SI9200095A - Heterocyclic derivatives - Google Patents

Description

HETEROCIKLIČNI DERIVATI

MPK: C07 D 471/04; A61K 31/495.

Predloženi izum se nanaša na nove heterociklične derivate in natančneje na nove heterociklične derivate, ki imajo farmakološko koristne lastnosti pri antagoniziranju vsaj delno enega ali več učinkov snovi, znanih kot angiotenzini, in zlasti snovi, znane kot angiotenzin II (v nadaljevanju AH). Izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke novih spojin za uporabo pri zdravljenju bolezni ali medicinskih stanj, kot je hipertenzija, kongestivna odpoved srca in/ali hiperaldosteronizem pri toplokrvnih živalih (vključno človeku), kot tudi pri drugih boleznih ali medicinskih stanjih, kjer renin-angiotenzin-aldosteronski sistem igra pomembno vzročno vlogo. Izum tudi vključuje postopke za pripravo novih spojin in njihovo uporabo pri zdravljenju ene od zgoraj navedenih bolezni ali medicinskih stanj ter za pripravo novih farmacevtikov za uporabo pri takih medicinskih obdelavah.

Angiotenzini so ključni mediatorji renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, ki je vpleten v kontrolo homeostaze in ravnotežja fluid/elektrolit pri mnogih toplokrvnih živalih, vključno človeku. Angiotenzin, znan kot AII, dobimo z učinkovanjem encima, ki pretvori angiotenzin (ACE), na angiotenzin I, tega pa dobimo z učinkom encima renina na krvni plazemski protein angiotenzinogen. AII je močan spazmogen, zlasti v vaskulaturi, znano pa je, da poveča vaskularno rezistanco in krvni tlak. Poleg tega je za angiotenzine znano, da stimulirajo sproščanje aldosterona in torej povzročijo vas1 kulamo kongestijo in hipertenzijo preko natrijevih in fluidnih retencijskih mehanizmov. Doslej je bilo več različnih pristopov za farmakološko intervencijo v reninangiotenzin-aldosteronski sistem za terapevtsko kontrolo krvnega tlaka in/ali ravnotežja fluid/elektrolit, vključno npr. inhibiranje učinkov renina ali ACE. Vendar ostaja stalna potreba po alternativnem pristopu zaradi stranskih učinkov in/ali idiosinkratičnih reakcij, združenih s katerimkoli posebnim terapevtskim pristopom.

V naši evropski patentni prijavi (EPA), objava št. 454831, ki je istočasno v postopku, so opisani nekateri naftiridinski derivati z Ali antagonistično aktivnostjo.

Sedaj smo ugotovili, da spojine v smislu izuma (navedene spodaj) presenetljivo antagonizirajo enega ali več učinkov snovi, znanih kot angiotenzini (in zlasti Ali) ter tako minimizirajo fiziološke učinke, združene z njihovo prisotnostjo pri toplokrvnih živalih (vključno človeku) to pa je osnova izuma.

V skladu z izumom gre za heterocikličen derivat s formulo I (navedena v nadaljevanju skupaj z drugimi kemičnimi formulami, identificiranimi z rimskimi številkami), kjer je R¹ vodik, (l-8C)alkil, (3-8C)cikloalkil, fenil ali substituiran (14C)alkil, pri čemer slednji vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (38C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent; R² je vodik, (l-4C)alkil, (14C)alkoksi, halogen, trifluormetil, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonil, (36C)alkeniloksikarbonil, ciano, nitro, karbamoil, (l-4C)alkanoil, N-alkilkarbamoil in di-(N-alkil)karbamoil z do 7 atomi ogljika, amino, alkilamino in dialkilamino z do 6 atomi ogljika, 3-(l-4C)alkilureido in (l-4C)alkanoilamio; R³ izberemo izmed halogena, (l-4C)alkoksi, hidroksi, amino, alkilamino in dialkilamino z do 6 atomi ogljika, in kateregakoli od pomenov, definiranih za R¹; A je vezivna skupina s formulo -CH=CH-CO-, -CO-CH=CH-, -CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO- ali -CO-CELj-; Ra in Rb sta fakultativna substituenta na vezivni skupini A, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, substituiranega (l-4C)alkila, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (3-8C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent, (3-8C)cikloalkila, fenila, piridila, (l-4C)alkoksi, halogeno, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonila, (3-6C)alkeniloksikarbonila, karbamoila, N-alkilkarbamoila in di-(N-alkil)karbamoila z do 7 atomi ogljika, ciano, nitro, (l-4C)alkanoila, (14C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila, feniltio, fenilsulfinila in fenilsulfonila; R⁴ izberemo izmed vodika, (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, tri2 fluorometila, ciano in nitro; X je fenilen, ki v danem primeru nosi substituent, izbran izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoila, trifluorometila, ciano in nitro, ali je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino; Z je lH-tetrazol-5-il, -CO.NH-(lH-tetrazol-5-il), -NHSO₂CF₃ ali skupina s formulo -CO.OR⁵, -CO.NH.SO2.R⁶ ali -SO2.NHR⁷, kjer je R⁵ vodik ali netoksičen, biorazgradljiv ostanek fiziološko sprejemljivega alkohola ali fenola, R⁶ je (l-6C)alkil, (3-8C)cikloalkil ali fenil, R⁷ je vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkanoil ali -CO-NH.(l-4C)alkil; ali kadar je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino, je Z 2-karboksibenzamido, 2-sulfobenzamido ali 2-karboksibenziloksi skupina, benzenov obroč zadnjih treh skupin pa lahko v danem primeru nosi enega ali dva dodatna substituenta, neodvisno izbrana izmed (14C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogeno; in kjer je lahko katerikoli od fenilnih delov nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta, neodvisno izbrana izmed (14C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, ciano in trifluorometila; ali za njegov N-oksid; ali za njegovo netoksično sol.

Glede na naravo substituentov imajo lahko nekatere od spojin s formulo I enega ali več kiralnih centrov in jih lahko izoliramo v eni ali več racemnih ali optično aktivnih oblikah. Mišljeno je, da predloženi izum zajema katerokoli obliko take spojine s formulo I, ki ima zgoraj omenjene koristne farmakološke lastnosti, pri čemer je dobro znano, kako narediti optično aktivne oblike, npr. s sintezo iz primernih kiralnih intermediatov, in kako določiti njihove farmakološke lastnosti, npr. z uporabo spodaj opisanih standardnih testov.

Predloženi izum tudi vključuje tiste spojine s formulo I, kjer sta fakultativna substituenta Ra in Rb vezana na iste ali različne atome ogljika vezivne skupine A, kjer je ustrezno.

Mišljeno je, da splošni izrazi, kot alkil, zajemajo tako ravne kot tudi razvejene variante, če to dopušča število ogljikov. Vendar, če je dan posamezen radikal, kot propil, je specifičen za varianto z ravno verigo, pri čemer variante z razvejeno verigo, kot izopropil, specifično navedemo, kjer je mišljeno. Ista konvencija velja za druge ostanke.

Poseben pomen za R¹ ali R³, če je alkil, je npr. (l-6C)alkil, kot metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil, pentil ali heksil; kadar pa je cikloalkil, je npr. ciklopropil, ciklopentil ali cikloheksil.

Poseben pomen za R¹ ali R³, kadar je alkil, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov, je npr. fluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil ali pentafluoroetil; kadar je alkil, ki nosi cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent, je npr. ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, benzil, 1-feniletil ali 2-feniletil.

Poseben pomen za R², kadar je alkil, je npr. metil, etil, propil, izopropil ah butil; kadar je alkoksikarbonil, je npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil ali propoksikarbonil; kadar je alkeniloksikarbonil, je npr. aliloksikarbonil, 2-metil-2propeniloksikarbonil ali 3-metil-3-buteniloksikarbonil; in kadar je alkanoil, je npr. formil, acetil ali propionil.

Posebni pomeni za R² ali R³ so npr. za alkilamino: metilamino, etilamino ali butilamino; za dialkilamino: dimetilamino, dietilamino ali dipropilamino; za halogeno: fluoro, kloro, bromo ali jodo; in za alkoksi: metoksi ali etoksi;

Posebni pomeni za R² so npr. za N-alkilkarbamoil: N-metil- in N-etilkarbamoil; za di(N-alkil)karbamoil: Ν,Ν-dimetilkarbamoil in Ν,Ν-dietilkarbamoil; za alkanoilamino: formamido, acetamido in propanamido; in za 3-alkilureido: 3-metilureido, 3-etilureido in 3-propilureido.

Posebni pomeni za Ra ali Rb so npr. za alkil: metil, etil in propil; za alkil, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi cikloalkilni, alkoksi ali fenilni substituent: fluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil in pentafluoroetil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, benzil, 1-feniletil in 2-feniletil; za cikloalkil: ciklopropil, ciklopentil in cikloheksil; za alkoksi: metoksi in etoksi; za halogeno: fluoro, kloro, bromo in jodo; za alkoksikarbonil: metoksikarbonil, etoksikarbonil in propoksikarbonil; za alkeniloksikarbonil: aliloksikarbonil, 2-metil-2-propeniloksikarbonil in 3-metil-3-buteniloksikarbonil; za alkanoil: formil, acetil in propionil; za alkiltio: metiltio in etiltio; za alkilsulfinil: metilsulfinil in etilsul4 finil; za alkilsulfonil: metilsulfonil in etilsulfonil; za N-alkilkarbamoil: N-metilkarbamoil in N-etilkarbamoil; in za di-(N-alkil)karbamoil: N,Ndimetilkarbamoil in N,N-dietilkarbamoil.

Poseben pomen za R⁴, kadar je alkil, je npr. metil ali etil; kadar je halogeno, je npr. fluoro/kloro, bromo ali jodo; in kadar je alkoksi, je npr. metoksi ali etoksi.

Poseben pomen za R⁵, kadar je netoksičen, biorazgradljiv ostanek fiziološko sprejemljivega alkohola ali fenola, je npr. ostanek, izveden iz (l-6C)alkanola, kot metanola ali etanola, ali fenola, glicerola ipd.

Poseben pomen za R⁶, kadar je alkil, je npr. metil, etil, propil, izopropil, butil ali pentil; in kadar je cikloalkil, je npr. ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil.

Poseben pomen za R⁷, kadar je alkil, je npr. metil ali etil; kadar je alkanoil, je npr. formil, acetil ali propionil; in kadar je -CO-NH.(l-4C)alkil, je npr. -CONHCH₃ ali -conhc₂h₅.

Posebni pomeni za fakultativne substituente, ki so lahko prisotni na fenilnih delih, ali za fakultativni substituent, ki je lahko prisoten, kadar je X fenilen, ali za fakultativen dodatni substituent na Z, kadar je ta 2-karboksibenzamido, 2-sulfobenzamido ali 2-karboksibenziloksi skupina, je npr. za halogeno: fluoro, kloro in bromo; za alkil: metil in etil; in za alkoksi: metoksi in etoksi.

Poseben pomen za fakultativen alkanoilni substituent na X, ki je lahko prisoten, kadar je X fenilen, je npr. formil, acetil ali propionil.

Poseben pomen za X, kije posebno zanimiv, je npr. p-fenilen.

Prednosten pomen za R¹ je npr. (l-4C)alkil, kot metil, etil ali propil.

Prednosten pomen za R² je npr. vodik.

Prednosten pomen za R³ je npr. (l-4C)alkil, kot metil ali etil.

Prednosten pomen za R⁴ ali R⁵ je npr. vodik.

Prednosten pomen za vezivno skupino A je npr. -CH=CH-CO- ali -CH₂~CH₂-CO-.

Prednosten pomen za Ra ali Rb je npr. vodik, alkil, fenil, piridil, alkoksikarbonil, karbamoil, Ν,Ν-dialkilkarbamoil, ciano, hidroksi, feniltio ali fenilsulfinil.

Prednostna kombinacija pomenov za Ra in Rb je npr., kadar sta oba vodik.

Prednostna kombinacija pomenov za R¹ in R³ je npr., kadar sta oba alkil.

Prednosten pomen za Z je npr. lH-tetrazol-5-il, ki je posebno prednosten, če je vezan orto na skupino X.

Posebna skupina spojin s formulo I, ki so zanimive, zajema spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj, kjer je Z lH-tetrazol-5-il, -CO.NH.(lH-tetrazol-5-il ali skupina s formulo -CO.OR⁵ ah -CO.NH.SO₂.R⁶, kjer je R⁵ vodik ali netoksičen, biorazgradljiv ostanek fiziološko sprejemljivega alkohola ali fenola, in je R⁶ (l-6C)alkil, (38C)cikloalkil ali fenil; vendar ob izključitvi tistih spojin, kjer enega ali oba od Ra in Rb izberemo izmed piridila, karbamoila, N-alkilkarbamoila in di(N-alkil)karbamoila z do 7 atomi ogljika, feniltio in fenilsulfinila; ali njihov N-oksid; ali njihovo netoksično sol.

Prednostna skupina spojin s formulo I zajema spojine s formulo la, kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in X kateregakoli od pomenov, definiranih zgoraj; in Z¹ je karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njihove netoksične soli.

Nadaljnja prednostna skupina spojin s formulo I obsega spojine s formulo la, kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, in X kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov; Ra in Rb neodvisno izberemo izmed (l-4C)alkila, substituiranega (l-4C)alkila, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (3-8C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent, (3-8C)cikloalkila, fenila, (l-4C)alkoksi, halogeno, karboksi, (14C)alkoksikarbonila, (3-6C)alkeniloksikarbonila, ciano, nitro, (l-4C)alkanoila, (14C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila ali fenilsulfonila; Z¹ pa je karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njihove netoksične soli.

Nadaljnja prednostna skupina spojin s formulo I zajema spojine s formulo Ib, kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in X kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov; Z² pa je karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njihove netoksične soli.

Nadaljnja prednostna skupina spojin s formulo I zajema spojine s formulo Ib, kjer imajo R¹, R², R³, R⁴ in X kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov; Ra in Rb neodvisno izberemo izmed (l-4C)alkila, substituiranega (l-4C)alkila, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (3-8C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent, (3-8C)cikloalkila, fenila, (l-4C)alkoksi, halogeno, karboksi, (14C)alkoksikarbonila, (3-6C)alkeniloksikarbonila, ciano, nitro, (l-4C)alkanoila, (14C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila ali fenilsulfonila; Z² pa je karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njihovo netoksično sol.

Nadaljnja prednostna skupina spojin s formulo I zajema spojine s formulo la ali Ib, kjer je R¹ (l-4C)alkil, R² je vodik; R³ je (l-4C)alkil, R⁴ je vodik; Ra in Rb neodvisno izberemo izmed vodika, (l-4C)alkila, halogeno, hidroksi, fenila, fenila, 2-piridila, 3-piridila, feniltio, fenilsulfinila, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonila, karbamoila in Ν,Ν-dialkilkarbamoila z do 7 atomi ogljika; X je p-fenilen; Z¹ in Z², kjer sta prisotna, sta karboksi ali lH-tetrazol-5-il; ali njihov N-oksid; ali njihovo netoksično sol.

Nadaljnje skupine spojin s formulo I, ki so zanimive, zajemajo:

(a) Spojine s formulo I, kjer je X direktna vez; A je vezivna skupina s formulo -CH=CH-CO- ali -CH^CH^CO-; Z je 2-karboksibenzamido ali 2-sulfobenzamido skupina, benzenov obroč zadnjih dveh skupin pa v danem primeru nosi 1 ali 2 dodatna substituenta, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogeno; in kjer je skupina Z vezana pri legi para glede na X; in (b) Spojine s formulo la ali Ib, kjer je X p-fenilen in je Z skupina s formulo -SO₂NHR⁷, kjer je R⁷ vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkanoil ali -CO.NH.(l-4C)alkil; in kjer imajo skupine R¹, R², R³, R⁴, Ra in Rb kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov.

Spojine v smislu izuma, ki so posebno zanimive, zajemajo npr. specifične izvedbe, navedene v nadaljevanju v primerih. Od teh so posebno zanimive spojine s formulo I, opisane v primerih 1, 2, 3, 13, 17 in 31 ter te spojine ali njihova netoksična sol pa so nadaljnja značilnost izuma.

Čeprav lahko vse spojine s formulo I tvorijo soli s primernimi kislinami, je treba upoštevati, da tiste spojine s formulo I, kjerje Z različen od estrske skupine ali kjerje R², Ra ali Rb karboksi skupina, lahko tvorijo soli tako z bazami kot tudi s kislinami. Posebno primerne netoksične soli za take spojine zato tudi zajemajo npr. soli z bazami, ki dajejo fiziološko sprejemljive katione, npr. alkalijske (kot natrijeve in kalijeve), zemeljsko alkalijske (kot magnezijeve in kalcijeve), aluminijeve in amonijeve soli, kot tudi soli s primernimi organskimi bazami, kot z etanolaminom, metilaminom, dietilaminom ali trietilaminom, kot tudi soli s kislinami, ki tvorijo fiziološko sprejemljive anione, kot soli z mineralnimi kislinami, npr. s halogenovodiki (kot klorovodikom in bromovodikom), žveplovo in fosforjeve kislino in z močnimi organskimi kislinami, npr. s p-toluensulfonsko in metansulfonsko kislino.

Spojine s formulo I lahko dobimo s standardnimi postopki organske kemije, ki so znani v stroki za pripravo strukturno analognih spojin. Taki postopki so nadaljnja značilnost izuma in zajemajo kot primer naslednje postopke, v katerih imajo splošni ostanki kateregakoli od zgoraj navedenih pomenov, če ni drugače navedeno.

a) Za tiste spojine, v katerih je Z karboksi (t.j., v katerih je Z skupina s formulo -CO.OR⁵, v kateri je R⁵ vodik), derivat karboksilne kisline s formulo II, kjer je Q zaščitena karboksi skupina, izbrana izmed (l-6C)alkoksikarbonila (zlasti metoksi, etoksi, propoksi ali t-butoksi-karbonila), fenoksikarbonila, benziloksikarbonila, in karbamoila, pretvorimo v karboksi.

Pretvorbo lahko izvedemo npr. s hidrolizo, ugodno v prisotnosti primerne baze, kot alkalijskega hidroksida, npr. litijevega, natrijevega ali kalijevega hidroksida. Hidrolizo na splošno izvedemo v prisotnosti primernega vodnega topila ali razredčila, npr. v vodnem (l-4C)alkanolu, kot vodnem metanolu ali etanolu. Lahko pa jo tudi izvedemo v zmesi vodnega in nevodnega topila, kot vode in toluena, ob uporabi običajnega kvarternega amonijevega katalizatorja faznega transferja. Po drugi strani lahko hidrolizo izvedemo ob kislih pogojih, npr. ob uporabi primerne mineralne kisline, kot klorovodikove kisline, in ugodno v prisotnosti primernega topila ali razredčila, kot dioksana. Hidrolizo na splošno izvedemo pri temperaturi v območju npr. 0 - 120°C glede na reaktivnost skupine Q. Na splošno so, kadar je Q karbamoil, za hidrolizo zahtevane temperature v območju npr. 40 - 120°C.

Po drugi strani, kadar je Q benziloksikarbonil, lahko pretvorbo izvedemo tudi s hidrogenolizo, npr. ob uporabi vodika pri 1 - 3 barih v prisotnosti primernega katalizatorja, kot paladija na oglju ali kalcijevem sulfatu, v primernem topilu ali razredčilu, kot (l-4C)alkanolu (tipično etanolu ali 2-propanolu), in pri temperaturi v območju npr. 0 - 40°C.

Nadalje lahko, kadar je Q t-butoksikarbonil, pretvorbo tudi izvedemo s hidrolizo pri temperaturi v območju npr. 0 - 100°C v prisotnosti močnega kislinskega katalizatorja, kot trifluorocetne kisline. Hidrolizo lahko bodisi izvedemo v prebitku kisline ali v prisotnosti primernega razredčila, kot tetrahidrofurana, t-butil metil etra ali 1,2dimetoksietana.

b) Za tiste spojine s formulo I, kjer je Z tetrazolil, odstranimo zaščito iz spojine s formulo III, kjer je L primerna zaščitna skupina, kot tritil, benzhidril, trialkilkositer (npr. trimetilkositer ali tributilkositer) ali trifenilkositer, vezana na dušik tetrazolilnega dela.

Reakcijski pogoji za odstranitev zaščite so nujno odvisni od narave skupine L. Za ilustracijo, kadar je ta tritil, benzhidril, trialkilkositer ali trifenilkositer, zajemajo pogoji razgradnje npr. s kislino katalizirano hidrolizo v mineralni kislini (kot vodni klorovodikovi kislini), ugodno v vodnem topilu (kot vodnem dioksanu ali 2-propanolu). Po drugi strani lahko s hidrogenolizo odstranimo tritilno ali benzhidrilno skupino, npr. kot je opisano v (a) zgoraj za pretvorbo benziloksikarbonila v karboksi.

Spojine s formulo III, kjer je L trialkilkositer ali trifenilkositer, lahko dobimo npr. z reakcijo nitrila s formulo VII s trialkilkositrovim azidom, kot tributilkositrovim azidom, oz. trifenilkositrovim azidom. Reakcijo ugodno izvedemo v primernem topilu ali razredčilu, kot toluenu ali ksilenu, in pri temperaturi npr. v območju 50150°C. Pri modificiranem postopku spojino s formulo I, kjer je Z tetrazolil, lahko dobimo direktno z in situ odstranitvijo trialkilkositrove skupine ali trifenilkositrove skupine brez poprejšnje izolacije spojine s formulo III, npr. z dodatkom vodne mineralne kisline ali plinastega klorovodika k reakcijski zmesi. Nitrile s formulo VII lahko dobimo npr. z alkiliranjem spojine s formulo IV z nitrilom s formulo VIII, kjer Hal. stoji za primerno odhodno skupino, kot kloro, bromo, jodo, metansulfoniloksi ali p-toluensulfoniloksi, pri čemer uporabimo podobne pogoje, kot se uporabljajo pri zgoraj opisanem postopku (c). Potrebne spojine s formulo VIII lahko pripravimo po standardnih postopkih, kot je tisti, prikazan na shemi 1, ob uporabi metod organske kemije, ki so dobro znane v stroki. Po drugi strani lahko nitrile s formulo VII dobimo iz stopenjske pretvorbe spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO.OR⁵, ob standardnih pogojih. Trialkilkositrovi azidi in trifenilkositrovi azidi so bodisi tržno dostopni ali jih lahko pripravimo po standardnih postopkih, dobro znanih v stroki, kot z reakcijo trialkilkositrovega halida z alkalijskim azidom.

c) Spojino s formulo IV alkiliramo s spojino s formulo V, kjer Hal. stoji za primerno odhodno skupino, kot kloro, bromo, jodo, metansulfoniloksi ali p-toluensulfoniloksi.

