CN102010381B - 一种缬沙坦制备方法的改进 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于采用叠氮基三甲基硅烷代替了叠氮基锡化合物作为叠氮基的来源，使毒性大大降低，四丁基氟化铵作催化剂时采用无溶剂反应法引入四唑环，简化了操作，提高了收率，收率达80％以上。
Description
技术领域：
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种合成缬沙坦的改进方法。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan 1)化学名：N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，是一种新型非肽类血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，用于有效的治疗高血压的化学合成药物，其结构式如下：
其合成关键步骤在于四氮唑的合成，已有文献报道其方法，如Organic Process R&D2007，11，892-898采用反应路线1制备缬沙坦，其缺陷在于：其一，所用催化剂为价格昂贵的三丁基氯化锡，有机锡具有很强的毒性，对环境不友好；其二，反应所用溶剂为二甲苯，回流温度较高；再者，用苄基保护羧基，脱保护基时需要脱氢设备，如反应路线1所示：
在专利US2006/0258878 A1、US2005/0131038 A1、US2006/0149079 A1、W0200549586中，对四氮唑的合成，也都用到毒性较大、价格昂贵的有机锡化合物，收率较低，只有40-70％，同时易对环境造成严重污染。
也有专利WO 05/049586所述采用反应式(2)，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸酯缩合制备仲胺，再经戊酰化、脱四氮唑保护基、脱羧基保护基步骤，得到缬沙坦。该方法的不足为：其一，分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护基，操作繁琐；其二，原料四氮唑被保护的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯价格昂贵，且难以得到，反应路线2：
反应路线2
另外，在专利WO2004/101534、CN2005/0130401.x、US2005/0010053 A1、US2005/0059827A1中，对缬沙坦的合成，也是通过用四氮唑被保护的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯来引入四唑环，同样存在成本较高的问题。
发明内容：
为了克服上述合成缬沙坦的方法中所存在的缺陷，寻找低毒性、高收率的制备缬沙坦的工艺，本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法。
本发明的技术方案如下：
(1)将三甲基氯硅烷与叠氮钠反应制备叠氮基三甲基硅烷；
(2)在四丁基氟化铵作为催化剂的条件下，叠氮基三甲基硅烷与N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I)在无溶剂条件下反应引入四唑环，得中间体II；
(3)将中间体II加入氢氧化钠溶液水解，经酸化得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1，缬沙坦)的粗品，重结晶得缬沙坦纯品；
反应过程如下：
以下对本发明方法作进一步详细说明：
步骤(1)中，制备叠氮基三甲基硅烷的溶剂可选自较低沸点溶剂正丁醚、二甘醇二甲基醚等中的任意一种，也可选自高沸点溶剂硅油、液体石蜡、正十四烷、正十六烷、正十八烷等中的任意一种；
步骤(2)中，催化剂四丁基氟化铵和化合物I的摩尔比为1∶0.1-1.0，优选摩尔比为1∶0.5；
步骤(2)中，引入四唑环时的无溶剂反应，反应温度为80℃-140℃，优选在100℃-120℃间反应；
步骤(2)中，引入四唑环时的无溶剂反应，反应时间为20-50小时，优选反应36-48小时；
步骤(3)中，中间体II酯的水解反应所需的氢氧化钠和化合物II的摩尔比为1∶4-8，优选摩尔比为1∶6；
步骤(3)中，缬沙坦粗品重结晶溶剂选自混合溶剂乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-异丙醚、乙醇-异丙醚、二氯甲烷-异丙醚或甲醇-乙醚中的任意一种，优选乙酸乙酯-异丙醚，其体积比乙酸乙酯∶异丙醚为3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4等中的任意一种，优选体积比乙酸乙酯∶异丙醚为1∶3。
本发明的方法中，采用叠氮基三甲基硅烷代替了叠氮基锡化合物作为叠氮基的来源，使毒性大大降低，四丁基氟化铵作催化剂时采用无溶剂反应法，简化了操作，提高了收率。
具体实施方案：
实施例1.叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3)的制备
在装有磁力搅拌、回流冷凝管、温度计的1000mL四口反应瓶中，加入三甲基氯硅烷(Me3SiCl，66.6g，0.616mol)，叠氮钠(NaN3，48.0g，0.739mol)，正丁醚(300mL)，加热到100℃反应48小时，蒸馏，收集90℃-105℃的馏份，即为叠氮基三甲基硅烷的粗品，粗品重蒸得无色液体56.7g，收率80.0％，沸点：95℃-96℃。
实施例2.叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌器的500mL四口反应瓶中，加入硅油(150mL)，叠氮钠(NaN3，38.5g，0.592mol)和聚乙二醇(1.3g)，将该混合物加热至50℃-59℃，向其中滴加三甲基氯硅烷(Me3SiCl，64.3g，0.592mol)，滴加完后，保持50℃-59℃反应2小时，反应完成后，将反应液加热至105℃，蒸馏，得叠氮基三甲基硅烷，为无色液体62.4g，收率91.6％，沸点：95℃-96℃。
实施例3.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，0.78g，2.46mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例1制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在80℃反应50小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例4.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，0.78g，2.46mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例1制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在140℃反应20小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例5.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，3.88g，12.3mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例2制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在120℃反应36小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例6.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，3.88g，12.3mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例2制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在120℃反应48小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例7.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，7.80g，24.6mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例1制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在80℃反应50小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例8.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的制备
