\溶液用碳酸納水溶液飽和氣化納水 溶液清洗，乾嫌（MgS0«)，蒸發去除揮發物質，得 到油狀物•由閃蒸曆析純化•用乙酸乙醏/石油K (1:1 v/v))溶離，得到4 -乙醯胺基- 2,6 -二乙 基吡啶-3-羧醛，呈黄色固《(0.9公克）；·.ρ. 91-92*0 ; KMR(CDCU): 1.3(t, 3Η), 1.35U, 3H), 2.26(t, 3H). 2.8 (q. 2H) . 3 . 14 (ς, 2H), 8.38(s, 1H), 10.4(s, 1H), 11.7(¾ * 1H);霣繒 (Cl): 221(M + H 广；微分析，《驗值·· C· 65.3; Η· 7.3 ; Ν, 12.3% : C12HieN2〇2箱要：C, 65.4; Η, 7.3; N, 12.7% ° (ίί) 氲化納（50¾油分败液；110¾克）加至4-胺基_ 2,6 -二乙基吡啶-3 -碳醛（400«克）於DMF(10* 升）内，播拌混合物直至發泡停止，加5 - [2 -(4’ -澳甲基贰苯基）]-2_三笨基甲基-2H -四唑（ 1 . 47公克），混合物攒拌3小時•反應混合物倒至 _____-38-___ 本紙51尺度逍用中SH家楳準(CNS)«fM規怙(210X297公;¢) 81. 6. 10,000張（Η) (諳先wiff*背而之法意事項#填寫本頁) 裝- 訂- 線- 21391^ Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準工消讣合作杜印¾ 五、發明説明（37) 水中，用乙酸乙酯萃取2次，合併之萃初液用水， 鉋和氯化納水溶液清洗，乾嫌（MgSO«> ·蒸發去除 揮發物霣，得到油狀物，由閃蒸靥析純化·用乙酸 乙酯/石油醱（1:3 V/v逐漸增加至2:3 v/v))溶 離，先溶雛出之產物為2·6 -二乙基-4 - [H - (2^ (2-三苯基甲基- 2Η -四唑-5-基）贰苯-4-基 )甲基]乙β胺基]吡啶-3-磺醛，呈油狀； MMR(CDC13)： 1.17(t. 3H), 1.23(t, 3H), 1.85(s, 3H), 2.73 (q, 3H) , 3. 11 (q, 2H), 4.41(d, 1H), 5.09(d, 1H), 6.55(s, 1H). 6.85-8.0(裡合》,231〇,10.05(3.11〇。 笋二溶離產物為5,7 -二乙基-1- [(2，- (2 -三苯 基甲基- 2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6-蔡啶-2(1H)-酮 （92毫克），呈固驩·β.ρ. 128-132¾ ； HMR(de-DMSO) ： 1.07(t, 3H). l,23(t· 3H), 2.58U, 2H), 3.50(q, 2H), 5.45(3,21〇,6.62({1,：^),6.8-7.8(複合·, 24H). 8.22(d, 1H);霣譜（+ve FAB，甲酵 /NBA) :679(M+H)·;微分析，實驗值：C. 77.4; H, 5.7 ：N, 12.0% ； C«BH38N«0.m C, 77.5： H, 5.7； N. 12.1¾ 〇 g例3 利用類似貫例2所述之方法，但自5.7 -二乙基-1- -39- 本紙5良尺度ΑΛΙ中a國家楳毕（CNS)IM規tM210x297公设） 81. 6. 10,000張（H) (請先閱邠背而之法意事項祚硯寫本頁) 五、發明説明（38) 經濟部屮央榀準而0工消作合作杜印级 [(2· - (2 -三苯基甲基-2Η -四唑-5 -基）贰苯-4 -基） 甲基]-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-2(11〇-酮（我）開始 ，得到 5,7 -二乙基-1- [(2’ -（1Η -四唑-5-基）贰苯 -4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶-2(1Η) - _ 氯化氳（70%產率），呈固Η * ·. ρ· 25 7-260¾ (分解）； NMR(de-DMSO): 1.2(b, 6H), 2.7-3.2U. 8H), 5.25(s. 2H), 7.05(d. 2H). 7.15(s, 1H), 7.4-7.75 (a, 4H)； 質譜（+ve FAB,甲酵/硝基苄基酵）：439 (M + H广；微分 析，實驗值：C, 65.2; Η, 5.7 ; Η, 17.7 炻； C2eH2eNe〇.HC1.0.2H20需要：C, 65.1; Η, 5.7; Ν, 17.5%。 起始物霣Α如下製得： (i ) 丙烯酸 3 - [ (4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -基 ]乙酯（540毫克）於乙酵（30«升）之溶液在3096鈀 /炭上行觸_性氫化•當氫回收停止時•通《矽薄 土《濾去除催化耀，蒸發濃縮濾液，殘餘物由閃蒸 曆析純化，用二氯甲烷/甲酵（9:1 v/v) 溶離， 得到5,7 -二乙基-1.2.3,4 -四氫-1,6 -菴啶-2(1H) -酮（B)·呈固 Μ，e.P. 100t：; HHR(CDC13)： 1.15-1.4(m, 6H), 2.6 - 2 . 9 (n , 6H). 2.95(t. 2H>, 6.45(s. 1H), 8.5(寬 s, 1H);霣嫿 (化學電離 * « ) : 259 (M + H) ·。 (i i ) 5,7 -二乙基-1.2,3,4 -四氲-1,6 -萘啶-2(1H) -嗣（B) (300躉克），加至®化納（60% «油分敗； -40- (請先閱讯背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙张尺度边用中國國家«毕(CNS) TM規怙（210X297公*) 81. 6. 10,000張—(H) Λ 6213 糾-----^ 五、發明説明（39) 經濟部屮央標準而Π工消伢合作杜印1i 90毫克）於DMF (10毫升）之*浮液内，攫拌混合物 1小時。加5 - [2- 4’-溴甲基贰苯基-2-三苯基 甲基- 2H -四唑（1.8公克），混合物攪拌2.5小時 ，蒸發去除溶_，殘餘物配分在乙酸乙_及水間* 分離有橇層•用水·_和氦化紡水溶液清洗•乾嫌 (lUS〇4)，蒸發去除溶劑•殘餘物由閃蒸曆析純化 ，用乙酸乙醮/己烷（1: v/v，增加至3:7 ' 乂、））溶雛，得到5,7-二乙基-1-[(2’-(2-三 苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰笨-4 -基）甲基]-1,2,3,4-四氳-1,6-萘啶-2-酮（A) (890« 克） ，呈泡沫狀；HMR(CDCU): l.l(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.55U, 2H), 2.7-2.9U, 4H), 2.9-3.05(·, 2Η0, 5.05(s, 2Η), 6.5(s. 1H), 6.85-7.15(裡合_,101〇.7.2-7.55(複合·. 12H), 7.9(·, 1H);霣譜（+ve FAB, DMSO/ 甲酵 / 硝基苄基酵）：1362.8 (2M + H) * , 681 . 5 (M + H) * 〇 另 5,7 -二乙基-1,2,3,4 -四氫-1.6 -蔡啶-2(1H)_ _依據下列步K製得： 步嫌2 5.7 -二乙基-1,6 -莱啶-2(1H) -嗣（1公克）溶於乙 酸（25«升）及乙酵（25«升）中.在30%鈀/炭上•於20大 氣《· 70 ·行觸酶性氫化16小時•通《矽藻土 «濾去除 催化劑•蒸發濃縮濾液加水（20奄升）至殘餘物内，加固《8 -41- (請先閲ΪΛ背而之法意事項再艰寫本頁) 裝· 線. 本虼5良尺度iiffl中明®家榀準（CNS)T4規枋（210x297公坺） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) 五、發明説明（40) Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀苹·知A工消坨合作杜印3i 磺蒙納_化混合物•溶液用乙_乙_萃取2次。合併之萃 初液用水•鉋和氯化Μ水痦禊濟洗•乾嫌OUSO«>， 蘸轚 去除揮發物ft *得到油狀物•靜置時固化•固Η自石油醚 再结晶，得到5,7-二乙基-1,2,3,4-四氫-1,6-菴啶 -2(1Η) -酮（0.4公克 >* 里固 «狀· ip. 103-105Ό ; NMR(CDCU):1.24(t, 3H), 1.27(t, 3H), 2.6-2.85(複合 m. 6H), 2.95(dd, 2H), 6.46(s, 1H), 8·9(寬，1H);質 譜（CI>: 205 (M + H)*;微分析•實驗值：C, 70.3; Η, 7.9 ;Η , 1 3.7 % ; C ! 2 Η ! β il 2 0 需要：C，7 0 . 6 ; Η , 7.9 ; Ν , 13.7% °g俐4 利用類似賞例2所述之方法*但自4 -氣-5,7 -二乙基 -1- [(2，- (2 -三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰苯_4 -基）甲基]-1,6 -萊啶- 2(1H) -酮U) (400«克）開始 ，得到4-氛-5,7-二乙基-1-[(2’-(2-(1只-四唾-5 -基）贰苯-4-基）甲基]-1.6_萘啶- 2(1H) -嗣氯化 氫（120« 克）；β.ρ. 243-247 XM 乙酵 / 乙酸）； NMR (de-DMS0) ： 1.2(t. 3H), 1.37(t, 3H), 2.97(q, 2H), 3.6(q, 2H). 5.55(s, 2H), 7.07(d, 2H), 7 . 1 5 - 7.7 5 (複合 n，8 H );質譜（+ v e F A B，甲酵 / Η B A ) :471U + H)·;微分析•霣驗值：C. 60.4; H, 4.9 : 15.9 炻；C2eH23Ne〇.HC1.0.5H2〇需耍：C, 60.4; H. 4.6 ；N , 16.3¾ 〇 -4 2 - (請先閲讀背而之ii意事項祚墦寫本頁) 本尺度逍HI中明國家標準（CNS)nM規怙（210x297公处） 81. 6. 10,000張（H) 213914 Λ 6 It 6 經濟部屮央X消伢合作杜印3i 五、發明説明（41) 起始»質A如下製得： (i) 丙二馥二乙酸（14.5毫升）及2,6 -二乙基-4- (4 -甲基磺醜肢基）吡啶-3-羧酸甲基酸（21.公克 )加至» (2.33公克）於乙酵（60琢升）之溶液内· 混合》在壓热器中150TC加热20小時*混合物冷卻 ，蒸發去除揮發物霣，所得之半油狀物用乙酸乙_ 研»，««收集固《，溶於最少量之水中，溶液用 2M氬氣酸酸化•《濾收集所得沈灘物，用水洗，固 «在輿空中乾嫌得到5,7 -二乙基-4-羥基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-2(1H) -酮（B)(12.72公克）； b.p. 240-242¾ ； NMRiCDCU)： 1.34(dt, 6H), I. 52(t, 3H). 2.84U, 2H), 3.36U, 2H), 4.52(q, 2H), 6.87(s, 1H), 7.26(s. 1H), II. 41 (寬，1H);質譜（Cl，« ) : 291 (M + H) ♦;微 分析，實驗值：C. 62. 1 ; H , 6.2 ； Η, 9.7 % ； CieHieH2〇4lll 要：C, 62 . 1 ; Η , 6 . 3 ; N . 9 . 7%。 (i i) 化合物B (1公克）溶於水（1奄升）及1，4 -二 嗯垸（2«升）及潇Μ酸（1¾升）之混合物中· 混合物迺流加热3小時，反應混合物冷卻·過濾收 集》浮固腰•用乙酵及乙18清洗固《•興空中乾》 ，得到5,7 -二乙基-4 -羥基-1,6 -莱-2(1H)-酮（C) (0.42公克）：m.p. 322-325 =; NMR (de-DHS0) ： 1.3(dt, 6H), 2.99(q, 2H). 3.47 (q , 2H) . 6.0 (s , 1H ) , 7.28 (s , 1H). -43" 本紙張尺度边用中SK家標毕(CNS)T4規怙（210x297公及） 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲诋背而之法意事項#堝寫本頁) 裝< 訂， 線- 五、發明説明（42) 經濟部屮央標卒：：^卩工消价合作杜印51 12.3(s· 1H);質繕（CI，氟）：219(Μ + Η>* ;微分 析，實Κ值：C, 55.7; Η, 5.9 ; Η， 10.5 96 ; C12H14H2O2.HCl·0.25Ηζ〇Λ 要.C， 55·6. Η， 5.6· Η, 10.8%。 (iii)化合物（C) (17.6公克）溶於磷鼸氣（100毫升）中 ，混合物週潦加熱24小時，未反應之磷黼氯蒸發去 除，殘餘物沽於含水（15«升）之濃麵酸中（1〇〇« 升）•混合物迴流加热4小時•混合物用水（500¾ 升）稀釋，加固《I碳酸納鍮化•過濾收集所得沈濉 物，用水洗•由閃蒸層析純化，用乙酸乙醮溶液* 得到4 -氯-5,7 -二乙基- 4 -羥基- 1,6 -萘啶-2(1H) -酮（D )(8.9公克）；b.p. 172-1741 ; NMR (CDCU): 1.35(dt· 6Η), 2.86(q，2Η), 3.49U, 2H) , 6.83(s, 1H). 7.0(s, 1H), 12.4(11, 1H)； 霣饉（Cl，氬）：237(M + H)* ;微分析，霣驗值： C, 60.3; Η, 5.5 ; N, 11.5 % ; C12H13C1H20 需 要：C , 60 · 9 ; Η . 5 . 5 ; Η , 1 1 · 8% ° (ί ν) «化納（5096油分散液；50¾克）加至播拌中之化 合物（D ) (236«克）於DMF(5«升）溶液内，攫拌 混合物直至發泡停止，加5 - [2 - (4’-溴甲基贰笨 基）]-2 -三笨基甲基- 2H -四唑（680«克），混 合物攪拌16小時。反應混合物倒至水中，用乙酸乙 酯萃取2次•合併之萃出液用水，飽和氛化納水溶 液清洗，乾《(MgSCU)，蒸發去除揮發物霣，得到 44 私紙ft尺度遏用中B國家樣準(CNS)T4規格（2丨0x297公龙） 81. 6. 10,000張（H>
(請先閲·¾.背而之ii.-意事項Λ-填寫本I 裝- 訂_ 線- Η 6(43 油狀物•由閃蒸暦析純化，用乙酸乙酯/汽油（ 3:7v/v，逐灌增加至4:6v/v))瀋離，得到4-氯 -5,7-二乙基-1-[(2，-(2-三苯基甲基-2»1-四唑-5 -基）贰笨-4 -基）甲基]-1,6 -蔡啶_ 2(1H)-醒（A)·呈固 «(242毫克）；·.ρ. 165-167 1C (乙酸乙 石油醱）；NMR(CDCU): 1.42(t, 3H), 1.36(t, 3H). 2.66(q, 2H), 3.47(q. 2H), 5.38(3,210,6.8-7.95(褶合111,2〇);霣鱔 (+ve FAS，甲酵 /NBA) : 713(M+H)*;微分析•實 驗值：C, 74.7; Η, 5.1 ;N, 11.6%; C4eH37ClKOeO.〇-5H2〇懦要：C, 74.8; H， 5.3， N,11.6%。 (請先閲iff.背而之法意事項再堪寫本頁) 經濟部屮央柃^-><·7π工消1Ϊ·合作杜印5i 4 -氯-5·7 -二乙基-1- [(2.- (2 -三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1.6-菴啶- 2(1H) (1.0毫克），水（10毫升>*DMS0(20牽升）及氩化納（ 1公克），混合物酒流加熱1小時。混合物用水（50*升） 稀釋，加乙酸酸化•用乙酸乙酯萃取2次，合併之萃出液 用水，飽和氣化妨水溶液清洗*乾燥（MgS〇4)， 蒸發去除 揮發物霣·得到固Η ·用乙_淸洗•«罐收集，固體（ 0.2公克> *甲酵（4«升）及墉HSS (1«升）之混合 物》拌1小時*蒸發去除揮發物霣·殘餘物自甲酵溶液中 用乙醚再經沉«純化•得到5,7 -二乙基-4 -羥基-1- 4 5" 本紙张尺度逡用中明《家樣準(CNS)T4規怙（210X297公ft) 81. 6. 10,000張⑻ 五、發明説明（44) 經漪部屮央桴準工消$rfr作杜印5i [(2’- (1H -四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,6 -莱 啶-2(1H)-黼氯化氰（0.11公克 >;·,Ρ. 222-225*0 (de-DMS0)： 1.21(t, 3H), 1.31(t, 3H), 2.93(q, 2H), 3.47(q, 2H), 5.51(s, 2H), 6.21(s, 1H), 7.06(d, 2 H ) · 7 . 18 (d · 2 H) · 7.4 - 7.7 5 (裡合 , 5 H> ;質譜（♦ v e PAB,甲酵/HBA) : 453 (M + H)* ;微分析，實驗值：C， 62.0; H. 5.2 ; K, 16.7 % ; C2eH24NeO2.HCl.H2Of!要： C, 61.6 ； Η, 5.3 ； Η, 16.6% ° < 奮俐R 利用類似實例2所述之方法，但自7 -乙基-5-甲基-4 -苯基-1- [(2.- (2-三苯基甲基-2Η-四唑-5 -基 )贰笨-4 -基）甲基]-1,6 -桊啶-2(1H) -酮（A) (0.6公 克）闋始•得到7 -乙基-5-甲基-4-苯基-1- [(2，-(1H -四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1，6-萘啶_ 2(1H)_酮氯化氫（0.07公克），呈固體；m.p· 210-213C (自含乙醚之甲_性溶液中再次沉澱後）； NMR (de-DMS0) ： 1.20(t, 3H), 2.09(s, 3H). 2.91(q, 2H). 5.61(s, 2H). 6.68(s, 1H), 7.08(d, 2H), 7.25(<1.21〇.7.4-7.75(裉合〇,1〇[<);質譜（46 FAB.甲》/HBA) : 499 (M + H)* ;微分析，* 驗值：C, 68.5; Η, 5.0 ; N. 15.4 % ; C31H2«Ne0.1ICl.0.5H20需要 :C, 68.4； H, 5.2； H. 15.5¾ 0 起始物霣A如下製得： -46 - 本《•張尺度通用中SB家標净(CNS) 規怙（210x297公龙) 81. 6. 10,000ft (Η) (請先閲恭背而之法意事項#蜞寫本頁) 、發明説明（45) Λ 6 Π 6 (i) 3 -胺基-1-苯基-2- 丁 _l_酮（2.3公克）及5 -(1-羥基亞丙基）-2,2，-二甲基-1,3-二嗶烷 -4,6-二翻（4.0公克）之混合物在i 2〇 t：加热1 小時，混合物冷卻至四邂溫度，殘餘物由閃蒸層析 純化，用二氯甲烷/甲醇（19:1 v/v)溶雛•得到 呈固麵之3 -苯甲釀基-6-乙基-2 -甲基-4-氧 基-1·4 -二氫吡啶（Β)(〇·15 公克）；》.p. 203t：; NMR (de-DHS0) ： 1.2(t, 3H), 2.07(S, 3H), 2.5(q, 2H), 5,96(q, 1H), 7.44-7.50U, 2H). 7.57-7·60(··1Η),7.72-7‘76(η，2Η),11.3(Κ s, 1H);質譜（Cl，氰）：242(M+H)* 。 (ii) 異氰酸甲苯_基_ ( 0.66毫升）加至攪拌中之化合 (請先閲背而之法意事項#艰寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部屮央桴準^Μ-Τ-"1Ϊ·^作社印5i 物 (B )( 0.48公克 ) 於 乙臃之 懸浮 液 内 ，混 合 物 渔 流 加 热2. 5小時， 混 合 物冷卻 至四 m 溫 度， 遘 m 收 集 產 物- 得到呈固 Η 之 3 -笨甲醯基- 6 -乙 基 - 2 - 甲 基 -4 - (甲苯_胺基）吡啶（C) (0 .65公克） • P . 244 -246¾ ； HMR (de-DMS0)： 1 . 19 (t . 3H) t 2 . 13 (S , 3Η), 2.31 (s. 3H). 2.65 (q » 2H), 7 . 08 (S , 1Η) . 7.15 (d, 2H). 7.32 (d 9 2H). 7 . 50 -7.68(·,5Η)., 1 2 · 63 (s , 1H) 質 m ( + V e FAB , 甘油/甲酵） ： 395 (M + H) ♦ 〇 化 合 物C (1 . 4公克 ) 加 至湄碲 酸（ 6 奄 升） 内 » 混 合 物 在55C加热I . 5 小 時•混 合物 冷 卻 至四 遇 溫 度 • 倒 至碎 冰上，加 固 體 碳酸納 鹼化 混 合 物， m 後 用 -47- 本紙尺度边用中《 B家烊準（CNS)肀4規怙（210X297公A) 81. 6. 10,000¾ (H) 線- 五、發明説明（46) Λ 6 Π 6 二氯甲烷萃取，合併之萃出液經乾燥（MgS(U)，蒸 發去除溶劑 > 留下固Μ，固Η用石油_清洗，遢譫 收集，得到4 -胺基-3-苯甲醢基-6-乙基- 2-甲基吡啶（D > (0.6公克）；NMR (de-DMS0): 1.19(t, 3H), 1.97(s, 3H). 2.55(ς, 2Η), 5.85(s· 2Η), 6.41(s, 1Η), 7.45-7.75 (複合·， 5H);質譜（Cl，氨）··241(Μ + Η)·;毋須進一步鲔 化可使用。 (iv) 化合物D (452¾克）及（磺乙氧基亞甲基）三苯基 磷烷（0.77公克）加至二甲苯（50«升）内*混合 物娌潦加热16小時，再加（碳乙氧基亞甲基）三苯 基《烷（0.77公克> *再埋流加熱24小時*蒸發去 除揮發物質•殘餘物由閃蒸層析純化，用乙酸/乙 酸乙_ (3:97 v/v))溶難，得到7 -乙基-5-甲基 -4 -苯-1,6 -萘啶- 2(1H)-S() (2 40« 克）， b.p. 221-223Π (自乙酸乙齙/石油醚中再结晶） ；HMR (de-DMS0) ： 1.22(t, 3H), 1.89(s. 3H), 2.70(ς, 2H). 6.22(s, 1H) , 7.02(s. 1H), 7.3-7.55(複合1«, 5(〇,12.00(寬，：^);質譜（(：1， «): 265(M+H)* ;撖分甲，茛驗值：C, 75.1; H. 5.9 ; H, 10.3; C17HleN20.0.5H20箱要：C, 74.7 ；H, 6.2; N. 10.3%。 (v) 利用頫似實例4 · (iv)部份所述之方法•用5 - [2- (4* -澳甲基K苯基）]-2 -三笨基甲基-2H -四唑 _ 4 8 ~ (諳先閲·讀背而之洤意事項#'填寫本頁) 本紙51尺度边用中纽《家樣準(CNS) 1M規格（210X297公及） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) _=_LL£ 五、發明説明（47) 經濟郎屮央標芈工消卟合作杜印虹 烷基化化合物E，得到 7 -乙基-5 -甲基-4-苯 基-1- [(2’-（2 -三苯基甲基-2H-四唑-5 -基 )贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶-2UH) - _，50 % 產率；·,ρ. 168-170 Ό ; HMR(de-DMSO): 1.07U. 3H), 1.95(s, 3H), 2.58U, 2H), 5.54(3, 21〇,6.51(5,11〇,6.8-7.8(複合·， 29H);質鱔（ + ve FAB,甲酵 /NBA) : 742 U + H)*; 微分析，實驗值：C, 80.6; Η, 5.4 ; Μ, 11.2%; Cs〇H4〇N0e01i要：C, 81.1; Η, 5.4; 11.3% 。 