WO2009086753A1 - 一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及其中间体及中间体的合成方法 - Google Patents

一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及其中间体及中间体的合成方法 Download PDF

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WO2009086753A1
WO2009086753A1 PCT/CN2008/073070 CN2008073070W WO2009086753A1 WO 2009086753 A1 WO2009086753 A1 WO 2009086753A1 CN 2008073070 W CN2008073070 W CN 2008073070W WO 2009086753 A1 WO2009086753 A1 WO 2009086753A1
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WO
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formula
reaction
biphenyl
mol
compound
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Application number
PCT/CN2008/073070
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ping Wang
Qiangbiao Pan
Benli Zou
Yecheng Peng
Meijun Bao
Original Assignee
Lianhe Chemical Technology Co., Ltd.
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Filing date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to a method for synthesizing aminomethylbiphenyltetrazolium and a salt thereof, and an intermediate used and a preparation method of the intermediate. Background technique
  • sartans on the market such as irbesartan, olmesartan, candesartan, hesolartan, valsartan and losartan, all contain 2-(1 ⁇ -tetrazolium).
  • a 5-phenyl)biphenyl-4'-methylamino functional group In the patent WO2007017469, the hydrochloride 2 and 2-n-butyl-3-oxo-1-aza of 4'-aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl are described.
  • the preparation of irbesartan by the reaction of spiro[4.4]decane-1-en-4-one, the synthetic route is:
  • Patent US 5,187,168 describes the preparation of angiotensin using 4'-aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazolyl-5-yl)biphenyl 1
  • Patent US 5,234,936 describes the preparation of angiotensin with 4'-aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl 1
  • a pyrimidine-based cycloalkane derivative of a receptor antagonist function of II the synthetic route of which is:
  • R 2 can be independently selected from the group consisting of: Cl, Br, (C1-C4) alkanes or alcohols; X is Cl, Br,
  • This route is obtained by hydrolysis to the trityl method to obtain 4'-aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl hydrochloride 2, although the route is short and the yield is high, but the raw materials need more
  • the step reaction can be synthesized, the cost is too high, and it is difficult to industrialize.
  • This route was synthesized from 2'-cyano-4-methylbiphenyl by a six-step reaction to give 4'-aminomethyl-2-(1?-tetrazol-5-yl)biphenyl hydrochloride.
  • the synthesis line is too long, and the triphenylmethyl group is required to protect the tetrazolium group in the reaction.
  • the cost is too high and it is difficult to industrialize, and the reaction uses flammable, highly toxic, highly corrosive and irritating hydrazine hydrate.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects that the prior art products are difficult to purify, costly, long in preparation steps and low in production efficiency, and provide a simple operation, easy purification of the product, short preparation steps, and Method for synthesizing 4'-aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl and its salt with high yield and high purity of product, and intermediate compound and intermediate used in the method A method of synthesizing a compound.
  • the method for preparing the aminomethylbiphenyltetrazole or the salt thereof as shown in the formula 1 of the present invention comprises the steps of: an intermediate compound represented by the formula 3 in the organic inert solvent under the action of a reducing agent
  • the reduction reaction can be carried out.
  • the reduction reaction can be carried out by hydrogenation reduction under the catalysis of a metal catalyst.
  • the type of metal catalyst employed, the amount of metal catalyst, the solvent of the reaction, the hydrogenation pressure, and the hydrogenation temperature are based on the principle of not destroying other functional groups on the reactants.
  • the metal catalyst is preferably one or more of Pd/C, Pt/C, Pt0 2 /C, and Pd(OH) 2 /C, wherein the mass percentage of Pt or Pd is preferably 5 % to 10%, most preferably 10% by mass of Pd/C.
  • the metal catalyst is preferably used in an amount of from 5% to 10% by mass based on the mass of the compound of the formula 3.
  • the absolute pressure of the hydrogenation reaction is preferably from 15 to 150 psi.
  • the temperature of the hydrogenation reaction is preferably from 10 to 30 °C.
  • the time of the hydrogenation reaction can be measured until the conversion of the reactant is 95% or more, preferably 5 to 24 hours, preferably 24 hours.
  • the catalyst used is 10% Pd/C ; the catalyst is used in an amount of 10% by weight of the reactant; the reaction solvent is an ethanolic hydrochloric acid solution; and the reaction pressure is 20 psi (absolute pressure);
  • the reaction temperature was room temperature; the reaction time was 24 hours.
  • the reduction reaction can also be carried out by using other reducing agents such as tin dichloride, triphenylphosphine, zinc powder and sodium borohydride.
  • reducing agents such as tin dichloride, triphenylphosphine, zinc powder and sodium borohydride.
  • the type of reducing agent used, the amount of reducing agent, the solvent of the reaction, and the reaction temperature are based on the principle of not destroying other functional groups on the reactant.
  • the amount of tin dichloride is preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound represented by Formula 3, and the reaction temperature is preferably 20 to 80 ° C ;
  • the reducing agent is triphenylphosphine
  • the amount of triphenylphosphine is preferably from 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by Formula 3, and the reaction temperature is preferably from 10 to 30 ° C ;
  • the agent is zinc powder
  • the amount of the zinc powder is preferably from 1 to 10 times the molar amount of the compound represented by the formula 3, and the reaction temperature is preferably from 50 to 100 ° C ;
  • the reducing agent is sodium borohydride
  • the amount of sodium borohydride is preferably from 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by the formula 3, and the reaction temperature is preferably from 10 to 30 °C.
  • the organic inert solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide and hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide. , methanol is preferred.
  • the solvent is preferably used in an amount of 10 to 20 times the amount of the reactant soluble.
  • the present invention also relates to a process for the synthesis of an aminomethylbiphenyltetrazolium salt of the formula 2, which is characterized by being selected from any of the following two modes:
  • a compound represented by Formula 3 is subjected to a reduction reaction under the action of a reducing agent to obtain a compound represented by Formula 1, and the compound is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid.
  • Acetic acid can be acidified;
  • M is H, an alkali metal or a tertiary amino group of 3 to 8
  • X is Cl, Br, HS0 4 or CH 3 COO.
  • the amount of the acid used in the acidification step is preferably from 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by the formula 1.
  • the temperature of the acidification step is preferably from 10 to 30 ° C, and the time is preferably from 0.5 to 3 hours.
  • M is H, an alkali metal or a tertiary amino group of 3 ⁇ 4 ⁇ [ 18 , and X is Cl, Br, HS0 4 or CH 3 COO.
  • the amount of the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or acetic acid to be used is preferably from 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by the formula 3.
  • the conditions of the reducing agent and the reduction reaction are the same as those described above.
  • the invention further relates to an intermediate compound of the formula 3 as used in the aforementioned process.