Reakcijo na splošno izvedemo v prisotnosti primerne baze, npr. alkalijskega alkoksida, kot natrijevega metoksida ali natrijevega etoksida, ali alkalijskega hidrida, kot natrijevega hidrida, ali alkalijskega karbonata, kot natrijevega ali kalijevega karbonata, ali organske baze, kot diizopropiletilamina, in v primernem topilu ali razredčilu, npr. (l-4C)alkanolu, kot metanolu ali etanolu, če uporabimo alkalijski alkoksid, ali v polarnem topilu, kot Ν,Ν-dimetilformamidu ali N-metilpirolidonu, in pri temperaturi v območju npr. 10 - 100°C. Po drugi strani lahko uporabimo kvartemi amonijev hidroksid v zmesi vodnega in nevodnega topila, kot vode in diklorometana. Pri izvedbi postopka (c), kadar je v izhodnem materialu Z kisla skupina, sta na splošno potrebna okoli dva molska ekvivalenta primerne baze, v primeru pa, kadar je Z nekisla skupina, na splošno zadošča prisotnost enega molskega ekvivalenta primerne baze.

Postopek (c) je posebno primeren za pripravo tistih spojin s formulo I, v kateri je Z skupina s formulo -CO.OR⁵, kjer je R⁵ različen od vodika, npr. če je R⁵ (l-6C)alkil, benzil ali fenil, te spojine pa so tudi izhodni materiali s formulo II za reakcijo, opisano v (a) zgoraj. Podobno ob uporabi analognega postopka, vendar izhajajoč z ustreznim halometiltetrazolilnim derivatom s formulo VI, lahko dobimo izhodne materiale s formulo III za postopek (b).

Nekatere od spojin s formulo IV so že znane, druge pa lahko pripravimo analogno s tem ob uporabi standardnih postopkov organske kemije, ki so dobro znani v stroki, npr. kot je opisano v standardnih delih heterociklične kemije, kot je npr. delo, ki gaje založil Elderfield, ali kot je prikazano v shemah 2, 2a, 2b, 3 in 4. Spojine s formulo IV lahko tudi dobimo z uporabo postopkov, ki so podobni postopkom, dobro znanim v stroki za pripravo kinolonov in indolinonov, izhajamo pa iz primerno substituiranega piridinskega derivata. Spojino s formulo IV lahko pretvorimo v drugo spojino s formulo IV z interkonverzijo funkcionalne skupine ob uporabi postopkov, ki so dobro znani v stroki. Npr., kadar je Ra ali Rb estrska skupina, jo lahko pretvorimo v amid z reakcijo s primernim aminom ali hidroliziramo v skupino karboksilne kisline, kadar pa je Ra ali Rb hidroksi, ga lahko pretvorimo v halogeno skupino s primernim halogenirnim sredstvom (kot fosforjevim oksikloridom). Potrebne spojine s formulo V (in tudi s formulo VI) lahko pripravimo po standardnih postopkih, kot so tisti, prikazani v shemi 1 za spojine, kjer je X fenilen.

Spojine s formulo VI, kjer je X fenilen, lahko tudi s pridom dobimo z reakcijo Grignardovega reagenta, nastalega iz primerno substituiranega 4-bromotoluena, s trialkilkositrovim halidom, kot tributilkositrovim kloridom, nato pa z reakcijo dobljene (substituirane)feniltrialkilkositrove spojine z bromobenzonitrilom v prisotnosti paladijevega(O) katalizatorja, kot tetrakis(trifenilfosfin)paladija, in azo(bisizobutironitrila). Dobljeni substituirani 4’-metil-bifenilkarbonitril lahko nato pretvorimo v spojino s formulo VI z izvedbo stopenj (b), (c) in (d) na podoben način, kot je prikazan v shemi 1. Po drugi strani lahko dobimo primerno substituirane 4’metil-bifenilkarbonitrile z reakcijo 4-metilfenilboronske kisline z ustrezno substituiranim bromobenzonitrilom v prisotnosti primernega paladijevega katalizatorja, kot paladijevega (Il)klorida ali tetrakis(trifenilfosfin)paladija, in azo(bisizobutironitrila).

(d) Za tiste spojine s formulo I, kjer je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino in je Z 2-karboksibenzamido ali 2-sulfobenzamido skupina, pri čemer lahko benzenov obroč zadnjih dveh skupin v danem primeru nosi 1 ali 2 dodatna substituenta, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogeno, spojino s formulo XII, v kateri je X direktna vez, presnovimo z anhidridom s formulo XIII, kjer je Xa karbonil ali sulfonil in Rc in Rd neodvisno izbran izmed vodika, (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi ali halogeno.

Reakcijo na splošno izvedemo v primernem topilu ali razredčilu, npr. etru, kot tetrahldrofuranu, in pri temperaturi v območju npr. 0-50°C. Spojine s formulo XII, kjer je X direktna vez, lahko dobimo npr. z alkiliranjem spojine s formulo IV z nesubstituiranim ali ustrezno substituiranim nitrobenzil halidom, ob uporabi pogojev, ki so analogni pogojem, opisanim v postopku (c) zgoraj, nato pa z redukcijo nitro skupine ob standardnih pogojih, npr. s katalitskim hidrogeniranjem nad platinovem oksidom v primernem topilu, kot (l-4C)alkoholu (tipično etanolu ali 2-propanolu) ali etru (npr. dioksanu ali tetrahldrofuranu), in pri temperaturi v območju npr. 0-40°C. Anhidridi s formulo XIII so tržno dostopni ali jih lahko pripravimo po standardnih postopkih.

(e) Za tiste spojine, kjer je Z -NHSO₂CF₃ spojino s formulo XII presnovimo s trifluorometansulfonskim anhidridom.

Reakcijo na splošno izvedemo v primernem topilu ali razredčilu, npr. kloriranem ogljikovodiku, kot diklorometanu ali kloroformu, in pri temperaturi v območju npr. -78°C do sobne temperature. Spojine s formulo XII, kjer je X direktna vez, lahko dobimo, kot je opisano zgoraj, in spojine s formulo XII, kjer je X bifenilen, lahko dobimo npr. ob uporabi postopkov, opisanih v EPA, objava št. 400974, ali analogno s tem.

(f) Za tiste spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo SO₂-NHR⁷, spojino s formulo IV alkiliramo s spojino s formulo XV, kjer Hal. stoji za primerno odhodno skupino, kot kloro, bromo, jodo, metansulfoniloksi ali p-toluensulfoniloksi.

Reakcijo na splošno izvedemo ob uporabi pogojev, ki so podobni pogojem, opisanim za postopek (c). Spojine s formulo XV lahko dobimo po standardnih postopkih, kot so opisani v EPA, objava št. 400974, za spojine, kjer je X fenilen, ali analogno s tem.

(g) Za tiste spojine s formulo I, kjer je X fenilen in je Z skupina s formulo SO₂NHR⁷, spojino s formulo X presnovimo s spojino s formulo XIV, kjer je W^] bromo, jodo ali trifluorometansulfoniloksi skupina.

Reakcijo lahko izvedemo ob uporabi pogojev, ki so podobni pogojem, opisanim v nadaljevanju za reakcijo spojine s formulo X s spojino s formulo XI. Spojine s formulo XIV lahko dobimo po standardnih postopkih, dobro znanih v stroki. Spojino s formulo I, kjer je Z SC^NH^, lahko tudi dobimo s kislinsko hidrolizo spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo SO₂-NHR⁷, kjer je R⁷ terc.butilna skupina. Hidrolizo na splošno izvedemo v prisotnosti močne kisline, kot trifluoroocetne kisline. Kislino lahko uporabimo v prebitku ali v prisotnosti primernega razredčila, kot tetrahidrofurana, t-butil metil etra ah 1,2-dimetoksietana, in pri temperaturi v območju npr. 0-100°C. Po drugi strani lahko spojine s formulo I, kjer je Z SO₂-NHR⁷, dobimo iz ustrezne spojine, v kateri je Z SC^NH^, npr. z alkiliranjem, aciliranjem (kot s primernim kislinskim kloridom, kislinskim anhidridom ali drugim acilirnim sredstvom) ali z reakcijo z alkil izocianatom ob uporabi standardnih pogojev.

Nakar tiste spojine s formulo I, kjer je Ra ali Rb hidroksi, lahko dobimo z reakcijo spojine s formulo I, kjer je Ra ali Rb (l-4C)alkoksi, z dealkilirnim sredstvom ob standardnih pogojih (npr. ob uporabi borovega tribromida v diklorometanu pri temperaturi v območju npr. -10°C do sobne temperature).

Nakar tiste spojine s formulo I, kjer je Z lH-tetrazol-5-il, lahko dobimo s stopenjsko konverzijo spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO-OR⁵, v ustrezen nitril ob standardnih pogojih, nato pa z reakcijo nitrila z azidom, kot alkalijskim azidom, prednostno v prisotnosti amonijevega halida in prednostno v prisotnosti primernega polarnega topila, kot Ν,Ν-dimetilformamida, in pri temperaturi v območju npr. 50 do 160°C.

Nakar tiste spojine s formulo I, kjer je Z -CO.NH.(lH-tetrazol-5-il), skupina s formulo -CO.NH.SO₂R⁶ ali skupina s formulo -CO.OR⁵, kjer je R⁵ različen od vodika, lahko dobimo npr. z reakcijo karboksilne kisline s formulo I, kjer je Z karboksi (ali reaktiven derivat te kisline), s 5-aminotetrazolom, sulfonamidom s formulo NH^.SOjR⁶ ali njegovo soljo (npr. alkalijsko soljo) ali hidroksi spojino s formulo HO.R⁵ ali z njeno soljo (npr. njeno alkalijsko soljo). Primerni reaktivni derivati so npr. klorid, bromid, azid, anhidrid in mešani anhidrid z mravljinčno ali ocetno kislino karboksilne kisline s formulo I, kot je definirano zgoraj. Če uporabimo prosto kislinsko obliko, reakcijo na splošno izvedemo v prisotnosti primernega dehidracijskega sredstva, kot dicikloheksilkarbodiimida ali 3-(3-dimetilaminopropil)-letilkarbodiimida v prisotnosti baze, kot trietilamina, piridina ali 4-dimetilaminopiridina. Kadar uporabimo reaktivni derivat, izvedemo reakcijo bodisi v prisotnosti baze, kot je omenjeno zgoraj, ali za pripravo spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO.NH.SO₂R⁶ ali skupina s formulo -CO.OR⁵, uporabimo sulfonamidno ali hidroksi spojino v obliki soli, kot njene alkalijske soli (zlasti njene litijeve, natrijeve ali kalijeve soli). Reakcijo na splošno izvedemo v prisotnosti primernega razredčila ali topila, kot dioksana, t-butil metil etra ali tetrahidrofurana, in pri temperaturi v območju npr. 0 - 60°C.

Nakar, kadar želimo N-oksidni derivat spojine s formulo I, spojino s formulo I oksidiramo. Primerna oksidirna sredstva so tista, ki so dobro znana v stroki za pretvorbo dušikovih heterociklov v njihove ustrezne N-oksidne derivate, npr. vodikov peroksid ali organska perkislina, kot m-kloroperbenzojska kislina ali perocetna kislina. Oksidacijo prednostno izvedemo v primernem običajnem topilu ali razredčilu za take oksidacije, npr. diklorometanu, kloroformu ali ocetni kislini, in pri temperaturi v splošnem območju npr. 0 do 80°C.

Nakar, kadar želimo netoksično sol spojine s formulo I, jo lahko dobimo npr. z reakcijo z ustrezno bazo, ki daje fiziološko sprejemljiv kation, ali s primerno kislino, ki daje fiziološko sprejemljiv anion, ali s katerimkoli drugim običajnim postopkom tvorbe soli.

Nadalje, kadar želimo optično aktivno obliko spojine s formulo I, lahko izvedemo enega od gornjih postopkov ob uporabi optično aktivnega izhodnega materiala. Po drugi strani lahko racemno obliko spojine s formulo I, kjer je Z kisla skupina, ločimo, npr. z reakcijo z optično aktivno obliko primerne organske baze, npr. efedrina, N,N,N-trimetil(l-feniletil)amonijevega hidroksida ali 1-feniletilamina, nato pa z običajnim ločenjem tako dobljene diastereoizomerne zmesi soli, npr. s frakcionirno kristalizacijo iz primernega topila, npr. (l-4C)alkanola, nakar lahko optično aktivno obliko spojine s formulo I sprostimo z obdelavo s kislino ob uporabi običajnega postopka, npr. ob uporabi vodne mineralne kisline, kot razredčene klorovodikove kisline.

V skladu z nadaljnjim vidikom izuma gre za postopek priprave spojin s formulo I, kjer je Z tetrazolil, X je p-fenilen, ki v danem primeru nosi substituent, izbran izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoila, trifluorometila, ciano in nitro, R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in A pa imajo kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov; ki zajema reakcijo spojine s formulo IX, kjer je P¹ fenilna skupina s pomanjkanjem elektronov ali piridilna ali pirimidilna skupina; Ry je vodik (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoil, trifluorometil, ciano ali nitro, R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in A pa imajo kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov; z bazo, izbrano izmed alkalijskega hidroksida, (l-12C)alkanolata, (l-12C)alkantiolata, fenolata, tiofenolata ali difenilfosfida, kjer lahko katerikoli fenilni obroč zadnjih treh skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilno, (l-4C)alkoksi ali halogeno skupino.

Poseben pomen za P¹ zajema npr. fenilno skupino, ki nosi 1, 2 ali 3 elektrone odvzemajoče skupine, neodvisno izbrane izmed nitro, ciano in trifluorometila.

Poseben pomen za Ry, kadar je alkil, je npr. metil ali etil; kadar je alkoksi, je npr. metoksi ali etoksi; kadar je alkanoil, je npr. formil, acetil ali propionil; in kadar je halogeno, je npr. fluoro, kloro, bromo ali jodo.

Poseben pomen za bazo zajema kot primer naslednje:

za alkalijski hidroksid: natrijev ali kalijev hidroksid;

za alkalijski alkanolat: alkalijski (l-8C)alkanolat, npr. alkalijski (l-4C)alkoksid, kot natrijev ali kalijev metoksid, etoksid, propoksid ali butoksid;

za alkalijski alkantiolat: alkalijski (l-8C)alkantiolat, npr. alkalijski (l-4C)alkantiolat, kot natrijev ali kalijev metantiolat, etantiolat, propantiolat ali butantiolat.

Poseben pomen za fakultativni substituent na fenilni skupini alkalijskega fenolata, tiofenolata ali difenilfosfida, kadar je alkil, je npr. metil ali etil; kadar je alkoksi, je npr. metoksi ali etoksi; in kadar je halogeno, je npr. fluoro, kloro ali bromo.

Prednosten pomen za P¹ je npr. nitrofenilna skupina, zlasti 4-nitrofenil.

Prednosten pomen za X je npr. nesubstituiran p-fenilen.

Posebno prednostna baza je alkalijski alkantiolat, kot natrijev ali kalijev propantiolat, alkalijski alkanolat, kot natrijev ali kalijev etoksid ali metoksid, ali alkalijski tiofenolat, kot natrijev ali kalijev 4-fluorotiofenolat.

Kadar je baza alkalijski alkanolat, alkantiolat, fenolat, tiofenolat ali difenilfosfid, lahko nastane in situ iz ustreznega alkanola, alkantiola, fenola, tiofenola ali difenilfosfina s primerno alkalijsko bazo, kot alkalijskim hidridom, npr. litijevim, kalijevim ali natrijevim hidridom.

Postopek v smislu izuma je posebno koristen za pripravo spojin s formulo I, kjer je tetrazolilna skupina v legi orto glede na sosednjo fenilno skupino.

Reakcijo ugodno izvedemo v primernem inertnem organskem topilu ali razredčilu, npr. polarnem topilu, kot Ν,Ν-dimetilformamidu ali N-metilpirolidonu. Po drugi strani lahko uporabimo alkanol, kot metanol ali etanol, npr. kadar uporabimo alkalijski hidroksid ali alkoksid, kot natrijev ali kalijev hidroksid, metoksid ali etoksid. Reakcijo izvedemo na splošno pri temperaturi v območju npr. -30°C do 50°C. Izbira temperature je odvisna od narave uporabljene baze. Npr., kadar uporabimo alkalijski alkantiolat ali alkanolat, je prednostna temperatura v območju 0°C do sobne temperature.

Spojine s formulo IX lahko dobimo z reakcijo boronske kisline s formulo X s spojino s formulo XI, kjer je P¹ fenilna skupina s pomanjkanjem elektronov, ki ima kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov, in je W bromo, jodo ali trifluorometansulfoniloksi skupina, v prisotnosti paladijevega(O) katalizatorja, kot tetrakis(trifenilfosfin)paladija, in azo(bisizobutironitrila). Reakcijo prednostno izvedemo v prisotnosti baze, kot natrijevega ali kalijevega karbonata, v inertnem topilu ali razredčilu, npr. ogljikovodiku, kot toluenu ali ksilenu, etru, kot dioksanu ali tetrahidrofuranu, (l-4C)alkanolu, kot metanolu ali etanolu, vodi ali njihovih zmeseh, npr. v zmesi vode, metanola in toluena, in pri temperaturi npr. v območju 50 do 150°C, ugodno pri ali okoli temperature refluksa uporabljenega topila ali zmesi topil.

Spojine s formulo X lahko dobimo npr. s segrevanjem pri refluksu 4-metilfenilboronske kisline v topilu, kot metilkloroformu, z azeotropsko odstranitvijo vode, nato z radikalskim bromiranjem produkta, ki ga lahko izvedemo in situ, npr. z bromom ali N-bromosukcinimidom v prisotnosti azo(bisizobutironitrila). Dobljeni anhidrid 4-bromometilfenilboronske kisline lahko potem uporabimo za alkiliranje spojine s formulo IV (ob uporabi alkilimih pogojev, ki so podobni pogojem, uporabljenim v zgoraj opisanem postopku (c)), nato pa izvedemo naknadno kislo hidrolizo, da dobimo spojino s formulo X. Po drugi strani lahko produkt iz alkilirne stopnje pred hidrolizo izoliramo in presnovimo direktno s spojirto s formulo XI ob pogojih, ki so podobni pogojem, opisanim zgoraj, da dobimo direktno spojino s formulo IX. Pri še nadaljnjem alternativnem postopku lahko 4-metilfenilboronsko kislino in primeren alkandiol, npr. 2,2-dimetilpropan-l,3-diol, segrevamo pri refluksu v topilu (kot cikloheksanu) z azeotropsko odstranitvijo vode, nato pa izvedemo prosto radikalsko bromiranje produkta, ki ga lahko izvedemo in situ. Dobljeno bromometilno spojino lahko nato presnovimo ob uporabi postopkov, analognih postopkom, opisanim zgoraj za anhidrid 4-bromometilfenilboronske kisline, da dobimo direktno spojino s formulo X ali spojino s formulo IX. Spojine s formulo XI lahko dobimo npr., kot je prikazano v shemi 5.

Nakar lahko dobimo N-oksid in/ali netoksično sol in/ali optično aktivno obliko spojine s formulo I, kot je opisano zgoraj za postopke (a) do (g), če je želeno.

Po potrebi v kateremkoli od zgornjih postopkov lahko zaščitimo reaktivne ali labilne skupine na običajen način in nato odstranimo zaščito, pri čemer uporabljamo običajne zaščitne skupine in postopke odstranjevanja zaščite, npr. kot je opisano v Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green (John Wiley and Sons Inc, 1981).

Nekateri od tukaj definiranih intermediatov so novi, npr. spojine s formulo II, III, IV, VII in IX, in so nadaljnja značilnost izuma.

Kot je navedeno zgoraj, imajo spojine s formulo I ugodne farmakološke učinke pri toplokrvnih živalih (vključno človeku) pri boleznih ali medicinskih stanjih, kjer je želeno izboljšanje vazokonstriktornih lastnosti in lastnosti zadrževanja fluida renin17 angiotenzin-aldosteronskega sistema, vsaj delno z antagonizmom enega ali več fizioloških učinkov Ali. Spojine v smislu izuma so tako koristne pri zdravljenju bolezni ali medicinskih stanj, kot je hipertenzija, kongestivna odpoved srca in/ali hiperaldosteronizem pri toplokrvnih živalih (vključno človeku), kot tudi pri drugih boleznih ali medicinskih stanjih, pri katerih renin-angiotenzin-aldosteronski sistem igra znatno vzročno vlogo. Spojine v smislu izuma so lahko tudi koristne za zdravljenje okularne hipertenzije, glavkoma, kognitivnih motenj (kot Alzheimerjeve bolezni, amnezije, senilne demence in motenj pri učenju) kot tudi drugih bolezni, kot je odpoved ledvic, srčna insuficienca, post-miokardialni infarkt, cerebrovaskularne motnje, zaskrbljenost, depresija in nekatere duševne bolezni, kot je shizofrenija.