啻例7 4 - [(4 -氯-5,7 -二乙基-2 -氧基-1,2-二氮-1,6 -萘啶-1 -基）甲基]苯甲酸甲酯（A ) (300¾克）溶於水 (1«升）及二嗯烷（4毫升）及濃鹽酸（1«升）之混 合物中•所得合物遇流加热16小時，蒸發去除揮發物質， 加甲笨至殘餘物内，固«殘餘物自乙酵/乙醚中再结晶， 得到 4 - [(4 -氣-5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二氳-1 . 6 -蔡啶-1 -基）甲基]笨甲酸（180奄克）；m.p. 250-253 ¾ ； NMR (de-DMS0) ： 1.81(t. 3H), 1.37(t, 3H), 2.92(q. 2H), 3.62(q, 2H), 5.65(s, 2H), 7.37(s, 1H). 7.37(d, 2H), 7.48(d. 2H). 7.88(d. 2H);質譜 (Cl，«) : 370(M 广；微分析•笛驗值：C, 58.6; H. 5.1 ; N, 6.7% ; C2〇HleClN0203擗要：C. 59.0; Η, 4.9 ：N . 6.9%° -49- 本紙5t尺度通用中S困家楳率（CNS)T4規IM2U1X297公*) 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲；背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂· __：---^- __：---^- 經浒郎屮央榀準·-工消价八：作杜印51 五、發明説明（48) 起始物霣A如下製備： 氬化納（50%油分敝液；225«克）·在氬氣氛下加至攪 拌中之4-氯-5,7-二乙基-1,6-桊啶酮（ 944毫克）於DMP (20蠹升）瘩液内*攪拌混合物直至發泡 停止•加4 -溴甲基苯甲酸甲_(1公克），混合物攪拌 16小時。反應混合物倒至水中，用乙酸乙酯萃取2次，合 併之萃出液用水清洗*乾《MMgStU)， 蒸發去除溶爾，留 .下固«，由閃蒸靥析純化•用乙酸乙酯/石油醚（2:3 v/v)溶離，得到4- [(4 -氯-5.7 -二乙基-2 -氣基-u2 -二氫-1,6 -蔡啶-1-基）甲基]苯甲酸甲醮，呈淡橘 色固« (780奄克）；·,ρ. 1261C (自乙酸乙酯/石油醚 再锫晶）；HMR(CDCU): 1.8(t，3Η)，1.37(t. 3Η>， 2.73(q, 2Η). 3.48(q, 2H), 3.9(s, 3H), 5.52(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.99(d, 2H)； 霣譜 （Cl · « ) : 385 (M + H)+ ;微分析，實驗值： C, 65.8; Η, 5.6 ; N. 7.1% ; C21H21ClH2〇3需要：C, 65·5; H, 5.5; N, 7.3%° 富例a— 4 - [(5,7 -二乙基-2 -氧基-4 -苯磓基-1.2 -二氫 -1.6 -蔡啶-1-基）甲基]苯甲酸甲酯（A)(250«克）溶 於乙醉（10«升〉中*加氫氧化納（250¾升）及水（1 奄升）。混合物埋流加热3小時•蒸發去除揮發物«’殘 餘物溶於水（1〇«升）中*用乙酸酸化水溶液至PH4 ·水 -50- 本紙尺度遑用中SB家楳準（CNS)«fM規怙（210X297公没） 81. 6. 1〇,〇〇〇張(H) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 線. Λ 6 η 6 2139^4 五、發明説明（49) · (請先閲-背而之^意事項孙碭寫本頁) 性混合物用乙酸乙酯萃取2次*合併之萃出液用水’ «ί和 氯化納水溶液淸洗，乾嫌（MgSOj，蒸發去除揮發物質， 殘餘物自乙酵/THF/石油醚，然後乙酸乙酯/乙鰱/石油 醚再縛晶，得到4 - [(4 -乙氣基-5,7 -二乙基-2-氧基 -1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸（40毫克） ，呈固 «I ; «ι.Ρ. 254-256 = ; DMSO): 1.09U, 3H), 1.22(t, 3H), 1.48(t, 3H), 2.64(q, 2H), 2.22U, 2H), 4.23U, 2H), 5.51(s, 2H), 6.08(s· 1H), 6.97(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.87(d, 2H), 12.85( 寬，1H);質譜（Cl，氨）：381(M广；微分析*實驗值： C，68.2; Η，6.4 ; Ν· 7.3% ; 〇2〇112〇忖2〇4需要：C， 68.2 ； Η . 5.7 ； N , 7.9% 〇 起始物質A如下製備： 經濟部屮央標準局员工消疗合作社印^ 氳化納ί 50%油分敝液；60毫克），加至磓酚（120 « 克）於二甲基乙醢胺（DMA)(10毫升）之溶液中，攪拌混合 物直至發泡停止*加4 - [(4-氯-5,7 -二乙基-2-氧基 -1,2 -二氩-1,6 -桊啶-1-基）甲基]苯甲酸甲》(3 84 毫克）•所得混合物攪拌在50Ό 3小時•反應混合物倒至 本中，用乙酸乙_萃取2次。合併之萃出液用水，飽和氣 化納水溶液清洗，乾爍（MgS〇4>，蒸發去除溶劑，殘餘物 由閃蒸曆析纯化，用乙酸乙_ /石油鰱（2:3 v/v) 溶雕 •得到4 - [(5,7 -二乙基-2-氣基-4-苯硫基-1,2-二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸甲酯（A)·固« ( 290毫克）；n.P. 150-1521 (自乙酸乙醮/石油醚再结 -51- 81. 6. 10,000張（Η) 本紙ft尺度边用中a國家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 21391^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準而£3:工消价合作社印51 五、發明説明（50) 晶）；HMR(CDC13): 3Η), 1.49(t, 3Η), 2.76(q, 2H), 3.59(q, 2H), 3.89(s, 3H) , 5.47(s, 2H), 6.08(s. 1H), 6.75(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.5-7.7(禊合01,51〇,7.97(<1,2»〇;霣繒（(：1，犋）： 459 (M + H)*;微分析，實驗值：C, 70.2: H, 5.7 ; N, 6 . 1 % ί C27H2eHz〇3需要：C· 7 0.7 » H > 5.7» N » 6 . 196 ° 奮俐9 4 - [(5,7 -二乙基-2 -氧基-4 -笨硫基-1,2 -二氫 -1,6-桊啶-1-基）甲基]苯甲酸甲醮（200«克）溶於水 (1奄升）及二嗶烷（4«升）及濃鹽酸（1毫升）之混 合物中，混合物迴流加热4小時，蒸發去除揮發物質，加 甲笨至殘餘物内，再蒸發去除揮發物質，固體殘餘物自乙 酵/乙醚中再結晶，得到4 - [(5,7 -二乙基-2-氧基-4_苯硫基-1,2 -二Μ - 1,6 -蔡陡-1_基）甲基]苯甲酸 (120奄克）；n.p. 260-262C ; HMR(de-DMSO): 1.19(t, 3H). 1.51(t, 3H), 2.98U, 2H), 3.72(q, 2H)_, 5.91(3,110，7.35(<1，2}〇,7.47(3,1}〇,7.6-7.8(複合 .in, 5H), 7.88(d, 2H);霣譜（Cl·氨）：445(M + H 广； 微分析 * 實驗值：C, 64.5; H, 5.4 ; N, 5.9% ; C2eH24N2〇3S 箱要：C, 64. ; H, 5,2; N, 5.8% 。 窨俐1 0 5,7 -二乙基-2 -氧基-1- [(2. - (2 -三苯基甲-2H- -52 - (請先閲'^背而之:"意事項孙填寫本页) 本紙張尺度边用中a國家«準 81. 6. 10,000張(H) 2i3^i4 Λ β Η 6 經濟部屮央標準局κχ工消"合作社印製 五、發明説明（51) 四唑-5-基）贰笨-4-基）甲基]-1·2 -二氫-1,6 -莱 啶-3-羧酸乙醏（Α) (0.42公克）加至甲酵（5毫升）’ 二氯甲烷（1毫升）及濃《馥<0.15毫升）之混合物内* 混合物攪拌20分鐘，蒸發寺除揮發物質’殘餘物用乙醚研 磨得白色固《，溶於热乙醚中，加乙fit鈍化，得拜5,7 - 二乙基-2-氧基-1- [(2，-（Iff-四唑-5-基）贰苯- 4 -基）甲基]-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-3-羧酸乙酯氣化烴 (0.186公克）；NMR(de-DMS〇): 1.25(t, 3H), 1.32(t, 3H), 1.34(t, 3H), 2.95U. 2H), 3.35U. 2H), 4.34(q, 2H), 5.55(s, 2H). 7.07(d, 2H). 7.21(d, 21〇,7.4-7.8(複合11«,51〇,8.7(3,11〇;質繒（”6 FAB) , DMSO/ NBA) ： 509 (M + H ) * ；微分析，實驗值：C, 62.5； Η, 5.6 ； N, 14.8% ； C2eH2efU〇3HC1.0.14(CH3C〇2C2He)需要：C, 62.6; Η, 5 . 5 ； N , 14.8%° 起始物霣A如下製得： (i) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3-碳醢醛（1.78公 克），丙二鼸酸二乙醱（1.92公克），乙酵（15毫 . 升）及六氫吡啶（4滴）埋流加熱16小時，蒸發去 除發公克）之混合物在120C加熱1小時，混合物 除揮發物質，殘餘物自乙酸乙酿/石油醚再结晶， 得到5,7 -二乙基-2 -氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘 啶-3-羧酸乙 _(B) (1.4公克），·.ρ.159-160¾ ； HMR(CDC13)： 1.34(t, 3H), 1.38(t, 3H). -53- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) __ * · 本紙张尺度边用中國H家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公；《：) 81. 6. 10,000¾ (Η) 213扒 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貝工消合作社印3i 五、發明説明（52) 1.47(t, 3H), 2.87U. 2H), 3.14(q，2H), 4.47(q, 2H). 7.03(s, 1H), 8.78(s, 1H), 12.2U, 1H);質譜（CI，«): 275 (M + H 广，微分 析•實驗值：C, 65.8; H. 6.8 ; N, 10.4% ; C1BHieN2〇3需要：C, 65.7; Η, 6.6; N, 10.2%。 (i i) 化合物（B ) (0.822公克）奋MDF (奄升）之溶液一 滴滴加至氫化納（50%油分散液；0. 158克）之 DMF (3毫升）溶液内*攪拌混合物直至發泡停止 ，加5-[2-(4*-溴甲基贰笨基）]-2_三苯基甲 基-2H-四唑（2.1公克）之DMF(15毫升）溶液， 所得混合物攪拌16小時Μ蒸發去除揮發物霣殘餘物 配分在乙酸乙酯及水間，分艫有櫬靥*乾煉 (MgSOJ，蒸發去除溶劑得油•油狀物由閃蒸曾析 純化，用乙酸乙酯/石油醚（2:7 v/v) 溶離，得 到 5, 7 -二乙基-2-氧基-1- [(2’- (2 -三笨基 甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]- 1,2 -二氫-1,6 -萘啶-3 -羧酸乙酯（A) (1.32公 克），圼固體，b.p. 110-112t! ; NMR(CDCU): 1.17(t, 3H), 1.36(t, 3H), 1.44(t, 3H), 2.69(q, 2H), 3.13(ς, 2H), 4.46(q, 1H), 5.4(3,2}〇,6.8(5,1}〇,6.85-8.0(複合〇· 23H), 8.71 (s, 1H)；質謅（+ ve FAB) : 751(M + H广 ，微分析，實驗值：C, 76.4; H, 5.8 ; H, 10.9% ；C«8H42Ne〇3 褥要：C, 76.8； H, 5.6； H, 11.2% o -5 4 _ (請先閲钟背而之註意事項典堝寫本頁) 裝· 訂- 線< 本紙》尺度边用中a國家«毕(CNS) T4規格（210x297公;tt) 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（53) v m 5,7 -二乙基-2-氧基-1- [(2· - (2 -三苯基甲基- - «- 2Η-四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,2 -二氳-1,6 -萘啶-3-羧酸（Α)(165毫克）έ於甲酵（4毫升），二 氣甲烷（1毫升）及濃腰酸（0.1毫升）之混合物内*混 合物攒拌15分鐘’蒸發去除揮發物霣•殘餘物溶於甲酵（ 2毫升），加乙崧使固匾沉澱*遇濾收集固體，自含乙醚 之甲酵性溶液中再次沉澱後，得到5,7 -二乙基-2-氧 基 1 [(2·-(1Η-四唑-5-基）贰笨-4-基）甲基]- th 先 閲 背 而 •之 -注 意 事 項 再 填 % 本 頁 經濟部屮央標準局貝工消作合作杜印製 1,2-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸氣化氫（75毫克），呈固 SS ; NMR(de-DMSO+d4乙酸）：1.24(t, 3Η). 1.34(t, 3Η), 2.89(ς, 2H), 3.29(ς, 2H), 5.64(s, 2H), 7.1(d, 2H), 7.25(<1,21〇,7.41(3,11〇,7.45-7.75(複合1«,5(〇, 8.95(s, 1H);質譜（ + ve FAB,甲酵/HBA) : 481(M + H 广：微分析，實驗值：C, 57.8; H, 5.0 ;N, 14.3%; C27H24Ne03.HC1.2.5H20.0.1(CH3C02C2HB)需要：C, 57.6 ;H, 5.4 ; N, 14. 7%。 'P 起始物質A如下獲得： 5,7 -二乙基-2 -氧基-1- [(2’- (2 -三苯基甲-2H -四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,2 -二毎[-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯（0.41公克）溶於含1Μ氫氧化纳水溶液 (0.55奄升）之二噁烷（5毫升）中，混合物攪拌16小時 -5 5 本紙51尺度边用中a B家«準(CNS) Ή規格(210X297公；¢) 81. 6. 10,000張（H) 213914 Λ 6η 6 五、發明説明（54) ，蒸發去除揮發物質，殘餘物Κ分在乙酸乙_及水間*分 離水靥，用1Μ擰檬酸溶液酸化至出4 - 5，然後用二氣甲 烷萃取2次，合併之萃出液乾堍（MgS〇4)， 蒸發去除溶劑 殘餘物油由閃蒸曾析純化：先用乙酸乙酯/石油醚（2:1 v/v)，接著乙酸乙_，然後甲酵/乙酸乙» (1:9 v/v)溶 離，得到5,7 -二乙基-2-氧aT-1- [(2，- (2 -三苯基 甲基-2H-四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,2_二氯 -1,6 -萘啶-3-羧氫酸（A) (0.184公克），呈固體； HMR(de-DMS0+d4乙酸）：1.15(t, 3H), 1.32(t, 3H>, 2.68(<?,211),3.22((1,21〇,5.66(3，211),6.8-7.9(複合 m, 24H), 9.06(s, 1H);質譜（ + ve FAB, DMS0/NBA): 745 (M + H)·;微分析，實驗值：C, 66.9; H, 5.0 ; N, 10.0% ; C4eH3eNe〇3,1.7Si〇2箱要：C, 67.0; H. 4.6;N, 10.2% 〇 先 閲 讀 背 而：5 意 事 項 # 寫 本 頁 裝 訂 線 經球部屮央標準扃貝工消"合作社印51 5,7 -二乙基-2 -氧基-1- [(2· - (2 -三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,2 -二氳-1,6 T萘啶-3-羧醣胺（A) (500公克）溶於甲酵（5 «升）， 二氯甲烷（3«升）及濃》酸（0.7毫升）之混合物内· 混合物攪拌15分鐘，蒸發去除揮發物霣•殘餘物溶於最少 量之甲酵中•加乙鰱使固體沉澱·過濾收集固《•固體自 含乙臃/甲酵性溶液中再次沉澱後，得到5,7 -二乙基-2 -氧基-1- [(2’_ (1四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]- 56 本紙》•尺度逍用中a B家«毕(CNS)甲4規格（210x297公；a：) 81. 6. 10,000張(Η) Λ 6 Β6 213914 五、發明説明（55) .(請先閲*J/t背而之:ii意事項#墦窩本頁) 1,2-二氳-1,6-蔡啶-3-羧鼸胺氯化氲（ 220毫克）， .Ρ- 264t：(分解）；NMR(de-DHSO + d4 乙酸）：1.29(t， 3H), 1.39(t, 3H), 3.02U, 2H), 3.42U. 2H), 5.66(s,2H),7.1(d,2H)，7.25(d.2H),7.45-7.75 l 合 b, 4H), 9.03(s, 1H);質譜（ + ve FAB,甲酵 /DMSO/NBA) : 480 U + H 广；微分4析·實驗值：C, 61.7; Η, 4.9 N, 18.7% ; C27H2eN7〇2.HC1.0.5H2〇 需要：C, 61.7; Η, 4.9; N, 18.7%。 起始物質A如下獲得： 經濟部肀央搮準局貝工消仲合作杜印製 濃氨水（d0.88)—滴滴加至5,7-二乙基-2-氧基-1 -[(2’- (2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰笨- 4-基）甲基]-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸乙_(600奄 升）溶於甲酵（7*升）及二氯甲烷（1.5*升）之溶液内 直至溶液變混獨，加二氯甲烷（2毫升）得到涅淸溶液* 混合物攪拌3天*蒸發去除揮發物質•得到5,7 -二乙基 -2 -氧基-1- [(2· - (2 -三笨基甲基- 2H -四唑- 5 -基）K苯-4-基）甲基]-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-3-羧 酸乙酷（ 500*克）呈固體，無需進一步純化或特性化可使 用。 利用類似實例10所述之方法•但自5,7 -二乙基-2-氧 基-1- [(2·- (2 -三笨基甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯 -4 -基）甲基]-1,2 -二氳-1,6 -萘啶-3 - Ν,Ν -二乙 -57- 81. 6. 10,000¾ (H) 本紙張尺度边用中圉國家楳毕（CNS)>fM規ts(2]0x297公;¢) 21391^ Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明（56) 基羧蘧胺（A) (490毫克）開始，得到5,7 -二乙基- 2- 氧基-1-[(2'-(1Η-四唑-5-基）贰笨-4-基）甲基] -1,2 -二氫-1,6 -萘啶-3 - H,N -二乙基羧皤胺氯化氫 (2 41毫克）；圼固體，b · p . 1 7 41：(分解）； HMR(de-DMS0 + cU 乙酸）：1.07(t, 3Η), 1.18(t，3Η), 1.27(t, 3H), 1.31(t, 3H), 2.9J6(q, 2H)，3.21U， 2H), 3.33U, 2H), 3.38U, 2H), 5.58(s, 2H), 7.09((1,21〇,7.23(七2}〇,7.45-7.75 (複合111,41〇， 8.4(s, 1H);質譜（ + ve FAB,甲酵/ NBA) : 536(M + H )* ：微分析，霣驗值：C, 64.6; H, 6.5 ; N, 16.4% ; C31H33H702.HC1.0.1(CH3C02C2HB>0.4H20 箱要：C· 64.1 ;H , 6 . 1 ； H , 16.7¾° 起始物質A如下製得： (i) 二乙胺（0.63¾升）在氰氣氛下一滴滴加入攪拌中 的三乙基鋁（2M甲苯溶液；3¾升）之二氣甲烷（ 5毫升）溶液内，混合物攒拌30分鐮•然後一滴滴 添加5,7 -二乙基-2 -氧基-1·2 -二氫-1,6 -桊 啶-3-羧酸乙酯（548公克）於二氣甲烷（5¾升 (請先Jwift背而之注意事項孙蜞寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部中央榣準^;ΚΙ:工消价合作杜印驭 流- 迴ί壙乙 物酸發/ 合氛爭酵 混氳，甲 得2H物， 所入合化 _ ,加混純7-内滴滤析5, 液滴過曆到 溶一 。蒸得 之 ，}閃 * }卻升由離 基乙二 冷奄 上 1 冰ί 在酵 時甲 小及 4 ) 熱升 加奄 啶 萘 羧 基乙二 液 _ -(Β 漶乙基胺 縮酸氧醢 油 色 棕 至 得 氮二 克 毫 溶 本紙张尺度逍用中困B家榀準（CNS)W規格（2】0x297公没） 81. 6. 10,000張(H) Λ 6 η 6 21391^ 五、發明説明（57) 圼固體，b.p. 56 - 59t： ; NMR(CDCU): 1.17(t， 3}〇，1.25-1.4(複合《1,91〇,2.85(<|,21〇， 3.07(q, 2H), 3.32(q, 2H), 6.95(s, 2H). 8.08(s, 1H) , 12.2.8(s, 1H);質譜（Cl，氨）·· 302 (M + H)*，撖分析，實驗值：C, 66.4; H, 7.6 ; N, 13.6% ; C17H23H3〇2.i.25H2〇 需要：C, 66.7; H, 7 . 7 ; H , 13 . 7%。 利用類似實例10，（ii)部份所述之方法，用5 -[ 2 -（4' -溴甲基贰苯基）]-2_三苯基甲基-2H-四唑烷基化化合物B (370毫克），產物由閃蒸靥析 純化，甲酵/二氮甲烷（1:19 v/v)溶離·接著第 二次閃蒸層析純化，甲酵/乙酸乙酯/石油醚（ 1:16:16 v/v/v)溶雕•得到5,7 -二乙基-2 -氧基 -1-[(2·-(2 -三笨基甲基- 2H -四唑-5-基） 贰苯-4-基）甲基]-1，2 氫 1 , 6 -桊啶 - 3 - 經濟部屮央標準而员工消奸合作社印製 Ν,Ν -二乙基羧皤胺（Α)( 580奄克），呈固Η， ·ρ. 103-109t： ; NMR(CDCls): 0.96(t, 3Η), 1.18(1,310,1.4(1;,310,2.95-3.35 (複合11， 9}〇,5.5(寬，21〇,6.85-7.55 (複合111,231〇, 7.93(複合《1,110,8.24(3.1»0;質譜（+ ¥6卩厶8, 甲酵/ NBA) : 778(M + H)*，微分p，實驗值：C, 76.7； Η, 6.2 ； Ν, 12.57% ;
