CN101397277B - 一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及其中间体及中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐，以及如通式2所示的盐的合成方法：有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可制得氨甲基联苯四氮唑或其盐(通式1)，之后进行酸化，即可制得其盐(通式2)；或者将如通式3所示的中间体化合物在酸性条件下进行还原反应即可直接制得其盐(通式2)；其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺盐，X为C1、Br、HSO4或CH3COO。本发明还公开了如通式3所示的中间体化合物及其制备方法。本发明的方法原料来源广泛，价格便宜，合成步骤操作简单，反应条件温和，产物易于纯化，产物纯度可达99.5％，总收率高，不仅适合于实验室小规模制备，也适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及所用中间体及该中间体的制备方法。
背景技术
市场上较为流行的沙坦类药物，如厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、缬沙坦和洛沙坦等，均含有2-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4′-甲基氨基的官能团。在专利WO2007017469中，描述了4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯的盐酸盐2与2-正丁基-3-氧代-1-氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮反应制备厄贝沙坦的工艺，其合成路线为：
在专利WO2005105789中，描述了利用4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯的盐酸盐2制备具有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的新型的吡咯类衍生物，其合成路线为：
专利US5187168描述了利用4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1制备具有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的喹唑啉类衍生物，其合成路线为：
专利US5234936描述了利用4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1制备具有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的嘧啶基环烷烃衍生物，其合成路线为：
可见，4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1或其盐2的用途非常广泛。至今为止，4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1或其盐2的合成方法有如下几种：
1、WO2007017469
其中R1，R2可从以下基团中独立选择：Cl、Br、(C1-C4)烷烃或醇类；X为Cl、Br、I或三氟甲基磺酸根。
该路线通过Suzuki偶联反应合成4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1，可能存在多种反应使得产物复杂，难以采用常规方法纯化的问题，同时存在硼酸酯(硼酸)不易制备，反应条件苛刻的缺点。
2、WO2005105789
该路线通过水解脱三苯甲基方法得到4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐2，虽然路线短、收率高，但是原料需要多步反应才能合成，成本过高，难以工业化。
3、US5336677和WO9308169
该路线从2′-氰基-4-甲基联苯出发通过六步反应合成得到4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐2。存在合成线路过长，反应中需要三苯甲基保护四氮唑基团，成本过高，难以工业化，且反应中使用了可燃、高毒、具强腐蚀性、刺激性的水合肼。
综上所述，以上文献所报道的合成路线，均存在产物难以纯化，成本较高，制备步骤较长和生产效率较低等缺陷。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化，化学收率高，制备步骤短的4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯及其盐的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术产物难以纯化，成本较高，制备步骤较长和生产效率较低等的缺陷，而提供一种操作简单，产物易于纯化，制备步骤短，且产率较高，产物纯度高的4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯及其盐的合成方法，以及该方法所用的中间体化合物及该中间体化合物的合成方法。
本发明制备如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的方法包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可。
其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺基。
其中，所述的还原反应可采用在金属催化剂催化下加氢还原。所采用金属催化剂的种类、金属催化剂的用量、反应的溶剂、氢化压力以及氢化温度以不破坏反应物上其它官能团为原则。优选条件为：金属催化剂较佳的为Pd/C、Pt/C、PtO2/C和Pd(OH)2/C中的一种或多种，其中Pt或Pd的质量百分比较佳的为5％～10％，最优选质量百分比10％的Pd/C。所述的金属催化剂的用量较佳的为如通式3所示的化合物质量的5％～10％。氢化反应的绝对压力较佳的为15～150psi。氢化反应的温度较佳的为10～30℃。氢化反应的时间可以检测反应物转化率为95％或95％以上为止，较佳的为5～24小时，优选24小时。例如，本发明一较佳实例中，所使用的催化剂为10％Pd/C；该催化剂的用量为反应物的10％重量；反应溶剂为乙醇盐酸溶液；反应压力为20psi(绝对压力)；反应温度为室温；反应时间为24小时。
其中，所述的还原反应还可采用在其它还原试剂(如二氯化锡、三苯基磷、锌粉和硼氢化钠等)的作用下进行还原。所采用还原剂的种类、还原剂的用量、反应的溶剂、反应温度以不破坏反应物上其它官能团为原则。当还原剂为二氯化锡时，二氯化锡的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1～3倍，反应的温度较佳的为20～80℃；当还原剂为三苯基磷时，三苯基磷的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1～5倍，反应的温度较佳的为10～30℃；当还原剂为锌粉时，锌粉的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1～10倍，反应的温度较佳的为50～100℃；当还原剂为硼氢化钠时，硼氢化钠的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1～5倍，反应的温度较佳的为10～30℃。采用上述还原剂时，反应的时间可以检测反应物转化率为95％或95％以上为止。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选甲醇。溶剂的用量较佳的为反应物可溶解量的10至20倍。
本发明还涉及制备如通式2所示的氨甲基联苯四氮唑盐的合成方法，其特征在于选自下述两种方式中的任一种：