  • M is H, an alkali metal or a C 3 ⁇ C 18 tertiary amine group.
  • the invention still further relates to a method of synthesizing the intermediate compound, which method can be selected from any of the following three modes:
  • Y is Cl, Br, I, OMs or OTs; Ms is a methylsulfonyl group and Ts is a p-toluenesulfonyl group.
  • the metal azide is preferably LiN 3 , NaN 3 , KN 3 , tributyltin azide (Bu 3 SnN 3 ), azide trimethylsilane (TMSN 3 ), PbN 3 and One or more of SnN 3 .
  • the metal azide is preferably used in an amount of from 2 to 10 times, more preferably from 2 to 5 times, the mole of the compound of the formula 5.
  • the Lewis acid is preferably selected from the group consisting of ammonium chloride, zinc chloride, anhydrous zinc bromide, dimethyl tin oxide, dibutyl tin oxide, lithium chloride, triethylamine hydrochloride, triethylamine.
  • the Lewis acid is used in an amount of from 2 to 5 times the molar amount of the compound represented by Formula 5.
  • the temperature of the reaction is preferably from 80 to 140 °C.
  • the reaction time can be measured until the conversion of the reactant is 95% or more, preferably 5 to 30 hours.
  • the aprotic solvent is preferably selected from one or more of the group consisting of benzenes, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and dimethylacetamide.
  • the metal azide is preferably used in an amount of from 1 to 10 times, more preferably from 2 to 5 times, the mole of the compound of the formula 4.
  • the other experimental conditions are the same as those in the above mode (1).
  • M' is an alkali metal or a tertiary amino group of C 3 to C 18 .
  • the amount of the alkali metal base or the C 3 to C 18 tertiary amine is preferably from 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by the formula 3-1.
  • the temperature of the reaction is preferably from 10 to 30 °C.
  • the reaction time is preferably from 0.5 to 10 hours.
  • the organic inert solvent is preferably selected from one or more of the group consisting of benzenes, ethers, alcohols, dichloromethane, chloroform, esters and alkanes.
  • the room temperature is 10 to 30 °C.
  • the detection method for detecting the conversion rate of the reactants may be a conventional method in the art, such as TLC (Thin Layer Chromatography), HPLC (High Performance Liquid Chromatography), and GC (Gas Chromatography).
  • the 2-cyano-4'-substituted methylbiphenyl group represented by the formula 5 is commercially available when Y is Cl, Br, I; when Y is OMs and OTs
  • it can be prepared by reacting 2-cyano-4'-hydroxymethylbiphenyl with 1 to 1.5 times of methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride at 10 to 30 ° C for 0.5 to 3 hours.
  • the synthesis of compound 4 can be found in the literature (Ashton, Wallace T. etc.; J. Med. Chem.; EN; 36; 5; 1993; 591-609). Other reagents and materials used are commercially available unless otherwise stated.
  • the positive progress of the invention is as follows:
  • the method provided by the invention has wide sources of raw materials, low price, simple synthesis step, mild reaction conditions, easy purification of the product, and the purity of the product can reach 99.5%.
  • the total yield of the synthetic route provided is high, and is not only suitable for small-scale preparation in laboratories, but also suitable for large-scale industrial production. detailed description
  • 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl (10. 84 g, 0.04 mol), sodium azide (13.0 g, 0.20 mol), chlorinated Lithium (8.48 g, 0.20 mol) was added to 110 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO) and reacted at 108-112 ° C to determine the conversion of 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl by HPLC.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl (10. 84 g, 0.04 mol), sodium azide (13.0 g, 0.20 mol) lithium chloride (8.48 g, 0.20 mol) was added to llO mL dimethyl In sulfoxide (DMSO), the reaction was carried out at 120 ° C. When the conversion rate of 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl was 97% by HPLC, the reaction was stopped (24 ⁇ 26 h), and water was added to 100 mL.
  • DMSO dimethyl In sulfoxide
  • 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl (1084 g, 4.0 mol), sodium azide (1300 g, 20 mol), tetrabutylammonium bromide (6447 g, 20 mol) were added to In 11.0 L of dimethylformamide (DMF), the reaction was carried out at 80 ° C, and the reaction was stopped when the conversion rate of 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl was 96% by HPLC (24 to 26 h). Add 10.0 L of water, adjust to pH less than 2 with hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate GxlOL).
  • Methanesulfonic acid (2'-cyanobiphenyl)-4-methyl ester (11.49 g, 0.04 mol), sodium azide (9.8 g, 0.20 mol), anhydrous zinc bromide (45.04 g, 0.36) Mol) was added to 110 mL of toluene and reacted at 108-110 ° C to stop the reaction when HPLC conversion of methanesulfonic acid (2'-cyanobiphenyl)-4-methyl ester was 98%.
  • Reaction (24 ⁇ 26 h), add water 100 mL, add 20% aqueous sodium hydroxide solution to pH value greater than 8, layering, separate the aqueous phase and extract once with 20 mL of toluene, and separate the separated aqueous phase to pH with hydrochloric acid. less than 2, then with ethyl acetate (3x100 mL) extracted with water (3x50 mL), saturated brine (lx50 mL) washed, dried over anhydrous MgS0 4, filtered under reduced pressure to give an oil of 4'-azido was concentrated Methyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl.
  • 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl (10. 84 g, 0.04 mol), potassium azide (6.48 g, 0.08 mol), aluminum trichloride (26.67 g, 0.20 mol) were added to 110 mL In tetrahydrofuran, the reaction was carried out under reflux. When the conversion of 2-cyano-4'-bromomethylbiphenyl was 98% by HPLC, the reaction was stopped (24 ⁇ 26 h), water was added to 100 mL, and 20% aqueous sodium hydroxide solution was added. When the pH is greater than 8, the most tetrahydrofuran is concentrated under reduced pressure, 50 ml of toluene is added, and the layers are separated.
  • the separated aqueous phase is extracted once with 20 mL of toluene, and the separated aqueous phase is adjusted to pH less than 2 with hydrochloric acid, followed by acetic acid.
  • ester (3xl00 mL) was extracted with water (3x50 mL), saturated brine (lx50 mL) washed, dried over anhydrous MgS0 4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give an oil of 4'-azido-ylmethyl -2 1 ⁇ - four Nitrozol-5-yl)biphenyl 9.7 g, yield 87.7%.
  • the separated aqueous phase was extracted once with 20 mL of toluene, and the separated aqueous phase was adjusted to pH less than 2 with hydrochloric acid, then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL), water (3 ⁇ 50 mL) and saturated brine ( 1 x 50 mL), washed with anhydrous MgS0 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give the oil, 4'-azidomethyl-2-(1 ⁇ -tetraazol-5-yl)biphenyl 9.7 g, yield It is 87.5 %.