Antagonizem enega ali več fizioloških učinkov Ali in zlasti antagonizem interakcije Ali z receptorji, ki posredujejo njegove učinke na ciljno tkivo, lahko določimo ob uporabi enega ali več od naslednjih rutinskih laboratorijskih postopkov:

Test A: Ta in vitro postopek zajema inkubacijo testne spojine v začetku pri 100 μτη koncentraciji (ali manjši) v zapufrani zmesi, ki vsebuje fiksirane koncentracije radiomarkiranega Ali in celično površinsko membransko frakcijo, pripravljeno iz ustreznega angiotenzinskega ciljnega tkiva. V tem testu je vir celičnih površinskih membran nadledvična žleza morskega prašička, za katero je znano, da reagira na Ali. Interakcijo radiomarkiranega Ali z njegovimi receptorji (ocenjeno kot radiomarkiranje, vezano na membransko frakcijo v delcih po odstranitvi nevezanega radiomarkiranja s hitrim filtracijskim postopkom, kot je standarden pri takih študijah) antagonizirajo spojine, ki se tudi vežejo na membranska receptorska mesta, ter stopnjo antagonizma (ki jo opazimo v testu kot premestitev membransko vezane radioaktivnosti) zlahka določimo s primerjavo receptorsko vezane radioaktivnosti v prisotnosti testne spojine pri specificirani testni koncentraciji s kontrolno vrednostjo, določeno v odsotnosti testne spojine. Ob uporabi tega postopka ponovno testiramo spojine, ki kažejo vsaj 50% premestitve radiomarkirane Ali vezave pri koncentraciji IO⁴ M pri nižjih koncentracijah, da določimo njihovo moč. Za določitev IC₅₀ (koncentracija za 50%-no premestitev radiomarkirane Ali vezave) običajno izberemo koncentracije testne spojine, da je omogočeno testiranje preko vsaj štirih redov velikosti, ki so centrirani okoli predvidene približne IC_S0, ki jo nato določimo iz krivulje odstotne premestitve proti koncentraciji testne spojine.

Na splošno kažejo kisle spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj, znatno inhibiranje v testu A pri okoli 50 μτη koncentraciji ali mnogo manjši.

Test B: Ta in vitro test zajema merjenje antagonistčnih učinkov testne spojine proti AII-induciranim kontrakcijam izolirane kunčje aorte, ki jo vzdržujemo v fiziološki raztopini soli pri 37°C. Za zagotovitev, daje učinek spojine specifičen za antagonizem AII, lahko v istem pripravku določimo tudi učinek testne spojine na noradrenalinsko inducirane kontrakcije.

Na splošno kisle spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj, kažejo znatno inhibiranje v testu B pri končni koncentraciji okoli 50 μτη ali mnogo manjši. [Opomba: Spojine s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO.OR⁵, kjer je R⁵ različen od vodika, na splošno kažejo le šibko aktivnost v in vitro testih A ali B.]

Test C: Ta in vivo test zajema uporabo terminalno anestetiziranih ali budnih podgan, v katere smo implantirali arterijski kateter ob anesteziji za merjenje sprememb v krvnem tlaku. Določimo AII antagonistične učinke testne spojine po oralnem ali parenteralnem dajanju proti angiotenzin II-induciranih presorskih odgovorih. Da zagotovimo, da je učinek specifičen, lahko v istem pripravku tudi določimo učinek testne spojine na vazopresinsko inducirane presorske odgovore.

Spojine s formulo I na splošno kažejo specifične AII antagonistične lastnosti v testu C pri dozi okoli 50 mg/kg telesne teže ali mnogo manj, brez kakršnegakoli očitnega toksikološkega ali drugega neugodnega farmakološkega učinka.

Test D: Ta in vivo test zajema stimuliranje endogene AII biosinteze pri različnih vrstah, vključno podgani, ameriški dolgorepi opici in psu, z uvedbo diete z nizko vsebnostjo natrija in dajanjem primernih dnevnih doz saluretika frusemida. Testno spojino nato dajemo oralno ah parenteralno živali, v katero smo ob anesteziji implantirali arterijski kateter za merjenje sprememb v krvnem tlaku.

Na splošno spojine s formulo I kažejo AII antagonistične lastnosti v testu D, kot je prikazano z znatnim zmanjšanjem krvnega tlaka pri dozi okoli 50 mg/kg telesne teže ali mnogo manj, brez kakršnegakoli očitnega toksikološkega ali drugega neugodnega farmakološkega učinka.

Za ilustracijo angiotenzin II inhibitornih lastnosti spojin s formulo I je dala spojina primera I naslednje rezultate v zgoraj opisanih testih A in C:

V testu A: IC₅₀ 8,84xlO’⁹M;

V testu C: ED_S0 0,048 mg/kg (i.v. dajanje).

Spojine s formulo I na splošno dajemo za terapevtske ali profilaktične namene toplokrvnim živalim (vključno človeku), ki zahtevajo tako zdravljenje, v obliki farmacevtskega sestavka, kot je dobro znano v farmaciji. V skladu z nadaljnjo značilnostjo izuma gre za farmacevtski sestavek, ki zajema spojino s formulo I, njeno sol ali njen N-oksid, kot je definirano zgoraj, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem. Taki sestavki bodo ugodno v obliki, primerni za oralno dajanje (npr. kot tableta, kapsula, raztopina, suspenzija ali emulzija) ali parenteralno dajanje (npr. kot injekcijska vodna ali oljnata raztopina ali injekcijska emulzija).

Spojine s formulo I ali njihovo netoksično sol lahko tudi s pridom dajemo za terapevtske ali profilaktične namene skupaj z drugim farmakološkim sredstvom, ki je znano v splošni stroki kot je dragoceno pri zdravljenju ene ali več bolezni ali medicinskih stanj, kot so zgoraj omenjene, kot je /3-adrenergični blokator (npr. atenolol), kalcijev kanalni blokator (npr.nifedipin), inhibitor encima (ACE), ki pretvori angiotenzin (npr. lisinopril), ali diuretik (npr. furosemid ali hidroklorotiazid). Mišljeno je, da taka kombinacijska terapija predstavlja nadaljnjo značilnost izuma.

Na splošno spojino s formulo I (ali farmacevtsko sprejemljivo sol, če je ustrezna) dajemo na splošno človeku tako, da prejme npr. dnevno oralno dozo do 50 mg/kg telesne teže (in prednostno do 10 mg/kg) ali dnevno parenteralno dozo do 5 mg/kg telesne teže (in prednostno do 1 mg/kg), po potrebi dano v razdeljenih dozah, pri čemer dajano natančno količino spojine (ali soli) ter način in obliko dajanja glede na velikost, starost in spol osebe, ki jo zdravimo, in glede na posamezno bolezen ali medicinsko stanje, ki ga zdravimo, določimo po načelih, ki so dobro znana v medicini.

Poleg njihove uporabe v terapevtski medicini pri človeku so spojine s formulo I tudi koristne pri veterinarskem zdravljenju podobnih stanj, ki prizadenejo tržno dragocene toplokrvne živali, kot pse, mačke, konje in govedo. Na splošno za tako zdravljenje spojine s formulo I na splošno dajemo v količini in na način, ki sta analogna količini in načinu, kot je opisano zgoraj za dajanje človeku. Spojine s formulo I so tudi dragocene kot farmakološka orodja pri razvoju in standardizaciji testnih sistemov za ocenitev učinkov Ali pri laboratorijskih živalih, kot so mačke, psi, kunci, opice, podgane in miši, kot del stalnega iskanja novih in izboljšanih terapevtskih sredstev.

Izum ilustrirajo naslednji neomejevalni primeri, v katerih, če ni drugače navedeno:

(i) izvedemo koncentriranja in uparjenja z rotacijskim uparjanjem v vakuumu;

(ii) operacije izvajamo pri sobni temperaturi, t.j. v območju 18-26°C;

(iii) flash kolonsko kromatografijo izvedemo na Merck Kieselgel 60 (Art. št. 9385), dobavitelj E Merck, Darmstadt, Nemčija;

(iv) dobitki, kjer so podani, so mišljeni le za pomoč bralcu in niso nujno največji dosegljivi s prizadevnim razvojem postopka;

(v) NMR spektre določimo pri 200 MHz v CDC1₃ ali d₆-dimetilsulfoksidu (d₆DMSO) ob uporabi tetrametilsilana (TMS) kot notranjega standarda, in so izraženi kot kemični premiki (delta vrednosti) v ppm glede na TMS ob uporabi običajnih okrajšav za označevanje glavnih pikov: s singlet; m multiplet; t triplet; br širok; d dublet;

(vi) izraz naftiridinon je ekvivalenten izrazu naftiridon; izraz l,2-dihidro-l,6naftiridin-2-on je ekvivalenten izrazu l,6-naftiridin-2(lH)-on; in izraz 1,2,3,4tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on je ekvivalenten fragmentu l,2-dihidro-l,6-naftiridin2(lH)-on; ter (vii) izraz lH-tetrazol-5-il stoji za lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il.

PRIMER 1

Koncentrirano klorovodikovo kislino (0,3 ml) dodamo k raztopini

5.7- dimetil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (280 mg) (A) v diklorometanu/metanolu (4 ml) 3:1 v/v) in zmes mešamo 30 minut. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek mešamo z etrom. Netopno trdno snov zberemo s filtriranjem in prekristaliziramo iz etanola/metanola (1:1 v/v), da dobimo 5,7-dimetil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2(lH)-on-hidroklorid (105 mg) kot trdno snov, tal. 278-280°C (razp.); NMR (d₆-DMSO): 2,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,05 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,45-7,71 (m, 5H), 8,31 (d, IH); masni spekter (pozitivno bombardiranje s hitrimi atomi (+ve FAB), DMSO/metanol/nitrobenzilalkohol (NBA): 409 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,1; H 4,6; N 18,7%; C^H^O.HCl.O^O izrač: c 64,1; H 4,8; N 18,7%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

5.7- dimetil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (250 mg) dobljen, kot je opisano v Chem. Pharm. Buli., 1985, 33, 4764) dodamo k suspenziji natrijevega hidrida (88 mg) (60% disperzija v mineralnem olju) v Ν,Ν-dimetilformamidu (DMF) (30 ml) in zmes mešamo 1 uro. Dodamo 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2H-tetrazol (1,06 g) (dobljen, kot je opisano v evropski patentni prijavi, objava št. 0291969) in zmes mešamo 4 ure. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organski sloj ločimo, speremo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z diklorometanom/metanolom (49:1 v/v), da dobimo 5,7-dimetil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2(lH)-on (320 mg) kot peno; NMR (CDC1₃): 2,39 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,73-6,82 (m, 2H), 6,88-7,16 (kompleksen m, 10H), 7,17-7,52 (kompleksen m, 12H), 7,89 (m, IH), 7,98 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/metanol/NBA): 651 (M+H)⁺.

PRIMER 2

Koncentrirano klorovodikovo kislino (0,5 ml) dodamo k raztopini

5.7- dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (500 mg) (A) v metanolu (5 ml) in zmes mešamo 30 minut. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek raztopimo v vročem metanolu. Raztopino ohladimo, uparimo do majhnega volumna in produkt zberemo s filtriranjem, da dobimo

5.7- dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-onhidroklorid (230 mg) kot trdno snov, tal. 265-269°C (razp.); NMR (d₆-DMSO): 1,15-1,4 (m, 6H), 2,95 (q, 2H), 3,35 (q, 2h), 5,55 (s, 2H), 6,9 (d, IH), 7,05 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,75 (m, 5H) 8,45 (d, IH); masni spekter (+ve FAB), metanol/(NBA): 459 (M+Na)⁺; 437 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,8; H 5,4; N 17,4%; C^H^O.HCl.O.Sl^O izrač: C 64,8; H 5,4; N 17,4%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Raztopino kositrovega tetraklorida (24 ml) v toluenu (70 ml) dodamo k mešani raztopini 3-amino-2-penten-nitrila (10 g) (dobljen, kot je opisano v J. Het. Chem., 1989, 26, 1575) in metil propionilacetata (13,4 g) v toluenu (150 ml). Zmes segrevamo 6 ur pri refluksu in nato mešamo 16 ur pri sobni temperaturi. Mešani zmesi dodamo nasičeno raztopino natrijevega karbonata, dokler vodna faza ni bazična (pH > 9). Zmesi dodamo eter (200 ml) in oborjene kositrove soli odstranimo s filtriranjem skozi diatomejsko zemljo. Organsko fazo filtrata ločimo, izperemo z raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek ekstrahiramo z vročim heksanom (3 x 50 ml). Združene heksanske ekstrakte uparimo in ostanek raztopimo v najmanjši količini vročega heksana. Raztopino nato ohlajamo pri 4°C 16 ur, ko kristalizira rumena trdna snov. Trdno snov (7,3 g) zberemo s filtriranjem in čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z diklorometanom/metanolom (1:19 v/v), da dobimo metil-4-amino-2,6-dietilpiridin-3karboksilat (B) (6 g) kot svetlo rumeno trdno snov, tal. 75°C; NMR (CDC1₃): 1,25 (t, 6H), 2,65 (q, 2H), 2,95 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,65 (širok s, 2H), 6,25 (s, IH); masni spekter (kemična ionizacija (CI), amoniak: 209 (M+H)⁺.

(ii) Metil-4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karboksilat (B) (3,94 g) dodamo k zmesi 2M raztopine natrijevega hidroksida (9,5 ml) in metanola (40 ml) in zmes segrevamo pri refluksu 16 ur. Raztopino ohladimo do sobne temperature in hlapen material odstranimo z uparjenjem. Ostanek porazdelimo med etil acetat in zmes 2M klorovodikove kisline (9,5 ml) in vode (20 ml). Vodno fazo ločimo, vodo odstranimo z uparjenjem in ostanek ekstrahiramo z etil acetatom/metanolom (1:1 v/v). Združene organske ekstrakte filtriramo in topilo odstranimo iz filtrata z uparjenjem, pri čemer dobimo 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karboksilno kislino (C) (3,46 g) kot rumeno rjavo peno; NMR (d₆-DMSO): 1,18 (M, 6H), 2,64 (q, 2H), 3,12 (q, 2H), 6,49 (s, IH), 8,28 (širok s, 2H); masni spekter (kemična ionizacija amoniak): 195 (M+H)⁺.

(iii) 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karboksilno kislino (C) (3,26 g) segrevamo 50 minut pri 220°C. Ostanek ohladimo do sobne temperature in čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo s koncentrirano vodno raztopino amoniaka/diklorometanom/metanolom (1:85:15 v/v), da dobimo 4-amino-2,6dietilpiridin (D) (1,94 g) kot trdno snov, tal. 133-137°C; NMR (CDCl₃/d₆-DMSO): 1,24 (t, 6H), 2,68 (q, 4H), 4,48 (širok s, 2H), 6,27 (s, 2H); masni spekter (kemična ionizacija, amoniak): 151 (M+H)⁺.

(iv) 4-amino-2,6-dietilpiridin (D) (1,8 g) dodamo k raztopini joda (3,1 g) in [bis(trifluoroacetoksi)jodo]benzena (5,7 g) v zmesi diklorometana (70 ml) in metanola (20 ml) in zmes mešamo 16 ur. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in zmes nasičene raztopine natrijevega metabisulfita (50 ml) in nasičene raztopine natrijevega karbonata (150 ml). Organsko fazo ločimo, speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjanjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z diklorometanom/metanolom (97:3 v/v), da dobimo 4-amino-2,6-dietil-3jodopiridin (E) (1,33 g) kot trdno snov, tal. 72-74°C; NMR (CDC1₃): 1,25 (m, 6H), 2,65 (q, 2H), 2,96 (q, 2H), 4,59 (širok s, 2H), 6,30 (s, IH); masni spekter (kemična ionizacija, amoniak): 277 (M+H)⁺.

(v) Paladijev (II) acetat (50 mg) in tri(2-metilfenil)-fosfin (50 mg) dodamo k raztopini 4-amino-2,6-dietil-3-jodopiridina (E) (1,3 g), etil akrilata (1,2 ml) in trietilamina (1,2 ml) v DMF (25 ml). Zmes segrevamo 2 uri pri 130°C in nato pustimo ohladiti. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z vodnim amoniakom (gostota 0,88 g/ml)/diklorometanom/metanolom (1:200:20 n/nIn), da dobimo etil-3-[(4-amino-2,6dietil)-piridin-3-il]akrilat (G) kot olje; NMR (CDC1₃): 1,15-1,45 (m, 9H), 2,7 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,5 (širok s, 2H), 6,25 (d, 2H), 7,75 (d, 2H); masni spekter (kemična ionizacija, amoniak): 249 (M+H)⁺.

(vi) Raztopino etil-3-[(4-amino-2,6-dietil)piridin-3-il]akrilata (G) (600 mg) v suhem metanolu (10 ml) dodamo k raztopini natrijevega metoksida, pripravljeni iz natrija (500 mg) in suhega metanola (30 ml) in zmes segrevamo pri refluksu ob atmosferi argona 3 ure. Topilo odstranimo z upaijenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Vodno fazo ločimo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske raztopine speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in nato posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek trituriramo z etrom, da dobimo

5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (H) (310 mg) kot trdno snov, tal. 170-171°C; NMR (CDC1₃): 1,45 (m, 6H), 2,85 (q, 2H), 3,1 (q, 2H), 6,7 (d, IH), 6.95 (s, IH), 8,05 (d, IH) 12,05 (širok s, IH); masni spekter (kemična ionizacija, amoniak): 203 (M+H)⁺.

(vii) 5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (H) (290 mg) dodamo k suspenziji natrijevega hidrida (60%-na disperzija v mineralnem olju; 90 mg) v DMF (20 ml) in zmes mešamo 40 minut. Dodamo 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2Htetrazol (1,06 g) in zmes mešamo 2,5 ure. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organski sloj ločimo, izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/heksanom (3:7 v/v, ki naraste na 1:1 v/v) da dobimo 5,7-dietil-l-[2’(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) (616 mg) kot peno; NMR (CDC1₃): 1,15 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,1 (q, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,7-7,5 (kompleksen m, 24H), 7,85 (m, IH) 7,95 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/nitrobenzilalkohol): 701 (M+Na)⁺, 679 (M+H)⁺.

5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on pripravimo alternativno po naslednjem postopku:

Postopek 1 (i) Zmes metil 3-aminopentenoata (7,3 g) in 5-(l-hidroksipropiliden)-2,2dimetil-l,3-dioksan-4,6-diona (23,0 g) (dobljeno, kot je opisano v J. Org. Chem., 1978, 43, 2087) segrevamo 2 ure pri 120°C. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in trituriramo z etrom (50 ml). Produkt zberemo s filtriranjem, da dobimo metil-2,6dietil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat (5,2 g) kot trdno snov, tal. 124-127°C; NMR (d₆-DMSO): 1,2 (t, 6H), 2,3-2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 5,9 (s, IH), 11,2 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 210 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 63,1; H 7,5; N 6,7%; C_nH₁₅NO₃ izrač.: C 63,1; H 7,2; N 6,7%.

(ii) Tozilizocianat (39,12 g) dodamo k mešani suspenziji metil-2,6-dietil-4-oksol,4-dihidropiridin-3-karboksilata (25,0 g) v acetonitrilu (300 ml). Ko preneha začetna eksotermna reakcija, zmes segrevamo 2 uri pri refluksu. Zmes ohladimo do sobne temperature in suspendirano trdno snov zberemo s filtriranjem, da dobimo metil2,6-dietil-4-(4-tozilamino)piridin-3-karboksilat (37,12 g) kot trdno snov, tal. 185187°C; NMR (d₄-metanol): 1,22 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (dva q, 4H, 3,88 (s, 3H), 7,1 (s, IH), 7,28 (d, 2H), 7,75 (d, 2H); masni spekter: (CI, amoniak): 363 (m+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 59,3; H 6,1; N 7,8%; C^H^NjSC^ izrač.: C 59,6; H 6,12; N 7,73%.

(iii) 2,6-dietil-4-(4-tozilamino)piridin-3-karboksilat (36,4 g) raztopimo v koncentrirani žveplovi kislini (50 ml) in zmes mešamo 1 uro pri 50°C. Zmes ohladimo do sobne temperature in zlijemo na led. Zmes nato naravnamo na pH 8 s trdnim natrijevim bikarbonatom in suspendirano trdno snov zberemo s filtriranjem, da dobimo metil-4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karboksilat (18,23 g) kot belo trdno snov, tal. 82,5-84,5°C; NMR (d₆-DMSO): 1,13 (dva t, 6H), 2,51 (q, 2H), 2,72 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,37 (s, IH), 6,45 (s, 2H); masni spekter: (CI, amoniak): 209 (m+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,8; H 7,8; N 13,5%; ς^Ν^.Ο.ΙΪ^Ο izrač.: C 62,9; H 7,7; N 13,3%.

(iv) Raztopino metil-4-amino-2,6-dietil-piridin-3-karboksilata (25 g) v THF (125 ml) dodamo po kapljicah k mešani suspenziji litijevega aluminijevega hidrida (6,5 g) v brezvodnem etru (500 ml) 1 uro. Reakcijsko zmes nato mešamo in segrevamo 2 uri pod refluksom. Reakcijsko zmes ohladimo v kopeli ledu in previdno dodamo vodo (6,5 ml). Nato previdno dodamo 2M vodno raztopino natrijevega hidroksida (6,5 ml) nato vodo (20 ml) in dobljeno zmes mešamo 1 uro. Dodamo THF (150 ml) in zmes mešamo še nadaljnjo uro. Netopen material odstranimo s filtriranjem in izperemo z etil acetatom (500 ml). Združene filtrate posušimo (MgSO₄) in hlapen material odstranimo z upaijenjem, da dobimo 4-amino-2,6-dietil-3-hidroksimetilpiridin kot trdno snov (21,5 g), tal. 135-137°C (po prekristalizaciji iz etil acetata/petroletra); NMR (CDC1₃ + d₆-DMSO): 1,19 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 2,75 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,12 (s, 2H) 6,33 (s, IH); masni spekter: (CI): 181 (m+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,6; H 9,0; N 15,5%; C₁₀H₁₆N₂O izrač.: C 66,6; H 8,95; N 15,5%.