(1)有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的化合物进行还原反应，制得如通式1所示的化合物，再将该化合物盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸进行酸化即可；
其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺基，X为Cl、Br、HSO4或CH3COO。
其中，所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。
其中，所述的酸化步骤中所用的酸的用量较佳的为如通式1所示的化合物摩尔量的1～5倍。所述的酸化步骤的温度较佳的为10～30℃，时间较佳的为0.5～3小时。
(2)有机惰性溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的作用下，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可；
其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺基，X为Cl、Br、HSO4或CH3COO。
其中，所述的盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的用量为较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1～5倍。所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。
本发明还涉及前述方法中所用的一种如通式3所示的中间体化合物。
其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺基。
本发明还进一步涉及该中间体化合物的合成方法，该方法可选自下述三种方式中的任一种：
(1)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式5所示的2-氰基-4′-取代甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-1所示化合物；
其中，Y为Cl、Br、I、OMs或OTs；Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基。
其中，所述的金属叠氮化物较佳的为LiN3、NaN3、KN3、三丁基叠氮化锡(Bu3SnN3)、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)、PbN3和SnN3中的一种或多种。所述的金属叠氮化物的用量较佳的为如通式5所示的化合物的摩尔量的2-10倍，更佳的为2～5倍。所述的路易斯酸较佳的选自氯化铵、氯化锌、无水溴化锌、二甲基氧化锡、二丁基氧化锡、氯化锂、三乙胺盐酸盐、三乙胺乙酸盐、三氯化铝、二异丁基氟化铵、四丁基氟化胺、四丁基溴化胺和三丁基氯化锡中的一种或多种。所述的路易斯酸的用量为如通式5所示的化合物摩尔量的2～5倍。所述的反应的温度较佳的为80～140℃。所述的反应的时间可以检测反应物转化率为95％或95％以上为止，较佳的为5～30小时。所述的非质子性溶剂较佳的选自苯类、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中一种或多种。
(2)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式4所示的2-氰基-4′-叠氮甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-1所示化合物；
其中，所述的金属叠氮化物的用量较佳的为如通式4所示的化合物的摩尔量的1-10信，更佳的为2～5倍。其他各实验条件同前述方式(1)中的各条件。
(3)有机惰性溶剂中，将如通式3-1所示的的化合物，与碱金属的碱或C3～C18的叔胺反应，即可制得到如通式3-2所示化合物；
其中，M’为碱金属或C3～C18的叔胺基。
其中，所述的碱金属的碱或C3～C18的叔胺的用量较佳的为如通式3-1所示的化合物的摩尔量的1～5倍。所述的反应的温度较佳的为10～30℃。所述的反应的时间较佳的为0.5～10小时。所述的有机惰性溶剂较佳的选自苯类、醚类、醇类、二氯甲烷、三氯甲烷、酯类和烷烃类中一种或多种。
本发明中，所述室温为10～30℃。所述的检测反应物转化率的检测方法可为本领域常规方法，如TLC(薄层层析色谱)、HPLC(高效液相色谱)和GC(气相色谱)等。
本发明中，所述的如通式5所示的2-氰基-4′-取代甲基联苯，当Y为Cl，Br，I时可通过市售可得；当Y为OMs和OTs时，可由2-氰基-4′-羟甲基联苯与1～1.5倍的甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在10～30℃下反应0.5～3小时制备。化合物4合成可参见文献(Ashton，Wallace T.etc.；J.Med.Chem.；EN；36；5；1993；591-609)。其他所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的方法原料来源广泛，价格便宜，合成步骤操作简单，反应条件温和，产物易于纯化，产物纯度可达99.5％。所提供的合成路线总收率高，不仅适合于实验室小规模制备，也适于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(13.0g，0.20mol)、氯化锂(8.48g，0.20mol)加入到110mL二甲基亚砜(DMSO)中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为95％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20wt％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.0-7.19(m，8H)，4.39(s，2H)；ESI-MS m/z278.1(M+H)+。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150mL四氢呋喃，水(150ml)，分批加入三苯基磷(11.60g，0.04mol)，10℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为98％时停止反应，之后过滤、滤饼用30mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥，浓缩得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯9.0g，收率为89.6％，产物纯度99.5％。
实施例2 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(13.0g，0.20mol)、氯化锂(8.48g，0.20mol)加入到110mL二甲基亚砜(DMSO)中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为99％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150mL四氢呋喃，水(150ml)，分批加入三苯基磷(23.20g，0.08mol)，20℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为95％时停止反应，之后过滤、滤饼用30mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥，浓缩得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯9.1g，收率为90％，产物纯度99.5％。