  • Example 22 4'-Aminomethyl-2-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)biphenyl hydrochloride 2-(1 ⁇ -Tetrazolium-5-yl)-4'-azidomethylbiphenyl (11.09 g, 0.04 mol), sodium hydroxide (1.6 g, 0.04 mol), was added to 200 mL of ethanol In the reaction at 20 ° C, the reaction was stopped when the conversion rate of 2-(1 ⁇ -tetrazolium-5-yl)-4'-azidomethylbiphenyl was 99% by HPLC, and 2-( 1 ⁇ -Tetrazolium-5-yl)-4'-azidomethylbiphenyl sodium salt.

Description

一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、 及其中间体及中间体的合成方法 技术领域
本发明涉及一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及所用中间体及该中间体的制备 方法。 背景技术
市场上较为流行的沙坦类药物， 如厄贝沙坦、 奧美沙坦、 坎地沙坦、 他索沙坦、 缬沙坦 和洛沙坦等， 均含有 2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 -4'-甲基氨基的官能团。 在专利 WO2007017469 中，描述了 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯的盐酸盐 2与 2-正丁基 -3-氧代 -1-氮杂螺环 [4.4] 壬烷 -1-烯 -4-酮反应制备厄贝沙坦的工艺， 其合成路线为：
Figure imgf000003_0001
在专利 WO2005105789中， 描述了利用 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯的盐酸盐 2 制备具有血管紧张素 II的受体拮抗剂功能的新型的吡咯类衍生物， 其合成路线为：
Figure imgf000003_0002
专利 US5187168描述了利用 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1制备具有血管紧张素
II的受体拮抗剂功能的喹唑啉类衍生物， 其合成路线为：
Figure imgf000003_0003
专利 US5234936描述了利用 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1制备具有血管紧张素
II的受体拮抗剂功能的嘧啶基环烷烃衍生物， 其合成路线为：
Figure imgf000004_0001
可见， 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1或其盐 2的用途非常广泛。 至今为止， 4'- 氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1或其盐 2的合成方法有如下几种：
1、 WO2007017469
Figure imgf000004_0002
其中 ， R2可从以下基团中独立选择： Cl、 Br、 ( C1-C4 ) 烷烃或醇类； X为 Cl、 Br、
I或三氟甲基磺酸根。
该路线通过 Suzuki偶联反应合成 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1， 可能存在多种 反应使得产物复杂， 难以采用常规方法纯化的问题， 同时存在硼酸酯 （硼酸） 不易制备， 反 应条件苛刻的缺点。
2、 WO2005105789
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
该路线通过水解脱三苯甲基方法得到 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 2， 虽 然路线短、 收率高， 但是原料需要多步反应才能合成， 成本过高， 难以工业化。
3、 US5336677和 WO9308169
Figure imgf000005_0001
该路线从 2'-氰基 -4-甲基联苯出发通过六步反应合成得到 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基) 联苯盐酸盐 2。 存在合成线路过长， 反应中需要三苯甲基保护四氮唑基团， 成本过高， 难以 工业化， 且反应中使用了可燃、 高毒、 具强腐蚀性、 剌激性的水合肼。
综上所述， 以上文献所报道的合成路线， 均存在产物难以纯化， 成本较高， 制备步骤较 长和生产效率较低等缺陷。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化，化学收率高， 制备步骤短的 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯及其盐的合成方法。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术产物难以纯化， 成本较高， 制备步骤较 长和生产效率较低等的缺陷， 而提供一种操作简单， 产物易于纯化， 制备步骤短， 且产率较 高， 产物纯度高的 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯及其盐的合成方法， 以及该方法所用 的中间体化合物及该中间体化合物的合成方法。
本发明制备如通式 1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的方法包括如下步骤：有机惰性溶 剂中， 在还原剂的作用下， 将如通式 3所示的中间体化合物进行还原反应， 即可。
Figure imgf000005_0002
其中， M为H、 碱金属或 C3〜C18的叔胺基。 其中， 所述的还原反应可采用在金属催化剂催化下加氢还原。所采用金属催化剂的种类、 金属催化剂的用量、 反应的溶剂、 氢化压力以及氢化温度以不破坏反应物上其它官能团为原 则。 优选条件为： 金属催化剂较佳的为 Pd/C、 Pt/C、 Pt02/C和 Pd(OH)2/C中的一种或多种， 其中 Pt或 Pd的质量百分比较佳的为 5%〜10 %， 最优选质量百分比 10 %的 Pd/C。 所述的金 属催化剂的用量较佳的为如通式 3所示的化合物质量的 5 %〜10 %。 氢化反应的绝对压力较 佳的为 15〜150 psi。 氢化反应的温度较佳的为 10~30°C。 氢化反应的时间可以检测反应物转 化率为 95%或 95%以上为止， 较佳的为 5〜24小时， 优选 24小时。 例如， 本发明一较佳实 例中， 所使用的催化剂为 10 %Pd/C; 该催化剂的用量为反应物的 10 %重量； 反应溶剂为乙醇 盐酸溶液； 反应压力为 20 psi (绝对压力）； 反应温度为室温； 反应时间为 24小时。
其中， 所述的还原反应还可采用在其它还原试剂 （如二氯化锡、 三苯基磷、 锌粉和硼氢 化钠等） 的作用下进行还原。 所采用还原剂的种类、 还原剂的用量、 反应的溶剂、 反应温度 以不破坏反应物上其它官能团为原则。 当还原剂为二氯化锡时， 二氯化锡的用量较佳的为如 通式 3所示的化合物摩尔量的 1〜3倍， 反应的温度较佳的为 20~80°C ; 当还原剂为三苯基磷 时， 三苯基磷的用量较佳的为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~5倍， 反应的温度较佳的为 10~30°C ; 当还原剂为锌粉时，锌粉的用量较佳的为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~10倍， 反应的温度较佳的为 50~100°C ; 当还原剂为硼氢化钠时， 硼氢化钠的用量较佳的为如通式 3 所示的化合物摩尔量的 1~5倍， 反应的温度较佳的为 10~30°C。 采用上述还原剂时， 反应的 时间可以检测反应物转化率为 95%或 95%以上为止。
其中， 所述的有机惰性溶剂较佳的为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙酸、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺中的一种或多种， 优选甲醇。 溶剂的用量较佳的为反应物 可溶解量的 10至 20倍。
本发明还涉及制备如通式 2所示的氨甲基联苯四氮唑盐的合成方法， 其特征在于选自下 述两种方式中的任一种：
( 1 )有机惰性溶剂中， 在还原剂的作用下， 将如通式 3所示的化合物进行还原反应， 制 得如通式 1所示的化合物， 再将该化合物盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 乙酸进行酸化即可；
Figure imgf000006_0001
其中， M为H、 碱金属或〔3〜 8的叔胺基， X为 Cl、 Br、 HS04或 CH3COO。
其中， 所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。
其中， 所述的酸化步骤中所用的酸的用量较佳的为如通式 1所示的化合物摩尔量的 1~5 倍。 所述的酸化步骤的温度较佳的为 10~30°C， 时间较佳的为 0.5~3小时。
(2)有机惰性溶剂中， 在盐酸、 氢溴酸、 硫酸或乙酸的作用下， 在还原剂的作用下， 将 如通式 3所示的中间体化合物进行还原反应， 即可;
Figure imgf000007_0001
其中， M为H、 碱金属或 ¾〜〔18的叔胺基， X为 Cl、 Br、 HS04或 CH3COO。
其中， 所述的盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的用量为较佳的为如通式 3所示的化合物摩尔 量的 1~5倍。 所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。
本发明还涉及前述方法中所用的一种如通式 3所示的中间体化合物。
Figure imgf000007_0002
其中， M为H、 碱金属或 C3~C18的叔胺基。
本发明还进一步涉及该中间体化合物的合成方法， 该方法可选自下述三种方式中的任一 种：
( 1 ) 非质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将如通式 5所示的 2-氰基 -4'-取代甲基联 苯与金属叠氮化物反应， 即可制得到如通式 3-1所示化合物；
Figure imgf000007_0003
其中， Y为 Cl、 Br、 I、 OMs或 OTs; Ms为甲磺酰基， Ts为对甲苯磺酰基。