Cb〇H47H7〇2.0.25H2〇 需要：C，76.7; Η. 6.1; Ν, 12.596。 -59 - 卜紙張尺度边用中國黷家樣平(CNS)ΤΜ規格（210x297公《) 81. 6. 10,000張(Η) Λ 6 η 6 213914 五、發明説明（58) (請先閱讀背而之注意事項再構寫本頁) • · i - 奮例14-18 利用類似霣例10所述之方法，但自其中L是三苯基甲基 之式III逋當起始物質開得到下式I化合物，產率55 至 100% : (奮例Ϊ4) 5 , 7 -二乙基-3 -硝基-1 - [ (2 ’ - (1Η -四唑 -5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶-2UH)酮氯化 氫，呈固 Η ; NMR(de-DMSO): 1.22(t, 3Η), 1.30(t, 3H), 2.88U, 2H), 3.25(q, 2H), 5.58(s, 2H), 7.08((1,21〇,7.24((1,2}1),7.4-7.75(複合11,5^ 9.15(s,. 1H);霣譜（ + ve FAB, DMSO/甘油）：482 (M + H )+;微分析，實驗值：C, 58.5; H, 4.8 ; N, 17.7% ; C2eH23N203.HCl.H20.0.1(CH3C02C2Hs)需要：C, 58.2; H, 4.9； N, 18.0%° (奮例 1 5) 5 ,7 -二乙基-3 - (2 -吡啶基）-1- [(2，- 經濟部屮央櫺準局员工消讣合作社印奴 (1H -四唑-5 -基）贰苯-4-基）甲基]-1,6-萘啶-2,(1H)酮氯化氫，呈固體；HMR(de-DMS0 + tU-乙酸）： I. 30(t, 3H), 1.42(t, 3H), 3.05U, 2H), 3.45U, 2H), 5.71(s, 2H), 7.11(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.4-7.8(複合01，6叼，8.25(1;,1}1),8.5〇((3,1{〇, 8.88(d, 1H), 9.03(s, 1H);質繒（+ve FAB,甲酵 /NBA) :514(M + H 广；微分析，實驗值：C, 61.6; H, 5.6; N, -60- 81. 6. ιό,000張.（Η) 本紙*尺度边用中a a家榣準(CNS) Ή規格（210x297公;¢) 213914 Λ 6 η 6 經济部中央楳準局EX工消许合作社印製 五、發明説明（59) 15.8% ; C3iH27N20.2HC1.H20.0.4(C2Hb)20需要：C· 61.7 ; K, 5.2 ： Ν, 15.5%° (奮俐1 ft) 3 -氰基-5,7 -二乙基-I - [(2’-（1Η -四唑 -5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,6_萘啶- 2UH) -酮氣 化氬，呈固應；·,Ρ·〉90Ό (分麻）；NMR(de-DMSO + d4-乙 酸）：1.29U, 3H), 1.37(t, 3H)· 2.97U，2H), 3.34(q, 2H), 5.63(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.31(d, 210,7.5-7.8(複合1»,510,9.28(3,110;質譜（46 FAB,甲酵/NBA) : 462 (M + H )*;微分析，實驗值：C· 64.5； Η, 5.2 ； Η, 19.0% ； C27H23N7〇.HCl.〇.15(CH3C〇2C2He)iSS:C,64.6;H,. 5 . 2 ; Ν , 18 · 9%。 (g 俐 1 7) 5,7 -二乙基-3 - (3 -吡啶基）- 1- [(2.- (1H-四唑-5-基）贰笨-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2(1H)酮，呈固髑；b.p.> 170C (分解）； NMR(de-DMSO): 1.28(t, 3H), 1.36(t, 3H), 3.04U, 2 Η), 3.50(ς, 2H), 5.66(s, 2H), 7.08(d, 2H). 7.30((1,21〇,7.45-7.75 (複合11，51〇,7.94((^,11〇, 8.70(d, 1H), 8.73(s, 1H), 8.86(d, 1H), 9.21(d, 1H) ;質繒（ + ve FAB,甲酵/NBA) : 514(M + H ) ·;微分析， 實驗值：C , 6 3 . 6 ; Η , 5.2 ; N , 1 6 . 5 % ; C 3 α Η 2 ·7 N 7 0 需要 ：C, 63.5； Η, 5.0； N, 16.7% 〇 _-61-_ 本紙法尺度边用中a困家楳準（CNS)Ή規格（210x297公;a·) 81. 6. ιό,000張（Η) (請先閲#背而之汉意事項#堝寫本頁) 裝- 訂· 線. 213914 經濟部屮央楳準局貝工消伢合作杜印51 五、發明説明（60) (奮例18) 5,7 -二乙基-3-苯基亞磺Β基-1- [(2 (1H -四唑-5-基）贰苯- 4-基）甲基]-1,6-萘啶_ 2(1H) -嗣氯化氫，圼固1721 (分解）； HHR(de-DMS0)： 1.22(t, 3H), 1.37(t, 3H), 2.91(q, 2H), 3.38(dq, 2H), 5.43(d, 1H), 5.51(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.ί-7.7(裡合 m, 8H), 7.84(複合111，2[1),8.95(3, ；^);質譜（”6?六8，甲酵 /NBA) : 561(M+H )*;微分析，實驗值：C， 64.1; H, 5.1 ; H,14.2% ; C32H2eNeS 需要：C, 64.6; Η· 4,9; N, 14. 1%。 利用類似實例10* (Π)部份所述之方法•自式IV之適當 化合物開始，得到用於實例14至18中之式III起始物質， 產率30至73%，如下： (奮俐 1 4 A ) 5,7 -二乙基-3 -硝基-1- [(2· - (2 -三 苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2(1H)_，呈泡沫狀；NMR(CDCU): 1.20(t, 3H), l,.38(t, 3H), 2.75U, 2H), 3.14U, 2H), 5.45(s, 2»〇,6.35-7.5(複合10,2311)，7.9(11,1}〇,8.85(3, 1H);質譜（ + ve FAB,甲酵/NBA) : 724 (M + H)* ;微分析， 實驗值：C, 74.3; Η, 5.5 ; H，12.6% ; (：41^37»<7〇3需要 ：C, 74.7； Η, 5.2； Η, 13.5% 〇 -62- 本紙法尺度遑用中圉8家樣準（CNS) Τ4規格（2】0χ297公；《：) 81. 6. 10,000» (Η) (請先閲邡背而之¾意事項孙褀寫本頁) 裝· 訂· 線· Γ 213914 A 6 η 6 經濟部中央櫺準局κι：工消作合作社印5i 五、發明説明（61) (奮俐 1 5 A 1 5,7 -二乙基-3 - (2 -吡啶基）-1- [(2’- (2 -三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯- 4 -基）甲基]- 1.6 -桊啶-2(1H) - _，呈固 Η ; β.ρ. 79-83 t：； HMR (de-DHSO) ： 1.12(t, 3H), 1.31(t, 3H) , 2.62(q. 2H), 3.16(q, 2H), 5.58(s, 2H), 6.8-8.0 (複合 b, 26H), 8.45(dt, 1H), 8.75(dp,‘lH), 8.98(s, 1H), 8.98(s,，lH);質譜（+ve FAB, DMSO/HBA) : 756 (M+H)， ；微分析，實驗值：C, 79.5; H, 6.2 ; N, 11.7% ; C5〇H41N70 需要：C, 79.4; H, 5.5; H. 13.0% 。 (實例 16 A ) 3 -氰基-5,7 -二乙基-1 - [ (2 · - (2 -三 苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰笨-4-基）甲基]-1,6-萘啶-2 (1Η ) - _ •呈固體；b . p . 111 -11 5 t：(分解）； HMR(CDC13): 1.19(t, 3H), 1.36(t, 3H), 2.75 U, 21〇,3.10(<1,21〇,5.38(3,211),6.8-7.5(複合11, 23H), 7.90U, 1H), 8.5(s, 1H),質譜（ + ve FAB, DHSO/NBA) : 704 (M + H)*。 (啻例 17 A ) 5,7 -二乙基-3 - (3 -吡啶基）_ 1- [α'- β- 三苯 基甲基 -2H- 四唑 -5- 基） 贰苯 -4- 基） 甲基] - 1.6 -萘啶-2(1Η)_ 酮，圼泡沫；NMR(CDCU): 1.21(t, 3H), 1.40(t, 3H), 2.76U, 2H), 3.19U, 2H), 5.46(3,210,6.85-7.5(複合18,2410,7.89 ((^,110， 8.13(s, 1H), 8.18(ddd· 1H), 8.65(dd, 1H), 8.90(d, 1H);質繒（ + ve FAB,甲酵 /NBA) : 756 (M + H ) * ;微分析 -63- (請先IM!--ift背而之：-/ί意事項#填寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度边用中a H家榣準（CNS) T4規怙（210x297公；tt) 81. 6. 10,000張.(Η) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（62) ，貫驗值：C, 79.0; Η, 5.3 ; Ν, 12.8% ; CB〇H41H7〇 ΚΙ 要：C, 79.4 ; Η, 5.5 ; N, 13.0% ° (嘗例18A ) 5 ,7 -二乙基-3-苯基亞磺皤基-1- [(2.- (2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基] -1,6 -萘啶-2UH) -萌，呈固體；m.p.94-100lC ; NMR(CDCl3)：1.15(t, 3H), 1.40 ft, 3H), 2.69(q, 3H), 3.24(q,.2H),5.25(d,lH),5.35(d,lH),6.75-7.55(S( 合 m, 26H), 7·85-8.0(複合 n, 3H), 8.70(s, 1H);質譜 ( + ve FAB,甲酵/NBA) : 803 (M + H广；微分析，實驗值 :C, 75.8; Η, 5,4 ; N, 10.6% ; CelH42Ne〇2S 需要： C, 76.3 ; H， 5.3 ; N, 10.5% 。 利用類似實例14 - 18中之式IV起始物質如下獲得： (實例1 4 B ) 利用類似實例10. (i)部份所述之方法，但使 用2-硝基乙酸乙酯替代丙二酸二乙賭•得到5,7 乙 先 閲 :讀 背 而 之 :注 意 事 項 填 % 本 頁 基-3-硝基-1,6 -萘啶- 2(1H)_酮 圼固》，產率57 經濟部屮央榀準局貝工消费合作杜印製 % ; B.P· 213-215 (分解）；NMR(CDCU): 1.37(t, 3H), 1.40U, 3H), 2.92(q, 2H), 3.15U, 2H), 7.08(s, $H), 8.93(s, 1H), 12.01(寬，1H);霣譜（CI，氨）： 248 (M + H)*;微分析，實驗值·· C, 58.5; H, 5.3 ; N， 16.8% ; C12H13N303 箱要：C, 58.3; H, 5.3; 17.0% LS...M 15 B ) 利用類似實例10. (i)部份所述之方法，但使 本紙张尺度边用中國B家烊準（CNS)T4規W(210x2i)7公¢) 81. 6. 10,000* (H) 經濟部屮央榀準局Α工消作合作杜印51 213914 Λ 6 ___Π6___ 五、發明説明炉3 ) 用2 - (3-吡啶基）乙酸乙釀替代丙二酸二乙_，得到5,7 -二乙基-3- (2 -吡啶基）-1,6 -萘啶- 2(1H)- 酮，呈 固體，產率 37% ; b. p. 141-1431D ; NMR (de-DMSO): 1.26(t, 3H). 1.31(t, 3H), 2.76U, 2H), 3.10U, 2H), 6.96(s, 1H). 7.73(ddd. 1H), 7.84(dt,· 1H), 8.49(dt, 1H), 8.69(dp. 1H), ^.90(s, 1H), 12.16(s, 1H);微分析，實驗值：C, 71.3; H, 5.9 ;H, 14.6%; C17H17N3O.O.5H2O需要：C， 70.8; Η» 6.2’ N> 14.6% 。 (奮例1 fi FM 利用類似實例10. (i)部份所述之方法’但使 用2-硝基乙酸乙酯替代丙二酸二乙酷，得到3 -氰基-5,7-二乙基-1,6-萘啶-2(11〇-嗣，呈固體，產率50 % ； b.p. 258-259¾ ； NMR(CDC13)： 1.36(t, 3H), 1.39(t, 3H), 2.92(q, 2H), 3.12U, 2H), 7.11(s. 1H) , 8.56(s, 1H), 12.4(¾ , 1H)。 f窗例1 7 R 1 利用類似S例10. (i)部份所述之方法*但使 用2 - (3-吡啶基）乙酸乙酯替代丙二酸二乙酯開始，反懕 混合物埋流5天，得到5,7 -二乙基-3- (3 -吡啶基）-1,6 -萘啶-2(1H)_麵*呈固體，產率61% ; b.p. 231 -234TC ； NMR (CDCU + de-DMSO) ： 1.03(t, 3H), 1.08(t, 3H), 2.54(q, 2H), 2.83(ς, 2H). 6.68(s, 1H), 7.10(b,1H), 7.78(s, 1H), 7.83(m,lH), 8.31 (<^,1}〇,8.59(£],11〇.11.65(寬，1»〇;微分析，實驗 值：C， 72.7; H, 6.0 ; N, 15.2% ; C17Hi7N3〇需要：C， -6 5 _ (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙*尺度边用中a H家«準(CNS) TM規格（210x297公*) 81. 6. 10,000張(Η) Λ 6 Π6 213914 五、發明説明资4) (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) ________I_k L___— A r 73 · 1 ; Η , 6.1 ; Η，15.0%。 f竇俐18R ) 利用類似實例10. U)部份所述之方法，但使 用2 - (2 -苯基亞磺豔基）乙酸乙酯替代丙二酸二乙酯開始 ，得到5,7 -二乙基-3- [2-笨基亞磺醚基）-1,6 -桊啶 -2(1H) -顏，呈固 «，產率 56%;β.ρ. >23〇υ (分解） ；NMR(de-DMSO)：1.23(t, 3H), 1.32(t, 3H), 2.75 (q, 3H), 3..15U, 2H), 6.96(s, 1H), 7.5-7,9 (裡合 m, 51〇，8.46(3,11〇,12.3(寬，11〇;質繒（(：1，氨）： 327 (M + H) * ;微分析，實驗值：C, 65 . 7 ; H，5 . 5 ; H , 8.1% ; CieH18fU〇2S 需要：C, 66.2; H，5.5; N，8.6% g例19 經濟部屮央楳準^cx工消"合作社印製 4 - [(5,7 -二乙基-2-氧基-3- (2 -苯基亞磺皤基） -1,2 -二氳-1,6 -桊啶-1-基）甲基]笨甲酸甲酯（A)( 474奄克）懸浮於甲酵（6毫升）及1M氫氧化納水溶液（ 3毫升）中，混合物迴流加熱2小時，然後冷卻混合物， 配分在水（50毫升）及二氮甲烷（10毫升）中分離水相， 用乙酸酸化。《滹收集所得之沉澱物，興空乾烽*得到4 -[(5,7 -二乙基-2-氧基-3- (2 -苯基亞磺醢基）-1,2-二氫-1,6 -莱啶-1-基）甲基]笨甲酸（338毫克） ，呈固體；NMR(de-DMS0):1.14(t, 3H), 1.32(t, 3H), 2.72(ς, 2H), 3.20(ς, 2H), 5.54(d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.16(s, 1H). 7.19(d, 2H), 7.54(m, 3H), -66- 81· 6_ 1〇,〇〇〇張(Η) 本紙张尺度边用中《 s家楳^(CNS)甲4规格（210X297公 213914 Λ 6 Ιί 6 經濟部屮央標準工消作合作社印^ 五、發明説明（65) 7·82(β，4H), 8.58(s, 1H), 12.78 (寬，1H);質譜（ + ve FAB,甲酵/DMSO/NBA) : 461(M + H)*;微分析，實驗 « 值：C, 67.7; H, 5.3 ; H, 6.2% ; C2eH24N2(US 需要： C, 67.8 ;H,5.3;N,6.1%。 起始物SA如下製備： 氫化納（50%油分散液；105 <克），加至 5,7 -二乙基 -3 - (2 -苯基亞磺醯基）-1,6 -萘啶-2(1H) -釅（650 毫克）於DMF(20奄升）溶液内，携拌混合物直至發泡停止 ，加4 -溴甲基苯甲酸甲酯（460毫克），混合物播拌4小 時，蒸發去除揮發物質，殘餘物配分在乙酸乙酯及水間， 分離有機相*乾埭（MsS0«)，蒸發去除溶劑，殘餘物由閃 蒸層析純化*用乙酸乙酯/石油醚溶離•得到4 - [(5,7-二乙基-2 -氧基-3 - (2 -苯基亞磺醯基）_ 1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸甲_(六），呈白色固» (695毫克），m.p. 175-17610 ; NMR(de-DMS0): 1.14(t, 3H), 1.33 (t, 3H) , 2.72 (q , 2H) , 3.20 (q , 2H), 3.82(s, 3H), 5.45(d, 1H), 5.55(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.23(d, 2H), 7.55(n, 3H), 7.83(m, 4H), 8,.58(s, 1H)，質譜（Cl，氨）：475 (M + H)*;微分析，實 驗值：C, 67.8; Η, 5.5 ; N, 6.0% ; C27H2eN2〇4S 需要 ：C, 68.3； H, 5.5； H, 5.9¾° 富俐20 利用類似®例19所述之方法，但使用4 - [(5,7 -二乙基 -67- (請先Μ,背而之-意事項孙娘寫本頁} 本紙張尺度边用中國Η家«準(CNS) Ή規格（210X29/公;Ϊ) 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 213914 A 6η 6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（66) -2 -氧基-3- 2 -笨基疏基-1.2 -二氫-1.6 -萘啶-1 -基）甲基]苯甲酸甲酿（A)，得到4- [(5,7 -二乙基-2-氧基-3- (2-笨基硫基）-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸，呈固體.，產率52% ; m.P. 195-196Ό ; NMR (de-DHSO) ： 1.05 (t, 3H), 1.15(t, 3H), 2.7(dq, 3H), 5.62(s, 1H), 7.15(s, ΙηΓ, 7.35 (s. 1H), 7.36 (<1,211).,7.5-7.7(複合111, 5}〇,12.83(寬，11〇;質譜 (Cl) ： 445 (M + H) * ;微分析，實驗值：C, 69. 1 ; H， 5.5 ; 5.9% ; C2eH24N2〇3S.0.5Hz〇需要：C, 68.8; H. 5.5 N, 6.296 ° 起始物質A如下獲得： (i) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3-碳醯醛（1.8公 克），苯基硫乙酸乙_ (3.2毫升），六氢吡啶（ 2奄升）及乙酵（2毫升）之混合物迴流加熱72小 時，蒸發去除揮發物霣，殘餘物由閃蒸曆析純化用 乙酸乙酯/石油醚（3:7 v/v)溶離，得到5,7 -二 乙基-3 - (2-苯基硫基）-1,6 -萘啶-2(1H)_ _ (1.27公克），m.p. 199 - 202 ¾ (自乙酸乙酯再结 晶）；NMR(de-DMS0):1.05(t, 3H), 1.22(t， 3H), 2.7(dq, 4H), 6.92(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.55(m, 5H)；質譜（Cl，氨）：311(M+H)*，微分 析，實驗值：C, 69.4; H, 5.9 ； N, 8.9 96 i CieHieN2〇S需要：C， 69.6; H, 5.8; N, 9.0% 。 (i i) 利用類似實例10. (i i)部份所述之方法，但自5, 7 (請先閲讀背而之^意事項#塥寫本頁) 本紙ft尺度边用中B B家楳爭(CNS)T4規格（210x297公¢) 81. 6. 10,000ft (H) 213914 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消许合作社印5i 五、發明説明（6刀 -二乙基-3 -苯基硫基-1·6 -桊啶- 2(1Η)_酮 開始，得到4 - [(5,7 -二乙基-2-氧基- 3- 2-笨基硫基-1.2 -二S - 1，6_萘啶-1-基）甲基] 苯甲酸甲酯（Α) •呈固體，產率66% ; β.ρ. 126-130¾ ； NMR (de-DMS0) ： 1 . 05 (t., 3H), 1.12 t, 3H), 2.69(dq, 4H). 3.8、（s， 3H), 5.62(s, 3H), 7.08(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.5-7.65(複合《,51〇，7.92(€1,21〇;質譜（Cl ，氨）：459(M + H广，撤分析，實驗值：C, 59.6 ; Η, 4 ; N, 5.4% ; CzvHzeHssOsS. 