(v) Zmes 4-amino-2,6-dietil-3-hidroksimetilpiridina (21,5 g) in aktiviranega manganovega dioksida (21,0 g) v toluenu (500 ml) mešamo in segrevamo 3 ure pri refluksu. Vročo reakcijsko zmes filtriramo in trdno snov izperemo z etil acetatom (500 ml). Združene filtrate koncentriramo z uparjenjem, da dobimo 4-amino-2,6dietilpiridin-3-karbaldehid (B) kot rumeno trdno snov (20,3 g), tal. 92-94°C (po prekristalizaciji iz petroletra); NMR (CDC1₃): 1,25 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,03 (q, 2H), 6,24 (s, IH), 10,35 (s, IH); masni spekter: (CI): 179 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,0; H 7,9; N 15,7%; C₁₍₎H₁₄N₂O izrač.: C 67,4; H 7,9; N 15,7%.

(vi) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (40 g) in (karboksimetilen)trifenilfosforana (82,5 g) v toluenu (1 1) mešamo in segrevamo 3 ure pri refluksu. Raztopino ohladimo in topilo odstranimo z uparjenjem. Ostanku dodamo raztopino natrija (20 g) v metanolu (800 ml) in dobljeno raztopino segrevamo 4 ure pri refluksu. Metanol odstranimo z uparjenjem in dodamo vodo (500 ml). Zmes nakisamo na pH 1-2 z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline. Zmes nato ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 500 ml) in etrom (1 x 500) in ekstrakte zavržemo. Vodno fazo nato naalkalimo z dodatkom trdnega kalijevega karbonata in trdno snov, ki kristalizira, zberemo s filtriranjem in izperemo z vodo. Trdno snov prekristaliziramo iz acetona, da dobimo 5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (34,6 g), tal. 168-169; NMR (d₆-DMSO): 1,24 (dt, 6H), 2,72 (q, 2H), 3,0 (q, 2H), 6,46 (d, IH), 6,9 (s, IH), 8,07 (d, IH); masni spekter: (CI): 203 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 70,9; H 6,9; N 13,8%; C₁₂H₁₄N₂O izrač.: C 71,3; H 6,98; N 13,9%.

5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on dobimo po drugi strani po naslednjem postopku:

Postopek 2 (i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (2,0 g) in acetanhidrida (10 ml) v piridinu (20 ml) segrevamo 3 ure pri refluksu. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek raztopimo v etil acetatu. Raztopino izperemo z vodno raztopino natrijevega karbonata, nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida in potem posušimo (MgSO₄). Hlapen material odstranimo z upaijenjem, da dobimo olje, ki ga čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (1:1 v/v), da dobimo 4-acetilamino-2,6-dietilpiridin-3-karboksaldehid kot rumeno trdno snov (0,9 g); tal. 91-92°C NMR (CDC1₃): 1,3 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,8 (q, 2H), 3,14 (q, 2H), 8,38 (s, IH), 10,4 (s, IH), 11,7 (širok, IH); masni spekter: (CI): 221 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,3; H 7,3; N 12,3%; C₁₂H₁₆N₂O₂ izrač.: C 65,4; H 7,3; N 12,7%.

(ii) Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju; 110 mg) dodamo k raztopini 4-acetilamino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (440 mg) v DMF (10 ml) in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Dodamo 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2trifenilmetil-2H-tetrazol (1,47 g) in zmes mešamo 3 ure. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z vodo, nato pa z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Hlapen material odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje, ki ga čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (1:3 v/v, ki se postopoma poveča na 2:3 v/v). Prvi eluirani produkt je

2.6- dietil-4-[N-([2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil)acetamido] piridin-3-karbaldehid, dobljen kot olje; NMR (CDC1₃): 1,17 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,11 (q, 2H), 4,41 (d, IH), 5,09 (d, IH), 6,55 (s, IH), 6,858,0 (kompleksen m, 23H), 10,05 (s, IH)]. Drugi eluirani produkt je

5.7- dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (92 mg) kot trdna snov, tal. 128-132°C; NMR (d₆-DMSO): 1,07 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 3,05 (q, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,62 (d, IH), 6,8-7,8 (kompleksen m, 24H), 8,22 (d, IH); masni spekter: (+ve FAB, metanol/NBA): 679 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 77,4; H 5,7; N 12,0%; C^H^O.^O izrač.: C 77,5; H 5,7; N 12,1%.

PRIMER 3

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhaj anju iz 5,7-dietil-1- [(2’- (2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-ona (A), dobimo 5,7-dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on hidroklorid (dobitek 70%) kot trdno snov, tal. 257-260°C (razp.); NMR (d₆-DMSO): 1,2 (m, 6H), 2,7-3,2 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (s, IH), 7,25 (d, 2H), 7,4-7,75 (m, 4H); masni spekter: (+ve FAB, metanol/nitrobenzilalkohol): 439 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,2; H 5,7; N 17,7%; C^H^O.HCl.0,211/) izrač.: C 65,1; H 5,7; N 17,5%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Raztopino etil-3-[(4-amino-2,6-dietil)piridin-3-il]-akrilata (540 mg) pripravljenega, kot je opisano v primeru 2, del (v) v etanolu (30 ml) katalitsko hidrogeniramo preko 30%-nega paladija na oglju. Ko preneha navzem vodika, katalizator odstranimo s filtriranjem skozi diatomejsko zemljo. Filtrat koncentriramo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z diklorometanom/metanolom (9:1 v/v), da dobimo 5,7-dietil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6naftiridin-on (B) (380 mg) kot trdno snov, tal. 100°C; NMR (CDC1₃): 1,15-1,4 (m, 6H), 2,6-2,9 (m, 6H), 2,95 (t, 2H), 6,45 (s, IH), 8,5 (širok s, IH); masni spekter (kemična ionizacija, amoniak: 205 (M+H)⁺.

(ii) 5,7-dietil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (B) (300 mg) dodamo k suspenziji natrijevega hidrida (60%-na disperzija v mineralnem olju; 90 mg) v DMF (20 ml) in zmes mešamo 1 uro. Dodamo 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2trifenilmetil-2H-tetrazol (1,8 g) in zmes mešamo 2,5 ure. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organski sloj ločimo, izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/heksanom (l:l v/v, ki naraste na 7:3 v/v), da dobimo

5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (A) (890 mg) kot peno; NMR (CDC1₃): 1,1 (t, 3H), 1,25 (t, 3H),

2,55 (q, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 2,9-3,05 (m, 2H) 5,05 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 6,85-7,15 (kompleksen m, 10H), 7,2-7,55 (kompleksen m, 12H), 7,9 (m, IH); masni spekter (+ve FAB DMSO/metanol/nitrobenzilalkohol):1362,8 (2M+H)⁺, 681,5 (M+H)⁺.

5.7- dietil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on pripravimo po drugi strani po naslednjem postopku:

Postopek 3

5.7- dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (1 g) raztopimo v ocetni kislini (25 ml) in etanolu (25 ml) ter katalitsko hidrogeniramo na 10%-nem paladiju na oglju pri tlaku 20 barov in 70°C 16 ur. Katalizator odstranimo s filtriranjem skozi diatomejsko zemljo in filtrat koncentriramo z uparjenjem. Ostanku dodamo vodo (20 ml) in zmes naalkalimo z dodatkom trdnega kalijevega karbonata. Raztopino dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom in združene ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje, ki se strdi pri stanju. Trdno snov prekristaliziramo iz petrol etra, da dobimo 5,7-dietil-l,2,3,4-dihidro-l,6-naftiridin-2-on (0,4 g) kot trdno snov, tal. 103105°C; NMR (CDCL,): 1,24 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 2,6-2,85 (kompleksen m, 6H), 2,95 (dd, 2H), 6,46 (s, IH), 8,9 (širok, IH); masni spekter (CI): 205 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 70,3; H 7,9; N 13,7%; C₁₂H_l6N₂O izrač.: C 70,6; H 7,9; N 13,7%.

PRIMER 4

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 4-kloro-5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2-(lH)-ona (A) (400 mg), dobimo 4-kloro-5,7-dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)on hidroklorid (120 mg); tal. 243-247°C (etanol/eter); NMR (d₆-DMSO); 1,2 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,6 (q, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15-7,75 (kompleksen m, 8H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 471 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 60,4; H 4,9; N 15,9; C^H^CU^O.HCl.O^P^O izrač. C 60,4; H 4,6; N 16,3%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Dietilmalonat (14,5 ml) in metil-4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karboksilat (21,3 g) dodamo k raztopini natrija (2,33 g) v etanolu (60 ml) in dobljeno zmes segrevamo 20 ur pri 150°C v avtoklavu. Zmes pustimo ohladiti, potem hlapen material odstranimo z uparjenjem in dobljeno polkristalno trdno snov trituriramo z etrom. Trdno snov zberemo s filtriranjem in raztopimo v minimalni količini vode. Raztopino nakisamo z 2M klorovodikovo kislino, dobljeno oborino zberemo s filtriranjem in izperemo z vodo. Trdno snov sušimo v vakuumu, da dobimo etil-5,7-dietil-4-hidroksi2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (B) (12,72); tal. 240-242°C; NMR (CDC1₃): 1,34 (dt, 6H), 1,52 (t, 3H), 2,84 (q, 2H), 3,36 (q, 2H), 4,52 (q, 2H), 6,87 (s, IH), 7,26 (s, IH), 11,41 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 291 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,1; H 6,2; N 9,7; C₁₅H_lgN₂O₄ izrač.: C 62,1; H 6,3; N 9,7%.

(ii) Spojino (B) (1 g) raztopimo v zmesi vode (1 ml), 1,4-dioksana (2 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (1 ml) in zmes segrevamo 3 ure ob refluksu. Reakcijsko zmes nato ohladimo in suspendirano trdno snov zberemo s filtriranjem. Trdno snov izperemo z etanolom in etrom ter posušimo v vakuumu, da dobimo 5,7-dietil-4hidroksi-l,6-naftiridin-2(lH)-on (C) (0,42 g), tal. 322-325°C; NMR (d₆-DMSO): 1,3 (dt, 6H), 2,99 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 6,0 (s, IH), 7,28 (s, IH), 12,3 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 219 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 55,7; H 5,9; N 10,5%; C₁₂H₁₄N₂O₂.HC1.0,251^0 izrač: C 55,6; H 5,6; N 10,8%.

(iii) Spojino C (17,6 g) raztopimo v fosforjevem oksikloridu (100 ml) in zmes segrevamo 24 ur ob refluksu. Nepresnovljen fosforjev oksiklorid odstranimo z uparjenjem in ostanek raztopimo v koncentrirani klorovodikovi kislini (100 ml), ki vsebuje vodo (15 ml). Zmes segrevamo 4 ure pri refluksu. Zmes nato razredčimo z vodo (500 ml) in naalkalimo s trdnim kalijevim karbonatom. Dobljeno oborino zberemo s filtriranjem in izperemo z vodo. Trdno snov čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom, da dobimo 4-kloro-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (D) (8,9 g); tal. 172-174°C; NMR (CDC1₃); 1,35 (dt, 6H), 2,86 (q, 2H), 3,49 (q, 2H), 6,83 (s, IH), 7,0 (s, IH), 12,4 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 237 (m+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 60,3; H 5,5; N 11,5%; C₁₂H₁₃C1N₂O izrač.: C 60,9; H 5,5; N 11,8%.

(iv) Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju; 50 mg) dodamo k mešani raztopini spojine D (236 mg) v DMF (5 ml) in zmes mešamo pod argonom, dokler ne preneha penjenje. Dodamo 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2H-tetrazol (680 mg) in zmes mešamo 16 ur. Zmes nato zlijemo v vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje. Olje čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (3:7 v/v, ki naraste na 4:6 v/v), da dobimo 4-kloro-5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) kot trdno snov (242 mg); tal. 165-167°C (etilacetat/petroleter); NMR (CDC1₃): 1,42 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,8-7,95 (kompleksen m, 25H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 713 (m+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 74,7; H 5,1; N 11,6; 0^0^0.0,5^0 izrač. C 74,8, H 5,3; N 11,6%.

PRIMER 5

Zmes 4-kloro-5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-l,6naftiridin-2(lH)-ona (1,0 g), vode (10 ml), DMSO (20 ml) in natrijevega hidroksida (1 g) mešamo in segrevamo pri refluksu eno uro. Dobljeno zmes razredčimo z vodo (50 ml), nakisamo z ocetno kislino in nato dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in nato posušimo (MgSO₄). Hlapen material odstranimo z upaijenjem, da dobimo trdno snov, ki jo izperemo z etrom in zberemo s filtriranjem. Zmes trdne snovi (0,2 g), metanola (4 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (1 ml) mešamo 1 uro in nato hlapen material odstranimo z upaijenjem. Ostanek čistimo s ponovljenim obarjanjem iz metanolne raztopine z etrom, da dobimo 5,7-dietil-4-hidroksi-l-[(2’-(lHtetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on-hidroklorid (0,11 g); tal. 222225°C; NMR (d₆-DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,93 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,21 (s, IH), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,4-7,75 (kompleksen m, 5H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 453 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,0; H 5,2; N 16,7; C₂₆C₂₄N₆O₂.HC1.H₂O izrač.: C 61,6; H 5,3; N 16,6%.

PRIMER 6

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 7-etil-5-metil-4-fenil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2-(lH)-ona (A) (0,6 g), dobimo 7-etil-5-metil-4-fenil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)on hidroklorid (0,07 g) kot trdno snov, tal. 210-213°C (po ponovljenem obarjanju iz metanolne raztopine z etrom); NMR (d₆-DMSO): 1,20 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,68 (s, IH), 7,08 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4-7,75 (kompleksen m, 10H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 499 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 68,5; H 5,0; N 15,4; C₃₁H₂₆N₆O.Ha.0,5H₂O izrač. C 68,4; H 5,2; N 15,5%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 3-amino-l-fenil-2-buten-l-ona (2,3 g) in 5-(l-hidroksipropiliden)-2,2dimetil-l,3-dioksan-4,6-diona (4,0 g) segrevamo 1 uro pri 120°C. Zmes segrevamo pri sobni temperaturi in ostanek očistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z diklorometanom/metanolom (19:1 v/v), da dobimo 3-benzoil-6-etil-2-metil-4-okso1,4-dihidropiridin (B) (0,15 g) kot trdno snov, tal. 203°C; NMR (d₆-DMSO): 1,2 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,5 (q, 2H), 5,96 (s, IH), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,57-7,60 (m, IH), 7,72-7,76 (m, 2H), 11,3 (širok s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 242 (M+H)⁺.

(ii) Tozilizocianat (0,66 ml) dodamo mešani suspenziji spojine B (0,48 g) v acetonitrilu in zmes segrevamo 2,5 ure pri refluksu. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in produkt zberemo s filtriranjem, da dobimo 3-benzoil-6-etil-2-metil-4(tozilamino)piridin (C) (0,65 g) kot trdno snov, tal. 244-246°C; NMR (d₆-DMSO): 1,19 (t, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 7,08 (s, IH), 7,15 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,50-7,68 (m, 5H), 12,63 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, glicerol/metanol): 395 (M+H)⁺.

(iii) Spojino C (1,4 g) dodamo h koncentrirani žveplovi kislini (6 ml) in zmes mešamo in segrevamo pri 55°C 1,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo na zdrobljen led. Zmes nato naalkalimo z dodatkom trdnega kalijevega karbonata in nato ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo trdno snov. Trdno snov izperemo s petrol etrom in zberemo s filtriranjem, da dobimo 4-amino-3benzoil-6-etil-2-metilpiridin (D) (0,6 g); NMR (d₆-DMSO): 1,19 (t, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,41 (s, IH), 7,45-7,75 (kompleksen m, 5H); masni spekter (CI, amoniak): 241(M+H)⁺; in uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

(iv) Spojino D (452 mg) in (karbetoksimetilen)-trifenilfosforan (0,77 g) dodamo h ksilenu (50 ml) in zmes segrevamo 16 ur ob refluksu. Dodamo nadaljnjo količino (karbetoksimetilen)trifenilfosforana (0,77 g) in segrevamo pri refluksu še 24 ur. Hlapen material odstranimo z upaijenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z ocetno kislino/etil acetatom (3:97 v/v), da dobimo 7-etil-5metil-4-fenil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (E) (240 mg), tal. 221-223°C (po prekristalizaciji iz etilacetata/petroletra): NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 6,22 (s, IH), 7,02 (s, IH), 7,3-7,55 (kompleksen m, 5H), 12,00 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 265(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 75,1; H 5,9; N 10,3; C₁₇H₁₆N₂O.0,5H2O izrač.: C 74,7; H 6,2; N 10,3%.

(v) Spojino E alkiliramo s 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2Htetrazolom ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 4, del (iv), da dobimo 7-etil-5-metil-4-fenil-l[2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on z dobitkom 50%; tal. 168-170°C; NMR (d₆-DMSO):

l, 07 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,58 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,51 (s, IH), 6,8-7,8 (kompleksen m, 29H); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 741(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 80,6; N 5,4; N 11,2; C_5QH₄₀N₆O izrač.: C 81,1; N 5,4; N 11,3%.

PRIMER 7

Metil-4-[(4-kloro-5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzoat (A) (300 mg) raztopimo v zmesi dioksana (4 ml), vode (1 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (1 ml) in dobljeno zmes segrevamo 16 ur pri refluksu. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo toluen. Hlapen material spet odstranimo z uparjenjem. Trden ostanek prekristaliziramo iz etanola/etra, da dobimo 4-[(4-kloro-5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzojsko kislino (180 mg), tal. 250-253°C; NMR (d₆-DMSO): 1,81 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 2,92 (q,

2Η), 3,62 (q, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,23 (s, IH) 7,37 (d, 2H), 7,48 (s, IH), 7,88 (d, 2H); masni spekter (CI, amoniak): 370(M)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 58,6; H 5,1; N 6,7; C₂₀H₁₉ClN₂O₃ izrač.: C 59,0; H 4,9; N 6,9%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju, 225 mg), dodamo k mešani raztopini 4-kloro-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (944 mg) v DMF (20 ml) ob atmosferi argona in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Dodamo metil 4-bromometilbenzoat (1 g) in zmes mešamo 16 ur. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z vodo, posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo trdno snov. Trdno snov čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (2:3 v/v), da dobimo metil-4-[(4-kloro-5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-lil)metil]benzoat (A) kot rumeno oranžno trdno snov (780 mg), tal. 126°C (po prekristalizaciji iz petroletra); NMR (CDC1₃): 1,8 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,52 (s, 2H) 6,78 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,26 (d, 2H), 7,99 (d, 2H); masni spekter (CI, amoniak): 385(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,8; H 5,6; N 7,1; C₂₁H₂₁C1N₂O₃ izrač.: C 65,5; H 5,5; N 7,3%.

PRIMER 8

Metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-4-feniltio-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzoat (A) (250 mg) raztopimo v etanolu (10 ml) in dodamo natrijev hidroksid (250 mg) in vodo (1 ml). Zmes segrevamo 3 ure pri refluksu in nato hlapen material odstranimo z uparjenjem. Ostanek raztopimo v vodi (10 ml) in vodno raztopino nakisamo na pH 4 z ocetno kislino. Vodno zmes nato dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom, združene ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek prekristaliziramo najprej iz etilacatata/THF/petrol etra in nato iz etanola/etra/petrol etra, da dobimo 4-[(4etoksi-5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzojsko kislino (40 mg) kot trdno snov, tal. 254-256°C; NMR (d₆-DMSO): 1,09 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 2,64 (q, 2H), 2,22 (q, 2H), 4,23 (q, 2H) 5,51 (s, 2H), 6,08 (s, IH), 6,97 (s, IH),

7,28 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 12,85 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 381(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 68,2; H 6,4; N 7,3; C₂₀H₂₀N₂O₄ izrač.: C 68,2; H 5,7; N 7,9%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju, 60 mg), dodamo k raztopini tiofenola (120 mg) v dimetilacetamidu (DMA) (10 ml) in zmes mešamo, dokler ne preneha penjenje. Dodamo metil-4-[(4-kloro-5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metiljbenzoat (384 mg) in dobljeno zmes mešamo 3 ure pri 50°C. Reakcijsko zmes nato zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in preostalo olje čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (2:3 v/v), da dobimo metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-4-feniltio-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzoat (A) (290 mg) kot trdno snov, tal. 150-152°C (po prekristalizaciji iz etilacetata/petroletra); NMR (CDC1₃); 1,19 (t, 3H), 1,49 (t, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,47 (s, 2H) 6,08 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,24 (d, 2H) 7,5-7,7 (kompleksen m, 5H), 7,97 (d, 2H);; masni spekter (CI, amoniak): 459(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 70,2; H 5,7; N 6,1; C^H^N^S izrač.: C 70,7; H 5,7; N 6,1%.

PRIMER 9

Metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-4-feniltio-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzoat (200 mg) raztopimo v zmesi dioksana (4 ml), vode (1 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (1 ml) in zmes segrevamo 4 ure pri refluksu. Hlapen material nato odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo toluen. Hlapen material spet odstranimo z uparjenjem. Trden ostanek prekristaliziramo iz etanola/etra, da dobimo 4-[(5,7-dietil-2-okso-4-feniltio-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil] benzojsko kislino (120 mg), tal. 260-262°C; NMR (d₆-DMSO): 1,19 (t, 3H), 1,51 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 3,72 (q, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,91 (s, IH) 7,35 (d, 2H), 7,47 (s, IH),

7,6-7,8 (kompleksen m, 5H), 7,88 (d, 2H); masni spekter (CI, amoniak): 445(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,5; H 5,4; N 5,9; C^H^N^S izrač.: C 64,9; H 5,2; N 5,8%.

PRIMER 10

Etil-5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (A) (0,42 g) dodamo k zmesi metanola (5 ml), diklorometana (1 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (0,15 ml) in zmes mešamo 20 minut. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek trituriramo z etrom, da dobimo belo trdno snov. Trdno snov čistimo z raztapljanjem v vročem etanolu in obarjanjem z dodatkom etra, da dobimo etil-5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(lH-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]- 1,2-dihidro- l,6-naftiridin-3-karboksilat-hidroklorid (0,186 g); NMR (d₆-DMSO): 1,25 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,34 (q, 2H) 5,55 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (d, 2H); 7,4-7,8 (kompleksen m, 6H), 8,7 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/ΝΒΑ): 509(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,5; H 5,6; N 14,8; C₂₉H_2gN₆O₃.HC1.0,14 (d^CO^H^.O^ H₂O izrač.: C 62,6; H 5,5; N 14,8%.