其中， 所述的金属叠氮化物较佳的为 LiN3、 NaN3、 KN3、 三丁基叠氮化锡 （Bu3SnN3 )、 叠氮三甲基硅烷（TMSN3)、 PbN3和 SnN3中的一种或多种。 所述的金属叠氮化物的用量较佳 的为如通式 5所示的化合物的摩尔量的 2-10倍， 更佳的为 2~5倍。所述的路易斯酸较佳的选 自氯化铵、 氯化锌、 无水溴化锌、 二甲基氧化锡、 二丁基氧化锡、 氯化锂、 三乙胺盐酸盐、 三乙胺乙酸盐、 三氯化铝、 二异丁基氟化铵、 四丁基氟化胺、 四丁基溴化胺和三丁基氯化锡 中的一种或多种。 所述的路易斯酸的用量为如通式 5所示的化合物摩尔量的 2~5倍。 所述的 反应的温度较佳的为 80~140°C。所述的反应的时间可以检测反应物转化率为 95%或 95%以上 为止， 较佳的为 5~30小时。 所述的非质子性溶剂较佳的选自苯类、 四氢呋喃、 二氧六环、 二 甲基亚砜、 二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中一种或多种。
(2) 非质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将如通式 4所示的 2-氰基 -4'-叠氮甲基联 苯与金属叠氮化物反应， 即可制得到如通式 3-1所示化合物;
Figure imgf000008_0001
其中， 所述的金属叠氮化物的用量较佳的为如通式 4所示的化合物的摩尔量的 1-10倍， 更佳的为 2~5倍。 其他各实验条件同前述方式 （1 ) 中的各条件。
(3 )有机惰性溶剂中， 将如通式 3-1所示的的化合物， 与碱金属的碱或 C3~C18的叔胺反 应， 即可制得到如通式 3-2所示化合物；
Figure imgf000008_0002
其中， M'为碱金属或 C3〜C18的叔胺基。
其中， 所述的碱金属的碱或 C3~C18的叔胺的用量较佳的为如通式 3-1所示的化合物的摩 尔量的 1~5倍。 所述的反应的温度较佳的为 10~30°C。 所述的反应的时间较佳的为 0.5~10小 时。 所述的有机惰性溶剂较佳的选自苯类、 醚类、 醇类、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 酯类和烷烃 类中一种或多种。
本发明中， 所述室温为 10~30°C。 所述的检测反应物转化率的检测方法可为本领域常规 方法， 如 TLC (薄层层析色谱）、 HPLC (高效液相色谱） 和 GC (气相色谱） 等。
本发明中， 所述的如通式 5所示的 2-氰基 -4'-取代甲基联苯， 当 Y为 Cl， Br, I时可通过 市售可得； 当 Y为 OMs和 OTs时， 可由 2-氰基 -4'-羟甲基联苯与 1~1.5倍的甲磺酰氯或对甲 苯磺酰氯在 10~30°C下反应 0.5~3小时制备。化合物 4 合成可参见文献（Ashton, Wallace T. etc.; J. Med. Chem.; EN; 36; 5; 1993; 591-609)。 其他所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明所提供的方法原料来源广泛， 价格便宜， 合成步骤 操作简单， 反应条件温和， 产物易于纯化， 产物纯度可达 99.5%。 所提供的合成路线总收率 高， 不仅适合于实验室小规模制备， 也适于大规模工业化生产。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范 围之中。 实施例 1 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04 mol)、 叠氮化钠 （13.0 g， 0.20 mol)、 氯化 锂 （8.48 g， 0.20 mol) 加入到 110 mL二甲基亚砜 （DMSO) 中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 95%时停止反应（24~26 h)<加水 100 mL,力 B 20wt %氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调 至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取， 加水（3x50 mL)， 饱和食盐水（lx50 mL) 洗漆，无水 MgS04干燥、过滤、减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
JH NM (300 MHz, CDC13): δ 8.0 - 7.19 (m, 8H), 4.39 (s, 2H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H)+。 在 4'-叠氮基甲基 -2-(lH-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入 150 mL四氢呋喃，水（150ml), 分批加入三苯基磷 （11.60 g, 0.04mol)， 10°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η- 四氮唑 -5-基)联苯转化率为 98%时停止反应， 之后过滤、 滤饼用 30 mL四氢呋喃洗涤， 滤液 浓缩去除四氢呋喃后， 加入乙酸乙酯萃取 （3x100 mL)， 干燥， 浓缩得 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四 氮唑 -5-基)联苯 9.0 g， 收率为 89.6 %， 产物纯度 99.5% 实施例 2 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04mol)、 叠氮化钠 （13.0 g， 0.20 mol ) 氯化 锂 （8.48 g， 0.20 mol) 加入到 110 mL二甲基亚砜 （DMSO) 中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 99%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20
%氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调 至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取， 加水（3x50 mL)， 饱和食盐水（lx50 mL) 洗漆，无水 MgS04干燥、过滤、减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入 150 mL四氢呋喃，水（150ml), 分批加入三苯基磷（23.20g, 0.08mol)， 20°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮 唑 -5-基)联苯转化率为 95%时停止反应， 之后过滤、 滤饼用 30 mL四氢呋喃洗涤， 滤液浓缩 去除四氢呋喃后， 加入乙酸乙酯萃取 GxlOO mL)， 干燥， 浓缩得 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 9.1 g， 收率为 90 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 3 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04mol)、 叠氮化钠 （13.0 g， 0.20 mol ) 氯化 锂 （8.48 g， 0.20 mol) 加入到 llO mL二甲基亚砜 （DMSO) 中， 于 120°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 97%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入 150 mL四氢呋喃，水（150ml), 分批加入三苯基磷（52.0 g, 0.2mol)，室温（30°C )下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η- 四氮唑 -5-基)联苯转化率为 98%时停止反应， 之后过滤、 滤饼用 30 mL四氢呋喃洗涤， 滤液 浓缩去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取（3x100 mL),干燥，浓缩柱层析得 4'-氨基甲基 -2-(1Η- 四氮唑 -5-基)联苯 8.9 g， 收率为 89 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 4 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （1084 g， 4.0 mol)、 叠氮化钠 （1300 g， 20 mol)、 四丁 基溴化胺（6447 g， 20 mol)加入到 11.0L二甲基甲酰胺（DMF)中，于 80°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 96%时停止反应（24~26 h)， 加水 10.0 L， 用盐酸调至 pH 小于 2， 用乙酸乙酯 GxlOL)萃取， 有机层合并后， 分别用水（3x5L)， 饱和食盐水（1><5L) 洗涤， 无水 MgS04干燥， 过滤， 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 1002g， 收率为 90%。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （1002g， 3.6 mol) 中 加入 30.0 L甲醇， 1.0 L 36.5%盐酸， 于 108 g 10wt°/ Pd/C和室温 （ 15°C )， 20 Psi (绝对压 力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 96%时停止反 应， 之后过滤， 滤液浓缩得 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 885 g， 收率为 77%， 产物纯度 99.5%。 实施例 5 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （1084 g， 4.0 mol)、 叠氮化钠 （1300 g， 20 mol)、 加入 到 11.0L DMF中反应 2h后， 加入三丁基氯化锡 （6515 g， 20 mol) 于 140°C下继续反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 97%时停止反应 （24~26 h)， 加水 10.0 L， 用盐酸 调至 pH小于 2， 用乙酸乙酯 （3xlOL) 萃取， 有机层合并后， 分别用水 （3x5L)， 饱和食盐 水 （lx5L) 洗涤， 无水 MgS04干燥， 过滤， 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮 唑 -5-基)联苯 1002 g， 收率为 90%。