在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口反应瓶中，加入三水合四丁基氟化铵(TBAF.3H2O，7.80g，24.6mmol)，叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3，5.67g，49.3mmol，实施例1制得)，N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I，10g，24.6mmol)，混合物剧烈搅拌，在140℃反应20小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完毕，将反应液冷至室温，加入二甲苯(100mL)，水(20mL)，搅拌30min，分层，有机相用1mol/L HCl(25mL×3)洗涤除去三丁基氟化铵，无水硫酸钠干燥即得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，直接用于下步水解反应。
实施例9.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦1)的制备
在装有磁力搅拌、温度计的250mL三口反应瓶中，加入实施例3中制得的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，2mol/L NaOH水溶液(49.2ml，98.4mmol)，30℃水浴水解12h，分层除去二甲苯层，碱水层用二甲苯洗涤30mL×2，洗后水相用2mol/L HCl调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取产物100mL×3，合并乙酸乙酯层，水洗100mL×2，无水硫酸钠干燥。
滤除干燥剂后旋蒸除去乙酸乙酯，得到缬沙坦粗品9.96g，用乙酸乙酯(50mL)重结晶2次，60℃真空烘干得纯品缬沙坦7.63g，收率：71.2％，mp：108-110℃，[α]D 20＝-68.5°(c＝1，甲醇)。
实施例10.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦1)的制备
在装有磁力搅拌、温度计的250mL三口反应瓶中，加入实施例4中制得的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，2mol/L NaOH水溶液(123ml，246mmol)，30℃水浴水解12h，分层除去二甲苯层，碱水层用二甲苯洗涤100mL×2，洗后水相用2mol/L HCl调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取产物150mL×3，合并乙酸乙酯层，水洗100mL×2，无水硫酸钠干燥。
滤除干燥剂后旋蒸除去乙酸乙酯，得到缬沙坦粗品10.02g，用乙酸乙酯∶乙醚＝1∶3(50mL)重结晶2次，60℃真空烘干得纯品缬沙坦7.82g，收率：73.0％，mp：110-112℃，[α]D 20＝-67.0°(c＝1，甲醇)。
实施例11.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦1)的制备
在装有磁力搅拌、温度计的250mL三口反应瓶中，加入实施例5中制得的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，2mol/L NaOH水溶液(73.8ml，148mmol)，30℃水浴水解12h，分层除去二甲苯层，碱水层用二甲苯洗涤80mL×2，洗后水相用2mol/L HCl调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取产物120mL×3，合并乙酸乙酯层，水洗100mL×2，无水硫酸钠干燥。
滤除干燥剂后旋蒸除去乙酸乙酯，得到缬沙坦粗品10.12g，用乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶3(60mL)重结晶2次，60℃真空烘干得纯品缬沙坦8.60g，收率：80.3％，mp：110-112℃，[α]D 20＝-67.0°(c＝1，甲醇)。
实施例12.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦1)的制备
在装有磁力搅拌、温度计的250mL三口反应瓶中，加入实施例6中制得的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(II)的二甲苯溶液，2mol/L NaOH水溶液(73.8ml，148mmol)，30℃水浴水解12h，分层除去二甲苯层，碱水层用二甲苯洗涤80mL×2，洗后水相用2mol/L HCl调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取产物120mL×3，合并乙酸乙酯层，水洗100mL×2，无水硫酸钠干燥。
滤除干燥剂后旋蒸除去乙酸乙酯，得到缬沙坦粗品10.09g，用乙酸乙酯∶异丙醚＝3∶1(60mL)重结晶2次，60℃真空烘干得纯品缬沙坦8.08g，收率：75.4％，mp：111-113℃，[α]D 20＝-65.0°(c＝1，甲醇)。
Claims (13)
1.一种制备缬沙坦的改进方法，该方法包括以下步骤：
(1)将三甲基氯硅烷与叠氮钠反应制备叠氮基三甲基硅烷；
(2)在三水合四丁基氟化铵作为催化剂的条件下，叠氮基三甲基硅烷与N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基～(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(I)在无溶剂条件下反应引入四唑环，得中间体II；
(3)将中间体II加入氢氧化钠溶液水解，经酸化得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-氰基-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1，缬沙坦)的粗品，重结晶得缬沙坦纯品；
反应过程如下：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂选自正丁醚、二甘醇二甲基醚、硅油、液体石蜡、正十四烷、正十六烷或正十八烷中的任意一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中催化剂三水合四丁基氟化铵和化合物I的摩尔比为1∶0.1-1.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中催化剂三水合四丁基氟化铵和化合物I的摩尔比为1∶0.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应温度为80℃-140℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应温度为100℃-120℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应时间为20-50小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应时间为36-48小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应所需的氢氧化钠和化合物II的摩尔比为1∶4-8。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应所需的氢氧化钠和化合物II的摩尔比为1∶6。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自混合溶剂乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-异丙醚、乙醇-异丙醚、二氯甲烷-异丙醚或甲醇-乙醚中的任意一种。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自体积比乙酸乙酯∶异丙醚为3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3或1∶4中的任意一种。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自体积比乙酸乙酯∶异丙醚为1∶3的混合溶剂。
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| 贾庆忠等.抗高血压药缬沙坦的合成.《中国医药工业杂志》.2001,第32卷(第9期),385-387. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102010381A (zh) | 2011-04-13 |
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