CN105906611A - 一种改进的四氮唑化工艺 - Google Patents
一种改进的四氮唑化工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105906611A CN105906611A CN201610398532.4A CN201610398532A CN105906611A CN 105906611 A CN105906611 A CN 105906611A CN 201610398532 A CN201610398532 A CN 201610398532A CN 105906611 A CN105906611 A CN 105906611A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrazole
- product
- feed liquid
- metallization processes
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种改进的四氮唑化工艺。氰基化合物中加入催化剂,用非质子溶剂溶解氰基化合物,溶解态的氰基化合物与叠氮试剂反应,得到四氮唑产物。通过本发明所述的改进,不仅提高了四氮唑产物的产率,还降低了反应毒性和合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,涉及一种药物制备方法;具体涉及一种改进的四氮唑化工艺。
背景技术
抗高血压药物主要可分为六类:利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、弼离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体措抗剂(ARB)。其中,ARB是目前国内外应用评价最高的一类抗高血压药物。代表药品有:洛沙坦、織沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等,统称为“沙坦”类。
沙坦类药物多含有四氮唑,四氮唑的合成是沙坦类药物合成的关键,对总收率影响最大。四氮唑通常用烷基金属叠氮化合物与氰基的偶极环加成,而后在酸性条件下脱除烷基金属,形成四氮唑环。
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil,1),化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯,是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药,由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发,于1997年11月首次在瑞典上市,商品名Atacand。现已在英国、丹麦、德国、美国等地上市。本品对AT1受体的亲和力强,且耐受性好、半衰期长,无食物/药物以及代谢相互作用,是一种具有良好前景的抗高血压新药。
坎地沙坦酯的主要制备法为:以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料,经酯化、卤代、重排、取代、还原、闭环、四氮唑化、水解、酯化、转晶等反应制得。
闭环反应产物为1-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯,即上述合成步骤中的产物4。产物4经过四氮唑化得到产物5,该反应通常采用三丁基叠氮化锡、三甲基叠氮化锡做四氮唑化剂,但含锡四氮唑化剂价格高、毒性大,且反应过程中易产生副产物,导致该反应产率较低。该副产物的结构如下。
景世云(沈阳药科大学硕士论文《血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦酯的合成研究》)将产物4与三甲基叠氮锡加热溶于甲苯中,回流96h后回收甲苯;产物溶于含酸的甲醇中,室温反应30min后回流除去甲醇,产物用氯仿萃取后冷冻结晶,得到产物5,产率为69.9%。申请号为00135191.5的发明中,用三丁基叠氮锡做叠氮试剂、与产物4在DMF溶剂中,120-130℃回流反应40h,四氮唑产物产率为67.1%。