实施例3 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(13.0g，0.20mol)、氯化锂(8.48g，0.20mol)加入到110mL二甲基亚砜(DMSO)中，于120℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为97％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150mL四氢呋喃，水(150ml)，分批加入三苯基磷(52.0g，0.2mol)，室温(30℃)下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为98％时停止反应，之后过滤、滤饼用30mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥，浓缩柱层析得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯8.9g，收率为89％，产物纯度99.5％。
实施例4 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(1084g，4.0mol)、叠氮化钠(1300g，20mol)、四丁基溴化胺(6447g，20mol)加入到11.0L二甲基甲酰胺(DMF)中，于80℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为96％时停止反应(24～26h)，加水10.0L，用盐酸调至pH小于2，用乙酸乙酯(3×10L)萃取，有机层合并后，分别用水(3×5L)，饱和食盐水(1×5L)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1002g，收率为90％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(1002g，3.6mol)中加入30.0L甲醇，1.0L 36.5％盐酸，于108g 10wt％的Pd/C和室温(15℃)，20Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为96％时停止反应，之后过滤，滤液浓缩得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐885g，收率为77％，产物纯度99.5％。
实施例5 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(1084g，4.0mol)、叠氮化钠(1300g，20mol)、加入到11.0L DMF中反应2h后，加入三丁基氯化锡(6515g，20mol)于140℃下继续反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为97％时停止反应(24～26h)，加水10.0L，用盐酸调至pH小于2，用乙酸乙酯(3×10L)萃取，有机层合并后，分别用水(3×5L)，饱和食盐水(1×5L)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯1002g，收率为90％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(1002g，3.6mol)中加入30.0L甲醇，1.0L 36.5％盐酸，于50.1g 10wt％的Pd/C和室温(15℃)，60Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤液浓缩得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐885g，收率为77％，产物纯度99.5％。
实施例6 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-氯甲基联苯(91.1g，0.4mol)、叠氮化锂(58.8g，1.2mol)、氯化锌(163.6g，1.2mol)加入到1.10L二甲基乙酰胺中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-氯甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水1.0L，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×200mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×1.0L)萃取，加水(3×500mL)，饱和食盐水(1×500mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯96.5g，收率为87％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(96.5g，0.348mol)中加入4.0L乙醇，100mL 36.5％盐酸，于9.65g 10wt％的Pd/C和室温(25℃)，15Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤、滤饼用50mL乙醇洗涤，滤液浓缩去除200mL的乙醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙醇洗涤，干燥得80.1g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率80.1％，产物纯度99.5％。
实施例7 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、三丁基叠氮化锡(26.6g，0.08mol)、氯化铵(4.28g，0.08mol)加入到110mL苯中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯10.0g，收率为90.2％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(10.0g，0.036mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8g 5wt％的Pd/C在室温(25℃)，25Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，冰水冷却下10mL浓盐酸滴加到滤液中。室温下搅拌2h，过滤，滤饼加50乙酸乙酯洗涤，干燥得7.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率为73％，产物纯度99.5％。
实施例8 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-碘甲基联苯(12.76g，0.04mol)、叠氮三甲基硅烷(13.8g，0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7g，0.12mol)加入到110mL DMF中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-碘甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入300mL乙醇，二氯化锡(7.6g，0.04mol)在60℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时(24h)停止反应，之后过滤、加入10mL浓盐酸，室温下搅拌2.0h，过滤、滤饼用30mL乙醇洗涤，滤液浓缩去除250mL乙醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50乙醇洗涤，干燥得8.1g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐8.5g。收率为74％，产物纯度99.5％。