1.4Si〇2 需要： C. 59.8 ; H. 4.8 ; Η, 5.2% 〇 眚俐 利用類似賞例10所述之方法，但使用5,7 -二乙3-甲基- l-[(2’-(2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰 笨-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H)_酮，得到5,7-二乙基-3-甲基-1_[(2·-(1Η -四唑-5-基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶- 2UH)-酮氯化氳，呈固體* 庳率 83% ; β·ρ. >250*C ; HMR(de-DMS0):1.25(t, 3Η)， 1.32(t, 3H), 2.27(s, 3H), 2.99U, 2H), 3.35U, 2H), 5.59(s, 2H), 7.06(d, 2H), 7.20(d. 2H), 7 · 4 5 - 7 . 7 5 (m，5 H ) , 8 . 3 0 (s , 1 H );質譜（+ v e F A B ·甲酵 /NBA) : 451(M+H)*，微分析，實驗值：C, 66.0; H， 5.5 ; 16.7% ; C27>H2eNe〇 HC1.0.25H20需要：C, -69- __ (請先閲讀背而之注意事項孙構寫本頁) -**· 本紙张尺度边用中8H家榀準(CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000ft (H) 21*3914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（68) 經濟部屮央捣準而员工消"合作社印製 66 . Ο ; Η , 5.6 ; Η , 17 . 1% 〇 起始物質Α如下獲得： (ί) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3-碳醣醛（2.0公 克），六氫吡啶（0.5毫升）及丙二酸二乙酯（ 3.0奄升）之混合物於12TC —起加熱2 4小時，然後 由閃蒸層析鈍化混合物，为乙醚溶鐮，得到5,7-子乙基-3-甲基）-1,6 -萘啶- 2(1Η) -飼，呈固 體（ 0.265公克），m.P. 163 - 1 66*C(自丙酮再结晶 )；NMR (de-DMS0) ： 1 . 22 (t, 3H), 1.24(t, 3H), 2.71(q, 2H), 2.99(q, 2H), 6.88(s, 1H), 7.96(s, 1H) , 11.84(¾ , 1H);質繒（Cl,胺）： 217(M + H)*，微分析，貿驗值：C, 72.3; Η· 7.4 ; N, 13.1% ; C13HleH20爾要：C, 72.2; Η, 7.5; N, 13.0%。 (i i) 利用類似實例10. (ii)部份所述之方法，但自5,7 -二乙基-3 -甲基-1,6-萘啶-2(11〇-_開始 ，得到5,7-二乙基-3-甲基-1-[ (2, -(2-三 苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯-4-基]甲基]-1，-萘啶-2(1H)_醑，圼泡沫，產率56% ; m.p. 65 -79 t： ； NMR (de-DMS0) ： 1 . 08 (t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.57U, 2H), 3.07U, 2H), 5.47(3,11〇,6.8-7.8(複合111,24}〇,8.12(3, 1H);質譜（+veFAB,甲酵 /NBA):693(M+H广， 微分析，實驗值：C, 77.1; H, 5.5; N, 11.5%； 70
Tk 先 閲 •i灸 背 而 之 :注 意 事 項% 本 頁 本紙张尺度边用中8 S家標iMCHS) 規怙（210X297公 81 _ 6. 10,〇〇〇張（H) 21391^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（69) (請先wllft背而之U意事項#填寫本頁) C4eH4〇Ne0.iU0 需要：C. 77.6; H, 5.9; N, 11.8 利用類似莨例10所述之方法，但使用5,7 -二乙基-3-甲基-1- [(2’-（2 -三笨基甲基-四唑-5-基）贰 苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H) -酮，得到5,7-二乙基-3-笨基- l-[(2’-(lH -四唑-5-基）K苯-4 -基）甲基]-1 ,6 -萘啶-2 (1H)- 嗣氯化S*呈固體， 產率 58% ; hup. 187-189t：(分解）；NMR(de-DMS0): 1.28(t，3H), 1.35(t, 3H), 3.03U, 2H), 3.48(q, 21〇,5.56(3,21〇.7.4-7.7(複合11,91〇,7.79((1€1, 2H), 8.37(s, 1H);質譜（+ve FAB,甲酵 /NBA): 573(M+H)*，微分析，實驗值：C, 68.4; H, 5,5 ; N, 14.9% ; C32H28Ne0.HC1.0.5H20需要：C, 68.0; H, 5.4; N, 15.0%。 起始物霣A如下獲得： (i) 4 -胺基- 2·6 -二乙基吡啶-3 -碳睡醛（2.2公 經濟部屮央ιί準而ο:工消伢合作社印51 克）·乙酵（26龜升），氫氧化納水溶液（10% w/v 2.2毫升）及苯基硫乙酸乙釀（3.8竃升）之混合 物迴流加熱2小時，蒸發去除揮發物質，殘餘物配 分在乙酸乙》及2M氫氯酸間•分離有櫬相，倒棄， 水相經固體碳酸氫納驗化成由6，用二氯甲烷萃取 2次，合併之萃出液乾燥（MsS〇4)，蒸發去除溶劑 -71- 81, 6. 10,000張（H) 本紙張尺度边用中《Β家你準（CNS)T4規格（210X297公*) Λ 6 It 6 213914 五、發明説明（70) (請先閲尊而之-意事項孙塥寫本頁) ，得到2 -胺基-5,7 -二乙基-3-苯基-1,6 -萘 唾- 2(1H)-_(B)，呈淡黄色固《(3.2公克）， η·Ρ. 109.5- 112t： ； NMR (de-DMS0) ： 1.27(t, 3H), i.28(t, 3H), 2.77(q, 2H), 3.09U, 2H), 6.4H,2H),7.05(s，1H),7.4-7.6U,5H), 7.96(s, 1H);霣譜（+ve、AB,甲酵 /NBA): 2.78 (M + H) *，微分析，實驗值：C, 68. 1 ; H, 6. 5 ； N, 13.1% ; C18HieN3.HC1.0.25H2〇需要：C, 68.0 ；H, 6.5 ； N, 13.2% 〇 (ii) 乙腈納（3.2公克）於水（64毫升）中之溶液以45分 、鏡一滴滴加至化合物B (2.0公克）於2N氬氣酸（150 奄升）之溶液内·混合物再攪拌1小時，遇濾收集 懸浮的白色固體，真空下乾雉，得到5,7 -二乙基 -3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-_(1.0公克）， m.P. >26010 ； HHR(de-DHSO) ： 1.32(t, 3H), 1.33(t, 3H), 3.07(q, 2H), 3.47(q, 2H), 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印51 7.41(s, 1H), 7.43-7.55 U, 3H), 7.74-7.85 U, 2H) , 8, .31 (s, 1H);質繒（+ve PAB,甲酵 /NBA) : 279 (M + H)+，微分析，實驗值：C, 76.; Η, 6.6» N. 9.7% ; CieHieN2.0.25H2〇 需要：C, 76.4； H, 6.5 ； N, 9.9% 〇 (iii) 利用類似實例10. Ui)部份所述之方法，但自5,7 -二乙基-3 -笨基-1,6-萘啶-2(1H) -酮開始 ，得到5,7-二乙基-3-苯基_1-[ (2’-(2-三 -7 2 - 本紙張尺度边用中as家標準(CN5)T4規iS(210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (H) 筝没//βΑ/號專到申請靠 Α6 (m/n：_Be_ .〜、匁ϋ/ 五、發明説明（“年月日 -之^ J , {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基甲基- 2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基]甲基] -1,-萘啶- 2(1H) -鬭（A)，呈固《，產率41% ; m.p. 107-112¾ (分解）；NMR(de-DMSO): 1.10 (t, 3 Η) , 1 . 2 8 (t, 3 Η ) , 2.6 0 (q，2 Η ) , 3 . 1 6 (q , 2H), 5·54 (s, 2H), 6.8-7.85(裡合 b, 29H), 8.25 (s, 1H);質繒（+ve FAB·甲酵/ HBA): 755 (M*H)+·微分析，實驗值：C, 80.8; H, 5.9; N, 10.8% ; CeiH42Ne〇 霈要：C, 81.1; H. 5.6 ；H, 11.196 〇 奮俐23 肽酸酐（74«克）加至1-(4-胺基苄基）-5,7-二乙 基-1,6-萘啶-2(1H)_踴（153毫克）於THFU0毫升）之 溶液內，混合物攫拌30分鐘，過濉收集嫌浮的固臞•自二 甲基乙醣胺水溶液再结晶，得到2 - [4 - (5,7 -二乙基-2 -氣基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基甲基）笨基胺甲 鼸基]笨酸（90 毫克）.?. 237-2401C ; HMR(de-DMS0): 1.19(t, 3H), 1.25(t, 3H), 3.72(q· 2H), 3.06U， 2H), 5.43 (s, 2H), 6.70(d, 1H) , 7.12(s, 1H). 7.20(d, 1H). 7.45-7.65(·, 5H). 7.85(d, 1H), 8.18(d, 1H);質譜（+veFAB,甲酵 / HBA): 456 (M*f· 微分析，實驗值：C, 69.5; H, 5.5 ; H, 9.5% ; C27H2BIU(U.0.5H2〇*要：C, 69.8; H, 5.6; H, 9.1%。 起始物質A如下製備： 甲 4(210X297 公讀) -73 213914 Λ 6 Π 6 經濟部+央標準灼员工消"合作社印製 五、發明説明（72 ) 氫化納（50%油分散液；0.2公克），在氬氣下，加至 5,7-二乙基-1':6-萘啶-2(11〇_麵（1.0公克）於0>^ (10牽升）懋浮液内，攪拌混合物直至發泡停止，加4 -甲 基苄基溴（1.1公克）。混f物攪拌16小時·混合物倒至水 (5 0«升）中*用乙酸乙酯萃取2次*合併之萃出物用胞 和氛化納溶液清洗，乾燥（Mg S0 4 f，蒸發去除溶劑，得到 油狀物，.油狀物閃蒸層析純化，用乙酸乙酷/二氯甲烷（ 1:4丫/\0溶離，得到5,7-二乙基-1-(4-硝基苄基）-1,6 -萘啶-2(1H) -酮（B)，呈固體（1.03公克），B.P. 105-106Ϊ： ； NMR(CDC13)： 1.22(t, 3H), 1.36(t, 3H), 2.77(q, 2H), 3.11 (ς, 2H), 5.57(s, 2H) , 6.69(s, 1H), 6.77(d, 1H), 7.38(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.29(d, 2H)，質譜（Cl，氨）：338(M + H)*;微分析，實 驗值：C, 67.0; Η, 5.7; N, 12.4% ; CieHleN3〇需要： C, 67.6； H, 5.7； N, 12.5%° (i i) 化合物B(1.0公克）於THF(50«升）之溶液與氧化鉑 (0.1毫克）在氫氣氛下播拌直至氫吸收停止，過濾 . 去除催化劑*蒸發去除溶劑，得到1-(4-胺基苄 基）5,7-二乙基-1,6-萘啶-2(11〇-_(厶）圼固 體，產率？％ ; ».p. 162-1651 ; NMR(CDCU): 1.25(t, 3H), 1.34(t, 3H) , 2·81 (q, 2H) , 3.09 U，2H),3.65l,2H),5.36(s,2H),6.62(d, 2H). 6.73(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.06(d, 2H), ，_-74-_ (請先閲讀背而之注意事項孙项寫木頁) 裝_ 訂_ 線_ 本紙张尺度边用中aa家樣毕（CNS)f4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000». (H) 213914 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局貞工消作合作杜印製 五、發明説明（73) 7.95(d, 1Η);*譜（CI，氨）：308(Μ+Η)*;微分 析，實驗值：C, 74.0; Η, 6.8; Η, 13.3% ; CieH21N3〇需要：C, 74,2; Η, 6.9; Ν, 13.7% 。 霣例24 三乙胺（0.7¾升）加至1-(4」胺基苄基）-5,7-二乙 基-1,6.-萘啶-2(1H)-酮（0.62公克）於二氯甲烷（100 牵升）之溶液内，攪拌之混合物冷卻至-781，然後一滴 滴加三氟甲烷磺酸酐（0.3奄升），混合物攪拌3小時，蒸 發去除揮發物質*殘餘物由閃蒸層析纯化*用乙酸乙酯溶 離，得到5,7 -二乙基-(4-三氟甲烷酸磺鼸胺基）苄基-1,6 -萘啶-2(1H) -酮（0.45公克），呈固髁，n.p. 209-211TC (用乙醚研磨，自乙酸乙酯/石油醚再结晶後） ；NMR(de-DMSO)： 1.15(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.72(dq, 4H), 3.07(q, 2H), 5.46(s, 2H), 6.72(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.16(d, 2H), 7.22(d, 1H), 8.22 (d, 1H)，質譜（ + ve FAB,甲酵 /NBA) : 440(M + H)+;微分析， 實驗值：C, 54.8; Η, 4.7 ; N, 9.2% ; C2〇H2〇N3〇3S 需 要：C, 54.7 : Η, 4.6; Μ, 9.6%。 g俐 利用類似實例23所述之方法*但使用3,6 -二氯肽酸酐 代替酸酐，得到3,6 -二氯-2- [4- (5,7 -二乙基- 2-氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基甲基）苯基胺甲醮基 -75- (請先閲jft背而之-ii意事項#填寫本頁) 裝- 線· 本紙张尺度边用中a Η家標毕（CNS) 規怙（2丨0X297公龙） 81. 6. 10.000JKH) 213914 Λ 6η 6 經濟部屮央櫺準^Α工消作合作社印51 五、發明説明（74) ]苯酸，呈固體，產率24%，*.ρ. 172-174Ό (自甲酵再 * 结晶後）；NMR(de-DMSO): 1.19(t, 3Η), 1.24(t, 3Η), 2.73(q, 2H), 3.06(q, 2H), 5.45(s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.13(s, 1H). 7.23(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.64(s, 1H), 8.20(d, 1H);霣譜（+ve FAB,甲酵 /NBA) :524 (M + H)*，撤分析，實驗值：1，60.6; H, 4.5; N, 8.5% ; C27H23CI2N3O4.O.. 5H2〇需要：C，60.7; H，4.5; N，7.9%。 奮例 氫氧化鉀（0.11 2公克）加至4 - [(5,7 -二乙基-2-氧 基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]笨甲酸甲IS (A) (0.3 5公克）之乙酵（10¾升）溶液中，混合物迴流加熱 90分鐘•蒸發去除揮發物質，殘餘物溶於最少量之水中。 溶液用乙酸酸化*加乙β至混合物，過濾收集结晶《，加 石油醚至濾液之醚相再得到固體•合併之固體自乙酸乙酯 /石油醚再结晶後，得到4 - (5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸（0.175公克 ).，圼固體，m.p. 143-146 ¾ ; NMR(CDC13): 1.21(t, 3H), 1.35(t, 3H), 2.79(q, 2H), 3.12(q, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.81(d, 1H), 8.05(d, 2H);質譜（Cl，氛）：337 (M + H)* •微分析，實驗值：C, 71.3; H, 6.3; N, 7.9%; C2SH2〇N2〇3需要：C, 71.4; H, 6.0; N, 8.3% 。 -76- (請先閲讀#背而之'^意事項再填寫本頁) 本紙》尺度边用中a H家榣準(CNS) 规格（2丨0x297公*) 81. 6, 10,000張'(Η) Λ 6 Π 6 213914 五、發明説明（75) (請先閲Jft背而之..*/.£意事項再项寫本π) 起始物質Α如下製備： 氫化納（5 0%油分敗液；1.05公克）·加至5,7 -二乙 基-1,6-莱啶-2(1H)_酮（4.0公克）於DMF (75毫升） i 溶液内，攪拌混合物直至翠泡停止，加4 -溴甲基笨甲酸 甲酯（4.58公克），混合物攪拌4小時，混合物倒至水中 ，用乙酸乙酯萃取2次*合併之i機相用飽和氯化納溶液 清洗，乾堍（MgS〇4)，蒸發去除溶劑，所得固體閃蒸靥析 純化，用乙酸乙酯/石油醚（1:3 v/v漸增至1:9 v/v ) 溶離，得到呈固體之4-[ (5,7 -二乙基-2 -氧基-1,2-二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]笨甲酸甲_ (5.0公克）* B.P/ 128-130 t： ； HHR (de-DMSO) ： 1.15(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.69(q, 2H), 3.06U, 2H), 3.83(s, 3H), 5.56(s, 2H), 6.71(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.91(d, 2H), 8.22(d, 1H);質譜（+ve FAB,甲酵 /NBA) : 351 (M + H) + ;微分析，實驗值：C , 7 1 . 8 ; H， 6.3; N. 8.2% ; C21H22N2O3.O.5H2O需要：C， 72.0; H. 6.3; N, 8.0%。 經濟部屮央梂準局KS工消1Ϊ-合作社印¾. g例27 1-- (3-二甲基胺基丙基-3-乙基碳二亞皤胺氛化氣（ 0 . 1 9公克），苯磺醢胺（〇 . 1 5 7公克）及4 -二甲基胺基 吡錠（0.122公克）加至 4 - [(5,7 -二乙基-2-氧基- I. 2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]苯甲酸（0.336公克 )之二氛甲烷（25毫升）溶液中，混合物播拌16小時，分離 -77- 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 6. 10,〇〇〇張—（H) 213914 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（76) 有櫬相，用飽和氣化納溶液清洗，乾嫌（MgS〇4)，蒸發去 除溶劑，得到一種樹膠*由閃蒸層析純化，用甲酵/二氯 甲烷（1:19ν/ν·漸增至1: v/v)溶難，得到5,7 -二乙 基-1- (4 -苯磺醣胺羰基）苄基-1,6 -萘啶- 2(1Η)-_ ，呈固 H (0.14公克），m.p. 190-2001 ; NMR(CDC13 + de-DMS0)： 1.18(t, 3H), 1.34U, 3H), 2.72(q, 2H), 3.00(q, 2H), 5.49(d, 2H), 6.74(d, 1H). 6.75(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.35 - 7 . 55 (n, 3H), 7.95 - 8.10 (m, 5H)，質譜（ + ve FAB，甲酵 /NBA) :476 (-M + H)*;微分析， 實驗值：C, 62.1; H. 5.0 ; N, 8.3% ; C2eH25Ns〇4.1.5H2〇 箱要：C, 62.2; H， 5.6; N， 8.4% ° (請先閲命臂而之泣意事項孙填寫本頁) 裝· 訂· 線· 經濟部屮央榀準局员工消赀合作社印¾. 利用類似實例27所述之方法•但使用甲烷磺醢胺（0.12 公克）代替苯磺醣胺及0.23公克磺二亞皤胺氛化氫，得到 5,7-二乙基-1- (4-甲基磺睡胺羰基）苄基-1,6 -萘啶 -2 (1H)-嗣，呈固 »( 0.06公克），η. p. 225-2551：; NMR(de-DMS0) ： 1.14(t, 3H), 1.24(t, 3H) , 2.68(q, 2 H ) , 2 . 8 2 (s , 3 H ) , 3 . 0 6 U , 2 H ) , 5 . 5 0 (s , 2 H), 6.70(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.22(d, 1H)，質譜（ + ve FAB.甲酵 / 甘油） :414(M + HK;微分析，實驗值：C, 54.3; Η, 5.8 ; N, 8,5% ; C21H23H3(US.H2〇 需要：C, 54.0; Η, 6.2; Η. 本紙张尺度边用中國Β家iPMCNS) Ή規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（77) 9.0%。 利用類似*例27所述之专法，但使用2 -甲笨磺鼸胺代 替苯磺釀肢及*得到5,7-二乙基-1-(4-(2-甲苯基） 碌皤胺搂基）节基-1，6_蔡陡_ 2(1H)_ _ ，圼固B，產 率29%;.·.Ρ. 243-246t：(自乙酵/乙_再结晶後）； HMR (de-DMS0) ： 1.13(t, 3H), 1.24(t, 3H), 2.68(q, 2H), 3.05(ς, 2H), 5.48(s, 2H), 6.69(d, 1H), 7.03(3,11〇,7.1-7.35(復合^«,51〇,7.75-7.9(·, 3H), 8.20(d, 1H)，霣譜（ + ve FAB，甲酵 / 甘油） :490(M+H)*;微分析，實驗值：C, 62.5; Η, 5.1 ; N, 8.1% ; C27H27N304S.0.5Si02 需要：C, 62.4; Η, 5.2;N, 8. 1%。 先 閲 ，·讀 背 而 之 :注 意 事 項 # m % 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消作合作社印3i 實例.？〇 利用類似賞例2所述之方法·但使用5,7 -二乙基-4-笨硫基-1 - [(2· - (2 -三笨基甲基- 2H-四唑-5-基） 贰苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶-2(1H) -嗣（A)開始，得 到 5, 7 -二乙基-4-苯硫基-1- [(2'_ (1H -四唑- 5-基）甙苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H) -酮，呈固體 ，產率76% ; m. ρ. 195-198Ό (分解）（添加乙»，自乙 酵再结晶後）；NMR(de-DMS0): 1.21(t，3H), 1.49 (t, 3H), 2.94(q, 2H), 3.67(ς, 2Η), 5.49(s, 2Η), -79- 本紙張尺度边用中國Η家楳準(CNS)T4規格（2丨0x297公¢) 81. 6. ΙΟ,ΟΟΟίΜΗ) 213914 五、發明説明（78 ) 經济部中央栉準局貝工消"合作社印51 5.89(s，2Η), 7.07(d, 2Η), 7.17(d, 2Η), 7.4-7.8 (復 合 m, 10H);質譜（ + ve FAB，DMSO/NBA) :545 (M + H)，； 微分析，實驗值：C, 66.2; H, 4.9 ; N，14.5% ; C32H2eNe〇S 需要：C, 66·1; H, 5.0; M，14,5%。 起始物霣A如下製備： β 氫化納.（50%油分散液；100亳克）*加至碲酚（0.2¾升 )在暗甲基乙醯胺（10毫升）之攪拌溶液内，播拌混合物直 至發泡停止，加4 -氛-5,7 -二乙基-1- [(2·- (2 -三 苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2(1H) -酮（0.7公克）至混合物中，在50勺攪拌4 小時*反應混合物倒至水中，用乙酸乙酷萃取2次，合併 之萃出物用水，飽和氛化納溶液淸洗•乾煉/MgSOd ，蒸 發去除溶劑，得到油*由閃蒸曆析純化•用乙酸乙酯/石 油醚（3:1 v/ν，漸增至2:5 v/v)溶離·得到呈固傾之 5,7-二乙基-4-苯硫基-1-[(2'-(2-三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶-2 (1H) - _ ( 0.53公克）；m. p. 166-168¾ (自乙腈再结 畢後）；HMR(de-DMS0): 1.07(t, 310, 1.40(t, 3H), 2.58(q, 2H), 3.47(q, 2H), 5.40(s, 2H), 5.80(s, lH),6.8-7.8(復合m,29H);質譜（+veFAB): 787(M+H)*;微分析，實驗值：C, 78.1; H, 5.1 ; N, 10.9% ; CB1H42Ne〇S 需要：C, 77.8; H, 5.4; N, 10.7% 80 本紙ft尺度边用中B困家«準(CNS)1? 4规格（2丨0X297公¢)