王佳昌(《坎地沙坦制备工艺的研究》)将产物4与叠氮化钠、三乙胺盐酸盐溶于DMF,加热至140℃反应72h,产率为65%。申请号为201310039937.5的发明中,用叠氮化钠为叠氮试剂,氯化铵为催化剂,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在135-140℃下反应24h,四氮唑产物产率为63.5%。
上述方法中,四氮唑产物产率都比较低,而且反应毒性大,对环境会造成污染。
为克服上述缺陷,本发明对四氮唑化步骤进行了改进。
发明内容
本发明提供了一种改进的四氮唑化工艺,氰基化合物在催化剂的存在下,于反应溶剂中加热溶解并与叠氮试剂反应,得到四氮唑产物。本发明所述的改进,减小了反应毒性和污染,有效的降低了副产物产率、四氮唑产物的产率提高至90%以上。本发明的四氮唑化工艺可以用于沙坦类或坎地沙坦酯合成工艺。
一种改进的四氮唑化工艺,其特征在于,包括以下步骤:
(1)氰基化合物溶解:向氰基化合物中加入催化剂,加入反应溶剂加热溶解,得到料液1;
(2)叠氮化:加热料液1至70~160℃,加入叠氮试剂,叠氮试剂的投加量为氰基化合物质量的2.5~5倍,保温反应1~100h,得到料液2;
(3)溶剂回收:加热回流料液2,回收反应溶剂,得到四氮唑产物。
本发明的氰基化合物包括但不局限于:坎地沙坦酯制备过程中闭环反应的产物1-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯。
作为优选,步骤(1)所述的反应溶剂为非质子溶剂,选自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的一种或几种;反应溶剂投加体积与氰基化合物质量比为5~10:1。
作为优选,步骤(1)中,将氰基化合物、催化剂与反应溶剂的混合物加热至30~100℃,搅拌溶解。优选加热至40-90℃。
步骤(1)所述催化剂为相转移催化剂,催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、十六烷基-三甲基溴化铵或十六烷基苯磺酸钠中的一种或几种;催化剂的投加量为氰基化合物质量的10~100%。催化剂也可以在步骤(2)中加入,效果等同。
步骤(2)保温反应时间优选为2~30h,更为优选的为2~20h,保温过程中分批次加入叠氮试剂,每次可等量加入或按随机量加入。步骤(2)加热至70-150℃,保温80-160℃。再优选,步骤(2)加热至70-130℃,保温80-140℃。
目前应用的有机叠氮试剂,大多为烷基叠氮化锡。步骤(2)采用烷基叠氮化锡时,为了提高目标物的产率,缩短反应时间,必须升高反应温度,但是温度升高的同时,副产物的产率也会升高。经检测发现,温度升高至160℃时,副产物产率可达到20%。所以,为了降低副产物产率,不得不降低反应温度;同时,为了提高目标物产率,不得不延长反应时间。由此可见,采用烷基叠氮化锡时,反应温度和目标物产率呈现矛盾状态。通过研究,发现叠氮三甲基硅烷可在低温下较快反应,不仅缩短反应时间,还降低反应温度、避免了副反应发生,提高了反应的产率。
本发明中,叠氮试剂可以是有机叠氮试剂,优选为叠氮三甲基硅烷(TMSN3),所述叠氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和叠氮化钠反应制得,质量浓度为90~98%。TMSN3易吸潮、变质,保质期为1-10天。所以,作为优选,TMSN3现配现用。TMSN3分批次加入,批次大于等于2。TMSN3的总加量为氰基化合物质量的2.5-5倍。
氰基化合物和催化剂在加热的非质子溶剂中溶解,得到料液1,将料液1加热至100-150℃,分批次加入叠氮试剂,搅拌并保温反应1-100h,得到料液2,料液2中含有非质子溶剂和四氮唑化产物,通过加热回流可回收非质子溶剂,得到不含溶剂的四氮唑化产物。
上述四氮唑化产物为溶液态,最后还可以包括步骤(4)制备四氮唑产物晶体:向步骤(3)所得四氮唑产物中加入有机溶剂,萃取分液,得到溶剂相和料液3,溶剂相加热回流回收有机溶剂;料液3冷却结晶,得到四氮唑产物晶体。
优选地吗,步骤(4)中所述有机溶剂为有机酯或有机酮中一种或两种;有机溶剂投加体积与氰基化合物质量比为10~100:1。
作为优选,步骤(3)中料液2可以在去除催化剂后回收溶剂。
采用本发明所述的四氮唑化工艺,可对沙坦类药物合成工艺进行改进。对于坎地沙坦酯的合成,其改进方法如下:(合成工艺见背景技术)
(1)产物4溶解:向产物4中加入非质子溶剂,加热溶解产物4,得到料液1;