实施例9 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-碘甲基联苯(12.76g，0.04mol)、叠氮三甲基硅烷(13.8g，0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7g，0.12mol)加入到110mL DMF中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-碘甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入300mL乙醇，二氯化锡(15.17g，0.08mol)在80℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时(24h)停止反应，之后过滤、加入10mL浓盐酸，室温下搅拌2.0h，过滤、滤饼用30mL乙醇洗涤，滤液浓缩去除250mL乙醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50乙醇洗涤，干燥得8.1g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐。收率为74％，产物纯度99.5％。
实施例10 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-碘甲基联苯(12.76g，0.04mol)、叠氮三甲基硅烷(13.8g，0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7g，0.12mol)加入到110mL DMF中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-碘甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入300mL甲醇，二氯化锡(22.75g，0.12mol)在室温20℃，加热回流下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时(24h)停止反应，之后过滤、加入10mL浓盐酸，室温下搅拌2.0h，过滤、滤饼用30mL甲醇洗涤，滤液浓缩去除250mL甲醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.1g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐8.5g。收率为74％，产物纯度99.5％。
实施例11 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐
依次将甲磺酸(2′-氰基联苯)-4-甲基酯(11.49g，0.04mol)、叠氮化钠(9.8g，0.20mol)、无水溴化锌(45.04g，0.36mol)加入到110mL甲苯中，于108-110℃下反应，以HPLC检测甲磺酸(2′-氰基联苯)-4-甲基酯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(26.0g，0.4mol)，30mL冰醋酸，300mL甲醇，50℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，浓缩去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5℃，加入100mL甲醇，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐8.9。收率为71％，产物纯度99.5％。
实施例12 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(13.0g，0.20mol)、氯化锂(8.48g，0.20mol)加入到110mL二甲基亚砜(DMSO)中，于120℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(2.60g，0.04mol)，30mL冰醋酸，300mL甲醇，100℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，浓缩去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5℃，加入100mL甲醇，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐8.9。收率为71％，产物纯度99.5％。
实施例13 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(13.0g，0.20mol)、氯化锂(8.48g，0.20mol)加入到110mL二甲基亚砜(DMSO)中，于120℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(13.0g，0.2mol)，30mL冰醋酸，300mL甲醇，60℃下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，浓缩去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5℃，加入100mL甲醇，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐8.6。收率为70％，产物纯度99.5％。
实施例14 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐
依次将对甲苯磺酸(2′-氰基联苯)-4-甲基酯(14.53g，0.04mol)、叠氮化钠(9.8g，0.20mol)、三乙胺盐酸盐(27.5g，0.20mol)加入到110mL二甲苯中，于108-110℃下反应，以TLC检测对甲苯磺酸(2′-氰基联苯)-4-甲基酯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯中加入300mL甲醇，15mL 20％硫酸溶液，于1.0g 10wt％的Pd/C和室温(25℃)，100Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，滤液浓缩去除250mL的甲醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得9.9g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐，收率为71％，产物纯度99.5％。
实施例15 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钾(6.48g，0.08mol)、三氯化铝(26.67g，0.20mol)加入到110mL四氢呋喃中，于回流下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，减压浓缩掉大部分四氢呋喃，加入50ml甲苯，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯9.7g，收率为87.5％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(9.7g，0.035mol)中加入300mL N，N-二甲基乙酰胺，15mL 20％硫酸溶液，于0.97g10wt％的Pt/C和室温(10℃)，150Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL N，N-二甲基乙酰胺洗涤，滤液减压浓缩去除250mL的N，N-二甲基乙酰胺后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙醇洗涤，干燥得8.2g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐10.82g。收率为88.5％，产物纯度99.5％。