81. 6. 10,000張 W ih 先 閲 :诗 背 而 之 :注 意 事 項 再 寫 本 頁 裝 線 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（79 ) 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印Μ 窨俐：η 利用類似實例10所述之方法，但使用5,7 -二乙基-4-甲基-1- [(2· - (2 -三苯基甲基-2Η -四唑-5 -基）贰 笨-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1Η)_酮（Α)開始，得到 5.7 -二乙基-4-甲基-1- [(2r - (1Η -四唑-5-基）贰 苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H)_萌，呈固醱，產 率 92% ; 26 卜 263 C ; NMR(de-DMS0):1.21(t, 3H), 1.34(t, 3H), 2.72U, 2H), 2.97U，2H), 3.43 U, 2H), 5.57(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.06(d, 2H), 7.19 (6 2?1),7.45-7.7(複合1»,51〇;霣譜（+>^「六8,甲酵 /NBA) : 451(M + H)*;微分析，霣驗值：C, 64.3; H, 5.7 ; N, 16.7% ; C27H2eNe0.HCl.H20 箱要：C, 64.1; H, 5.5; N. 16.6%。 起始物質A如下獲得： (ί) 4 -胺基-2,6 -二乙基吡啶-3 -碳醣醛（1 . 78公 克）之乙醚（50毫升）溶液一滴滴加至攪拌中之碘化 甲基乙醚溶液[得自鎂（1.78公克）及甲基碘（3.8毫 升）於乙®中]中，添加完全後，攪拌混合物，再於 迴流加熱1小時，混合物在冰浴中冷卻，謹慎的加 濃氨水（20毫升）*接著加水（100毫升），混合物用 乙酸乙酯萃取2次，合併之萃出物用水•胞和氣化 納溶液清洗•乾堍（MgS〇4)，蒸發去除揮發物質’ 得到固體，自乙酸乙酯/石油醚再结晶得到4 -胺 -81 - 度边用中 S國家《準(CNS)Ή規«5(210X297公；ft) 81. 6· 10,000張(Η) (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 訂- 線· Λ 6 B 6 2l39l4 五 、發明说明㈣）
Tk 先 m 匕請 背 而 之 P注 意 事 項 填 % 本 頁 基-2,6 -二乙基-3 - (2 -羥乙基）吡啶（B) (0.72 公克），b.p. 153-1564¾ ; NMR(de-DMS0): 1.12(t, 6H), 1.36(d, 3H), 2.44(q, 2H), 2.55(dq, 2H). 5.08(dq, 2H), 5.42(d, 1H), 5.80(s, 2H), 6.25(s, 1H);霣繒（Cl，氰）： 195(M + H)*，激分析，實驗:C, 68.0; H, 9.2 ; N: 14.4% ; CuHuHz需要：C, 68.0; H, 9.3; N· 14.4%。 (i i) 活化二氧化錳（1.0公克）加至化合物B (0.5公克） 於甲苯（150¾升）之攪拌溶液内，於迴流加熱16小 時，過滹混合物，《液烴蒸發湄縮，殘餘物由閃蒸 層析纯化，用甲酵/二氣甲烷（1:9 v/v)溶離，得 到3 -乙醢基-4 -胺基- 2,6 -二乙基吡啶 (C)(0.24 公克），呈固m.p. 104-106 ^0 ; HMR (de-DMS0) ： 1.13(t, 6H), 1.15(d, 3H), 2.44(s, 3H), 2.51(dq, 4H), 6.08(s, 2H), 6.33(s, 1H);質譜（Cl，氨>:193(M+H)*，微分 析 * 實驗值：C, 67.8; H, 8.3; H, 14.6% ; 經濟部屮央標準局EX工消合作社印¾. , CnHwNzO.O. 125H2〇需要：C, 67.9 ; H，8.4 ; N, 14.4%。 (iii)化合物C (1.1公克）及（碳乙氧基亞甲基）三笨基 磷烷（6公克）之二甲笨（200¾升）之混合物迴流 加熱4小時，蒸發澹縮溶液，加納（2. 6公克）之甲 醇（200毫升）溶液，攪拌混合物•再迴流加熱4小 -82- 本紙》•尺度边用中國困家標準（CNS)f 4規怙（2丨0x297公；¢) 81. 6.〗〇,〇0〇張（H) 2139J4 Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準局貝工消t合作社印3i 五、發明説明（81) 時，蒸發去除揮發物質，加水至殘餘物。添加濃鹽 酸酸化混合物*用乙醚萃取2次，萃出物丢棄，用 固《碳酸鉀齡化水相*用乙酸乙_萃取2次，合併 之萃出物甩水，飽和氯化納溶液清洗，乾嫌 (MgS〇4)，蒸發去除揮發物質，得到殘餘物*自丙 嗣再结晶得到5,7 -二乙ί-4 -甲基-1,6 -萘啶 -2(1H) -嗣，呈固體（0.31 公克）；b.p. 220-223*0 ；NMR (de-DMS0)： 1.22(t, 3H), 1.24 (t. 3H), 2.62(s, 3H), 2.69U, 2H), 3.16 U, 2H), 6.33(s, 1H), 6.91(s, 1H), 11.68 (s，1H);霣譜 (Cl，氨）··217(Η + Η广；微分析，«驗值：C, 71.5; Η, 7.1 ; N， 12.9 % ; C13HieN20 需要：C， 72.2; Η, 7.5; N, 13.0%。 •s m 利用類似S例2所述之方法，但使用5,7 -二乙基-3,4 -二甲基-1- [(2，- (2 -三笨基甲基- 2H -四唑-5-基 )贰苯-4 -基）甲基]k 1,6-萘啶-2(1H)-嗣（A)開始， —到 5,7 -二乙基-3,4 -二甲基-1- [(2，-（1H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]1,6 -萘啶- 2(1H)-酮，圼固 體，產率 8 8 % ; m . p . 2 8 3 - 2 8 5 Ό ; N M R (d β - D M S 0 ):1.21(t, 3Η). 1.38 (t, 3Η), 2.27(s, 3Η). 2.97(q, 2H), 3.45 (q,部份被水尖鋒皤住），5.61(s, 2H), 7.06(<^,2}〇.7.18(€1，21〇,7.45-7.75 (複合111,51〇;質~ δ 3 - (請先閲-ΐ/ί.背而之¾意事項#埸寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙ft尺度逍用中國國家IS準(CNS) 規格（210X297公¢) 81. 6. 1〇,〇〇〇張(Η) A 6 Π 6 213914 五、發明説明（82) 先 閲 •讀 背 而 之 :注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 譜（+ve FAB,甲酵/NBA) : 465 (Μ + Η广；微分析*實驗 值：C, 66.4; Η, 5.9 ; 16.6% ; C2eH2*He〇.HCl.〇.25H2〇箱要：C, 66.5; Η, 5.5; Ν, 16.6%。 起始物質A如下獲得： (i) 利用類似實例31. (iii)部έ所述之方法，但K (碳 乙.氧基亞乙基）三笨基磷烷替代碳乙氧基亞甲基） 三苯基磷烷，得到5,7 -二乙基-3,4 -二甲基- l, 6-萘啶-2(1Η)-嗣（Β)，呈固體，產率29%， m. p. 213-215¾ ； HMR (de-DHSO) ： 1.21(t, 3H), I. 25(t, 3H), 2.09(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2 . 6 8 (d , 2 H ) , 3 . 1 5 U , 2 H) , 6 . 8 8 (s , 1 H), II. 70U, 1H)，霣譜（ + ve FAB，甲酵 /NBA): 231(M+H)+;微分析，實驗值：C, 72.4; H, 7.9 ; N, 12.0% ; C14H18N20.0.125H20 需要：C, 72.2; H, 7.7； N, 12.0¾° 經濟部屮央標準局貝工消"合作社印製 (i i) 利用類似實例1 〇 . ( Π )部份所述之方法烷基化化合 物B.產物由閃蒸暦析純化，用乙酸乙酯/石油醚 . (2:3 v/v)溶離，得到呈固體之5,7 -二乙基- 3,4 -二甲基-1- [(2’- (2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5 -基）贰笨-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H)-酮，產率 47%，m.p. 159-160 10 ; NMR(de-DMSO): I. 06(t, 3H), 1.28(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.52U, 2H), 2.61(s, 3H), 3.15(q, 2H), 84- 81. 6.〗0,000張（H) 本紙张尺度逍用中8 81家標毕（[阳）下4規格（210父297公;《：) Λ 6 η 6 213914 五、發明説明（83) (請先閲邡背而之¾意事項孙项寫本頁) 5.48(s,2H)，6.8-7.8(復合,24H)，¾繒（+ve FAB，甲酵/ΗΒΑ) :707 (Μ + Η)*;微分析，實驗值： C, 78.8； Η, 6.3 ； Η, 11.4% ； C47H4eNe0.0.5H20轉要：C, 78.8; Η· 6.0; Ν, 11.7% 〇 奮例33 · 1- (4 -胺基节基）-5,7 -二乙基-1,·6-案陡-2(1H)_ _ ( 0.309公克）於THF (10奄升）中之溶液一滴滴加至2-磺基苯甲酸環酐（0.184公克）之THF(10«升）溶液中，混合 物攒拌3小時，遇濾收集懸浮固*。固《自THF水溶液再 结晶，得到2 - [4 - (5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二氫 -1,6 -萘啶-1 -基）甲基）苯基胺甲醸基]笨磺酸，圼固 傾產率 52% ; m.p. 233-236t： ; NMR(de-DMSO): 1.27 (t, 3H)· 1.29(t, 3H), 2.93U, 2H), 3.23U,部份被水尖鋒 遮住），5.55(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.29(d, 2H), 7.4 8 (m , 2 H ) , 7.6 0 (d , 2 H ) , 7.6 2 (s , 1 H ) , 7.7 0 (in, 1H), 7.86(m, 1H), 8.37(d, 1H), 11.32(s, 1H);質譜 經濟部+央標準局貝工消费合作社印驭 (.+ ve FAB,甲酵/NBA) : 492(M + H)*;微分析，S 驗值： C, 62.3 ’ Η, 5.2 » N, 8.5 % ; C2eHz5N3〇BS..0.5H2〇爾 要：C, 62. ； H, 5.2； N, 8.4%。 利用類似賞例10所述之方法，但使用5.7 -二乙基-3- -85- 81. 6. 10,〇〇〇張_(们 本紙張尺度边用中BH家《準(CNS)T4規格（210X297公:«：) Λ 6 1)6 213914 五、發明説明（84) (請先閲邡背而之;"意事項丹埸寫本頁) 甲氧基-1- [(2' -（2 -三笨基甲基- 2Η -四唑-5-基） 贰苯-4-基）甲基]-1,6-萘啶-2(1Η)-酮（Α)開始， 得到5,7 -二乙基-3-甲氧基-1- [(2’_ (1Η -四唑-5 -基）贰苯-4-基）甲基莱啶-2UH)-嗣，呈 固體，產率94¾ (添加乙醚自甲酵溶液再沉澱純化後）； NMR(de-DMSO): 1.24(t, 3H). l:33(t, 3H), 2.98U, 2H), 3.39(q, 2H), 3.99(s, 2H), 5.60(s, 2H), 7.06(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45-7.7 U, 5H)，質譜（+ve FAB,甲酵 /NBA) : 467(H+H )*; 微分析，實驗值：C, 63.1; H, 5.4; 15.9 % ; C27H2eNe〇2.0.75H2〇箱要：C, 62.7; H， 5.5; N, 16.3 %。 起始物質A如下製得： (i ) 4 -胺基-2,6 -二乙胺吡啶-3-碳釀醛（0.75公克 )，甲氧基乙腈（3奄升）及甲酵納（0.45公克） 經濟部屮央標準爲兵工消"合作社印^ 混合物迴流加熱90分鐘，混合物冷卻’溶於甲酵/ 二氯甲烷（1:1 v/v; 8毫升），由閃蒸層析鈍化 ，用乙酸乙_華取，得到2 -胺基- 5,7 -二乙基-, 3 -甲氧基_1,6_萘啶- 2(1H) -酮（B)，呈固體， m.p. 223-227 ¾ ； NHR (de-DMS0) ： 1.25(t, 3H), 1，2 9 (t, 3 Η) , 2.7 5 U , 2 Η) , 3.0 9 (q , 2 Η)， 3.95(s, 3Η)，6.89(寬 s, 1Η), 7.01(s, 1Η) 7.38 (s, 1H)；質譜（Cl，氨）：232 (M + H广，微分 析，實驗值：C, 66.5; Η, 7.4 ; N, 17.8% ; 81. 6. 10,000張(H) 本《•張尺度边用中a國家樣準（CNS) Ή規格（2丨0x297公¢) Λ 6 Η 6
2139U 五、發明説明（85) ·
Tk 先 閲 'Λ 背 而 之 :注 意 事 項 # 堝 寫 本 頁 C13H17N3020.0.25H20 裔要：C· 66.2; Η, 7.4; Ν, 17.8%。 線 (i i) 亞硝酸納（4.5公克）於水（90¾升）之溶液以1小時 —滴滴加"至化合物g (2.8公克）在2M氳氯酸（150¾ 升）之攪拌溶液中，添加完全後堪績攪拌30分鏟· 然後以三等份一滴滴加亞ώ酸納（4.5公克）於水（ 4β毫升）之溶液，各份以30分鐘添加*添加之間攪 拌30分鐘，混合物再攪拌16小時添加用固體碳酸納 鹼化混合物，用二氯甲烷萃取2次，合併之萃出物 乾煉（MgS〇4)，蒸發去除溶劑，殘餘物自乙酸乙酯 /丙酮再结晶得到5,7 -二乙基-3-甲氧基-1,6 -萘啶- 2(1H) -酮（C>，呈固»(0.5 3毫克）， m.p. 217 - 220^ ； HHR (de-DMS0) ： 1.22(t, 3H), 1.26(t, 3H), 2.71U, 2H), 3.01(q, 2H), 3.86(s, 3H), 6.88(s, 1H). 7.18(s, 1H), 12.00(s, 1H);質譜（+ve FAB):233(M+H)** 微 分析，實驗值：C, 66.1; H, 6.9 ; N, 11.9% ; C13HieN2〇2.0.25H2〇 需要：C, 65.9; H, 6.8; N, 經濟部屮央標準局κχ工消作合作社印製 , 11.096 ° (i i) 利用類似實例10* (ii)部份所述之方法烷基化化合 物C。得到呈固體之5,7 -二乙基-3-甲氧基-1-[(2· - (2 -三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰笨-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶-2UH) -酮（A) *產率52 % ； n.p. 87-95 ¾ ； NMR (de-DMS0) ： 1.08(t, 3H), -8 7 - 81. 6. 10,000張.（H) 本紙張尺度边用中國a家標準（CNS)肀4規怙（210x297公:《:) Λ 6 U6 ^3914 五、發明説明（86 ) (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) _L_ΓΓ___ ___ I. 28(t, 3H), 2.55U, 2H), 3.08(q, 2H)· 3.94(3，210,5.49(3,21〇,6.8-7.8(裡合111, 25H);質譜（ + ve FAB) : 709(M + H广·微分析*實驗 值：C, 77 . 1 ; H, 5.8; N, 11.9炻； C4eH4〇Ne02.0.5H20 需要：C, 77.4; H, 5.7; N, II. 8%。 β 窨俐Β 5,7-二乙基-3-甲氧基-1-[(2’-(111-四唑-5-基）贰苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(lH)-_ (8¾克 )懸浮在二氯甲烷（1¾升）中加三溴化碥之二氣甲烷溶 液（0.5奄升），混合物攪拌16小時* 一滴滴加甲酵（3奄 升）•混合物迴流加熱5分鐘*蒸發去除揮發物霣*殘餘 物自乙酵/乙鰱再结晶，得到5,7 -二乙基-3-甲氧基-1- [(2* - (1H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2(1H)_嗣溴化氫，圼固體（45«克）；m.p. 經濟部屮央梂準局EX工消合作社印製 190-194 ¾ ； N«R (de-DMS0) ： 1 . 24 (t, 3H), 1.30(t, 3H), 2.92(q, 2H), 3.22(q, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.07(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.45-7,75(m, 6H);質譜（+ve FAB, 甲酵 /NBA) : 453 (M + H)* ;微分析，實驗值：C, 57. 1 ; Η, 4.9 ; N, 14.7% ; C2eH24He〇2.15Hz〇 需要：C. 56.7 ;H , 5 . 1 ; N , 15 . 2¾。 奮例 -88- 本紙ft尺度边用中a a家標準（cns) 規格（2】〇x297公；a：) 81. 6. ιό,000張'(H) Λ 6η 6 五、發明説明（87) 利用類似賁例26所述之方法，但使用2 - [4- (5,7 -二乙 基-2-氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基甲基）苯氧基 甲基]苯甲酸乙酯（Α)開始，得到2 - [4 - (5,7 -二乙基-2 -氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基甲基）苯氧基甲基 ]苯甲酸，圼固«，產率47% : m.p. 183-1841C (乙酸乙酿 / 石油 ϋ 再结晶後 > ;HMR(de-DiTS0):1.27(t, 3H), 1.23(t, 3H), 2.71(q, 2H), 3.04(q, 2H), 5.41 (s, 4H),6.91(d,2H),7.13(s,lH),7.19(d,2H),7.35-7,65(m· 3H), 7.90(d, 1H), 8.18(d, 1H);質謅（+ve FAB) : 443 (M + H)*;微分析，S 驗值：C, 73.4; H, 6.0 ;K· 6.3% ; C27H2eN2〇4需要：C, 73.3; H, 5.9; N. 6 . 3% 〇 起始物質A如下獲得： 經沭部中央櫺準局貝工消坨合作社印31 (i) 對-羥基苯甲醛（3.05公克）*2-澳甲基苯甲酸 乙基酯（5.4公克）及碳酸鉀（5. 25公克）於丙酮 (100毫升）中之混合物經攫拌，迴流加熱4小時， 混合物冷卻，過濾，蒸發溻縮濾液得到油狀物，油 狀物溶於乙酸乙酯中•用2M氫氧化納水溶液，接著 用水*飽和氦化納溶液清洗，乾烽（MgS(U) *蒸發 湄縮得到油，油狀物由閃蒸曆析純化*用乙酸乙酯 /石油醚（1:4 v/v)溶雛·得到呈固體之2 - [(4-甲ffi基苯氧基）甲基]苯甲酸乙基»(5.6公克）， m.p. 69-70¾ ； HMR (de-DMS0) ： 1.24(t, 3H), 4.26(ς, 2H), 5.52(s, 2H), 7.17(d, 2H),7.4- 89- 81. 6. 10,000張.