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（1002 g， 3.6 mol) 中 加入 30.0 L甲醇， 1.0 L 36.5%盐酸， 于 50.1 g 10wt%的 Pd/C和室温 ( 15 °C )， 60 Psi (绝对压 力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反 应， 之后过滤， 滤液浓缩得 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 885 g， 收率为 77%， 产物纯度 99.5%。 实施例 6 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-氯甲基联苯 （91.1 g， 0. 4 mol)、 叠氮化锂 （58.8g， 1.2 mol)、 氯化锌 ( 163.6 g, 1.2 mol) 加入到 1.10 L二甲基乙酰胺中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC检测 2- 氰基 -4'-氯甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 1.0 L, 加 20%氢氧化钠水溶 液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x200 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x 1.0 L) 萃取， 加水 （3x500 mL)， 饱和食盐水 （ 1x500 mL) 洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 96.5 g， 收 率为 87 %。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（96.5g， 0.348 mol)中 加入 4.0 L乙醇， 100 mL 36.5%盐酸， 于 9.65 g 10wt°/ Pd/C和室温 （25°C )， 15 Psi (绝对 压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止 反应， 之后过滤、 滤饼用 50 mL乙醇洗涤， 滤液浓缩去除 200 mL的乙醇后降温至 0-5 °C， 搅 拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50mL乙醇洗涤， 干燥得 80.1 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 盐酸盐， 收率 80.1%， 产物纯度 99.5%。 实施例 7 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯（ 10.84 g， 0.04 mol) 三丁基叠氮化锡（26.6 g， 0.08 mol)、 氯化铵 (4.28 g, 0.08 mol)加入到 110 mL苯中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL， 加 20%氢氧化钠水溶液 至 pH值大于 8， 之后用甲苯（2x20 mL)萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后 用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取， 加水（3x50 mL)， 饱和食盐水（lx50 mL)洗涤， 无水 MgS04 干燥、过滤、减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 10.0 g，收率为 90.2%。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （10.0 g， 0.036 mol) 中加入 300 mL 乙酸乙酯， 0.8 g 5wt°/ Pd/C在室温 （25°C )， 25 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙酸乙酯洗涤， 冰水冷却下 10 mL浓盐酸滴加到滤液中。 室温下搅拌 2 h， 过 滤， 滤饼加 50乙酸乙酯洗涤， 干燥得 7.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐， 收率 为 73%， 产物纯度 99.5%。 实施例 8 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-碘甲基联苯（ 12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅烷（13.8 g， 0.12 mol)、 二甲基氧化锡 （ 19.7 g， 0.12 mol) 加入到 110 mL DMF中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-碘甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。 在油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （0.04mol) 中加入 300 mL乙醇， 二氯 化锡 （7.6 g, 0.04 mol) 在 60°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 转化率为 97%时 （24 h)停止反应， 之后过滤、 加入 10mL浓盐酸， 室温下搅拌 2.0 h， 过滤、 滤饼用 30 mL乙醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL乙醇后降温至 0-5 °C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼 加 50乙醇洗涤， 干燥得 8.1g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 8.5g。 收率为 74 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 9 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-碘甲基联苯（ 12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅烷（13.8 g， 0.12 mol)、 二甲基氧化锡 （ 19.7 g， 0.12 mol) 加入到 110 mL DMF中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-碘甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x 100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1 x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入 300 mL乙醇，二氯化锡（ 15.17 g, 0.08 mol) 在 80°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2 1H-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时 （24 h) 停止反应， 之后过滤、 加入 10mL浓盐酸， 室温下搅拌 2.0 h， 过滤、 滤饼用 30 mL乙醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL乙醇后降温至 0-5 °C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50乙 醇洗涤， 干燥得 8.1g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐。 收率为 74 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 10 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-碘甲基联苯（ 12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅烷（13.8 g， 0.12 mol)、 二甲基氧化锡 （ 19.7 g， 0.12 mol) 加入到 110 mL DMF中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-碘甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x 100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1 x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入 300 mL甲醇，二氯化锡（22.75 g, 0.12 mol) 在室温 20°C， 加热回流下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5- 基)联苯转化率为 97%时（24 h)停止反应， 之后过滤、加入 10mL浓盐酸， 室温下搅拌 2.0 h， 过滤、 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL甲醇后降温至 0-5 °C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50 甲醇洗涤， 干燥得 8.1g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 8.5g。 收率为 74 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 11 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐
依次将甲磺酸 (2'-氰基联苯) -4-甲基酯（ 11.49 g， 0.04 mol)、叠氮化钠（9.8 g， 0.20 mol)、 无水溴化锌 (45.04 g, 0.36 mol) 加入到 110 mL 甲苯中， 于 108-110°C下反应， 以 HPLC检 测甲磺酸 (2'-氰基联苯) -4-甲基酯转化率为 98%时停止反应（24~26 h)， 加水 lOO mL, 加 20 % 氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 分层， 分离得到得水相用 20 mL甲苯萃取一次， 分离得到的 水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食 盐水 （lx50 mL)洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η- 四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2- 1H-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入锌粉（26.0 g, 0.4 mol) ,30 mL 冰醋酸， 300mL甲醇， 50°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转 化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 浓缩去除大部分甲醇和乙酸后 降温至 0-5°C， 加入 100 mL甲醇， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 8.6 g 4'-氨 基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐 8.9。 收率为 71%， 产物纯度 99.5%。 实施例 12 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04 mol)、 叠氮化钠 （13.0 g， 0.20 mol ) 氯化 锂 （8.48 g， 0.20 mol) 加入到 llO mL二甲基亚砜 （DMSO) 中， 于 120°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （0.04mol) 中加入锌粉 （2.60 g, 0.04 mol) ,30 mL冰醋酸， 300mL甲醇， 100°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联 苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 浓缩去除大部分甲醇和乙 酸后降温至 0-5°C， 加入 100 mL甲醇， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 8.6 g 4'- 氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐 8.9。 收率为 71%， 产物纯度 99.5%。 实施例 13 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04 mol)、 叠氮化钠 （13.0 g， 0.20 mol ) 氯化 锂 （8.48 g， 0.20 mol) 加入到 llO mL二甲基亚砜 （DMSO) 中， 于 120°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯 （2x20 mL) 萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1x50 mL) 洗 涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯（0.04mol)中加入锌粉（ 13.0 g, 0.2 mol) ,30 mL 冰醋酸， 300mL甲醇， 60°C下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转 化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 浓缩去除大部分甲醇和乙酸后 降温至 0-5°C， 加入 100 mL甲醇， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 8.6 g 4'-氨 基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯乙酸盐 8.6。 收率为 70%， 产物纯度 99.5%:: 实施例 14 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯硫酸盐
依次将对甲苯磺酸 (2'-氰基联苯) -4-甲基酯 （ 14.53 g， 0.04 mol)、 叠氮化钠 （9.8 g， 0.20 mol)、 三乙胺盐酸盐（27.5 g， 0.20 mol)加入到 llO mL二甲苯中， 于 108-110°C下反应， 以 TLC检测对甲苯磺酸 (2'-氰基联苯) -4-甲基酯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL,加 20%氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 分层， 分离得到得水相用 20 mL甲苯萃取一次， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2，随后用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取，加水（3x50 mL)， 饱和食盐水 （lx50 mL)洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯中加入 300 mL 甲醇， 15 mL 20%硫酸溶液， 于 l.O g 10wt%的 Pd/C和室温（25°C )， 100 Psi (绝对压力下）下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL的甲醇后降温至 0-5 °C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤 饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 9.9 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯硫酸盐， 收率为 71 %, 产物纯度 99.5%。 实施例 15 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯硫酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04 mol)、 叠氮化钾 （6.48 g， 0.08 mol)、 三氯 化铝 （26.67 g， 0.20mol)加入到 110 mL 四氢呋喃中， 于回流下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL， 加 20%氢氧化钠水溶液 至 pH值大于 8， 减压浓缩掉大部分四氢呋喃， 加入 50ml甲苯， 分层， 分离得到得水相用 20 mL甲苯萃取一次， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3xl00 mL)萃 取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （lx50 mL) 洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后 得油状物 4'-叠氮基甲基 -2 1Η-四氮唑 -5-基)联苯 9.7 g， 收率为 87.5 %。 在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （9.7 g， 0.035 mol) 中 加入 300 mL Ν,Ν-二甲基乙酰胺， 15 mL 20%硫酸溶液， 于 0.97 g 10^%的 Pt/C和室温 （ 10 °C )， 150 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转 化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL N,N-二甲基乙酰胺洗涤， 滤液减压浓缩去 除 250 mL的 Ν,Ν-二甲基乙酰胺后降温至 0-5°C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50 mL乙醇洗涤， 干燥得 8.2 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯硫酸盐 10.82g。 收率为 88.5 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 16 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯氢溴酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 （ 10.84 g， 0.04 mol)、 叠氮化铅 （29.88 g， 0.12 mol)、 四 丁基氟化胺 （52.2 g， 0.20 mol) 加入到 llO mL二氧六环中， 于 100-102°C下反应， 以 HPLC 检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 98%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧 化钾水溶液至 pH值大于 8， 减压浓缩掉大部分二氧六环， 加入 50 mL甲苯。 分层， 分离得到 得水相用 20 mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2，随后用乙酸乙酯 ( 3x 100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL), 饱和食盐水 （1 x50 mL) 洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减 压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 9.7 g， 收率为 87.5 %。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （9.7 g， 0.035 mol) 中 加入 300 mL乙醇， 15 mL 40%氢溴酸溶液， 于 0.97 g 10^%的 Pd(OH)2/C和室温 （20°C )， 50 Psi (绝对压力下）下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL的乙醇后降温至 0-5 °C , 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50乙醇洗涤， 干燥得 10.3 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基) 联苯氢溴酸盐。 