(i) Izhodni material A dobimo, kot sledi:

4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehid (1,78 g), dietilmalonat (1,92 g), etanol (15 ml) in piperidin (4 kapljice) segrevamo 16 ur pri refluksu. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek prekristaliziramo iz etil acetata/petrol etra, da dobimo etil5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (B) (1,4 g); tal.: 159-160°C; NMR (CDC1₃): 1,34 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,47 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 3,14 (q, 2H), 4,47 (q, 2H) 7,03 (s, IH), 8,78 (s, IH), 12,2 (s, IH); masni spekter (CI amoniak): 275(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,8; H 6,8; N 10,4; C₁₅H_lgN₂O₃ izrač.: C 65,7; H 6,6; N 10,2%.

(ii) Raztopino spojine (B) (0,822 g) v DMF (10 ml) dodamo po kapljicah k mešani suspenziji natrijevega hidrida (50%-na disperzija v olju, 0,158 g) v DMF (3 ml) in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Nato dodamo po kapljicah raztopino 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2H-tetrazola (2,1 g) v DMF (15 ml) in dobljeno zmes mešamo 16 ur. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo ločimo, posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje. Olje čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (3:7 v/v), da dobimo etil-5,7-dietil-2-okso-l[(2’-(2-trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bifenil-437 il)metil-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (A) (1,32 g) kot trdno snov, tal.: 110112°C; NMR (CDC1₃): 1,17 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,13 (q, 2H), 4,46 (q, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (s, IH), 6,85-8,0 (kompleksen m, 23H), 8,71 (s, IH); masni spekter (+ve FAB): 751(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 76,4; H 5,8; N 10,9; C^H^^ izrač.: C 76,8; H 5,6; N 11,2%.

PRIMER 11

5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil-l,2-dihidro1.6- naftiridin-3-karboksilno kislino (A) (165 mg) raztopimo v zmesi metanola (4 ml), diklorometana (1 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (0,1 ml) ter zmes mešamo 15 minut. Hlapen material nato odstranimo z uparjenjem. Ostanek raztopimo v metanolu (2 ml) in trdno snov oborimo z dodatkom etra. Trdno snov zberemo s filtriranjem in čistimo s ponovljenim obarjanjem iz metanolne raztopine z etrom, da dobimo hidroklorid 5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-lH-tetrazol-5-il]bifenil4-il)metil-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilne kisline (75 mg) kot trdno snov; NMR (d₆-DMSO + d₄-ocetna kislina); 1,24 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,89 (q, 2H), 3,29 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,41 (s, IH), 7,45-7,75 (kompleksen m, 4H), 8,95 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 481(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 57,8; H 5,0; N 14,3; Ο^Η^Ν^,Ηα^Ι^Ο.Ο,Ι (CH₃CO₂C₂H₅) izrač.: C 57,6; H 5,4; N 14,7%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Etil-5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (0,41 g) raztopimo v dioksanu (5 ml), ki vsebuje vodno IM raztopino natrijevega hidroksida (0,55 ml), in zmes mešamo 16 ur. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Vodno fazo ločimo, nakisamo na pH 4-5 z IM vodno raztopino citronske kisline in nato dvakrat ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem. Ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer v začetku eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (2:1 v/v), nato pa z etil acetatom in nato metanolom/etil acetatom (1:9 v/v), da dobimo

5.7- dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2-di hidro-l,6-naftiridin-3-karboksilno kislino (A) (0,184 g) kot trdno snov; NMR (d₆DMSO + d₄-ocetna kislina): 1,15 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,68 (q, 2H), 3,22 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,8-7,9 (kompleksen m, 24H), 9,06 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/ΝΒΑ): 745(M+Na)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,9; H 5,0; N 10,0; C^H^N^.lJSiC^ izrač.: C 67,0; H 4,6; N 10,2%.

PRIMER 12

5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-l,2-dihidro1.6- naftiridin-3-karboksiamid (A) (500 mg) raztopimo v zmesi metanola (5 ml), diklorometana (3 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (0,7 ml) in zmes mešamo 30 minut. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek raztopimo v minimalni količini metanola. Dodamo eter za obarjanje trdne snovi, ki jo zberemo s filtriranjem. Trdno snov prekristaliziramo iz acetonitrila/metanola, da dobimo

5.7- dietil-2-okso-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksamid-hidroklorid (220 mg), tal. 264°C (razp.); NMR (d₆-DMSO + d₄ocetna kislina): 1,29 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,42 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,45-7,75 (kompleksen m, 5H), 9,03 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/DMSO/NBA): 480 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 61,7; H 4,9; N 18,7; C^H^N^HCl.O^HLp izrač.: C 61,7; H 4,9; N 18,6%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Koncentrirano vodno raztopino amoniaka (d 0,88) dodajamo po kapljicah k raztopini etil-5,7-dietil-2-okso-l-[2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilata (600 mg) v zmesi metanola (7 ml) in diklorometana (1,5 ml), dokler raztopina ne postane motna. Dodamo diklorometan (2 ml), da dobimo bistro raztopino, in zmes mešamo 3 dni. Hlapen material nato odstranimo z uparjenjem, da dobimo 5,7-dietil-2-okso-l-[2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksamid kot trdno snov (500 mg), ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja ali karakteriziranja.

PRIMER 13

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-2-okso-l-[2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil4-il)metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-N,N-dietilkarboksamida (A) (490 mg), dobimo tako 5,7-dietil-2-okso-l-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2dihidro-l,6-naftiridin-3-N,N-dietilkarboksamid hidroklorid (241 mg) kot trdno snov, tal. 174°C (razp.); NMR (d₆-DMSO + d₄-ocetna kislina): 1,07 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,33 (q, 2H), 3,38 (q, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,45-7,75 (kompleksen m, 5H), 8,4 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 536 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,6; H 6,5; N 16,4; C₃₁H3₃N₇O₂HC1.0,l (C^CO^H^.O/I E^O izrač.: C 64,1; H 6,1; N 16,7%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Dietilamin (0,63 ml) dodamo po kapljicah k mešani raztopini trimetilaluminija (2M raztopina v toluenu; 3 ml) v diklorometanu (5 ml) v atmosferi argona. Zmes mešamo 30 minut, nato po kapljicah dodamo raztopino etil-5,7-dietil2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilata (548 mg) v diklorometanu (5 ml). Dobljeno zmes segrevamo 4 ure pri refluksu, nato ohladimo na ledu. Po kapljicah dodamo zmes 2M klorovodikove kisline (1 ml) in metanola (1 ml). Zmes filtriramo in filtrat koncentriramo z uparjenjem, da dobimo ijavo olje, ki ga čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/etil acetatom (1:24 v/v), da dobimo

5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-N,N-dietilkarboksamid (B) (391 mg) kot trdno snov, tal. 56-59°C; NMR (CDC^): 1,17 (t, 3H), 1,25-1,4 (kompleksen m, 9H), 2,85 (q, 2H), 3,07 (q, 2H), 3,32 (q, 2H), 3,63 (q, 2H), 6,95 (s, IH) 8,08 (s, IH), 12,28 (s, IH); masni spekter (CI amoniak): 302 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,4; H 7,6; N 13,6; C^N^O,251^0) izrač.: C 66,7; H 7,7; N 13,7%.

(ii) Spojino (B) 370 mg) alkiliramo s 5-[2-(4’-bromometilbifenil)]-2trifenilmetil-2H-tetrazolom (900 mg) ob uporabi postopka, podobnega postopku, opisanem v primeru 10, del (ii). Produkt čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/diklorometanom (1:19 v/v), nato pa z drugo flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/etil acetatom/petrol etrom (1:16:16 v/v/v), da dobimo 5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)40 metil-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-N,N-dietilkarboksamid (A) (580 mg) kot trdno snov, tal. 103-109°C; NMR (CDCL,): 0,96 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,4 (t, 6H), 2,9-3,35 (kompleksen m, 8H), 5,5 (širok, 2H), 6,85-7,55 (kompleksen m, 23H), 7,93 (kompleksen m, IH), 8,24 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 778 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 76,7; H 6,2; N 12,5; C₅₍₎H₄₇N₇O₂.O,25H₂O izrač.: C 76,7; H 6,1; N 12,5%.

PRIMERI 14-18

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, vendar ob izhajanju iz ustreznega izhodnega materiala s formulo III, kjer je L trifenilmetil, dobimo naslednje spojine s formulo I z dobitki 55 do 100%:

(Primer 14):

5.7- dietil-3-nitro-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2-(lH)-on hidroklorid kot trdno snov;

NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,88 (q, 2H), 3,25 (q, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,4-7,75 (kompleksen m, 5H), 9,15 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/glicerol): 482(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 58,5; H 4,8; N 17,7; Ο^Η^Ν^ΗΟΙ.ί^Ο.Ο,Ι (C^CO^Hj) izrač.: C 58,2; H 4,9; N 18,0%.

(Primer 15):

5.7- dietil-3-(2-piridil)-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2- (lH)-on hidroklorid kot trdno snov;

NMR (d₆-DMSO + d₄-ocetna kislina): 1,30 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,4-7,8 (kompleksen m, 6H), 8,25 (t, IH), 8,50 (d, IH), 8,88 (d, IH), 9,03 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 514 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 61,6; H 5,6; N 15,8; C₃₁H,₇N₂O ^01.1^0.0,4 (C₂H₅)₂O izrač.: C 61,7; H 5,2; N 15,5%.

(Primer 16):

3- ciano-5,7-dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin41

2-(lH)-on hidroklorid kot trdno snov; tal. >190°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO + d₄-ocetna kislina): 1,29 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,34 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,5-7,8 (kompleksen m, 5H), 9,28 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 462(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,5; H 5,2; N 19,0; C^H^O HCl.0,15 (C^CO^H^ izrač.: C 64,6; H 5,2; N 18,9%.

(Primer 17):

5,7-dietil-3-(3-piridil)-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2-(lH)-on kot trdno snov; tal. >170°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO); 1,28 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,50 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,45-7,75 (kompleksen m, 5H), 7,94 (dd, IH), 8,70 (d, IH), 8,73 (s, IH), 8,86 (d, IH), 9,21 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 514(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 63,6; H 5,2; N 16,5; C^H^O izrač.: C 63,5; H 5,0; N 16,7%.

(Primer 18):

5,7-dietil-3-fenilsulfinil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2-(lH)-on kot trdno snov; tal. 172°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,38 (dq, 2H), 5,43 (d, IH), 5,51 (d, IH), 6,98 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,4-7,7 (kompleksen m, 8H), 7,84 (kompleksen m, 2H), 8,59 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 561(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,1; H 5,1; N 14,2; C^H^N^S izrač.: C 64,4; H 4,9; N 14,1%.

Izhodne materiale s formulo III, uporabljene v primerih 14 do 18, dobimo z dobitki 30 do 73% ob uporabi postopka, podobnega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii), ob izhajanju iz ustreznih spojin s formulo IV, kot sledi:

(Primer 14Α):

5,7-dietil-3-nitro-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2-(lH)-on kot peno;

NMR (CDClj): 1,20 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,14 (q, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,35-7,5 (kompleksen m, 23H), 7,9 (m, IH), 8,85 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 724(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot: C 74,3; H 5,5; N 12,6; C^H^^ izrač.: C 74,7; H 5,2; N 13,5%.

(Primer 15 A):

5.7- dietil-3-(2-piridil)-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2-(lH)-on kot trdno snov, tal. 79-83°C;

NMR (d_fi-DMSO): 1,12 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,16 (q, 2H), 5,58 (s, 2H),

6.8- 8,0 (kompleksen m, 26H), 8,45 (dt, IH), 8,75 (dq, IH), 8,98 (s, IH);; masni spekter (+ve FAB, DMSO/ΝΒΑ): 756(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 79,5; H 6,2; N 11,7; C₅₀H₄₁N₇O izrač.: C 79,4; H 5,5; N 13,0%.

(Primer 16Α):

3-ciano-5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2-(lH)-on kot trdno snov, tal. 111-115°C (razp.);

NMR (CDC1₃); 1,19 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,10 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,87,5 (kompleksen m, 23H), 7,90 (m, IH), 8,5 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/ΝΒΑ): 704(M+H)⁺.

(Primer 17Α):

5.7- dietil-3-(3-piridil)-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2-(lH)-on kot peno;

NMR (CDC1₃); 1,21 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,19 (q, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,85-7,5 (kompleksen m, 24H), 7,89 (dd, IH), 8,13 (s, IH), 8,18 (ddd, IH), 8,65 (dd, IH), 8,90 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 756(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 79,0; H 5,3; N 12,8; C₅₀H₄₁N_?O izrač.: C 79,4; H 5,5; N 13,0%.

(Primer 18Α):

5.7- dietil-3-fenilsulfmil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2-(lH)-on kot trdno snov, tal. 94-100°C;

NMR (CDC1₃); 1,15 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,24 (q, 2H), 5,25 (d, IH), 5,35 (d, IH), 6,75-7,55 (kompleksen m, 26H), 7,85-8,0 (kompleksen m, 3H), 8,70 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 803(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 75,8; H 5,4; N 10,6; C₅₁H₄₂N₆O₂S izrač.: C 76,3; H 5,3; N 10,5%.

Izhodne materiale s formulo IV, uporabljene v primerih 14 do 18, dobimo, kot sledi:

(Primer 14Β):

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (i), vendar ob uporabi etil-2-nitroacetata namesto dietilmalonata, dobimo tako 5,7-dietil-3nitro-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 57%; tal. 213-215°C (razp.); NMR (CDC1₃): 1,37 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 7,08 (s, IH), 8,93 (s, IH), 12,01 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 248(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 58,5; H 5,3; N 16,8; C₁₂H₁₃N₃O₃ izrač.: C 58,3; H 5,3; N 17,0%.

(Primer 15Β):

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (i), vendar ob uporabi etil-2-(2-piridil)acetata namesto dietilmalonata, dobimo tako 5,7-dietil-3(2-piridil)-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 37%; tal. 141-143°C; NMR (d₆DMSO): 1,26 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,10 (q, 2H), 6,96 (s, IH), 7,37 (ddd, IH), 7,84 (dt, IH), 8,49 (dt, IH), 8,69 (dq, IH), 8,90 (s, IH), 12,16 (s, IH); mikroanaliza, ugot.: C 71,3; H 5,9; N 14,6; C₁₇H₁₇N₃O.0,5H₂O izrač.: C 70,8; H 6,2; N 14,6%.

(Primer 16Β):

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (i), vendar ob uporabi etil-2-cianoacetata namesto dietilmalonata, dobimo tako 3-ciano-5,7dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 50%; tal. 258-259°C;

NMR (CDC1₃); 1,36 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 3,12 (q, 2H), 7,11 (s, IH), 8,56 (s, IH), 12,4 (širok, IH).

(Primer 17Β):

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (i), vendar ob izhajanju iz etil-2-(3-piridil)acetata namesto dietilmalonata in refluktiranju reakcijske zmesi 5 dni, dobimo tako 5,7-dietil-3-(3-piridil)-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 61%; tal. 231-234°C;

NMR (CDC1₃ + d₆-DMSO): 1,03 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,54 (q, 2H), 2,83 (q, 2H), 6,68 (s, IH), 7,10 (m, IH), 7,78 (s, IH), 7,83 (m, IH), 8,31 (dd, IH), 8,59 (d, IH), 11,65 (širok, IH); mikroanaliza, ugot.: C 72,7; H 6,0; N 15,2; C₁₇H₁₇N₃O izrač.: C 73,1; H 6,1; N 15,0%.

(Primer 18Β):

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (i), vendar ob izhajanju iz etil-2-(fenilsulfinil)acetata namesto dietilmalonata, dobimo tako 5,7dietil-3-fenilsulfinil-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 56%; tal. >230°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,23 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 6,96 (s, IH),

7,5-7,9 (kompleksen m, 5H), 8,46 (s, IH), 12,3 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 327(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,7; H 5,5; N 8,1; C_lgH_lgN₂O₂S izrač.: C 66,2; H 5,5; N 8,6%.

PRIMER 19

Metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-3-fenilsulfmil-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]-benzoat (A) (474 mg) suspendiramo v zmesi metanola (6 ml) in IM vodne raztopine natrijevega hidroksida (3 ml) in zmes segrevamo 2 uri pri refluksu. Zmes nato ohladimo ter porazdelimo med vodo (50 ml) in diklorometan (10 ml). Vodno fazo ločimo in nakisamo z ocetno kislino. Dobljeno oborino zberemo s filtriranjem in posušimo v vakuumu, da dobimo 4-[(5,7-dietil-2-okso-3-fenilsulfinil-l,2-dihidro-l,6naftiridin-lil)metil]benzojsko kislino (338 mg) kot trdno snov;

NMR (d₆-DMSO); 1,14 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,20 (q, 2H), 5,45 (d, IH), 5,55 (d, IH), 7,16 (s, IH), 7,19 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,82 (m, 4H), 8,58 (s, IH), 12,87 (širok, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/DMSO/ΝΒΑ): 461(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,7; H 5,3; N 6,2; C^N^S izrač.: C 67,8; H 5,3; N 6,1%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju; 105 mg) dodamo k raztopini 5,7-dietil-3fenilsulfinil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (650 mg) v DMF (20 ml) in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Dodamo metil 4-bromometilbenzoat (460 mg) in zmes mešamo 4 ure. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo ločimo in sušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo ostanek, ki ga prekristaliziramo iz etil acetata/petrol etra, da dobimo metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-3-fenilsulfinil-l,2-dihidrol,6-naftiridin-l-il)-metil]benzoat (A) kot belo trdno snov (695 mg), tal. 175-176°C; NMR (d₆-DMSO); 1,14 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,45 (d, IH), 5,55 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,23 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (m, 4H), 8,58 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 475(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,8; H 5,5; N 6,0; C₂₇H₂₆N₂O₄S izrač.: C 68,3; H 5,5; N 5,9%.

PRIMER 20

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 19, vendar ob izhajanju izmetil-4-[(5,7-dietil-2-okso-3-feniltio-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metiljbenzoata (A), dobimo tako 4-[(5,7-dietil-2-okso-3-feniltiol,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)-metil]benzojsko kislino kot trdno snov z dobitkom 52%; tal. 195-196°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,05 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,7 (dq, 4H), 5,62 (s, 2H), 7,15 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,7 (kompleksen m, 5H), 7,90 (d, 2H), 12,83 (širok, IH); masni spekter (CI): 445(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 69,1; H 5,5; N 5,9; ^C26^H24^N2°3^S-°’^5H2° ^{izraČ C 68}’⁸5 ^{H 5}’⁵5 ^N 6,2%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (1,8 g), etilfeniltioacetata (3,2 ml), piperidina (2 ml) in etanola (2 ml) segrevamo ob refluksu 72 ur. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek očistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (3:7 v/v), da dobimo 5,7-dietil-3feniltio-l,6-naftiridin-2(lH)-on (1,27 g), tal. 199-202°C (po prekristalizaciji iz etil acetata);

NMR (d₆-DMSO): 1,05 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,7 (dq, 4H), 6,92 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,55 (m, 5H); masni spekter (CI, amoniak): 311(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 69,4; H 5,9; N 8,9; C₁₈H_lgN₂OS izrač.: C 69,6; H 5,8; N 9,0%.

(ii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 19, del (ii), vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3-feniltio-l,6-naftiridin-2-(lH)-ona, dobimo tako metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-3-feniltiol,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)-metil]benzoat (A) kot trdno snov z dobitkom 66%; tal. 126-130°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,05 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,69 (dq, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,08 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,36 (d, 2H), 7,5-7,65 (kompleksen m, 5H), 7,92 (d, 2H); masni spekter (CI, amoniak): 459(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 59,6; H 4,9; N 5,4; C^H^N^S.VSiC^ izrač.: C 59,8; H 4,8; N 5,2%.

PRIMER 21

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3-metil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]l,6-naftiridin-2-(lH)-ona, dobimo tako 5,7-dietil-3-metil-l-[(2’-(lH-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)-on-hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 83%; tal. >250°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,25 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,99 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45-7,75 (m, 5H), 8,30 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 451 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,0; H 5,5; N 16,7; C₂₇H₂₆N₆O.HCLO,25H₂O izrač.: C 66,0; H 5,6; N 17,1%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (2,0 g), piperidina (0,5 ml) in dietilmetilmalonata (3,0 ml) segrevamo skupaj 24 ur pri 120°C. Zmes nato čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etrom, da dobimo 5,7-dietil-3-metil-l,6naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov (0,265 g); tal.: 163-166°C razp. (po prekristalizaciji iz acetona);

NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 2,99 (q, 2H), 6,88 (s, IH), 7,96 (s, IH), 11,84 (širok, IH); masni spekter (CI, amoniak): 217 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 72,3; H 7,4; N 13,1%; C₁₃H₁₆N₂O izrač.: C 72,2; H 7,5; N 13,0%.

(ii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii), vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3-metil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, dobimo tako

5,7-dietil-3-metil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)-on kot peno z dobitkom 56%; tal. 65-79°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,08 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 3,07 (q, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,8-7,8 (kompleksen m, 24H), 8,12 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 693 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 77,1; H 5,5; N 11,5; C^H^O.H^O izrač.: C 77,6; H 5,9; N 11,8%.

PRIMER 22

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3-fenil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]l,6-naftiridin-2-(lH)-ona, dobimo tako 5,7-dietil-3-fenil-l-[(2’-(lH-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)-on-hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 58%; tal. 187-189°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,28 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,4-7,7 (kompleksen m, 9H), 7,79 (dd, 2H), 8,37 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 573 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 68,4; H 5,5; N 14,9; C^H^O.HCl.O^O izrač.: C 68,8; H 5,4; N 15,0%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (2,2 g), etanola (26 ml), vodne raztopine natrijevega hidroksida (10% m/v; 2,2 ml) in fenilacetonitrila (3,8 ml) segrevamo ob refluksu 2 uri. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med etil acetat in 2M klorovodikovo kislino. Organsko fazo ločimo in zavržemo. Vodno fazo naravnamo na pH 6 s trdnim natrijevim karbonatom in nato dvakrat ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo 2-amino-5,7-dietil-3-fenil-l,6-naftiridin (B) kot bledo rumeno trdno snov (3,2 g); tal. 109,5-112°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,27 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,77 (q, 2H), 3,09 (q, 2H), 6,41 (širok, 2H), 7,05 (s, IH), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,96 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 278 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 68,1; H 6,5; N 13,1; C₁₈H₁₉N₃.HC1.0,251^0 izrač.: C 68,0; H 6,5; N 13,2%.