（H) 先 閱 ifi 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 本紙张尺度边用中囯困家標準（CNS) T4規怙（210X297公;¢) 213914 λ 6 ___1^6 五、發明説明（88) 經濟部屮央標準局员工消ft'·合作社印奴 8.0(·， 6H)，9.87(s, 1H);質譜（CI，氰）： 2.85 (M + H广。 (ii) 硼氫化納（0.3公克）加至化合物B (1.04公克）之乙 酵（100«升）之溶液中，混合物携拌16小時•用濃 鹽酸酸化混合物*用乙酸乙酯萃取2次，合併之萃 出物用乾堞（MgS(U)，蒸i濃縮，得到2 - [ (4 -(羥 甲基）苯氧基）甲基]笨甲酸乙基酯（C)·呈油狀物 (0.5公克），NMR(de-DMS0): 1.27(t, 3H), 4.27 U, 2H). 4.41(s, 2H), 5,0(寬，1H); 5.38 (s. 2H), 6.92(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.4-7.7 U, 3H), 7.89(d, 1H);質譜（Cl，氨> :3·40(Μ+Η)+。 (iii) 硫醢氣（奄升）及DMF(2滴）加至化合物C (0.46公克 )之THF (25奄升）溶液中，混合物攪拌1小時，蒸 發去除揮發物質，加甲苯至殘餘物，再蒸發濃縮混 合物•得到2 - [(4-(氨甲基）苯氧基）甲基]笨甲酸 乙基酯（D) (0.45公克），無需進一步純化或特性化 可使用。 (i v) 利用類似實例26所述之方法，但用化合物D取代4 -溴甲基苯甲酸甲酯，得到 2 - [4 - (5,7 -二乙基 -2 -氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基甲基） 笨氧基甲基]苯甲酸乙_4〉，呈無色油狀物*產率 66% ； NHR (de-DMS0)： 1.16(t. 3H), 1.20(t, 3H), 2.71(q, 2H), 3.〇4(q. 2H), 4.22(q, 2H), -90- _________ 本紙張尺度边用中國B家搮準（CHS)iM規怙（210x297公釐） 81. 6· 10,000張(Η) (請先閱背而之:ii意事項#填寫本頁) 213914 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（89) 經濟部屮央標準局CX工消伢合作杜印製 5.34(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.68(d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.12(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.4-7.7 (·, 3H), 7.87(d, 1H), 8.18(d, 1H);質譜（ +ve FAB,甲酵 /NBA) : 471(M+H)*〇g m 4 2 - [4·- (5,7 -二乙基-2 -氧基-1.2 -二氫- 1，6 -萘 啶-1-基甲基）笨基磺酸（A) (90.6公克），N-第三-丁基-2 -碘苯磺醣胺（0.7公克），肆（三笨基膦ί鈀（〇 ) (0.1公克）·2Μ碳酸納水溶液（2奄升）及甲苯（4奄升） 之混合物經播拌•埋流加熱4小時，混合物倒至水中*用 乙酸乙酯萃取2次•合併之萃出物用水•接著飽和氣化納 溶液清洗，乾燥（MgS〇4> ，蒸發去除溶劑，殘餘物由閃蒸 曆析純化，用乙酸乙酯/石油醚（3:2 v/v，渐增至單僅乙 酸乙酷）溶離，得到呈固體之？4-第三-4’-[(5,7-二 乙基-2 -氧基-1,2 -二氫_ 1，6_蔡陡-1-基）甲基]1C 苯基-2-磺醢胺（0.15公克），m.p. 163-165*0 ; HHR(de-DHS0)： 0.93(s, 9H), 1.19(t, 3H), 1.26 (t, 3,H), 2.72(q, 2H), 3.06U，2H), 5.53(s, 2H), 6.35(s, 1H). 6.71(d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22-7.77 (b, 7H), 8.02(dd, 1H), 8.21(d, 1H);質譜（+ve FAB, 甲酵 /HBA) : 504 (M + H)*;微分析，實驗值：C, 67.9; Η, 6.5; N, 8.2% ; C2eH33N3〇3S.0.5H20 需要：C, 68.0 ；H, 6.6； N, 8.2% 〇 -91 本紙张尺度逍用中a困家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 而 意 事 項 # 填 % 本 頁 裝 訂 線 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（90) 經濟部中央櫺準局Α工消Λ··合作杜印¾ 起始物質A如下獲得 利用類似實例26所述之方法*但用4 -溴甲基苯基砸酸 (如於 J. Am. Chen. Soc. 1958. 80，835-838 中所得） 替代4 -溴甲基笨甲酸甲酷，得到（無需閃蒸層析纯化） 2 - [4 - (5,7 -二乙基-2-氧基二1，2 -二氫-1,6 -萘啶 -1-基P基）苯基磺酸（A)，呈固«，產率79%，無需進 一步純化或特性化可使用。 N -第三-丁基-2-碘苯磺醸胺本身可如下得到： 2-碘苯磺醣氯（5.0公克）之THF (70¾升）之溶液一滴 滴加至第三-丁基胺（11.4¾升）之THF(100毫升）之攪拌溶 液中*混合物埋流加熱3小時*蒸發去除揮發性質，殘餘 物配分在乙酸乙酿及水間•分離有機相，連績用2M氫氣酸 水溶液•水，2M碳酸納水溶液•飽和氯化納溶液清洗，乾 燋（MgS〇4)，蒸發去除溶劑，得到N -第三-丁基-2-碘 苯磺醢胺（4.2公克）*呈黃色固體，B.p. 149-150 1C (自 乙酸乙醱/石油醚再结晶後）；NHR(de-DMS0): 1.13(s， 9H), 7.26(dt, 1H), 7.45(s, 1H), 7.57(dt, 1H), 8.. 07(dd. 1H), 8.11(dd, 1H);質譜（Cl,氨）： 357(M+H)*;微分析，實驗值：C, 35.7; H, 4.0; N, 4.0 % ; C1〇H14IN02S 需要：C, 35.4; H, 4.2; N, 4.1%。 -92- 本紙張尺度逍用中a H家楳平(CNS) Ή規格（210x297公;it) 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲1ft背而之¾意事項#褀窍本頁) 213914 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局员工消Λ··合作杜印製 五、發明説明（91) 奮俐38 Ν - 第三- 4，- [( 5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二氫 -1,6 -桊啶-1-基）甲基]贰苯基-2-磺醯胺（2奄克） 於三氟乙酸（5毫升）中之溶液迴流加熱3小時·蒸發去 除揮發物質，用固《碳酸鉀鹼化所得溶液，然後用乙酸乙 酯萃取2次，合併之萃出物用水=胞和氯化納溶液濟洗.· 乾燥（Mg^O*)，蒸發去除溶蝌，得到4’-[ (5,7 -二乙基 -2 -氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]贰苯基 -2 -磺醢胺（13 7 毫克）；m . p . 1 9 9 - 2 0 0 υ ; HMR (de-DMS0) ： 1.18(t,.3H), 1.26(t, 3H), 2.73(q, 2H), 3.07(ς, 2H), 5.54(s, 2H), 6.72(d. 1H), 7.1-7..7U, 10H), 8.01(dd, 1H), 8.23(d, 1H);質譜 ( + ve FAB,甲酵/NBA) : 448 (M + H广；微分析*實驗值： C, 67.0; Η, 5.5 ; Η, 9.2% ; C2BH2SN2〇3S需要：C, 67.1 ； Η, 5.6 ； Ν, 9.4% 〇 4’ - [(5,7 -二乙基-2 -氧基-1,2 -二g - 1,6 -萘啶 7 1-基）甲基]贰苯基-2-磺皤胺（250奄克），乙醯氯（ 2毫升）及乙酸（1奄升）之混合物迴流加熱4小時，蒸 發濃縮4昆合物，藉添加乙麵自乙酵溶液中重複沉澱純化， 得到N -乙醣基- 4，- [( 5,7 -二乙基-2-氧基-1,2-二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]贰笨基-2-碩醯胺氯化 氫，呈固體（153奄克）；NMR(de-DMS0): 1.27(t, 3H), -93- (請先閲4臂而之泣意事項#構寫本頁) 本紙法尺度边用中《國家楳準（CNS) <F4規怙（210x297公釐） 81_ 6. 10,000張（Η) 213914 Λ 6 Η 6 五、發明説明（92) I. 31(t, 2Η), 1.69(s，3Η), 2.99U, 2Η), 3.36U, 2}1),5.63(3,21〇,6.98((1,11〇,7.2-7.4(複合1«， 5H), 7.5-7.8(«, 3H), 8.06(dd, 1H), 8.4〇(d, 1H), II. 53(s, 1H);質繒（+ve FAB,甲酵 /NBA): 490 (M + H)+;微分析，實驗值：C, 59.9; H, 5.4 ; N. 7.7% ; C27H27N3〇4S.HCl.H2〇需 i : C. 59,δ; H, 5.5; N, 7.7% ° . 先 閲 ：ifi 背 而：s 意 事 項 填 % 本 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印奴 異氰酸乙基酯（0.04毫升）於丙酮（2毫升）之溶液及 氫氧化納溶液（用丙酮（1.5毫升）稀釋之1M氫氧化钠水溶 液）一滴滴且同時加至4’- [(5,7 -二乙基-2-氧基_ 1,2 -二氫-1,6 -桊啶-1-基）甲基]贰笨基- 2 -硪醯胺 ( 22 0奄克）於丙嗣（20毫升）之溶液内，當添加完全後•攪 伴混合物•加溫至四遇溫度· 2小時後，另加異氰駿乙基 酯（0.2¾升），混合物再攪伴1小時》蒸發去除揮發物質 並加水（2毫升）至殘餘物*混合物由乙酸然後固體氣化納 酸化至出5*混合物用乙酸乙酯萃取2次·合併之萃出物 用飽和氛化納溶液濟洗，乾嫌（MgS〇4)， 蒸發去除溶劑* 得到1-乙基-3- [4，- (5,7 -二乙基-2-氧基-1,2-二氫-1,6 -萘啶-1--基）甲基]贰苯基-2-磺凿基]尿 素（117¾克），呈固體，b.p. 183-184C (自乙酸乙酯/ 石油醚再结晶後）；NMR(de-DMS0): 0.89(t，3H), 1.26(t, 3H), 2.73(q, 2H). 2.90(dq, 2H), 3.07(q, -94- 本紙》尺度逍用中B B家樣準（CNS) T4規怙（2丨0x297公;») 81. 6, 10,000張(Η) 213914 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準而貝工消"合作社印驭 五、發明説明¢3 ) 2H), 5.55(s, 2H), 6.03(t, 1H), 6.73(d, 1H), 7.18 (s. 1H), 7.2-7.35(b, 5H), 7.58(dt· 1H), 7.65(dt, 1H), 8.03(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 9.88(s, 1H)，質譜 ( + ve FAB,甲酵 /HBA> : 519(M + H)·;微分析，實驗值：C, 65.0; Η, 5.7; N, 10.8% ; C2eH3〇N4〇4S 需要：C, 64.8; H，5.8 ; N , 10 . 8%。 ~ 奮例41 利用類似賞例2所述之方法，但使用5,7 -二乙基-1-[(2’-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰苯-4-基 )甲基]-1,6-菴啶_4(11〇-齲（八）開始，得到5,7-二乙 基-1- [(2、- (1H -四唑-5 -基）贰苯-4-基）甲基]- 1,6 -萘啶-4(1H) -酮氯化氩，圼固體，產率76% ; b.p. 218-220TC (分解）；HMR(de-DMS0): 1.15-1.34(b, 6H), 2.97(q, 2H), 3.60(q, 2H), 5.58(s, 2H), 6.04(d, 1H), 7.11(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.45-7.72 (m , 5H), 8.29(d. 1H);質譜（+ve FAB,甲酵 / NBA) : 437(M + H)*; 微分析，實驗值：C, 64.7; H, 5.5 ; N, 17.4 % ; C,2eH24He0.HC1.0.5H20 需要：C, 64.8; H, 5.2; N, 17.4%。 起始物質A如下獲得： (i ) 4 -肢基-2,6 -二乙基吡啶-3-碳醯醛（0.85 公克）及乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（12.5公克 )之混合物在110<〇加熱1小時，添加26.5% -9 5 — (請先閲讀背而之注意.亦項洱堝寫本頁) 本紙张尺Λ边用中國Η家榀準（CNS)以規格（2】0Χ297公*) 81. 6. 10,000張(Η) 2139J4 Λ 6 η 6 五、發明説明（94) (Π) ν/ν二笨基及73.5%ν/ν氧化二苯基之低共熔混合 物（5毫升），混合物迴流加熱10分鐘，冷卻混 合物，用己烷（70毫升）稀釋*遇雒收集所得之沉 澱物，得到5.7 -二乙基-4-氧基-1,4 -三Μ-ΐ,6- 萘啶 -3- 羧 酸乙酯 （B)， 呈棕色油 （1.02公 克），n.P. 210-215Ρ ί NMR(de-DMSO): 1.15-1.35U, 9H), 2.77U, 2H), 3.34U. 2H), 4.21U, 2H), 7.13(s, 1H), 8.42(s, 1H), 12.10(寬，1H)。 化合物B (1.0公克）及1M氫氧化納溶液（20«升） 在蒸氣浴上加热3小時，冷卻混合物，用水（20« 升）稀釋，用酸溶液酸化至出6.過濾收集沉 澱固體，自丙_再结晶，得到5,7 -二乙基-4-氧 基-1,4- 氫 1,6 -萘啶-3-羧酸（C) (533奄 升），呈固拥· n. p . 246-248 1：(分解）； HMR (de-DMSO) ： 1.24(t, 3H), 1.28(t, 3H) 2.85U, 2H). 3.45U, 2H), 7.34(s, 1H) 8.87(s,lH),15.02(K,lH)。 (iii)化合物C (510毫克）在250 t：加熱10分鐘
Tk 先 閲 •β 背 而 之 i注 意 事 項 % 本 頁 經濟部中央標準局CSC工消"合作社印奴 殘餘 物冷卻至四遇溫度*由閃蒸層析鈍化，用甲酵/二 氛甲烷（5:95 v/v)溶離，得到5,7 -二乙基-1.6-萘啶-4(1H) - _ (350« 克〉；m.p. 207-208^0 ; NMR (de-DMS〇)： 1.17(t, 3H), 1.24(t, 3H), 2.74(q, 2H), 3.36 (ς, 2H) , 6.04 (dd, 1H), 96- 本紙浓尺度边用中β國家楳率（CNS)〒煳枋（2丨〇><297公;¢) 81. 6. 10,000張(Η) 213914 A 6 Π 6 經濟部屮央標準釣13:工消赀合作杜印製 五、發明説明（95) 7.04(s, 1Η), 7.78(dd, 1Η), 11.58(寬，1H);質 譜（+ ve，C 1 ) : 203 (M + H广；微分析，實驗值：C, 70.2； H. 7.0 ； N. 13.6 % ； Cι2Ηι4N20.0.2Hz〇fS 要：C, 70.0 ; Η, 7.0 ; N, 13.6% 〇 (iv) 利用類似實例所述之方法，但自5,7 -二乙基-1,6 -萘啶-4(1H) -鬭開始，、到圼固應之5,7 -二乙 基-1- [(2’-（2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5-基 )贰苯-4-基）甲基]- 1,6 _萘啶-4(1H)-酮，產 率 70% ; a.P. 175-178t：(分解）；HMR: 1.09(t, 3H), 1.24(t, 3H), 2.62(q, 2H), 3.46U, 2H), 4.96(s, 2H), 6.16(d, 1H) 6.67(s, 1H), 6.75-6.88 (a, 6H), 7.0-7.28(m, 15H), 7 . 3 0 - 7 . 4 4 (m , 2 H ) , 7 . 8 0 - 7 · 8 8 (m , 1 H ) ; 1 3 C N M R :( 苄基性 CH2) 55.7:質譜（+ve FAB 甲酵 /NBA): 679 (M + H 广；微分析，實驗值：C, 78.5; H, 5.8 ; N, 12.4 % ; C4BH3eNe0.0.25H20 需要：（：，78.9; H, 5.7 ; N, 12.0% ° 2M氫氧化納溶液（3奄升）加至4’- [(5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]贰苯基- 2-羧酸甲基酯（A ) (300¾克）於甲酵之溶液（5«升）中，混 合物迴流加熱2小時*冷卻至四週溫度，蒸發去除揮發物 質，殘餘物溶於水中，用乙酸酸化溶液至pH.5.過濾收集 -97- (請先閲褚背而之红意事項孙蜞寫本頁) 本《•張尺度边用中8國家榀準(CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張'(H) 213914 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局β工消"合作社印製 五、發明説明（96) 沉澱固體，得到4· - [(5,7 -二乙基-2-氧基-1,2 -二 氬-1,6 -萘啶-1-基）甲基]贰笨基-2 -羧酸（100«克 );呈固體；m.p. 238-240C ; NMR(de-DMS0): 1.18(t, 3H), 1.26(t, 3H), 2.72(ς, 2H), 3.60(ς, 2H), 5.2(s, 2H), 6.70(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.23 - 7.71 (n, 5H), 8.21((^.1(〇,12.65(寬3，1}〇;4質譜（”6?八8.甲酵/ NBA) : 435(M+H)*, 413(M+H)*;微分析，實驗值：C, 64.1; Η, 5.6 ; N, 6.5% ; C2eH2eN203.0.5H20 需要： C, 74.0; Η, 5.9; N, 6.6%。 起始物質A如下獾得： 5,7-二乙基-1，6_萘啶-2(111)-酮（404毫克）加至 第三-丁氧鉀（235奄克）及1, 4, 7, 10, 13, 15-六氧 環辛烷（20奄克）於THF (20¾升）之溶液内，混合物播拌5 分鐘，加4’-(溴甲基）贰笨基-2-羧酸甲酯（710«克） (如歐洲專利申請案，公告第291969號中所述），混合物 攪拌16小時，蒸發去除揮發物質，殘餘物由閃蒸層析純化 ，用乙酸乙酯/己烷（1:1 v/v)溶離，得到4’ _ [(5,7 -二 乙基-2 -氧基-1,2 -二氫-1,6 -萘啶-1-基）甲基]贰 苯基-2 -羧酸甲基酯（AM680毫克），呈泡沫狀； NMR (de-DMS0) ： 1.18(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.72(q, 2H), 3.06(ς, 2H), 3.54(s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.20-7.74 U, 8H), 8.22(S, 1H);質譜（Cl，« ) : 427 (M + H) *。 -98- 本紙張尺聿边用中8國家《準(CNS)T4規怙（210><297公龙） 81. 6. 1〇,〇〇〇張.（H) (請先閲功背而之ίΐ意事項再塥寫本頁) 裝- 訂_ 線- A 6 1)6 213914 五、發明説明（97) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫木頁) 奮例43 利用類似實例1所述之方法，但使用5 -甲基-7-丙基 -1- [(2' - ( 2 -三苯基甲基-2H-四唑-5-基）贰苯_ 4 -基）甲基萘啶：2(1H) -酮（A)開始，得到5 -甲基-7-丙基-1- [(2，- (1H -四唑-5-基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶- 4(1Η)/_氯化氣’呈固《音，產 率 2 2 % P . p . 2 1 9 - 2 2 11 (分解）；N M R (d β - D M S 0 ): 0.84(t, 3Η), 1.79(m, 2H), 2.93(t, 2H), 2.50(s, 3 H ) , 5 . 5 5 (s , 2 H ) , 6 . 9 5 (d , 1 H ) , 7 . 0 4 - 7 · 6 9 (in, 9 H )， 8.30(d 1H):質譜（+ve FAB 甲醇 /MBA) :437(M+H广；微 分析，實驗值：C , 63 . 7 ; Η , 5.7 ； Η , 17.1 % ； C2eH24Ne0.HCl.Η20需要：C, 63,5 ; Η, 5.5 ; 17, 1%。 起始物質A如下製得： . (ί) 利用類似實例2 , (i)部份所述之方法，但自3 -胺 基-2 -己烯腈（如 J . H e t. C h e m . , 1 9 8 9 , 2 6 , 經濟部中央檁準局只工消赀合作杜印奴 1575-8中所述獲得）及乙醯基乙酸甲基酯開始，得 . 到4 -胺基-2-甲基-6-丙基吡啶-3-羧酸甲基 酯（B)，呈固體，產率 72% ; ra.P. 72-76C ; NMR (de-DMSO) ： 0.88(t, 3H), 1.6(m, 2H), 2.42(t, 2H), 3.80(s, 3H), 6.8(s, 1H), 6.63( 寬 s, 2H) ° (i i ) 利用類似步驟1 , ( i v )部份所述之方法 > 但自化合