收率为 88.8 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 17 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 ( 10.84 g, 0.04 mol)、 叠氮化锡 (25.6 g, 0.16 mol)、 三乙 胺乙酸盐 ( 19.34 g, 0.12 mol) 加入到 110 mL 甲苯中， 于 108-110°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 99%时停止反应 （30~32 h)， 加水 100 mL, 加 20%氢氧化钠 水溶液至 pH值大于 8， 分层， 分离得到得水相用 20 mL甲苯萃取一次， 分离得到的水相用盐 酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯（3x 100 mL)萃取， 加水（3x50 mL)， 饱和食盐水（1 x50 mL)洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基) 联苯 9.2 g， 收率为 83 %。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （9.2g， 0.033 mol) 中 加入 300 mL乙醇， 15 mL浓盐酸酸溶液， 于 0.92 g 10^%的 Pt02/C和室温（30°C )， 120 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97% 时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙醇洗涤， 滤液浓缩去除 250 mL的乙醇后降温至 0-5 V， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50mL乙醇洗涤， 干燥得 8.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基) 联苯盐酸盐， 收率为 88.4 %， 产物纯度 99.5%。 实施例 18 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 ( 10.84 g, 0.04 mol)、 叠氮化钠 (9.8 g, 0.20 mol)、 二丁 基氧化锡 （19.91 g， 0.08 mol) 加入到 110 mL Ν,Ν-二甲基乙酰胺中， 于 108-110°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 96%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL， 加
20%氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 用 （3x50 mL) 甲苯萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （lx50 mL) 洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 10.5 g， 收率为 94 %。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （0.04mol) 中加入 50 mL甲醇， 200 mL四氢呋 喃。 冰水冷却下， 分批加入硼氢化钠 （1.52g, 0.04mol) ，室温 （10°C ) 下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 50mL四氢呋喃 洗涤滤饼。滤液冷却后加入 30mL浓盐酸，室温下搅拌 0.5h。滤液浓缩去除溶剂后，加入 70mL 甲醇降温至 0-5°C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 8.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四 氮唑 -5-基)联苯盐酸盐。 收率为 76.9%， 产物纯度 99.5%。 实施例 19 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-溴甲基联苯 ( 10.84 g, 0.04 mol)、 叠氮化钠 (9.8 g, 0.20 mol)、 二丁 基氧化锡 （19.91 g， 0.08 mol) 加入到 110 mL Ν,Ν-二甲基乙酰胺中， 于 108-110°C下反应， 以 HPLC检测 2-氰基 -4'-溴甲基联苯转化率为 96%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL， 加
20%氢氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 用 （3x50 mL) 甲苯萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x100 mL) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （lx50 mL) 洗涤， 无水 MgS04干燥、 过滤、 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 10.5 g， 收率为 94 %。
在 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （0.04mol) 中加入 50 mL甲醇， 200 mL四氢 呋喃。 冰水冷却下， 分批加入硼氢化钠 （7.6g, 0.2mol) ，室温 （30°C ) 下反应， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之过滤， 50mL四氢呋喃洗 涤滤饼。 滤液冷却后加入 30mL浓盐酸， 室温下搅拌 0.5h。 滤液浓缩去除溶剂后， 加入 70mL 甲醇降温至 0-5°C， 搅拌 2 h， 过滤， 滤饼加 50甲醇洗涤， 干燥得 8.5 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四 氮唑 -5-基)联苯盐酸盐。 收率为 77%， 产物纯度 99.5%。 实施例 20 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-氰基 -4'-叠氮基甲基联苯 ( 9.36 g, 0.04 mol)、 叠氮化钠 ( 5.2 g, 0.08 mol)、 二 异丁基氟化铵 （11.92 g， 0.08 mol) 加入到 110 mL苯中， 于 108-112°C下反应， 以 HPLC检 测 2-氰基 -4'-叠氮基甲基联苯转化率为 96%时停止反应 （24~26 h)， 加水 100 mL， 加 20 %氢 氧化钠水溶液至 pH值大于 8， 之后用甲苯（2x20 mL)萃取， 分离得到的水相用盐酸调至 pH 小于 2， 随后用乙酸乙酯 （3x 100 mL ) 萃取， 加水 （3x50 mL)， 饱和食盐水 （1 x50 mL) 洗 涤，无水 MgS04干燥、过滤、减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 10.5 g， 收率为 94.0%。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯 （10.5 g， 0.038 mol) 中加入 300 mL 乙酸乙酯， 0.8 g 5wt°/ Pd/C在室温 （25 °C )， 25 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙酸乙酯洗涤， 冰水冷却下 10 mL浓盐酸滴加到滤液中。 室温下搅拌 2 h， 过 滤， 滤饼加 50mL乙酸乙酯洗涤， 干燥得 7.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 7.4 g o 收率为 72%， 产物纯度 99.5%。 实施例 21 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯三甲胺盐
依次将 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯 （11.09 g， 0.04 mol)、 三甲胺 （5.72 g， 0.08 mol)、 加入到 100 mL苯中， 于 10°C下反应， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮 基甲基联苯转化率为 96%时停止反应 （2 h)， 减压浓缩后得油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮 唑 -5-基)联苯三甲胺盐 12.78 g， 收率为 95.0%。
JH NM (300 MHz, CDC13): δ 7.7 - 7.11 (m, 8H), 4.26 (s, 2H), 2.3 (s, 9H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H_Me3N)+。
在上述制备得到的油状物 4'-叠氮基甲基 -2-(lH-四氮唑 -5-基)联苯三甲胺（12.78 g， 0.038 mol) 中加入 300 mL 乙酸乙酯， 0.8 g 5wt°/ Pd/C在室温（25 °C )， 80 Psi (绝对压力下） 下 氢化， 以 HPLC检测 4'-叠氮基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯三甲胺转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙酸乙酯洗涤， 滤液浓缩至干得 7.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5- 基)联苯三甲胺盐 8.55 g。 收率为 73%， 产物纯度 99.5%。
JH NM (300 MHz, CDC13): δ 8.2 - 7.1 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 3.2 (brs, 2H), 2.3 (s, 9H); ESI-MS m/z 252.1 (M + H_Me3N)+。 实施例 22 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 依次将 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯 （11.09 g， 0.04 mol)、 氢氧化钠 （1.6 g， 0.04 mol)、 加入到 200 mL 乙醇中， 于 20°C下反应， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠 氮基甲基联苯转化率为 99%时停止反应， 制得 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯钠盐。