实施例16 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯氢溴酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化铅(29.88g，0.12mol)、四丁基氟化胺(52.2g，0.20mol)加入到110mL二氧六环中，于100-102℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为98％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钾水溶液至pH值大于8，减压浓缩掉大部分二氧六环，加入50mL甲苯。分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯9.7g，收率为87.5％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(9.7g，0.035mol)中加入300mL乙醇，15mL 40％氢溴酸溶液，于0.97g 10wt％的Pd(OH)2/C和室温(20℃)，50Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙醇洗涤，滤液浓缩去除250mL的乙醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50乙醇洗涤，干燥得10.3g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯氢溴酸盐。收率为88.8％，产物纯度99.5％。
实施例17 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化锡(25.6g，0.16mol)、三乙胺乙酸盐(19.34g，0.12mol)加入到110mL甲苯中，于108-110℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为99％时停止反应(30～32h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯9.2g，收率为83％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(9.2g，0.033mol)中加入300mL乙醇，15mL浓盐酸酸溶液，于0.92g 10wt％的PtO2/C和室温(30℃)，120Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙醇洗涤，滤液浓缩去除250mL的乙醇后降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙醇洗涤，干燥得8.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率为88.4％，产物纯度99.5％。
实施例18 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(9.8g，0.20mol)、二丁基氧化锡(19.91g，0.08mol)加入到110mL N，N-二甲基乙酰胺中，于108-110℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为96％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，用(3×50mL)甲苯萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯10.5g，收率为94％。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入50mL甲醇，200mL四氢呋喃。冰水冷却下，分批加入硼氢化钠(1.52g，0.04mol)，室温(10℃)下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，50mL四氢呋喃洗涤滤饼。滤液冷却后加入30mL浓盐酸，室温下搅拌0.5h。滤液浓缩去除溶剂后，加入70mL甲醇降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐。收率为76.9％，产物纯度99.5％。
实施例19 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-溴甲基联苯(10.84g，0.04mol)、叠氮化钠(9.8g，0.20mol)、二丁基氧化锡(19.91g，0.08mol)加入到110mL N，N-二甲基乙酰胺中，于108-110℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-溴甲基联苯转化率为96％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，用(3×50mL)甲苯萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯10.5g，收率为94％。
在4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入50mL甲醇，200mL四氢呋喃。冰水冷却下，分批加入硼氢化钠(7.6g，0.2mol)，室温(30℃)下反应，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之过滤，50mL四氢呋喃洗涤滤饼。滤液冷却后加入30mL浓盐酸，室温下搅拌0.5h。滤液浓缩去除溶剂后，加入70mL甲醇降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.5g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐。收率为77％，产物纯度99.5％。
实施例20 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-氰基-4′-叠氮基甲基联苯(9.36g，0.04mol)、叠氮化钠(5.2g，0.08mol)、二异丁基氟化铵(11.92g，0.08mol)加入到110mL苯中，于108-112℃下反应，以HPLC检测2-氰基-4′-叠氮基甲基联苯转化率为96％时停止反应(24～26h)，加水100mL，加20％氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2×20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，加水(3×50mL)，饱和食盐水(1×50mL)洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯10.5g，收率为94.0％。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯(10.5g，0.038mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8g 5wt％的Pd/C在室温(25℃)，25Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，冰水冷却下10mL浓盐酸滴加到滤液中。室温下搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙酸乙酯洗涤，干燥得7.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐7.4g。收率为72％，产物纯度99.5％。
实施例21 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐
依次将2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯(11.09g，0.04mol)、三甲胺(5.72g，0.08mol)、加入到100mL苯中，于10℃下反应，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯转化率为96％时停止反应(2h)，减压浓缩后得油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐12.78g，收率为95.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.7-7.11(m，8H)，4.26(s，2H)，2.3(s，9H)；ESI-MS m/z 278.1(M+H-Me3N)+。
在上述制备得到的油状物4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三甲胺(12.78g，0.038mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8g 5wt％的Pd/C在室温(25℃)，80Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4′-叠氮基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三甲胺转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得7.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐8.55g。收率为73％，产物纯度99.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.2-7.1(m，8H)，4.37(s，2H)，3.2(brs，2H)，2.3(s，9H)；ESI-MS m/z 252.1(M+H-Me3N)+。
实施例22 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯(11.09g，0.04mol)、氢氧化钠(1.6g，0.04mol)、加入到200mL乙醇中，于20℃下反应，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯转化率为99％时停止反应，制得2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯钠盐。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.8-7.14(m，8H)，4.27(s，2H)；ESI-MS m/z 300.1(M+Na)+。
在上述钠盐中加入1.1g 5％的Pd/C在室温(25℃)，25Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯钠盐转化率为99％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙醇洗涤。冰水冷却下10mL浓盐酸滴加到滤液中。室温下搅拌2h，冷却到0℃析晶1h，过滤，滤饼加50mL乙醇洗涤，干燥得4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐9.2g，收率为80％，产物纯度99.6％。
实施例23 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐
依次将2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯(11.09g，0.04mol)、三乙基胺(37g，0.20mol)、加入到150mL二氯甲烷中，于30℃下反应，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯转化率为97％时停止反应，浓缩至干得到2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯三乙基胺盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.7-7.11(m，8H)，4.26(s，2H)，2.95(m，6H)，1.11(m，9H)；ESI-MS m/z 278.1(M+H-Et3N)+。
再加入180mL甲醇，30mL浓盐酸，1.1g 5wt％的Pd/C在室温(30℃)，50Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯三丁基胺盐转化率为97％时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，滤液浓缩得7.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐9.5g，收率为83％，产物纯度99.7％。
实施例24 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三环己基胺盐
依次将2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯(11.09g，0.04mol)、三环己基胺(21.1g，0.08mol)、加入到150mL乙酸乙酯中，于30℃下反应，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯转化率为95％时停止反应，制得2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯三环己基胺盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.8-7.14(m，8H)，4.27(s，2H)，2.56(m，3H)，1.32-1.78(m，30H)；ESI-MS m/z 278.1(M+H-Cy3N)+。
加入1.1g 10wt％的Pd/C在室温(30℃)，40Psi(绝对压力下)下氢化，以HPLC检测2-(1H-四氮唑-5-基)-4′-叠氮基甲基联苯三环己基胺盐转化率为95％时停止反应，之后过滤，滤饼用2*30mL乙酸乙酯洗涤两次，滤液浓缩得7.4g 4′-氨基甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯三环己基胺盐15.5g，收率为75％，产物纯度99.8％。
Claims (5)
1.一种如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的合成方法，其特征在于由如下步骤组成：乙酸乙酯中，在氢气的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，反应物中还加入金属催化剂，即可；
其中，M为H或碱金属，
所述的金属催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2/C和Pd(OH)2/C中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的金属催化剂的用量为如通式3所示的化合物质量的5％～10％。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的还原反应的绝对压力为15～150psi。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的还原反应的温度为10～30℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：该合成反应的时间以检测反应物转化率为95％或95％以上为止。
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