(ii) Raztopino natrijevega nitrita (3,2 g) v vodi (64 ml) dodajamo po kapljicah 45 minut k raztopini spojine B (2,0 g) v 2M klorovodikovi kislini (150 ml). Zmes mešamo še 1 uro in nato suspendirano belo trdno snov zberemo s filtriranjem in posušimo v vakuumu, da dobimo 5,7-dietil-3-fenil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (1,0 g); tal. >260°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,32 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 7,41 (s, IH), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,74-7,85 (m, 2H), 8,31 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 279 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 76,9; H 6,6; N 9,7; C₁₈H₁₈N₂O.0,25H₂O izrač.: C 76,4; H 6,5; N 9,9%.

(iii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii), vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3-fenil-l,6-naftiridin-2-(lH)-ona, dobimo tako

5.7- dietil-3-fenil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-l,6-naftiridin-2-(lH)-on (A) kot trdno snov z dobitkom 41%; tal. 107-112°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,10 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,16 (q, 2H), 5,54 (s, 2H),

6.8- 7,85 (kompleksen m, 29H), 8,25 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 755 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 80,8; H 5,9; N 10,8; C₅₁H₄₂N₆O izrač.: C 81,1; H 5,6; N 11,1%.

PRIMER 23

Ftalanhidrid (74 mg) dodamo k raztopini l-(4-aminobenzil-5,7-dietil-l,6-naftiridin2(lH)-ona (A) (153 mg) v THF (10 ml) in zmes mešamo 30 minut. Suspendirano trdno snov nato zberemo s filtriranjem in prekristaliziramo iz vodnega dimetilacetamida, da dobimo 2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-lilmetil)fenilkarbamoil]benzojsko kislino (90 mg), tal. 237-240°C;

NMR (d₆-DMSO); 1,19 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,85 (d, IH), 8,18 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/NBA): 456 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 69,5; H 5,5; N 9,5; ς,Η^Ο,Ο^Ο izrač.: C 69,8; H 5,6; N 9,1%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju); 0,2 g) dodamo k mešani suspenziji

5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (1,0 g) v DMF (10 ml) ob atmosferi argona. Zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha, in dodamo 4-nitrobenzil bromid (1,1 g). Zmes nato mešamo 16 ur. Zmes potem zlijemo v vodo (50 ml) in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje. Olje čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/diklorometanom (1:4 v/v), da dobimo 5,7-dietil-l-(4-nitrobenzil)-l,6-naftiridin-2(lH)-on (B) kot trdno snov (1,03 g); tal. 1O5-1O6°C;

NMR (CDC1₃); 1,22 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,77 (q, 2H), 3,11 (q, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 6,77 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 8,03 (d, IH), 8,19 (d, 2H); masni spekter (CI, amoniak): 338 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,0; H 5,7; N 12,4%; C₁₉H₁₉N₃O₃ izrač.: C 67,6; H 5,7; N 12,5%.

(ii) Raztopino spojine B (1,0 g) v THF (50 ml) mešamo s platinovim oksidom (0,1 g) v atmosferi vodika dokler ne preneha navzemanje vodika. Katalizator odstranimo s filtriranjem in topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo l-(4-aminobenzil)-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) kot trdno snov z dobitkom %; tal. 162-165°C;

NMR (CDC1₃): 1,25 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,81 (q, 2H), 3,09 (q, 2H), 3,65 (širok, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,73 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,06 (d, 2H), 7,95 (d, IH); masni spekter (CI, amoniak): 308 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 74,0; H 6,8; N 13,3%; C^H^NjO izrač.: C 74,2; H 6,9; N 13,7%.

PRIMER 24

Trietilamin (0,7 ml) dodamo k raztopini l-(4-aminobenzil)-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (0,62 g) v diklorometanu (100 ml) in mešano zmes ohladimo na -78°C. Nato po kapljicah dodamo trifluorometansulfonski anhidrid (0,34 ml) in zmes mešamo 3 ure. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom, da dobimo 5,7-dietil-l-(4-trifluorometilsulfonamido)benzil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (0,45 g) kot trdno snov, tal. 209-211° (po trituriranju z etrom in prekristalizaciji iz etil acetata/petrol etra);

NMR (d₆-DMSO): 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,07 (q, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,22 (d, IH); masni spekter: (+ve FAB, metanol/NBA): 440 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 54,8; H 4,7; N 9,2%; C₂₀H₂₀F₃N₃O₃S izrač.: C 54,7; H 4,6; N 9,6%.

PRIMER 25

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 23, vendar ob uporabi 3,6-dikloroftalanhidrida namesto ftalanhidrida, dobimo tako 3,6-dikloro-2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)fenil karbamoiljbenzojsko kislino kot trdno snov z dobitkom 24%; tal. 172°-174°C (po prekristalizaciji iz metanola);

NMR (d₆-DMSO); 1,19 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,23 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 8,20 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 524 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 60,6; H 4,5; N 8,5; C^H^C^N^.O^H/) izrač.: C 60,7; H 4,5; N 7,9%.

PRIMER 26

Kalijev hidroksid (0,112 g) dodamo k raztopini metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)-metil]benzoata (A) (0,35 g) v etanolu (10 ml) in zmes segrevamo ob refluksu 90 minut. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek raztopimo v minimalni količini vode, ki jo nato nakisamo z ocetno kislino. Zmesi dodamo eter in trdno snov, ki kristalizira, zberemo s filtriranjem. Nadaljnjo trdno snov dobimo z dodatkom petrol etra k etrski fazi filtrata. Združene trdne snovi prekristaliziramo iz etil acetata/petrol etra, da dobimo 4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil)]benzojsko kislino (0,175 g) kot trdno snov, tal. 143-146°C;

NMR (CDCf): 1,21 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 2,79 (q, 2H), 3,12 (q, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,77 (s, IH), 6,80 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 7,81 (d, IH), 8,05 (d, 2H); masni spekter (CI. amoniak): 337 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 71,3; H 6,3; N 7,9; C₂₀H₂₀N₂O₃ izrač.: C 71,4; H 6,0; N 8,3%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju; 1,05 g) dodamo k mešani raztopini

5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (4,0 g) v DMF (75 ml) in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Dodamo metil 4-bromometilbenzoat (4,58 g) in zmes nato mešamo pod argonom 4 ure. Zmes potem zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem. Dobljeno trdno snov čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petroletrom (3:1 v/v, ki postopoma naraste na 1:0 v/v), da dobimo metil-4-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il-metil]benzoat kot trdno snov (5,0 g); tal. 128-130°C;

NMR (d₆-DMSO); 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,71 (d, IH), 7,04 (s, IH), 7,35 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,22 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/DMSO/NBA): 351 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 71,8; H 6,3; N 8,2; ^H/^ izrač.: C 72,0; H 6,3; N 8,0%.

PRIMER 27 l-3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,19 g), benzensulfonamid (0,157 g) in 4-dimetilaminopiridin (0,122 g) dodamo k raztopini 4-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]benzojske kisline (0,336 g) v diklorometanu (25 ml) in zmes mešamo 16 ur. Reakcijsko zmes nato porazdelimo med vodo in diklorometan. Organsko fazo ločimo in speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSOJ. Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo gumi, ki ga očistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/diklorometanom (1:19 v/v, ki počasi naraste na 1:9 v/v), da dobimo

5.7- dietil-l-(4-fenilsulfonamidokarbonil)benzil-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov (0,14 g), tal. 190-200°C;

NMR (CDC1₃ + d₆-DMSO); 1,18 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,08 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,74 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,95-8,10 (m, 5H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA); 476 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,1; H 5,0; N 8,3; C₂₆H₂₅N₃O₄S.1,5H₂O izrač. C 62,2; H 5,6; N 8,4%.

PRIMER 28

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 28, vendar ob uporabi metansulfonamida (0,12 g) namesto benzensulfonamida, in 0,23 g karbodiimid-hidroklorida, dobimo tako 5,7-dietil-l-(4-metilsulfonamidokarbonil)benzil-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov (0,06 g), tal. 225-255°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,14 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,68 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,17 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,22 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/glicelor): 414 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 54,3; H 5,8; N 8,5; C^N^S^O izrač. C 54,0; H 6,2; N 9,0%.

PRIMER 29

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 27, vendar ob uporabi 2-toluensulfonamida namesto benzensulfonamida, dobimo tako

5.7- dietil-l-(4-(2-tolil)sulfonamidokarbonil)-benzil-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 29%; tal. 243-246°C; (po prekristalizaciji iz etanola/etra);

NMR (d₆-DMSO): 1,13 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,68 (q, 2H), 3,05 (q, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,69 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,1-7,35 (kompleksen m, 5H), 7,75-7,9 (m, 3H), 8,20 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 490 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,7; H 5,1; N 8,1; C₂₇H₂₇N₃O₄S.0,5SiO₂ izrač. C 62,4; H 5,2; N 8,1%.

PRIMER 30

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-4-feniltio-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (A), dobimo tako 5,7-dietil-453 feniltio-l-[(2’-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 76%; tal. 195-198°C (razp.); (po pre-obarjanju iz etanolne raztopine z dodatkom etra);

NMR (d₆-DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,49 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 3,67 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,89 (s, IH), 7,05 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,4-7,8 (kompleksen m, 10H); masni spekter (+ve FAB, DMSO/NBA): 545 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,2; H 4,9; N 14,5;

c^h^os ^izrač·^{c 66}Ί;^{H 5}’°;^{N 14}’^5%·

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Natrijev hidrid (50%-na disperzija v olju; 100 mg) dodamo k mešani raztopini tiofenola (0,2 ml) v dimetilacetamidu (10 ml) in zmes mešamo, dokler penjenje ne preneha. Raztopini dodamo 4-kloro-5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5il)bifenil-4-il)-metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (0,7 g) in zmes mešamo 4 ure pri 50°C. Reakcijsko zmes nato zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo olje, ki ga čistimo s s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (3:1 v/v, ki naraste na 2:5 v/v), da dobimo 5,7-dietil-4-feniltio-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) kot trdno snov (0,53 g); tal. 166-168°C (po prekristalizaciji iz acetonitrila);

NMR (d₆-DMSO): 1,07 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,80 (s, IH), 6,8-7,8 (kompleksen m, 29H); masni spekter (+ve FAB): 787 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 78,1; H 5,1; N 10,9; C₅₁H₄₂N₆OS izrač.: C 77,8; H 5,4; N 10,7%.

PRIMER 31

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-4-metil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (A), dobimo tako

5,7-dietil-4-metil-l-[(2’-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 92%, tal. 261-263°C;

NMR (d₆-DMSO); 1,21 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,43 (q, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,88 (s, IH), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,45-7,7 (kompleksen m, 5H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 451 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,3; H 5,7; N 16,7; C₂₇H₂₆N₆O.HC1.H₂O izrač. C 64,1; H 5,5; N 16,6%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Raztopino 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (1,78 g) v etru (50 ml) dodamo po kapljicah k mešani in refluktirajoči raztopini metilmagnezijevega jodida v etru [dobljena iz magnezija (1,78 g) in metil jodida (3,8 ml) v etru (10 ml)]. Po dodatku zmes mešamo in segrevamo še 1 uro pri refluksu. Zmes ohladimo v kopeli ledu in previdno dodamo koncentrirano vodno raztopino amoniaka (20 ml), nato pa vodo (100 ml). Zmes dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom in združene ekstrakte izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Hlapen material odstranimo z uparjenjem, da dobimo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz etil acetata/petrol etra, da dobimo 4-amino-2,6-dietil-3-(2-hidroksietil)piridin (B) (0,72 g), tal. 153-156°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,12 (t, 6H), 1,36 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,55 (dq, 2H), 5,08 (dq, IH), 5,42 (d, IH), 5,80 (s, 2H), 6,25 (s, IH); masni spekter (CI amoniak): 195 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 68,0; H 9,2; N 14,4; C_nH₁₈N₂O izrač. C 68,0; H 9,3; N 14,4%.

(ii) Aktiviran manganov dioksid (1,0 g) dodamo k mešani raztopini spojine B (0,5 g) v toluenu (150 ml) in zmes segrevamo ob refluksu 16 ur. Zmes filtriramo in filtrat koncentriramo z uparjenjem. Ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/diklorometanom (1:9 v/v), da dobimo 3-acetil-4-amino-2,6-dietilpiridin (C) (0,24 g) kot trdno snov, tal. 104-106°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,13 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (dq, 4H), 6,08 (s, 2H), 6,33 (s, IH); masni spekter (CI amoniak): 193 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,8; H 8,3; N 14,6; C_nH₁₆N₂O.0,125 l^O izrač. C 67,9; H 8,4; N 14,4%.

(iii) Zmes spojine C (1,1 g) in (karbetoksimetilen)-trifenilfosforana (6 g) v ksilenu (200 ml) mešamo in segrevamo ob refluksu 4 ure. Raztopino nato koncentriramo z uparjenjem in dodamo raztopino natrija (2,6 g) v metanolu (200 ml). Zmes mešamo in segrevamo 4 ure pri refluksu. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo vodo. Zmes nato nakisamo z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline in dvakrat ekstrahiramo z etrom. Etrske ekstrakte zavržemo. Vodno fazo naalkalimo s trdnim kalijevim karbonatom in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjanjem, da dobimo ostanek, ki ga prekristaliziramo iz acetona, da dobimo

5.7- dietil-4-metil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (D) (0,31 g) kot trdno snov, tal. 220-223°C; NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,16 (q, 2H), 6,33 (s, IH), 6,91 (s, IH), 11,68 (s, IH); masni spekter (CI amoniak): 217 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 71,5; H 7,1; N 12,9; C₁₃H₁₆N₂O izrač. C 72,2; H 7,5; N 13,0%.

(iv) Spojino B alkiliramo ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii). Produkt čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (2:5 v/v, ki naraste na 1:1 v/v), da dobimo

5.7- dietil-4-metil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6naftiridin-2(lH)-on (A) kot trdno snov z dobitkom 46%; tal. 156-158°C;

NMR (d₆-DMSO); 1,06 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 6,8-7,8 (kompleksen m, 24H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 693 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 79,9; H 6,0; N 12,1; C^H^^O izrač. C 79,7; H 5,8; N 12,1%.

PRIMER 32

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-3,4-dimetil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (A), dobimo tako

5.7- dietil-3,4-dimetil-l-[(2’-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 88%, tal. 283-285°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,45 (q, delno ga skrije pik vode), 5,61 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,45-7,75 (kompleksen m, 5H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 465 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,4; H 5,9; N 16,6; C^H^O.HCIO,251^0 izrač. C 66,5; H 5,5; N 16,6%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 31, del (iii), vendar ob izhajanju iz (karbetoksietiliden)-trifenilfosforana namesto (karbetoksimetilen)-trifenilfosforana, dobimo tako 5,7-dietil-3,4-dimetil-l,6naftiridin-2(lH)-on (B) kot trdno snov z dobitkom 29%; tal.: 213-215°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,68 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 6,88 (s, IH), 11,70 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 231 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 72,4; H 7,9; N 12,0; C₁₄H_lgN₂O.0,125^0 izrač. C 72,2; H 7,7; N 12,0%.

(ii) Spojino B alkiliramo ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii). Produkt čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (2:3 v/v, da dobimo

5,7-dietil-3,4-dimetil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 47%; tal. 159-160°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,06 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,15 (q, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,8-7,8 (kompleksen m, 24H); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 707 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 78,8; H 6,3; N 11,4; C₄₇H₄₂N₆O.0,5H₂O izrač. C 78,8; H 6,0; N 11,7%.

PRIMER 33

Raztopino l-(4-aminobenzil)-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (0,309 g) v THF (10 ml) dodamo po kapljicah k raztopini cikličnega anhidrida 2-sulfobenzojske kisline (0,184 g) v THF (10 ml). Zmes mešamo 3 ure in suspendirano trdno snov zberemo s filtriranjem. Trdno snov prekristaliziramo iz vodnega DMF, da dobimo 2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)fenilkarbamoil]benzensulfonsko kislino kot trdno snov z dobitkom 52%; tal. 233-236°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,27 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 2,93 (q, 2H), 3,23 (q, delno ga skrije pik vode), 5,55 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,29 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,70 (m, IH), 7,86 (m, IH), 8,37 (d, IH), 11,31 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 492 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 62,3; H 5,2; N 8,5; C^H^N^S.O^^O izrač. C 62,3; H 5,2; N 8,4%.

PRIMER 34

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, vendar ob izhajanju iz5,7-dietil-3-metoksi-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (A), dobimo tako

5,7-dietil-3-metoksi-l-[(2’-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 94% (po čiščenju s pre-obarjanjem iz metanolne raztopine z dodatkom etra);

NMR (d₆-DMSO): 1,24 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 3,39 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, IH), 7,45-7,7 (m, 5H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 467 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 63,1; H 5,4; N 15,9; G^N^O,751^0 izrač. C 62,7; H 5,5; N 16,3%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridin-3-karbaldehida (0,75 g), metoksiacetonitrila (3 ml) in natrijevega metoksida (0,45 g) segrevamo ob refluksu 90 minut. Zmes pustimo ohladiti, raztopimo v metanolu/diklorometanu (1:1 v/v; 8 ml) in čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom, da dobimo 2-amino-5,7-dietil-3metoksi-l,6-naftiridin (B) kot trdno snov (0,12 g), tal. 223-227°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,25 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,09 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,89 širok s, IH), 7,01 (s, IH), 7,38 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 232 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,5; H 7,4; N 17,8; C₁₃H₁₇N₃O.0,25H₂O izrač. C 66,2; H 7,4; N 17,8%.

(ii) Raztopino natrijevega nitrita (4,5 g) v vodi (90 ml) dodajamo po kapljicah 1 uro k mešani raztopini spojine B (2,8 g) v 2M klorovodikovi kislini (150 ml). Mešamo še 30 minut po končanem dodajanju. Nato po kapljicah v treh enakih deležih dodamo nadaljnji natrijev nitrit (4,5 g) v vodi (45 ml), pri čemer vsak delež dodajamo 30 minut s 30 minutami mešanja med dodajanji. Zmes nato mešamo 16 ur. Zmes potem naravnamo na pH 9 z dodatkom trdnega natrijevega bikarbonata in dvakrat ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO₄) in topilo odstranimo z uparjenjem. Ostanek prekristaliziramo iz etil acetata/acetona, da dobimo 5,7-dietil-3-metoksi-l,6-naftiridin-2(lH)-on (C) kot trdno snov (0,53 g), tal. 217-220°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,22 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,01 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, IH), 7,18 (s, IH), 12,00 (s, IH); masni spekter (+ve FAB): 233 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 66,1; H 6,9; N 11,9; C₁₃H₁₆N₂O₂.0,25H₂O izrač. C 65,9; H 6,8; N 11,8%.

(iii) Spojino C alkiliramo ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 10, del (ii), da dobimo 5,7-dietil-3-metoksi-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2Htetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) kot trdno snov z dobitkom 52%; tal. 87-95°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,08 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,08 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,8-7,8 (kompleksen m, 25H); masni spekter (+ve FAB): 709 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 77,1; H 5,8; N 11,9; C₄₆H₄₍₎N₆O₂.0,25H₂O izrač. C 77,4; H 5,7; N 11,8%.

PRIMER 35

5,7-dietil-3-metoksi-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on (80 mg) suspendiramo v diklorometanu (1 ml) in dodamo IM raztopino borovega tribromida v diklorometanu (0,5 ml). Zmes mešamo 16 ur, nato po kapljicah dodamo metanol (3 ml). Zmes segrevamo 5 minut ob refluksu in hlapen material nato odstranimo z upaijenjem. Ostanek prekristaliziramo iz etanola/etra, da dobimo 5,7-dietil-3-hidroksi-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-l,6naftiridin-2(lH)-on-hidrobromid kot trdno snov (45 mg), tal. 190-194°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,24 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 3,22 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,45-7,75 (m, 6H); masni spekter (+ve FAB, metanol/ΝΒΑ): 453 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 57,1; H 4,9; N 14,7; C^H^N^.HBr. 1,5^0 izrač. C 56,7; H 5,1; N 15,2%.

PRIMER 36

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 26, vendar ob izhajanju iz etil-2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)fenoksi metiljbenzoata (A), dobimo tako

2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)fenoksimetil]59 benzojsko kislino kot trdno snov z dobitkom 47%: tal. 183-184°C (po prekristalizaciji iz etil acetata/petrol etra);

NMR (d₆-DMSO); 1,17 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,04 (q, 2H), 5,40 (s, 4H), 6,68 (d, IH), 6,91 (d, 2H), 7,13 (s, IH), 7,19 (d, 2H), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,90 (d, IH), 8,18 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 443 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 73,4; H 6,0; N 6,3; C^H^N^ izrač. C 73,3; H 5,9; N 6,3%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Zmes p-hidroksibenzaldehida (3,05 g), etil-2-bromometilbenzoata (5,4 g) in kalijevega karbonata (5,52 g) v acetonu (100 ml) mešamo in segrevamo ob refluksu 4 ure. Zmes nato ohladimo, filtriramo in filtrat koncentriramo z uparjenjem, da dobimo olje. Olje raztopimo v etil acetatu in raztopino speremo z 2M vodno raztopino natrijevega hidroksida, nato z vodo in potem nasičeno raztopino natrijevega klorida. Organsko fazo sušimo (MgSO₄) in koncentriramo z upaijenjem, da dobimo olje. Olje čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (1:4 v/v), da dobimo etil-2-[(4-formilfenoksi)metil]benzoat (B) kot trdno snov (5,6 g), tal. 69-70°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,24 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,4-8,0 (m, 6H), 9,87 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 285 (M+H)⁺.