_-99-__I 本紙张尺度边用中B困家標準（CNS)T4規格（210><297公龙) 81.6_10,000張（1〇 213914 經濟州屮央#準^员工消设合作社印製 五、發明説明（98) 物Β開始，得到4 -胺基-3-羥甲基-2-甲基-6 -丙基吡啶（C)，呈固«，產率97% ; β.ρ. 98-101 V ； HHR (de-DHS0) ： 0.94(t, 3H), 1.64(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.46(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.77(s, 1H), 5.65(s, 2H), 6.32(s, 1H);質譜 (Cl ,氨）；181 (M + H)*。 ~ (iii) 利用類似步驟1, (iv)部份所述之方法，但自化合 物C開始，得到4 -胺基-2-甲基-6-丙基吡啶 -3 -碳醛（D)，呈固體，產率 100% ; b.p. 94-97 ^ ； NMR(de-DMS0) ： 0.89(t, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.45(t, 2H), 2.59(s, 3H), 6.37(s, 1H), 7.72(s, 2H), 10.24(s, 2H);質譜（Cl,氛）； 179 (M + H)*。 (iv) 利用類似步驟1, (iv)部份所述之方法，但自化合 物D開始，得到 5 -甲基-7-丙基-1,6 -萘啶-2(1H) - _(E)，呈固體，產率 40% ; b.p. 148-150t： ； NMR (de-DHS0) ： 0.9(t, 3H), 1.48(m, 2H), 2.64(t, 3H), 2.68(t, 2H), 6.48(d, 1H), 6.90(s, 1H), 8.05(d, 1H), 11.85(s, 1H);質譜 (Cl ,氨）：203 (M + H)+。 (v) 利用類似步驟1所述之方法，但自化合物E及δ-β- (4 ’ - (溴甲基 ） 贰笨基 - 2 - 三苯 基甲基 - 2H -四唑開始，得到 5 -甲基-7-丙基-1- [(2，- (2 -三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰苯-4 -基）甲 ___-100-_ 本紙張尺度逍用中*國家標準（CNS)Ip<1規格（210><297公龙） 81. 6. 10,000ft (H) (請先閱請★背而之4意事項#構寫本頁) Λ 6 η 6 213914 五、發明説明（99)
Tk 先 閲 -讀 *背 而 之 ί注 意 事 項 # % 本 π 基]-1,6-萘啶-2UH)-酮（Α)，呈泡沫狀， NMR (de-DMSO) ： 0.76(t, 3H), 1.55(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.57(s, 3H), 5.45(s, 2H), 6.65((1，11〇,6.8-7.8(裡合1«,251〇,8.16((] 1H);質譜（+ve FAB 甲酵/ NBA) :679(M + H)*; » M 44 利用類似實例2所述之方法，但使用5 -甲基-7-丙基 -1-[(2’-(2-三笨基甲基-211-四唑-5-基>贰苯-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四 Μ - 1,6 -桊啶-2 -酮（A)開 始，得到5_甲基-7_丙基[(2’- (1Η -四哩- 5-基）贰苯-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四g - 1,6 -萘啶- 2 -醑氯化氫，圼固體，產率58% ; m.p. 226-228¾ ; NMR (de-DMS0) ： 〇.77(t, 3H), 1.58(m, 2H), 2.64(t, 2H), 2.83(m, 4H), 3.01(t, 2H), 5.24(s, 2H), 7.04(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.42-7.7 (m, 4H);質譜（+ve FAB,甲酵/NBA) : 439 (M + H)* ;微 經濟部屮央梂準局貝工消合作杜印31 分析，實驗值：C, 64.5; H, 5.8 ; N, 17.6 % ; C,2eH2eNe〇.HCl.〇.5H2〇 需要：C, 64.4; H, 5.8; N, 17.4%。 起始物質A如下獲得： (i) 利用類似實例3部份所述之方法，但自5 -甲基-7 -丙基-1,6 -萘啶-2-飼（B)開始，得到 5-甲基-7 -丙基-1,2,3,4 -四氢-1,6 -萘啶- 2- -ιοί - 81. 6. 10,000張(Η) 本紙張尺度边用中a a家楳準(cns)«h規格（210x29·/公;a：) 213914 Λ 6 Π 6 經濟部+央標準局Α工消作合作社印5i 五、發明説明ί〇0) 酮（C)，圼固 fi，產率 95% ; HMR(de-DMS0): 0.89(t, 3H), 1.58(m, 2H). 2.34(s, 3H), 2.50(s, 4H), 2.81(t, 2H). 6.49(s, 1H), 10.21 (寬 s ,)。 (i i) 利用類似實例42部份所述之方法，但自化合物C及 5 - [2 - (4’_溴甲基贰笨塞）-2_二苯基甲基-2H '四唑開始，得到5 -甲基-7-丙基-1-[ (2’_ (2 -三苯基甲基-2H -四唑-5 -基）贰笨-4 -基） 甲基]-1,2,3,4 -四氩-1,6 -萘啶-2(1Η)- _ (A)，呈泡沫狀，產率 40% ; NMR(de-DMS0): 0.70(t, 3H), 1.47(b, 2H), 2.39(b, 5H), 2.74(d, 2H), 2.86(d, 2H), 5.1(s, 2H), 6 . 6 2 (s . 1 H ) , 6 . 8 3 - 7 · 7 8 (複合 m , 2 3 H );霣譜 (+ve FAB,甲酵 /NBA):703(M+H)+, 681(M+H)*° 奮例45 利用類似簧掏2所述之方法·但使用5,7 -二乙基- 2-氧基-1- [(2’- (2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰 竿-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶-6 -氧化 物（A)開始，得到5,7 -二乙基-1- [(2· - (1H -四唑- 5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氩-1,6 -萘啶- 6 -氧化物氛化氫，呈固體，產率38% ; m.p. 182-1901 ; NMR (de-DMS0) ： 1.1-1.3(b, 6H), 2.8-2.3(b, 3H),5 . 2 (s , 2 H ) , 7 . 1 (d + s , 3 H ) , 7 / 2 5 (d , 2 H ) , 7 / 5 - 7 · 7 (m , -102- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度边用中8 8家樣準(0吣）肀4規格(210父297公*) 81· 6. 10.000張（Η) 213914 Λ 6 1} 6 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 五、發明説明《01) 4H);質譜（"e FAB,甲酵/NBA) : 455 (Μ + Η)*;微分析’ 實驗值：C, 63.6; Η, 5.7 ; Ν, 16.7 % ; C2eH24Ne〇2.HCl 需要：C, 63,6 ; Η, 5.5 ; H, 17.1%° 起始物質A如下獲得： 5.7 -二乙基-1- [(2’_ (2 -三笨基甲基-2H -四唑-5 -基）贰笨-4 -基）甲基]-1,2/3,4 -四氮-1,6 -萘啶-2 -鬭（0.. 95公克）及間-氯遇苯甲酸（0.85公克）於氯仿溶 液（50奄升）之溶液迺流加熱2小時加胞和碳酸納溶液（50 亳升），分離有機層，用胞和氣化納（50亳升）清洗*乾 堍（MgS〇4)，蒸發去除溶劑，殘餘物由閃蒸層析純化，用 甲酵/乙酸乙_(1:9 v/v)溶離得到5,7 -二乙基-2 -氧 基-1- [(2·- ( 2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯 -4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶-6 -氧化物 (A) (330奄克）* 呈泡沫狀；NMR(de-DMS0): 1.1U, 6H), 2.7 - 2.9 (m，4 Η ) , 2.9 5 - 3 . 1 5 ( m , 4 Η ) , 5 . 1 (s , 2 Η )， 6.6(s, 1Η), 6.9-7.05(m, 8Η), 7.15(d, 2Η), 7 . 2 -7.4 (in, 1 0H ) , 7.45 -7.5 (m，2H ) , 7 . 9 - 7.95 (s，1 H )。,S_146 5.7 -二乙基-1- [(2，- (2 -三笨基甲基- 2H -四唑-5 -基）贰笨-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶-2 -醑（A)(5.0公克）加至納（2.05公克）在甲酵（100奄升） 中之溶液内，在篦氣氛下溶液迴流加熱16小時，混合物冷 卻至0¾，用湄鼸酸（20奄升）酸化遇濾收集沉澱固雅•自 -103- (請先閱讀背而之注意事項#塡窵本頁) 81_ 6. 10,000張（H) 213914 A 6 Π 6 經濟部中央檁準局ΚΧ工消坨合作杜印製 五、發明説明ί〇2) 異丙酵（60毫升），水（3 0毫升）及乙酵（10*升）埋續再结晶 •得到5,7-二乙基-1-[(2，-(2-三苯基甲基-211-四 唑- 5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘 啶-2-酮氯化氫（2.36公克），1〇3.26〇-2631(分解）； 微分析 * 實驗值：C, 65.6; H， 5.9 ;Ν· 17.8 %; C2eH2eNe〇.HCl 需要：C, 65.7;、，5.7; N, 17.7%。 起始_質八如下製得： (i) 硫醢氯（120. 5公克）加至2 -溴苯甲酸（194公克）於 甲笨（500奄升）及DMF (5毫升）之溶液内*混合物 在80 t：攪拌4小時，溶液冷卻至20 t： ’緩緩加至4 -硝基苯胺（133.1公克）於甲苯（500毫升）及N-甲基吡咯烷酮（HMP)(120毫升）中之溶液*保持反應 混合物之溫度介於20 - 251C。當固《沉澱時，反應 混合物再攪拌24小時*加水（360¾升）剌烈攪拌， 過濾收集懸浮固體•用水，甲苯及乙腈連績清洗， 得到2 -溴-H- (4-硝基苯基）笨醯胺（B)， 呈固 體，產率 86¾ ; ·,ρ. 200-202 t： ; NMR(de-DMSO): 7.4-7.8(1, 7H), 8.0(d, 2H), 8.3(d, 2H), 11. 5(寬，1H);無需進一步純化可始用。 (ί ί) 三乙胺（1 . 04公克）加至醣胺Β (3公克）之乙腈（ 12奄升）及DMF(0.189公克）之混合物中，混合物攪 拌90分鐘，然後慢慢加硫醯氯（1. 44公克）*保持反 應溫度低於25TC，混合物在四週溫度攪拌5小時， 冷卻至10C *然後加三乙胺（2.83公克），接著疊氮 -104- (請先閱讀背而之注悉事項#蜞窵本頁} 本紙張尺度边用中Β Η家猱準(CNS)甲4規怙(210x297公*) 81. 6, 10,000張（Η) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明¢03) 經濟部屮央梂準局ΕΞ：工消许合作杜印3i 納（1.33公克）及溴化四丁基胺（0.42公克）。混合物 在10*C攪拌2小時，然後加溫至四埋溫度，攪拌24 小時•混合物倒至過量水中，遇濾收集沉澱固腰。 固«與乙酸乙醮（26毫升），巳烷（2.6奄升）及三乙 胺（0.1鼉升）之熱混合物研磨，得到5 - (2 -溴笨 基）-1- (4 -硝基苯基）-四唑（C)(2.36公克 73%產率）呈灰白色固體，β.ρ. 169-17010 ; NMR(de-丙酮；270MHz): 7.6-7.86U, 6Η), 8.41 (d, 2H)，微分析，實驗值：C, 44.8; Η, 2. 1 ;Ν, 20.0%; Br, 23.6Χ; C13HeBrNB〇B 需要：C, 45.11 ； Η, 2.3 ; Ν· 20.2% ; Br, 23.1X。 Uii) 4-甲基苯基硼酸（9.7克），碳酸納（16.7公克）* 水（100毫升），甲酵（50毫升）之混合物加熱至6〇υ ，得到澄清溶液·然後加化合物C，接著肆（三苯 基膦）鈀（0 ) (0 . 3公克），混合物迴流加熱3小時’ 加甲苯（30毫升），溫熱之混合物通過矽蒲土過 分離有機相，水相用甲苯（40奄升）萃取，蒸發合併 之有櫬相得到固體，自甲笨/石油醚（100-1 20Ό ) (1:1 ν/ν)再結晶得到5-U，-甲基贰苯基—2-基）-1- (4 -硝基苯基）-1Η -四唑（D) (1.87公克 ;9 0 % 產率），π . ρ . 1 6 4 - 1 6 6 C ; N M R (C D C 1 3): 2.3(3H, s), 6.45(2H, d), 6.85(4H, «ι), 7.38(1H, d), 7.65(2H, m). 7.85(1H, d). 8·0 (2H , d)。 -105- (請先閲請背而之注意事項#塥寫本頁) 裝< 訂- -線· 本紙張尺度逍用中a B家樣準(CNS) T 4規格（2】0x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) Λ 6 Π 6 213914 五、發明説明（104) (iv) 化合物D (8.0公克），N_溴琥珀醣亞胺（4.53公 克）及叠氮（贰異丁醢臃）（73公克）於甲基氣仿（ 50奄升）中之混合物迴流加熱4小時，混合物冷卻 至四遇溫度，用水（3 X 50毫升），通濾收集懸浮固 體，得到5 - (4’-溴甲基贰苯基-2-基）-Γ- (4 _硝基苯基）-：^-四唑（€)(7.3公克），18.口· 192-195¾ ; NHRiCDCU)： 4.4(2H, s). 6.52(2H, d), 6.85UH, b), 7.07(2H, d), 7.4(1Η· d). 7.7 (2H, b) , 7.9 (1H, d)。 (v) 第三-丁氧鉀（2.3公克）於Ot：，加至5,7-二甲基 -1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶_ 2 -酮（3.5公克）於 THF (70毫升）之溶液内，混合物攫拌10分鐘，然後 加化合物E (9 . 5公克），混合物攪拌4小時*蒸發 去除揮發物霣，加水（50奄升）至殘餘物中，混合物 用乙酸乙酯萃取（2x100奄升），萃出物用飽和氯化 納溶液清洗，然後乾燥（MgS〇4)，蒸發去除溶劑， 殘餘物由閃蒸層析純化，用乙酸乙酯/己烷（1:1 v/v) 溶離，得到呈固體之5,7 -二乙基-1- [(2’ , -(2 -三苯基甲基- 2H -四唑-5-基）贰苯-4-基 )甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6 -萘啶- 2 -嗣 (A)(4.3公克）；m.p. 170-172¾ (自甲苯/己烷再 结晶後）；NMR(CDC13): 3Η), 1.25U, 3H), 2.7(q, 2H), 2.8-2.95(·, 4H), 3.0-3.l(m, 2Η), 5.1(s, 2Η), 6.5(s+d, 3Η), 6.7(d, 2Η), -106- 本紙it尺度边用中a H家搮準（CHS) T4規格（210X297公;《：) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 經试部屮央櫺準局员工消费合作社印^ 81. 6. 10,000張（Η) ai39!4 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局貝工消资合作杜印¾ 五、發明説明（105) 6.85(d, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.75-7.85 (η , 2H) , 7.9 (dd , 1H) ° 置例47 5.7 -二乙基-1- [(2’- (4 -硝基苯基）-1H -四唑- 5 -基）贰苯基-4-基）甲基]萘啶-2-嗣（A) (2.5 公克）加.至納（1 . 65公克）在甲醇（100«升）中之溶液内， 在氬氣氛下溶液迴流加熱36小時，蒸發去除揮發物質，加 水（50奄升），混合物用乙醚（2x50奄升）萃取•水相冷卻 至〇〇·用20%檸撲酸溶液酸化至pH 5-6.遇漶收集沉澱 固體。用水（20奄升）及己烷（30奄升）淸洗，40¾真空乾燥 ，固體懸浮在熱乙酵（20奄升）中•加氯化氫飽和乙酵溶液 (10毫升）*過濾收集冷卻時结晶之固體，用丙嗣清洗（20 奄升）·得到5,7 -二乙基-1- [(2’- (4 -硝基苯基）-1H -四唑-5 -基）贰苯基-4 -基）甲基]-1,6-萘啶-2 -酮氯化氫（12.6公克）；m.P. 272-2731C ;微分析，實 驗值：C, 65.1; H, 5.5 ;N, 16.8%; C2eH24HCl . 0 . 5 (C2Hs〇H)需要：C , 65.3 ; Η, 5.6; N, 1,6.9%。 5.7 -二乙基-1,6 -蔡啶-2(1H) -酮（10.0公克），氯 化苄基三乙銨（1.1公克），50%氫氧化納水溶液（28.4牽 升）及甲笨（200¾升）之混合物，在50T攪拌直至固體物 質溶解，加 5 - (I溴甲基贰苯基-2-基）-1- (4 -硝基 苯基）-1H -四唑（24.8公克）·混合物迴流加熱24小時， -107- (請先閱讀背而之注意事項再填窵本頁) .* 本紙張尺度边用中B國家標準(CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（106) 分離有機層，在迪恩-史答克（Dean-Stark)装置中加熱共 沸去除最後之微量水•加己烷（180奄升）K沉《 5,7_二 乙基-1- [(2，- (4 -硝基苯基）-1Η -四唑-5-基）贰苯 基-4-基）甲基]-1，6:萘啶-2-酮（AM17.5公克）； m.p. 216-219¾ ； HHR(CDC13)： 1.3(t, 3H), 1.4(t, 3H), 2.85(a, 2H), 3.15(ς, 2H)', 5.4(s, 2H), 65. (d, 2H), 6..65-6.75 (m, 2H), 6.8-6..9(·. 4H), 7.3-7.35(m, 1H), 7.6-7.9(m. 5H), 8.1(d, 1H)° S (註：皆以重量計） 本發明之化合物可K習用藥劑姐合物投至溫血動物，如 人，供治療或預防用途，其中一般實例包括下列： a) SJEL (供 口服） 活性成份* 20 乳糖粉末 578.5 硬脂酸鎂 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- 訂· 經 濟 部 屮 央 準 局 工 消 合 社 印 b) MJL· (供 口腋） .活性成份* 微晶體嫌維素 澱粉（預先膠凝化） 硬脂酸鎂 c) g_注射溶液（供靜脈投蕖） 50 400 47.5 2.5 -108- 本紙張尺度边用中S國家楳孕（CNS) T4規格（210x297公；《：) 81. 6. 10,000張（H) 213914 Λ 6 Β 6 五、發明説明¢07) 活性成份* 丙甘酵 聚乙二酵（300 ) 純水 d)可注射懸浮液（供肌肉内投藥） 活性成份 * 0.05-1.0 甲基纖維素 5.0 特溫（TVeen) 80 0.05 苄基酵 0.9 氯化苄二甲烴銨 0.1 純水 至100% 註：活性成份* 一般為上述實例| Μ藥劑合格酸加成鹽， 如氯化氫鹽，代表為宜，錠及膠囊配方可Μ習用方式 塗層以改良或維持活性成份之溶離，因此，例如，可 Κ習用腸内濟化塗衣塗層。 0.05-1.0 5.0 3 . 0-5.0 至 1 0 0 % (請先閲讀背而之注意事項再磺寫本頁) 裝- 線· 經濟部屮央標準局员工消奸合作社印51 -109- 本紙5良尺度逍用中S Η家樣準（CHS) τ4規恪(2〗0χ297公釐） 81. 6. 10,000¾ (H) 213914 Λ 6 II 6 五、發明説明108) 化學式 R3 經濟部中央榣準局A工消设合作社印驭
-110- 本紙张尺度边用中國國家樣準（CHS)T4規格（2丨0x29/公釐） 81. 6. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再埙寫本頁) 裝- 訂· 線· 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明α〇9) 化學式（網） 經濟部中央標準局员工消价合作社印51
-111- 本紙張尺度边用中a Η家標準(以5)肀4規格(210X297公;it) 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項/)-填窍木頁) 裝· 線· 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（110 示意圆1
(請先閱讀背而之注竞事項洱填寫本頁) 經濟部屮央#準局员工消奸合作社印^
註：R=低烷基，苄基1苯基；Tr =三苯基甲基 試劑：a) BuLi/THF； ZnCl2/Et20； Pd(PhsP)4 b) Bu3SnN3/甲苯；HC1/甲笨 c) Tr.Cl/Bt3N/CH2Cl2 d) N-溴琥珀醯亞胺/叠氮異丁醢腈/CCU -112- ' 本紙張尺度逍用中S國家標準（CNS)肀4規怙（210父297公龙> 81. 6· ]0,000張（H) 213914 A 6 Π 6 五、發明説明（11ί 示意圖2
(請先W1讀背而之注意枣項#填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部屮央標準局cx工消仲合作杜印5i 註：Γ=.低烷基 試劑：a) ROCH=C(C02R')2· ΠΟΙΟ b) 氫，Pd/C或Pt02 c) Ph-Ph-/Ph-〇-Ph混合物，迴流 d) (i)NaOH; (Π)如步驟（c) -113- 本紙张尺度逍用中a H家楳毕（CNS)1?*)規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) 213914 Λ 6 η 6 五、發明説明（113
圖2 EL
1 f ^ 3 , R - c r=CH-Cts/ 4- R-COCH^CO^R
C〇xH
(請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消"合作社印驭
註：R’ =低烷基；R” =低烷基 試劑：a) SnCU,甲笨娌流 b) NaOH水溶液，甲酵迴流；然後HC1 c) 加熱，220C d) 12，[贰（三氟乙醯氧基碘]苯，CH2C12,甲醇 e) 乙酸鈀（II)，三（2-甲基苯基）膦，Et3N, DMF, 130^ f) HaOCH3，甲醇，迴流 g) 氫，鈀/炭，乙酸/乙酵，20大氣壓，70^ 114- 本紙張尺度边用中a國家標準<CNS) T4規格（210X297公龙） 81_ 6. ]0,000張（H) 213914 Λ 6 Π 6 五、發明説明（113 示意圖2
Rc - rsiHi (請先閲讀背而之注念事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局员工消贤合作社印驭 註：Et=乙·;出士苯基；R’ =低烷基 試劑：^丨寅一酸二乙醋，NaOEt,互t〇H,. 150¾ ,壓執 • b) Ph3P=C(Rb)C02Et,二甲苯或甲苯，迴流‘、、' .C) 驗，咖基，队聊） .EtOH d) HC1水溶液，二嗯燒，迴流 115- 卜紙张尺度边用中a S家標準（CNS) >fM規格（210X297公釐） 81. 6. 10,000張（H) 213914 A 6 Π 6 五、發明説明au) 示.意围3.