JH NM (300 MHz, D20): δ 7.8 - 7.14 (m, 8H), 4.27 (s, 2H); ESI-MS m/z 300.1 (M + Na)+。 在上述钠盐中加入 1.1 g 5%的 Pd/C在室温 （25 °C )， 25 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯钠盐转化率为 99%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL乙醇洗涤。冰水冷却下 10 mL浓盐酸滴加到滤液中。 室温下搅拌 2 h， 冷却到 0 °C析晶 lh， 过滤， 滤饼加 50mL乙醇洗涤， 干燥得 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸 盐 9.2 g， 收率为 80%， 产物纯度 99.6%。 实施例 23 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐
依次将 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯 （11.09 g， 0.04 mol)、 三乙基胺 （37g， 0.20 mol)、加入到 150 mL二氯甲烷中，于 30°C下反应， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'- 叠氮基甲基联苯转化率为 97%时停止反应， 浓缩至干得到 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基 联苯三乙基胺盐。
JH NM (300 MHz, CDC13): δ 7.7 - 7.11 (m, 8Η), 4.26 (s, 2H), 2.95 (m, 6H), 1.11 (m, 9H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H_Et3N)+。
再加入 180 mL甲醇， 30 mL浓盐酸， 1.1 g 5^%的 Pd/C在室温 （30°C )， 50 Psi (绝对 压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯三丁基胺盐转化率为 97%时停止反应， 之后过滤， 滤饼用 30 mL甲醇洗涤， 滤液浓缩得 7.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η- 四氮唑 -5-基)联苯盐酸盐 9.5 g， 收率为 83%， 产物纯度 99.7%。 实施例 24 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯三环己基胺盐
依次将 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯（ 11.09 g， 0.04 mol)、三环己基胺（21.1g， 0.08 mol)、加入到 150 mL 乙酸乙酯中，于 30°C下反应， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'- 叠氮基甲基联苯转化率为 95%时停止反应， 制得 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯三环 己基胺盐。
JH NM (300 MHz, CDC13): δ 7.8 - 7.14 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.32-1.78 (m, 30H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H_ Cy3N)+。
加入 1.1 g 10wt%的 Pd/C在室温 （30°C )， 40 Psi (绝对压力下） 下氢化， 以 HPLC检测 2-(1Η-四氮唑 -5-基) -4'-叠氮基甲基联苯三环己基胺盐转化率为 95%时停止反应，之后过滤，滤 饼用 2*30 mL乙酸乙酯洗涤两次， 滤液浓缩得 7.4 g 4'-氨基甲基 -2-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯三环 己基胺盐 15.5 g， 收率为 75%， 产物纯度 99.8%。

Claims

权利要求
1、 一种如通式 1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的合成方法， 其特征在于包括如下步骤： 有 机惰性溶剂中， 在还原剂的作用下， 将如通式 3所示的中间体化合物进行还原反应， 即可；
Figure imgf000019_0001
其中， M为H、 碱金属或 C3〜C18的叔胺基。
2、一种如通式 2所示的氨甲基联苯四氮唑盐的合成方法， 其特征在于选自下述两种方式 中的任一种：
( 1 ) 有机惰性溶剂中， 在还原剂的作用下， 将如通式 3所示的化合物进行还原反应， 制 得如通式 1所示的化合物， 再将该化合物用盐酸、 氢溴酸、 硫酸或乙酸进行酸化即可；
Figure imgf000019_0002
其中， M为H、 碱金属或〔3〜 8的叔胺基， X为 Cl、 Br、 HS04或 CH3COO。
3、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 所述的还原剂为氢气、 二氯化锡、 三苯基磷、 锌粉或硼氢化钠。
4、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 当还原剂为氢气时， 反应物中还加 入金属催化剂； 所述的金属催化剂为 Pd/C、 Pt/C、 Pt02/C和 Pd(OH)2/C中的一种或多种。
5、 如权利要求 4所述的合成方法， 其特征在于： 所述的金属催化剂的用量为如通式 3所 示的化合物质量的 5%〜10%。
6、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 当还原剂为氢气时， 所述的还原反 应的绝对压力为 15〜150 psi。
7、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 当还原剂为氢气时， 所述的还原反 应的温度为 10~30°C。
8、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 当还原剂为二氯化锡时， 二氯化锡的用量为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~3倍， 反应的温度为 20~80°C ;
当还原剂为三苯基磷时， 三苯基磷的用量为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~5倍， 反应的温度为 10~30°C ;
当还原剂为锌粉时，锌粉的用量为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~10 倍， 反应的温 度为 50~100°C ;
当还原剂为硼氢化钠时， 硼氢化钠的用量为如通式 3所示的化合物摩尔量的 1~5倍， 反应的温度为 10~30°C。
9、 如权利要求 1或 2所述的合成方法， 其特征在于： 所述的有机惰性溶剂溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙酸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
10、 如权利要求 2所述的合成方法， 其特征在于： 所述的盐酸、 氢溴酸、 硫酸或乙酸的 用量为较佳的为如通式 1或 3所示的化合物摩尔量的 1~5倍。
11、 一种如通式 3所示的中间体化合物；
Figure imgf000020_0001
其中， M为H、 碱金属或 C3〜C18的叔胺基。
12、 一种如权利要求 11所述的如通式 3所示化合物的合成方法， 其特征在于选自下述三 种方式中的任一种：
( 1 ) 非质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将如通式 5所示的 2-氰基 -4'-取代甲基联 苯与金属叠氮化物反应， 即可制得到如通式 3-1所示化合物；
Figure imgf000020_0002
其中， Y为 Cl、 Br、 I、 OMs或 OTs; Ms为甲磺酰基， Ts为对甲苯磺酰基；
(2) 非质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将如通式 4所示的 2-氰基 -4'-叠氮甲基联 苯与金属叠氮化物反应， 即可制得到如通式 3-1所示化合物；
Figure imgf000020_0003
(3 )有机惰性溶剂中， 将如通式 3-1所示的的化合物， 与碱金属的碱或 C3~C18的叔胺反 应， 即可制得到如通式 3-2所示化合物；
Figure imgf000021_0001
其中， M'为碱金属或 C3〜C18的叔胺基。
13、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的金属叠 氮化物为 LiN3、 NaN3、 KN3、 PbN3、 三丁基叠氮化锡、 叠氮三甲基硅烷、 SnN3中的一种或多 种。
14、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的金属叠 氮化物的用量为如通式 5或 4所示的化合物的摩尔量的 2~5倍。
15、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的路易斯 酸选自氯化铵、 氯化锌、 无水溴化锌、 二甲基氧化锡、 二丁基氧化锡、 氯化锂、 三乙胺盐酸 盐、 三乙胺乙酸盐、 三氯化铝、 二异丁基氟化铵、 四丁基氟化胺、 四丁基溴化胺和三丁基氯 化锡中的一种或多种。
16、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的路易斯 酸的用量为如通式 5或 4所示的化合物摩尔量的 2~5倍。
17、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的反应的 温度为 80~140°C。
18、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （1 )或 （2) 中， 所述的非质子 性溶剂选自苯类、 四氢呋喃、 二氧六环、 二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中一种 或多种。
19、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （3 ) 中， 所述的碱金属的碱或 C3~Ci8的叔胺的用量为如通式 3-1所示的化合物的摩尔量的 1~5倍。
20、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （3 ) 中， 所述的反应的温度为 10~30°C。
21、 如权利要求 12所述的合成方法， 其特征在于： 方式 （3 ) 中， 所述的有机惰性溶剂 选自苯类、 醚类、 醇类、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 酯类和烷烃类中一种或多种。
22、 如权利要求 1、 2和 12中任一项所述的合成方法， 其特征在于： 所述的反应的时间 以检测反应物转化率为 95%或 95%以上为止。
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