(ii) Natrijev borov hidrid (0,3 g) dodamo raztopini spojine B (1,04 g) v etanolu (100 ml) in zmes mešamo 16 ur. Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo vodo. Zmes nato nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO₄) in koncentriramo z uparjenjem, da dobimo etil-2-[(4-hidroksimetil)fenoksi)metil]benzoat (C) kot olje (0,5 g);

NMR (d₆-DMSO); 1,27 (t, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,0 (širok, IH), 5,38 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,4-7,7 (m, 3H), 7,89 (d, IH); masni spekter (CI, amoniak): 3,04 (M+NH₄)⁺.

(iii) Tionil klorid (1 ml) in DMF (2 kapljici) dodamo k raztopini spojine C (0,46 g) v THF (25 ml) in zmes mešamo 1 uro. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo toluen. Zmes spet koncentriramo z uparjenjem, da dobimo etil-2-[(4-klorometil)fenoksi)metil]-benzoat (D) (0,45 g), ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja ali karakterizacije.

(iv) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 26, vendar ob uporabi spojine D namesto metil-4-bromometilbenzoata, dobimo tako etil-2-[4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il-metil)fenoksimetil]benzoat (A) kot brezbarvno olje z dobitkom 66%;

NMR (d₆-DMSO): 1,16 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,04 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,68 (d, IH), 6,91 (d, 2H), 7,12 (s, IH), 7,19 (d, 2H), 7,4-7,7 (m, 3H), 7,87 (d, IH), 8,18 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 471 (M+H)⁺.

PRIMER 37

Zmes 4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)fenilboronske kisline (A) (0,6 g), N-terc.butil-2-jodobenzensulfonamida (0,7 g), tetrakis-(trifenilfosfin)paladija(0) (0,1 g), 2M vodne raztopine natrijevega karbonata (2 ml) in toluena (4 ml) mešamo in segrevamo pri refluksu 4 ure. Zmes nato zlijemo v vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte izperemo z vodo, nato pa z nasičeno raztopino natrijevega klorida in sušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/petrol etrom (3:2 v/v) in povečujemo do čistega etil acetata, da dobimo

N-terc.4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]-bifenil-2-sulfonamid kot trdno snov (0,15 g), tal. 163-165°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,93 (s, 9H), 1,19 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,35 (s, IH), 6,71 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,22-7,77 (m, 7H), 8,02 (dd, IH), 8,21 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 504 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,9; H 6,5; N 8,2; C₂₉H₃₃N₃O₃S.0,5H₂O izrač. C 68,0; H 6,6; N 8,2%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 26, vendar ob uporabi 4-bromometilfenilboronske kisline (dobljene, kot je opisano v J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 835-838) namesto metil-4-bromometil-benzoata, dobimo tako (brez čiščenja s flash kromatografijo) 4-(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-lilmetil)fenilboronsko kislino (A) kot trdno snov z dobitkom 79%, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja ali karakterizacije.

Sam N-terc.butil-2-jodobenzensulfonamid dobimo, kot sledi:

2-jodobenzensulfonil klorid (5,0 g) v THF (70 ml) dodamo po kapljicah k mešani raztopini terc.butilamina (11,4 ml) v THF (100 ml) in zmes segrevamo 3 ure pri refluksu. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek porazdelimo med vodo in etil acetat. Organsko fazo ločimo in zaporedoma izperemo z 2M vodno klorovodikovo kislino, vodo, 2M vodno raztopino natrijevega karbonata, nasičeno raztopino natrijevega klorida in nato posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo N-terc.butil-2-jodobenzensulfonamid (4,2 g) kot rumeno trdno snov, tal. 149-150°C (po prekristalizaciji iz etil acetata/petrol etra);

NMR (d₆-DMSO): 1,13 (s, 9H), 7,26 (dt, IH), 7,45 (s, IH), 7,57 (dq, IH), 8,07 (dd, IH), 8,11 (dd, IH); masni spekter (CI, amoniak: 357 (M+NH₄)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 35,7; H 4,0; N 4,0; C_1QH₁₄JNO₂S izrač. C 35,4; H 4,2; N 4,1%.

PRIMER 38

Raztopino N-terc.butil-4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil-2-sulfonamida (200 mg) v trifluoroocetni kislini (5 ml) segrevamo ob refluksu 3 ure. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanku dodamo vodo. Dobljeno raztopino naalkalimo z dodatkom trdnega kalijevega karbonata in nato dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte izperemo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega klorida in nato posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo 4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil2-sulfonamid kot trdno snov (137 mg); tal. 199-200°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,18 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,07 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 7,1-7,7 (m, 10H), 8,01 (dd, IH), 8,23 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 448 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 67,0; H 5,5; N 9,2;

^izrač· ^{C 67}’^X’ ^{H 5}’⁶’ ^{N 9}’^4%·

PRIMER 39

Zmes 4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil-2-sulfonamida (250 mg), acetilklorida (2 ml) in ocetne kisline (1 ml) segrevamo ob refluksu 4 ure. Zmes nato koncentriramo z uparjenjem in ostanek čistimo s ponovljenim obarjanjem iz etanolne raztopine z dodatkom etra, da dobimo N-acetil-4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil2-sulfonamid hidroklorid kot amorfno trdno snov (153 mg);

NMR (d₆-DMSO): 1,27 (t, 3H), 1,31 (t, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,99 (q, 2H), 3,36 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,2-7,4 (kompleksen m, 5H), 7,5-7,8 (m, 3H), 8,06 (dd, IH), 8,40 (d, IH), 11,53 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 490 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 59,9; H 5,4; N 7,7; C₂₇H₂₇N₃O₄S.HC1.H₂O izrač. C 59,6; H 5,5; N 7,7%.

PRIMER 40

Raztopino etil izocianata (0,04 ml) v acetonu (2 ml) in raztopino natrijevega hidroksida (IM vodna raztopina natrijevega hidroksida (0,5 ml), razredčeno z acetonom (1,5 ml)) dodamo po kapljicah in istočasno k mešani in z ledom hlajeni raztopini 4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]-bifenil-2sulfonamida (220 mg) v acetonu (20 ml). Po končanem dodajanju zmes mešamo in pustimo segreti na sobno temperaturo. Po 2 urah dodamo nadaljnjo količino etil izocianata (0,2 ml) in zmes mešamo še 1 uro. Hlapen material odstranimo z upaijenjem in ostanku dodamo vodo (20 ml). Zmes nakisamo na pH 5 z dodatkom ocetne kisline in nato nasitimo s trdnim natrijevim kloridom. Zmes dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom, združene ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušimo (MgSOJ. Topilo odstranimo z uparjenjem, da dobimo l-etil-3-[4’-(5,7-dietil-2okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-ilmetil)bifenil-2-ilsulfonil sečnino (117 mg) kot trdno snov, tal. 183-184°C (po prekristalizaciji iz etil acetata/petrol etra);

NMR (d₆-DMSO): 0,89 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,73 (q, 2H), 2,90 (dq, 2H), 3,07 (q, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,03 (t, IH), 6,73 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,58 (dt, IH), 7,65 (dt, IH), 8,03 (dd, IH), 8,24 (d, IH), 9,88 (s, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/NBA): 519 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 65,0; H 5,7; N 10,8; ^C28^H30^N4°4^{S izrač}· ^{C 64}’⁸5 ^{H 5}’⁸’ ^{N 1θ}’^8%·

PRIMER 41

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhaj anj u iz 5,7-dietil-1- [ (2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5 - il)bifenil-4-il) m e til] 1.6- naftiridin-4(lH)-ona (A), dobimo tako 5,7-dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-l,6-naftiridin-4(lH)-on-hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 76%, tal. 218-220°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,15-1,34 (m, 6H), 2,97 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,40 (d, IH), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,45-7,72 (m, 5H), 8,29 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, DMSO/NBA): 437 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,7; H 5,5; N 17,4; C^H^O.HCl.O^O izrač. C 64,8; H 5,2; N 17,4%.

Izhodni material (A) dobimo, kot sledi:

(i) Zmes 4-amino-2,6-dietilpiridina (0,85 g) in dietil etoksimetilenmalonata (1,25 g) segrevamo na 110°C 1 uro. Dodamo evtektično zmes 26,5% v/v difenila in 73,5% difenil oksida (5 ml) in zmes segrevamo 10 minut ob refluksu. Zmes ohladimo in razredčimo s heksanom (70 ml). Dobljeno oborino zberemo s filtracijo, da dobimo etil-5,7-dietil-4-okso-l,4-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilat (B) kot svetlo rjavo trdno snov (1,02 g), tal. 210-215°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,15-1,35 (m, 9H), 2,77 (q, 2H), 3,34 (q, 2H), 4,21 (q, 2H), 7,13 (s, IH), 8,42 (s, IH), 12,10 (brs, IH).

(ii) Zmes spojine B (1,0 g) in IM raztopine natrijevega hidroksida (20 ml) segrevamo na parni kopeli 3 ure. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo (20 ml) in nakisamo na pH 6 z 2M raztopino klorovodikove kisline. Oborjeno trdno snov zberemo s filtriranjem in prekristaliziramo iz acetona, da dobimo

5.7- dietil-4-okso-l,4-dihidro-l,6-naftiridin-3-karboksilno kislino (C) (533 mg) kot trdno snov, tal. 246-248°C (razp.);

NMR (d₆-DMSO): 1,24 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,85 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 7,34 (s, IH), 8,87 (s, IH), 15,02 (brs, IH).

(iii) Spojino C (510 mg) segrevamo 10 minut pri 250°C. Ostanek ohladimo na sobno temperaturo in čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/diklorometanom (5 : 95 v/v), da dobimo 5,7-dietil-l,6-naftiridin-4(lH)-on (350 mg) kot trdno snov, tal. 207-208°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,17 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 3,36 (q, 2H), 6,04 (dd, IH), 7,04 (s, IH), 7,78 (dd, IH), 11,58 (brs, IH); masni spekter (+ve CI): 203 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 70,2; H 6,7; N 13,6; C₁₂H₁₄N₂O.0,2H₂O izrač. C 70,0; H 7,0; N 13,6%.

(iv) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 1, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-l,6-naftiridin-4(lH)-ona, dobimo tako 5,7-dietil-l-[2’(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-l,6-naftiridin-4(lH)-on kot trdno snov z dobitkom 70%, tal. 175-178°C (razp.);

NMR: 1,09 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,16 (d, IH), 6,67 (s, IH), 6,75-6,88 (m, 6H), 7,0-7,28 (m, 15H), 7,30-7,44 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, IH); ¹³C NMR: (benzilni Cl·^) 55,7; masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 679 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 78,5; H 5,8; N 12,4; C^H^O.0,25(0^00^¾) izrač. C 78,9; H 5,7; N 12,0%.

PRIMER 42

2M raztopino natrijevega hidroksida (3 ml) dodamo k raztopini metil-4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-iI)metil]bifeniI-2-karboksiIa ta (A) (300 mg) v metanolu (5 ml) in zmes segrevamo 2 uri pri refluksu. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in hlapen material odstranimo z upaijenjem. Ostanek raztopimo v vodi in raztopino naravnamo na pH 5 z ocetno kislino. Oborjeno trdno snov zberemo s filtriranjem, da dobimo 4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidrol,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil-2-karboksilno kislino (100 mg) kot trdno snov; tal. 238-240°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,18 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,23-7,71 (m, 5H), 8,21 (d, IH), 12,65 (širok s, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 435 (M+Na)⁺, 413(M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 74,1; H 5,6; N 6,5; C₂₆H₂₆N₂O₃.0,5.H₂O izrač. C 74,0; H 5,9; N 6,6%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-on (404 mg) dodamo k zmesi kalijevega terc.butoksida (235 mg) in 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekana (20 mg) v THF (20 ml) in zmes mešamo 5 minut. Dodamo metil 4’-(bromometil)bifenil-2-karboksilat (710 mg) (pripravljen, kot je opisano v evropski patentni prijavi, objava št. 291969) in zmes mešamo 16 ur. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/heksanom (1:1 v/v), da dobimo metil 4’-[(5,7-dietil-2-okso-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-l-il)metil]bifenil-2-karboksilat (A) (680 mg) kot peno;

NMR (d₆-DMSO): 1,18 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 7,14(s, IH), 7,20-7,74 (m, 8H), 8,22 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 427 (M+H)⁺.

PRIMER 43

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 1, vendar ob izhajanju iz 5-metil-7-propil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (A), dobimo tako 5-metil-7-propil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin2(lH)-on hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 22%; tal. 219-221°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,84 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, IH), 7,04-7,69 (m, 9H), 8,30 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 437 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 63,7; H 5,7; N 17,1; C₂₆H₂₄N₆O.HC1.H₂O izrač. C 63,5; H 5,5; N 17,1%.

Izhodni material A pripravimo, kot sledi:

(i) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, del (i), vendar ob izhajanju iz 3-amino-2-heksennitrila (dobljen, kot je opisano v J. Het. Chem., 1989, 26,1575-8) in metilacetoacetata, dobimo tako metil-4-amino-2-metil-6-propilpiridin-3-karboksilat (B) kot trdno snov z dobitkom 72%; tal. 72-76°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,88 (t,3H), 1,6 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,8 (s, IH), 6,63 (širok s, 2H).

Izhodni material A pripravimo, kot sledi:

(ii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, del (iv), vendar ob izhajanju iz spojine B, dobimo tako 4-amino-3-hidroksimetil2-metil-6-propilpiridin (C) kot trdno snov z dobitkom 97%; tal.: 98-101°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,94 (t, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,77 (s, IH), 5,65 (s, 2H), 6,32 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 181 (M+H)⁺.

(iii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 1, del (v), vendar ob izhajanju iz spojine C, dobimo tako

4- amino-2-metil-6-propilpiridin-3-karbaldehid (D) kot trdno snov z dobitkom 100%; tal.: 94-97°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,89 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 6,37 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 10,24 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak): 179 (M+H)⁺.

(iv) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 1, del (vi), vendar ob izhajanju iz spojine D, dobimo tako

5- metil-7-propil-l,6-naftiridin-2-(lH)-on (E) kot trdno snov z dobitkom 40%; tal.: 148-150°;

NMR (d₆-DMSO): 0,91 (t, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 6,48 (d, IH), 6,90 (s, IH), 8,05 (d, IH), 11,85 (s, IH); masni spekter (CI, amoniak) 203 (M+H)⁺.

(v) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 1, vendar ob izhajanju iz spojine E in 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2H-tetrazola, dobimo tako 5-metil-7-propil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) kot peno z dobitkom 70%;

NMR (d₆-DMSO): 0,76 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,8-7,8 (kompleksen m, 25H), 8,16 (d, IH); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 679 (M+H)⁺.

PRIMER 44

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 5-metil-7-propil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-ona (A), dobimo tako 5-metil-7-propil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 58%; tal. 226-228°C;

NMR (d₆-DMSO): 0,77 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,17 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 7,42-7,7 (m, 4H); masni spekter (+ve FAB, DMSO/tioglicerol/glicerol/trifluorocetna kislina): 439 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 64,5; H 5,8; N 17,6; C₂₆H₂₆N₆O.HC1.0,5H₂O izrač. C 64,4; H 5,8; N 17,4%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

(i) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 3, vendar ob izhajanju iz 5-metil-7-propil-l,6-naftiridin-2-(lH)ona (B), dobimo tako 5-metil-7-propil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (C) kot trdno snov z dobitkom 95%;

NMR (d₆-DMSO): 0,89 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 6,49 (s, IH), 10,21 (širok s, IH).

(ii) Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 42, vendar ob izhajanju iz spojine C in 5-[2-(4’-bromometilbifenilil)]-2-trifenilmetil-2H-tetrazola, dobimo 5 -metil-7-propil-1 - [2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (A) kot peno z dobitkom 40%;

NMR (d₆-DMSO): 0,70 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 2,39 (m, 5H), 2,74 (d, 2H), 2,86 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,83-7,78 (kompleksen m, 23H); masni spekter (+ve FAB, DMSO/ΝΒΑ): 703 (M+Na)⁺, 681 (M+H)⁺.

PRIMER 45

Ob uporabi postopka, analognega postopku, opisanemu v primeru 2, vendar ob izhajanju iz 5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-6-oksida (A), dobimo tako

5.7- dietil-2-okso-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6naftiridin-2-oksid hidroklorid kot trdno snov z dobitkom 38%; tal. 182-190°C;

NMR (d₆-DMSO): 1,1-1,3 (m, 6H), 2,8-3,2 (m, 8H), 5,2 (s, 2H), 7,1 (d + s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H); masni spekter (+ve FAB, metanol/NBA): 455 (M+H)⁺; mikroanaliza, ugot.: C 63,6; H 5,7; N 16,7; C^H^^O^HCl izrač. C 63,6; H 5,5; N 17,1%.

Izhodni material A dobimo, kot sledi:

Raztopino 5,7-dietil-l-[(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4tetrahidro-l,6-naftiridin-2-ona (0,95 g) in m-kloroperbenzojske kisline (0,85 g) v kloroformu (50 ml) segrevamo ob refluksu 2 uri. Dodamo nasičeno raztopino natrijevega karbonata (50 ml) in organski sloj ločimo, speremo z nasičeno raztopino natrijevega klorida (50 ml) in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z upaijenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z metanolom/etil acetatom (1:9 v/v), da dobimo 5,7-dietil-2-okso-l-[(2’-(2-trifenil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-6-oksid (330 mg) kot peno;

NMR: 1,1 (t, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,6 (s, IH), 6,9-7,05 (m, 8H), 7,15 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,9-7,95 (m, IH).

PRIMER 46

5.7- dietil-l-[(2’-(l-(4-nitrofenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (A) (5,0 g) dodamo k raztopini natrija (2,05 g) v metanolu (100 ml) in raztopino segrevamo pri refluksu 16 ur ob atmosferi argona. Zmes ohladimo na 0°C in nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino (20 ml). Oborjeno trdno snov zberemo s filtriranjem in zaporedoma prekristaliziramo iz izopropanola (60 ml), vode (30 ml) in etanola (10 ml), da dobimo

5.7- dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6naftiridin-2-on hidroklorid (2,36 g), tal. 260-263°C (razp.);

mikroanaliza, ugot.: C 65,6; H 5,9; N 17,8; C^H^NgO.HCl izrač. C 65,7; H 5,7; N 17,7%.

Izhodni material (A) dobimo, kot sledi:

(i) Tionil klorid (120,5 g) dodamo k mešani zmesi 2-bromobenzojske kisline (194 g) v toluenu (500 ml) in DMF (5 ml) ter zmes segrevamo 4 ure pri 80°C. Raztopino ohladimo na 20°C in počasi dodamo k raztopini 4-nitroanilina (133,1 g) v toluenu (500 ml) in N-metilpirolidonu (NMP) (120 ml), pri čemer vzdržujemo temperaturo reakcijske zmesi med 20 in 25°C. Reakcijsko zmes nato mešamo 24 ur, ko oborimo trdno snov. Ob močnem mešanju dodamo vodo (360 ml), suspendirano trdno snov zberemo s filtriranjem in zaporedoma izperemo z vodo, toluenom in acetonitrilom, da dobimo 2-bromo-N-(4-nitrofenil)benzamid (B) kot trdno snov z dobitkom 87%; tal. 200-202°C;

NMR (d₆-DMSO): 7,4-7,8 (m, 7H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 11,5 (brs, IH); ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

(ii) Trietilamin (1,04 g) dodamo k zmesi amida B (3 g) v acetonitrilu (12 ml) in DMF (0,189 g) ter zmes mešamo 90 minut. Nato počasi dodajamo tionil klorid (1,44 g), pri čemer vzdržujemo reakcijsko temperaturo pod 25°C. Zmes mešamo 5 ur pri sobni temperaturi in nato ohladimo na 10°C. Potem dodamo trietilamin (2,83 g), nato pa natrijev azid (1,33 g) in tetrabutilamonijev bromid (0,42 g). Zmes mešamo 2 uri pri 10°C, nato pustimo segreti na sobno temperaturo in mešamo 24 ur. Zmes zlijemo v prebitek vode in oborjeno trdno snov zberemo s filtriranjem. Trdno snov čistimo s trituriranjem z vročo zmesjo etil acetata (26 ml), heksana (2,6 ml) in trietilamina (0,1 ml), da dobimo 5-(2-bromofenil)-l-(4-nitrofenil)-lH-tetrazol (C) (2,36 g; dobitek 73%) kot umazano belo trdno snov, tal. 169-170°C;

NMR (d₆-aceton; 270 MHz): 7,61-7,86 (m, 6H), 8,41 (d, 2H); mikroanaliza, ugot.: C 44,8; H 2,1; N 20,0; Br 23,6%; C₁₃H_gBrN₅O₅ izrač. C 45,11; H 2,3; N 20,2%, Br 23,1%.

(iii) Zmes 4-metilfenilboronske kisline (9,7 g), natrijevega karbonata (16,7 g), vode (100 ml), metanola (50 ml) in toluena (50 ml) segrevamo na 60°C, da dobimo bistro raztopino. Nato dodamo spojino C (20,0 g), potem tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0,3 g) in zmes segrevamo 3 ure pri refluksu.

Dodamo toluen (30 ml) in toplo zmes filtriramo skozi diatomejsko zemljo. Organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo s toluenom (40 ml). Združene organske faze uparimo, da dobimo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz toluena/petrol etra (100-120°C (1:1 v/v), da dobimo 5-(4’-metilbifenil-2-il)-l-(4-nitrofenil)-lH-tetrazol (D) (18,7 g; dobitek 90%), tal. 164-166°C;

NMR (CDClj); 2,3 (3H, s), 6,45 (2H, d), 6,85 (4H, m), 7,38 (IH, d), 7,65 (2H, m), 7,85 (IH, d), 8,0 (2H, d).