(請先閱讀背而之注悉事項朴蜞寫本頁) 註：R'=低焼基 試劑：a)氫，Pd/C或Pt02 b)加熱
經濟部屮央榀準局员工消评合作社印51 示意圆4
試劑：a) b) c) d) 1-(第三-丁基，CO)眯唑，甲苯，加熱 ⑴第三-丁基鍵(2當霣），-78^, THF; (Π)碘甲烷 如（b)(i);然後二氧化碳 HC1水溶液，加熱 -116- 本紙張尺度逍用中8國家«準（CK5) 規格（210X297公龙) 81. 6, 10,000張（H) 213914 Λ 6 η 6 五、發明説明（115)
試劑：a) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁j ―» 經濟部中央標準局貝工消#合作社印51 硫臨氯，DMF,甲笨，80¾ ;然後加至P1 HH2 ,申笼， HMP, 一四週溫度 、、攻训王「.閒2甲本， ⑴三乙胺*乙腈，DMP ;(ii)硫雙氯，10¾ ;及 .(Ui)三乙胺，疊氮納，溴化四丁基銨，1〇<c至四週溫度 117 私紙張尺度边用中困S家標準（CNS) f 4規格（210x297公货） 81. 6. 10,000¾ (H)
Claims (1)
- 經濟邡中央搮準局印裝號辱^丨肀費業 i請冬Η範1修正本 由,修正U?4*利彭丨補充本年’' I之雑瓖衍生物 3Α7 Β7 C7 D7 I 其中1^&(1-4(：>烷基；R2是氫；R3是（1-4C)烷基；Α是 式-C H = C H _ C 0 - , - C 0 - C H = C Η - , - C 0 - C Η 2 _ C Η 2 _ 或 -CH2-CH2-C〇-之連 取代基，其分別S (1-4C)烷氧基*鹵 ，胺甲醢基，高至 -(N 烷基）胺 亞磺釀基，苯基礒 具有埋自（1-4C)烷 ‘醜基，三氟甲基， 基及亞甲基間之直 -NHSOaCPa ，或式--S〇2. HHR7 之基， (1-4C)烷基•苯基 R7是氫，（1-4C)烷 接基；Ra及Rb是連接基A上視需要之 自（1-4C)烷基•笨基•吡啶基* 素，羥基，羧基，（1-4C)烧氧基羰基 7届碳原子之N-烷基胺甲鼸基及二 甲釀基。氰基，硝基，笨碲基•苯基 醢基；R4是氬；X是伸笨基，視酹要 基，（1-4C)烷氣基，鹵素，（1-4C)嫁 氰基及硝基之取代基，或X是相鄰笨 接鍵；Z是1H -四唑-5 -基， C0.0RB, -(：0.><1}.5〇2.1^或 其中RB是氫或（1-4C)烷基， 或帶有（1-4C)烷基取代基之笨基*且 基* (1-4C)烷鼸基或 (請先閱讀背面之注意事項再填穹本丌) .裝· .訂. •緣· 甲 4(210X297 公省) 213914 g 一—----—一 D7 六、申請專利範園 -C0.NH.(1-4C)烷基；或當X是相鄰苯基及亞甲基間之 直接键，則Z是2 -羧基苯甲醢胺基，2 -羧基- 3,6-二鹵苯甲醣胺，2 -磺基苯甲醢胺基或2 -羧基笨甲氧 基；或其N-氧化物；或其》。 2. 根據申請専利範圃第1項之化合物，其中R1是甲基*乙 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或第二-丁基；R3遘 自甲基，乙基，丙基•異丙基，丁基，異丁基第二 -丁基；Ra或Rb為連接基團Α上之視需要選擇之取代基 •其分別遘自甲基，乙基•丙基；笨基*吡啶基，甲氧 基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，羥基，羧基：甲氧基羰 基，乙氧基羰基及丙氧基羰基，胺甲醢基* N -甲基胺 甲醮基，N -乙基胺甲醢基，Ν,Ν-二-甲基胺甲鼸基， Ν,Ν-二乙基胺甲釀基，氰基*硝基，苯确基，笨基亞磺 豳基及苯基磺鼸基；X是伸苯基，視需要具有一個遘自 下列基圈之取代基；甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟 ，氯 '溴，甲釀基•乙醢基或丙醮氟•三氟甲基，概基 及硝基，或X是相鄰苯基及亞甲基間之直接鍵· Ζ是 1Η -四唑-5 -基-HHS〇2CF3* 或式- CO.ORB， -C0.NH.S02.Re -SOzNHR7之基•其中RB是氫或乙基， 經濟部中央標準局印$1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) Re是甲基*乙基，丙基•異丙基，丁基，笨基或帶有一 俚甲基或乙基取代基之苯基，R7是氳，甲基•乙基；甲 醢基，乙醢基或丙醢基，-COMHCHa或-C0HHC2HB; 或X 是相鄰苯基及亞甲基間之直接鐽；Z是2 -羧基苯甲醢 胺基，2-羧基-3,6-二氣苯甲醮胺基，2 -磺基苯甲釀 -2- f 4(210X297 公者） 21391^ a? B7 C7 _D7_ 六、申請專利範® 胺基或2 -羧基苯甲氧基。 3. 根據申請專利範圔第1項之化合物，其中Z是1H -四唑 -5 -基，或式-CO.ORB 或-C0.NH.S02.Re 之一基，其中 Rs是氫或（1-4C)烷基且1^是（1-4〇烷基·），苯基或帶 有（1-4C)烷基取代基之苯基；但不包括其中Ra及Rb之一 或二者選自吡啶基，胺甲醢基*髙至7個碳原子之N -烷基胺甲豳基及二-(N -烷基）肢甲醢基，苯磙基及苯 基亞磺醣基之化合物。 4. 一種式I a化合物 • * (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 R2 Rex其中R1，R2，R3，R4* Ra，Rb，及X具根搛申諝専利範 ’圃第1 ，2或3項中之定義；Z1是羧基或1H -四唑-5 -基；及其鹽。 5. —種式lb化合物 _訂· .綠· 甲 4(210X 297L'廣) 2l39i4 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範®z a，Rb，及X具根據申請專利範 5 經濟部中央標準局印製 其中 R1 ， R2 ， R3 * R4 園第1 ，2或3項中之定義；Z1是羧基或1H -四唑 -基；及鹽。 6. 根據申謫專利範画第1項之化合物，其中A為式 -CH = CH-CO-或-CH2-CH2-CO-之連接基；X為對一伸苯基 ;且乙為接在X鄰位之羧或1H-四唑-5-基，或其N -氧 化物；或其鹽。 7. 根據申請專利範圃第1項之式I化合物，其選自： ! 5,7 -二甲華 - 1- [(2’-（1H -四唑-5-基）聯苯- 4- 基）甲基]-1,6 -萘啶-2 (1H)-嗣； :5,7 -二乙基-1- [(2’-（1H -四唑-5 -基）脚苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1Η)-_ ;及 、5,7 - 二乙基-1- [(2’-（1H -四唑-5-基）脚苯-4-‘基）甲基]-1,2,3,4 -四氫-1,6-菴啶- 2(1H) -酮； 或其鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其選自：\ 5,7 -二乙基-2 -氧基 - 1- [(2' -（1H -四唑-5 -基 )贰苯-4-基）甲基]- 1,2 -二氫-1,6 -萘啶-3-Ν,Ν -二乙基碳醢胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· •綠. 甲4(210X297 公沒） 213914 A B c D 六、申請專利範® 5.7 -二乙基-3 -（3 -吡啶基）-1- [(2，_ (1H -四唑 -5 -基）贰苯-4 -基）甲基]-1,6 -萘啶-2(1H)_酮 ;及 5.7 - 二乙基-4 -甲基-1- [(2' - (1H -四唑-5 -基 )贰苯-4-基）甲基]-1,6 -萘啶- 2(1H)_酮；或其鹽 10 根據申請專利範圍第1 ，2，3，4或5項之鹽•其選 自具有形成生理上可接受陰雕子之酸之醱*及，對式I 化合物其為酸性，金靨，嫌土金钃，鋁或銨鹽•具有 提供生理上可接受隈離子之《I之》。 一種製造根據申請専利範園第1項之式I化合物或其邇 之方法，其特點為： a) 對於其中Z是羧基之化合物，式II之羧酸衍生物，R Q. II (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本页) 經濟部中央搮準局印裝 其中Q是保罐基團，選自（1-6C)烷氧基羰基’苯氧 羰基，苄氧羰基及胺甲醣基，轉化成羧基； b ) 對於其中Z是四唑基之化合物，式111之化合物/ f 4(210X297 公沒） 5 _ 21391^ AT B7 C7 D7 六'申請專利範®乂- N-r-isj /T\\ ΓΙΙ fl C ) (其中L是保護基團，固定至四唑基部份），脫去 保護基； 式I V化合物 a3· > NNiH 經式V化合物烷基化 乂V (請先閑讀背面之注意事項再滇宵本百) •裝. IV 經濟部中央標準局印製 74(210X297 公省） (其中Hal代表遘當之離基）； 21391 AT B7 C7 D7 六、申請專利範® d) 對於其中X是相鄰苯基及亞甲基間之直接鐽且Z是 2 -羧基苯甲醯胺基· 2 -磺基苯甲醢胺基基團， 最後兩個基團之苯環梘需要選擇具有1或2個獨立 選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基及鹵素之另外取代 基之式I化合物，式X 11化合物與式XIII化合物之酐反應dcxm (請先閲讀背面之注意事項再填宵本百) XII •裝· •打· 經濟部中央標準局印製 其中Xa是羰基或磺醻基且Rc及Rd獨自選自氫， (1-4C)烷基，（1-4.C)烷氧基及鹵素； (e) 對於其中Z是-NHS02CF32化合物，式XII化合物 與三氟甲烷磺酐反應； (f) 對於其中X是伸苯基，Z是式- S02HHR7之式I化合 物*式X化合物 -7 甲 4 (210X297 公濩） a3、〇H X. 與式XIV化合物反應Λ Ws〇3mkr A? B7 C7 D7 OH xw (其中w’是溴，磺三氟甲烷磺醸氧基）； (g)對於其中Z是四唑基，X是對-伸苯基，視需要堪 擇具有選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵素， (1-4C)烷醸基，三氟甲基，氰基及硝基之式I化合 物，式IX化合物 aIX (請先KI讀背面之注意事項再堪寫本頁) •装. •線 濟 部 中 央 揉 準 Λ 印 甲 4 (210X297 公考） 213914 A B c D 六'申請專利範面 經 :’泰 部 中 央 標 準 局 印 KL [其中P1是缺《子之苯基或吡啶或唯啶基團；是 氫，（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵素（1-4C)烷醢 基，三氟甲基，氰基及硝基]與選自Ml金屬氫氧化 物，U-12C)烷酵體，U-12C)烷疏酵蘧，酚蘧， 硫酚鹽或二苯基磷化物[其中後三基之任何笨環 可視需要遵擇具有（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵 素]反應。 之後*當需要其中Ra或Rb是羥基之式I化合物時， 可由其Ra或Rb是（1-4C)烷氧基之相闞式I化合物與 脫除烷基； 當需要其中Z是式-S02HH2之式I化合物時，其中 Z是式-S〇2NHR7 ( R7是第三-丁基團）之式I化合 物在酸條件下獲得； 當需要其中Z是式- S〇2.NHR7[其中d是氬， (1.-4C)烷基 * (1-4C)烷醮基或-CO.UH. (1-4C)烷基 之式I化合物時，其中Z是式-S〇2NH2之式I化合 物與烷基化劑•酺基化_或異氰酸烷基酯反應； 當需要其中Z是1H -四唑-5-基之式I化合物時 ，在標準條件下，其中Z是式-CO.OR6之式I化合 物至相闞腈，接著脯與β氮化物反應； 當需要其中Z是C0.NH(1H -四唑-5 -基）式 -C0.NH.S02.Re之基圈，及式 -CO.ORB之基围[其 中Rs是除氫外]之式I化合物•其中Z是羧基（或 (請先W讀背面之注意事項再填寫本百) •裝. •訂· •線 f 4 (210X297 公廣) 六 、申請專則範圊 11 12 該酸之反懕性衍生 NH2.S〇2Re之磺醣 與其鹽反應； 當需要式I化合物 物； 當埔要式I化合物 子之適當酸或鐮反 步驟獲得；及 除非另有陳述，其 R7 ， Ra ， Rb * 及 X 1,2,3,4,5或 6項中 一種用作血管緊縮素I 專利範圃第1 ，2，3 任一項之式I ，la,或 用之稀釋劑或載劑。 -種下.式111化合物 a2(\ A B c D 物）之式I化合物與式 胺，或式HO.RB之羥基化合物或 之N -氧化物時*氧化式I化合 之鹽時，可由與提供生理可用離 應，或由其它任何習用之鹽形成 中 R1 · R2，R3，R4，RB，R® · 具根據申請専利範園第 任一項之定義。 之醫藥姐合物，其包含根據申謫 ，4，5，6，7，8 或 9 項中 lb化合物或其鼸，加上蕖劑上合ΓΙΙ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ，訂. •線· 經濟部中央標準局印裝 T 4 (210X297 公廣） 213914 A B c D 六、申請專利範® 其中R1* R2* R3，R4· Ra，Rb，A及X具根據申諝專利 範圍第1, 2, 3\ 4, 5或6項中任一項之定義，L是保護 基。 13. —種下式IX化合物 3•其中P1是缺霉子之苯基或吡啶或嘧啶基圏，Ry是氬， (1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基*鹵素，（1-4C)烷醮基•三氟甲 基，第基及硝基；R1，R2，R3，R4 * Ra，Rb具依據申誧專利 範圍第1, Z, 3, 4, 5或6項中任一項之定義。 .................................-................装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 打 線 經濟部中央揉準局印製 甲 4 (210X297公尨） -11- 213914 r——-—— 修正 βΐ. il. 2 3 木年月日 一 I補充 第81104601號專利-- 生·立補充銳明審（81年11月） 生物試驗數據 由中文說明害第24頁試驗A所述之活《外實驗步》，評估說明窨中 所列舉之代表性式I化合物，其血管緊鏞素I拮抗繭的特性，所獲结 果如下： 買例鑷號 活《外 實例纗號 活《外 (ICe〇x 1〇-βΗ) (ICb〇x 10~ 1 0.88 23 13.8 2 0.89 24 18.8 3 0.24 25 2.6 4 3.7 26 58.9 5 6.9 27 11.0 6 2.4 28 11.9 7 115 29 2.2 8 25.2 30 1.53 9 6.5 31 0.79 10 2.6 32 1.2 11 4.7 33 2.4 12 2.8 35 1.8 13 0.87 36 75.6 14 4.8 38 15.4 15 2.15 39 0.69 16 2.6 40 1.18 ch\196.g 213914 17 18 20 21 22 0.98 41 1.5 42 140 43 0.94 44 1.6 45 1.2 2.42.6 附註： 下列實例之化合物的IC80值未定出。 放射禰記All的百分比置來替換： 而是W所給待定化合物灞度其 貢例19顯示於10_βΜ濃度時有70X置換 實例34顯示於10_4Μ溻度時有74Χ置換 ch\196.g 2
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