(iv) Zmes spojine D (8,0 g), N-bromosukcinimida (4,53 g) in azo(bisizobutironitrila (73 mg) v metil kloroformu (50 ml) segrevamo na refluksu 4 ure. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, speremo z vodo (3 x 50 ml) in suspendirano trdno snov zberemo s filtracijo, da dobimo 5-(4’-bromometilbifenil-2-il)-l-(4-nitrofenil)-lH-tetrazol (E) (7,3 g), tal.: 192-195°C; NMR (CDC1₃); 4,4 (2H, s), 6,52 (2H, d), 6,85 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,4 (IH, d), 7,7 (2H, m), 7,9 (IH, d).

(v) Kalijev terc.-butoksid (2,3 g) dodamo k raztopini 5,7-dietil-l,2,3,4-tetrahidro1.6- naftiridin-2-ona (3,5 g) v THF (70 ml) pri 0°C. Zmes mešamo 10 minut in nato dodamo spojino E (9,5 g). Zmes mešamo 4 ure in nato hlapen material odstranimo z upaijenjem. Ostanku dodamo vodo (50 ml) in zmes ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 50 ml). Ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida (2 x 50 ml) in nato posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo z upaijenjem in ostanek čistimo s flash kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/heksanom (1:1 v/v), da dobimo

5.7- dietil-l-[(2’-(l-(4-nitrofenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-on (A) (4,3 g) kot trdno snov, tal. 170-172°C (po prekristalizaciji iz toluena/heksana);

NMR (CDC1₃): 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,8-2,95 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,5 (s + d, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (dd, IH), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,9 (dd, IH).

PRIMER 47

5.7- die til-1 -[(2’-( l-(4-nitrofenil)- lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]- l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) (2,5 g) dodamo k raztopini natrija (1,65 g) v metanolu (100 ml) in raztopino segrevamo 36 ur pri refluksu v atmosferi argona. Hlapen material odstranimo z uparjenjem in dodamo vodo (50 ml). Zmes ekstrahiramo z etrom (2 x 50 ml) in vodno fazo ohladimo na 0°C in nakisamo na pH 5-6 z 20%-no vodno raztopino citronske kisline. Oborjeno trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z vodo (20 ml) in heksanom (30 ml) ter posušimo v vakuumu pri 40°C. Trdno snov suspendiramo v vročem etanolu (20 ml) in dodamo nasičeno raztopino klorovodika v etanolu (10 ml). Trdno snov, ki se izkristalizira pri hlajenju, zberemo s filtriranjem in izperemo z acetonom (20 ml), da dobimo 5,7-dietil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2-(lH)-on hidroklorid (1,26 g), tal. 272-273°C; mikroanaliza, ugot.: C 65,1; H 5,5; N 16,8%. C₂₆H₂₄N₆O.HC1.0,5(C₂H₅OH) izrač. C 65,3; H 5,6; N 16,9%.

Izhodni material (A) dobimo, kot sledi:

Zmes 5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (10,0 g), benziltrietilamonijevega klorida (1,1 g), 50%-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida (28,4 ml) in toluena (200 ml), mešamo pri 50°C, dokler se več trden material ne raztopi. Dodamo 5-(4’-bromometilbifenil-2-il)-l-(4-nitrofenil)lH-tetrazol (24,8 g) in zmes segrevamo 24 ur pod refluksom. Organski sloj ločimo in zadnje sledove vode odstranimo azeotropsko s segrevanjem v aparatu Dean-Stark. Dodamo heksan (180 ml), da oborimo 5,7-dietil-l-[(2’-(l-(4-nitrofenil)-lHtetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-on (A) (17,5 g), tal. 216-219°C; NMR (CDC1₃): 1,3 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,85 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,8-6,9 (m, 4H), 7,3-7,35 (m, IH), 7,6-7,9 (m, 5H), 8,1 (d, IH).

PRIMER 48 (Opomba: vsi deli so masni)

Spojine v smislu izuma lahko dajemo za terapevtsko ali profilaktično uporabo toplokrvnim živalim, kot človeku, v obliki običajnih farmacevtskih sestavkov, tipični primeri le-teh pa so:

a) Kapsule (za oralno dajanje) aktivna sestavina* 20 laktozni prašek 578,5 magnezijev stearat 1,5

b) Tableta (za oralo dajanje) aktivna sestavina* 50 mikrokristalna celuloza 400 škrob (pred-želatiniran) 47,5 magnezijev stearat 2,5

c) Injekcijska raztopina (za intravensko dajanje) aktivna sestavina* 0,5-1,0 propilen glikol 5,0 polietilen glikol (300) 3,0-5,0 očiščena voda do 100%

d) Injekcijska suspenzija (za intramuskularno dajanje) aktivna sestavina* 0,05-1,0 metilceluloza 0,5

Tween 80 0,05 benzil alkohol 0,9 benzalkonijev klorid 0,1 očiščena voda do 100%

Opomba: aktivna sestavina* je lahko tipično primer, opisan zgoraj, in je ugodno prisotna kot farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol, kot hidrokloridna sol. Pripravki tablet in kapsul so lahko preslojeni na običajen način, da modificirajo ali zadržijo raztapljanje aktivne sestavine. Tako so lahko preslojeni z običajnim enterično prebavljivim premazom.

- 74 Kemične formule

IV

Z

H<xL ^X—

Kemične formule (nadaljevanje)

N—N

V.

CN

VI

^VRl (V

-A

OH ^N> VT+klU iCi^A

IX R

OH

X

K k

4K

SO_XWHR <7 _XI

L

XIV

XV

- 76 Shema 1

CO.O«

A

Opomba: R = nižji alkil, benzil, fenil; Tr = trifenilmetil (tritil)

Reagenti: a) BuLi/THF; ZnCl₂/Et₂0; Pd(Ph P)^

b) Bu^Sn.N^/toluen; HCl/toluen

c) Tr.Cl/Et₃N/CH₂Cl₂

d) N-bromosukcinimid/azoizobutironitril/CCl^

- 77 Shema 2

Opombe: R’ = nižji alkil

Reagenti: a) ROC^CCCK^P’110°C

b) vodik, Pd -na C ali PU^

c) Ph-Ph/Ph-O-Ph zmes, refluks

d) (i) NaOH; kot za stopnjo (c)

- 78 Shema 2a rJh« - c - CH-CN

R - CoCH^C.oT

alkil; R” = nižji alkil

P\

Opomba: R’ = nižji

Reagenti: a) SnCl^, toluen, refluks

b) vodni NaOH, metanol, ref'luks; nato HC1

c) toplota, 220°C

d) J^, /bis(trifluoroacetoksi)jodo/benzen,' C^Cl^, metanol

e) Pd(II)acetat, tri(2-metilfenil)fosfin, Et^N, DMF, 130°C

f) NaOCH^j metanol, refluks

h) vodik, paladij na oglju, ocetna kislina/etanol, 20 barov, 70 °C

- 79 Shema 2b

Opomba: Et=etil; Ph^fenil; R’=nižji alkil ________ __________

Reagenti: a) dietilmalonat, NaOEt,EtOH, 150°C, avtoklav

b) Ph/^CiRblCO^Et, ksilen ali toluen, refluks

c) RbCH₂CO₂Et (npr. Rb=C0₂Et, Ph, piridil, CN, SPh), EtOH, piperidin, refluks

d) vodna HC1, dioksan, refluks _

UN

--------r-rž-r’-------Opomba: R’ = nižji alkil

Reagenti: a) b) vodik, Pd na C ali PtO^ toplota ·

Shema 4

o

Reagenti: a) 1-(terc.-butil.C0)imidazol, toluen, toplota

b) (i) terc.-butillitij (2 ekvivalenta), -78 C, THF; (ii) jodometan

c) kot (b)(i); nato ogljikov dioksid

d) vodna HCI, toplota

-81Shema 5

Reagenti: (a) tionilklorid, DMF, toluen, 80°c_; nato dodati k P¹ NH , toluen, NMP, sobna temperatura 2 (b) (i) trietilamin, acetonitril, DMF;

(ii) tionilklorid, 10 C; in (iii) trietilain, natrijev azid, tetrabutilamonijev bromid, 10^uC do sobne temperature

Claims (14)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Heterocikličen derivat s formulo I kjer je R¹ vodik, (l-8C)alkil, (3-8C)cikloalkil, fenil ali substituiran (l-4C)alkil, pri čemer slednji vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (3-8C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent; R² je vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, halogen, trifluormetil, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-6C)alkeniloksikarbonil, ciano, nitro, karbamoil, (l-4C)alkanoil, N-alkilkarbamoil in di-(N-alkil)karbamoil z do 7 atomi ogljika, amino, alkilamino in dialkilamino z do 6 atomi ogljika, 3-(l-4C)alkilureido in (l-4C)alkanoilamino; R³ izberemo izmed halogena, (l-4C)alkoksi, hidroksi, amino, alkilamino in dialkilamino z do 6 atomi ogljika, in kateregakoli od pomenov, definiranih za R¹; A je vezivna skupina s formulo -CH=CH-CO-, -CO-CH-CH-, -CO-CH₂-CIT₂-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO- ali -CO-CH₂-; Ra in Rb sta fakultativna substituenta na vezivni skupini A, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, substituiranega (l-4C)alkila, ki vsebuje enega ali več fluoro substituentov ali nosi (3-8C)cikloalkilni, (l-4C)alkoksi ali fenilni substituent, (3-8C)cikloalkila, fenila, piridila, (l-4C)alkoksi, halogeno, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonila, (3-6C)alkeniloksikarbonila, karbamoila, N-alkilkarbamoila in di-(N-alkil)karbamoila z do 7 atomi ogljika, ciano, nitro, (l-4C)alkanoila, (l-4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfinila, (l-4C)alkilsulfonila, feniltio, fenilsulfinila in fenilsulfonila; R⁴ izberemo izmed vodika, (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, trifluorometila, ciano in nitro; X je fenilen, ki v danem primeru nosi substituent, izbran izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoila, trifluorometila, ciano in nitro, ali je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino; Z je lH-tetrazol-5-il, -CO.NH-(lH-tetrazol-5-il), -NHSO₂CF₃ ali skupina s formulo

   -CO.OR⁵, -CO.NH.SO2.R⁶ ali -SO2.NHR⁷, kjer je R⁵ vodik ali netoksičen, biorazgradljiv ostanek fiziološko sprejemljivega alkohola ali fenola, R⁶ je (l-6C)alkil, (3-8C)cikloalkil ali fenil, R⁷ je vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkanoil ali -CO-NH.(l-4C)alkil; ali kadar je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino, je Z 2-karboksibenzamido, 2-sulfobenzamido ali 2-karboksibenziloksi skupina, benzenov obroč zadnjih treh skupin pa lahko v danem primeru nosi enega ali dva dodatna substituenta, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogeno; in kjer je lahko katerikoli od fenilnih delov nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta, neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi, halogeno, ciano in trifluorometila ali njegov N-oksid; ali njegova netoksična sol.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, kjer je R¹ vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, fluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, benzil, 1-feniletil ali

   2- feniletil;

   R² je vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluorometil, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2-metil-2-propeniloksikarbonil, 3-metil-3-buteniloksikarbonil, ciano, nitro, karbamoil, formil, acetil, propionil, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, Ν,Ν-dietilkarbamoil, amino, metilamino, etilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, 3-metilureido, 3-etilureido,
3. 3- propilureido, formamido, acetamido ali propanamido; R³ izberemo izmed vodika, metila, etila, propila, izopropila, butila, izobutila, sek.-butila, pentila, heksila, ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, fluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, ciklopropilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksilmetila, 2-metoksietila, 2-etoksietila, benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, fluoro, kloro, bromo, jodo, metoksi, etoksi, hidroksi, amino, metilamino, etilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino in dipropilamino; Ra in Rb sta fakultativna substituenta na vezivni skupini A, neodvisno izbrana izmed metila, etila, propila, fluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila in pentatrifluoroetila, ciklopropilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksilmetila, 2-metoksietila, 2-etoksietila, benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, piridila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, karboksi, metoksikarbonila, etoksikarbonila, propoksikarbonila, a 1 i 1 o k s i k a r b o n i 1 a, 2-metil-2-propeniloksikarbonila, 3-metil-3-buteniloksikarbonila, karbamoila, N-metilkarbamoila, N-etilkarbamoila, Ν,Ν-dimetilkarbamoila, N,N-dietilkarbamoila, ciano, nitro, formila, acetila, propionila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfonila, feniltio, fenilsulfinila in fenilsulfonila; R⁴ izberemo izmed vodika, metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluorometila, ciano in nitro;

   X je fenilen, ki v danem primeru nosi substituent, izbran izmed metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, formila, acetila, propionila, trifluorometila, ciano in nitro ali je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino;

   Z je lH-tetrazol-5-il, -CO.NH.(lH-tetrazol-5-il), -NHSO₂CF₃ ali skupina s formulo -CO.OR⁵, -CO.NH.SO2.R⁶ ali -SO2.NHR⁷, kjer je R⁵ vodik ali ostanek, izveden iz (l-6C)alkanola ali fenola ali glicerola, R⁶ je metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ali fenil in je

   R⁷ vodik, metil, etil, formil, acetil, propionil, -CONHCH₃ ali -CONHC₂H₅; ali kadar je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino, je Z 2-karboksibenzamido, 2-sulfobenzamido ali 2-karboksibenziloksi skupino, benzenov obroč zadnjih treh skupin pa lahko v danem primeru nosi 1 ali 2 dodatna substituenta, neodvisno izbrana izmed metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro in bromo; in kjer je lahko katerikoli od fenilnih delov nesubstituiran ali nosi enega ali dva substituenta, neodvisno izbrana izmed metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, ciano in trifluorometila.

   3. Spojina po zahtevku 1, kjer je Z je lH-tetrazol-5-il, -CO.NH.(lH-tetrazol-5-il) ali skupina s formulo -CO.OR⁵. ali -CO.NH.SO₂.R⁶, kjer je R⁵ vodik ali netoksičen, biorazgradljiv ostanek fiziološko sprejemljivega alkohola ali fenola in je R⁶ (l-6C)alkil, (3-8C)cikloalkil ali fenil; vendar ob izključitvi tistih spojin, kjer izberemo enega ali oba od Ra in Rb izmed piridila, karbamoila, N-alkilkarbamoila in di-(N-alkil)karbamoila z do 7 atomi ogljika, feniltio in fenilsulfinila.
4. 4. Spojina s formulo la kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in X kateregakoli od pomenov, definiranih v zahtevkih 1,2 ali 3; in je Z¹ karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njene netoksične soli.
5. 5. Spojina s formulo Ib kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb in X kateregakoli od pomenov, definiranih v zahtevkih 1,2 ali 3; in je Z¹ karboksi ali lH-tetrazol-5-il; in njene netoksične soli.
6. 6. Spojina s formulo Ia ali Ib po zahtevku 4 ali 5, kjer je R¹ (l-4C)alkil; R² je vodik; R³ je (l-4C)alkil; R⁴ je vodik; Ra in Rb neodvisno izberemo izmed vodika, (l-4C)alkila, halogeno, hidroksi, fenila, fenila, 2-piridila, 3-piridila, feniltio, fenilsulfmila, karboksi, (l-4C)alkoksikarbonila, karbamoila in N,N-dialkilkarbamoila z do 7 atomi ogljika; X je p-fenilen; ter sta Z¹ in Z², kjer sta prisotna, karboksi ali lH-tetrazol-5-il; ali njen N-oksid; ali njena netoksična sol.
7. 7. Spojina po zahtevku 6, kjer sta Ra in Rb oba vodik.
8. 8. Spojina s formulo I, izbrana izmed:

   5.7- dimetil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona;

   5.7- dimetil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-onain

   5.7- dimetil-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridin-2-ona; ali njena netoksična sol.
9. 9. Spojina s formulo I, izbrana izmed:

   5.7- dietil-2-okso-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,2-dihidro-l,6-naftiridin-3-N,N-dietilkarboksamida;

   5.7- dietil-3-(3-piridil)-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)-ona; in

   5.7- dietil-(4-metil)-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-l,6-naftiridin-2(lH)ona; ali njena netoksična sol.
10. 10. Sol po enem izmed prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da jo izberemo izmed soli s kislinami, ki tvorijo fiziološko sprejemljive anione, in za tiste spojine, s formulo I, ki so kisle, izmed alkalijskih, zemeljskoalkalijskih, aluminijevih in amonijevih soh, in soli z organskimi bazami, ki dajejo fiziološko sprejemljive katione.
11. 11. Postopek za pripravo spojine s formulo I ali njene netoksične soli po zahtevku 1, označen s tem, da (a) za tiste spojine, kjer je Z karboksi, derivat karboksilne kisline s formulo II kjer je Q zaščitena karboksi skupina, izbrana izmed (l-6C)alkoksikarbonila, fenoksikarbonila, benziloksikarbonila in karbamoila, pretvorimo v karboksi;

    (b) za tiste spojine s formulo I, kjer je Z tetrazolil, odstranimo zaščito iz spojine s formulo III kjer je L zaščitna skupina, vezana na dušik tetrazolilnega dela;

    (c) spojino s formulo IV f>

    t\<A

    IV kjer stoji Hal. za primerno odhodno skupino;

    (d) za tiste spojine s formulo I, kjer je X direktna vez med sosednjima fenilno in metilensko skupino in je Z 2-karboksibenzamido ali 2-sulfobenzamido skupina, benzenov obroč zadnjih dveh skupin pa lahko v danem primeru nosi 1 ali 2 dodatna substituenta, ki sta neodvisno izbrana izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogena, spojino s formulo XII presnovimo z anhidridom s formulo XIII kjer je Xa karbonil ali sulfonil in Rc in Rd neodvisno izberemo izmed vodika, (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi ali halogeno;

    (e) za tiste spojine s formulo I, kjer je Z -NHSO₂CF₃, spojino s formulo XII presnovimo s trifluorometansulfonsko kislino;

    (f) za tiste spojine s formulo I, kjer je Z spojina s formulo -SC^NHR?, spojino s formulo IV alkiliramo s spojino s formulo XV

    So_xt4ttR ^Ηαί\χΧ·

    XV kjer stoji Hal za primerno odhodno skupino;

    (g) za tiste spojine s formulo I, kjer je X fenilen in je Z skupina s formulo -SO₂NHR_?, spojino s formulo X presnovimo s spojino s formulo XIV kjerje XV¹ bromo, jodo ali trifluorometansulfoniloksi skupina;

    (h) za tiste spojine s formulo I, kjer je Z tetrazolil, X p-fenilen, ki v danem primeru nosi substituent izbran izmed (l-4C)alkila, (l-4C)alkoksi in halogena, (l-4C)alkanoila, trifluorometila, ciano in nitro, spojino s formulo IX kjer je P¹ fenilna skupina s pomanjkanjem elektronov ali piridilna ali pirimidilna skupina in je Ry vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoil, trifluorometil, ciano ali nitro, presnovimo z bazo, izbrano izmed alkalijskega hidroksida, (l-12C)alkanolata, (l-12C)alkantiolata, fenolata, tiofenolata ali difenilfosfida, kjer lahko katerikoli fenilni obroč zadnjih treh skupin v danem primeru nosi (l-4C)alkilno, (l-4C)alkoksi ali halogeno skupino;

    nakar če želimo spojino s formulo I, kjer je Ra ali Rb hidroksi, dealkiliramo ustrezno spojino s formulo I, kjer je Ra ali Rb (l-4C)alkoksi;

    kadar želimo spojino s formulo I, kjer je Z -SO₂NH₂, spojino s formulo I, kjer je Z -SO₂NHR⁷, kjer je R⁷ terc.butil, hidroliziramo ob kislih pogojih;

    kadar želimo spojino s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -SO₂NH₂R⁷, kjer je R⁷ (l-4C)alkil, (l-4C)alkanoil ali -CO.NH.(l-4C)alkil, spojino s formulo I, kjer je Z skupina -SC^NH^ presnovimo z alkilirnim sredstvom, acilirnim sredstvom ali alkil izocianatom;

    kadar želimo spojino s formulo I, kjer je Z lH-tetrazol-5-il, spojino s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO.OR⁵, pretvorimo v ustrezen nitril ob standardnih pogojih, nato pa z reakcijo nitrila z azidom;

    kadar želimo spojino s formulo I, kjer je Z skupina s formulo -CO.NH.SO₂R⁶ ali skupina s formulo -CO.OR⁵, kjer je R⁵ različen od vodika, karboksilno kislino s formulo I, kjer je Z karboksi (ali reaktiven derivat kisline), presnovimo s sulfonamidom s formulo NH^.SO^⁶ ali s hidroksi spojino s formulo HO.R⁵ ali z njeno soljo;

    kadar želimo N-oksid spojine s formulo I, oksidiramo spojino s formulo I;

    kadar želimo netoksično sol spojine s formulo I, jo dobimo z reakcijo primerne kisline ali baze, ki daje fiziološko sprejemljiv ion, ali po kateremkoli drugem običajnem postopku tvorbe soli; in kadar želimo optično aktivno obliko spojine s formulo I, izvedemo enega izmed gornjih postopkov (a)-(h) ob uporabi optično aktivne izhodne snovi ali racemno obliko spojine s formulo I, kjer je Z kisla skupina, ločimo z reakcijo z optično aktivno obliko primerne organske baze, nato pa na običajen način ločimo tako dobljeno diastereoizomemo zmes soli in sprostimo želeno optično aktivno obliko spojine s formulo I z običajno obdelavo s kislino;

    in kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Ra, Rb, X in Z kateregakoli od pomenov, definiranih v kateremkoli od zahtevkov 1 do 7, če ni drugače navedeno.
12. 12. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino s formulo I, la ali Ib ali njeno netoksično sol po kateremkoli od zahtevkov 1 do 10 skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.
13. 13. Spojina s formulo III, kjer imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb, A in X kateregakoli od pomenov, definiranih v kateremkoli od zahtevkov 1 do 7, in je L zaščitna skupina.
14. 14. Spojina s formulo IX, kjer je P¹ fenilna skupina s pomanjkanjem elektronov ali piridilna ali pirimidilna skupina; Ry je vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, halogeno, (l-4C)alkanoil, trifluorometil, ciano ali nitro; in imajo R¹, R², R³, R⁴, Ra, Rb kateregakoli od pomenov, definiranih v kateremkoli zahtevkov 1 do 7.