(2)四氮唑化:向料液1中加入催化剂后,加热料液并向其中加入叠氮试剂,保温反应1-100h,得到料液2;
(3)溶剂回收:加热回流料液2,回收反应溶剂,得到产物5。
与现有技术相比,本发明所述四氮唑化工艺具有以下优点:
(1)采用催化剂,提高反应速率,降低反应温度,减少副产物产生量,提高反应产率;
(2)采用新的叠氮试剂,降低反应温度和副产物产量,提高反应产率。
(3)改变叠氮试剂的投加方式,提高反应产率;
(4)通过改进,坎地沙坦酯的产物5的产率可提高至90%以上;
(5)通过改进,反应毒性大大降低。
具体实施方式
本发明实施例以坎地沙坦酯合成为例,但本发明所述的四氮唑化工艺改进,不仅应用于坎地沙坦酯合成,包含四氮唑化步骤的合成工艺都可采用本发明所述的工艺改进方法,都属于本发明的保护范围。
实施例1
坎地沙坦酯制备:以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料,经酯化、卤代、重排、取代、还原、闭环、得闭环产物4(氰基化合物)。
制备方法参照背景技术所述。
(1)向闭环产物4中加入等质量的四丁基氯化铵做催化剂,再加入二甲苯(二甲苯的加入体积=10*产物4的质量),加热至50℃,搅拌溶解1h,得到黄色料液1。
(2)将料液1加热至100℃,分3次加入TMSN3(TMSN3质量浓度为92%),每次加入质量为产物4投加质量的70%,加料完毕后保温110℃反应1.5h。最终得到的料液中加入盐酸洗涤,得到料液2。
(3)加热回流料液2,回收馏分二甲苯,得到产物5。测得二甲苯回收率为98.5%。
(4)向产物5中加入丙酮(丙酮的加入体积=20*产物4的质量),萃取分液,非溶剂相冷却至室温静置析晶,得到产物5晶体和丙酮。丙酮回流得到不含杂质的干净丙酮。测得产物5的回收率为95%,丙酮回收率为98%。
实施例2
如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中,按以下步骤进行四氮唑化:
(1)向产物4中加入甲苯(甲苯的加入体积=8*物4的质量),加热至100℃,搅拌溶解0.5h,得到黄色料液1。
(2)向将料液1中加入产物4质量80%的四丁基氟化铵,再加热至130℃,分4次加入TMSN3(TMSN3的质量浓度为98%),每次加入质量为产物4投加质量的50%,加料完毕后保温130℃反应2h。最终得到料液2。
(3)加热回流料液2,回收馏分甲苯,得到产物5。测得甲苯回收率为99.5%。
(4)向产物5中加入氢氧化钠,水解反应2h,得到的产物用盐酸中和后加入乙酸甲酯(乙酸甲酯的加入体积=15*产物4的质量),萃取分液,得到的非溶剂相静置析晶,得到产物6晶体(坎地沙坦)和乙酸甲酯。乙酸甲酯回流得到不含杂质的干净乙酸甲酯。测得产物6的回收率为97%,丙酮回收率为99%。
实施例3
如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中,按以下步骤进行四氮唑化:
(1)向产物4中加入DMF(DMF的加入体积=5*物4的质量),加热至30℃,搅拌溶解1.5h,得到黄色料液1。
(2)向将料液1中加入产物4质量10%的四丁基氟化铵,再加热至70℃,分5次加入TMSN3(TMSN3的质量浓度为95%),每次加入质量为产物4投加质量的50%,加料完毕后保温80℃反应4h。最终得到料液2。
(3)加热回流料液2,回收馏分DMF,得到产物5。测得DMF回收率为99.5%。
(4)向产物5中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液,水解反应2h,得到的产物用质量浓度为10%的盐酸溶液中和后加入乙酸乙酯(乙酸乙酯的加入体积=10*产物4的质量),萃取分层,得到的非溶剂相静置析晶,得到产物6晶体(坎地沙坦)和乙酸乙酯。乙酸乙酯回流得到不含杂质的干净乙酸乙酯。测得产物6的回收率为92%,丙酮回收率为97%。
对比例1
实施例1所述的实施方案中,不加四丁基氯化铵。其余操作相同,最终得到的产物5的收率为85%,测得副产物产率为9%。
对比例2
实施例1所述的实施方案中,将TMSN3替换为三丁基氯化锡,加量为产物4质量的4倍。其余操作相同,最终得到的产物5的收率为65%,测得副产物产率为18%。
对比例3
实施例1所述的实施方案中,TMSN3一次性加完,加量为产物4质量的5倍。其余操作相同,最终得到的产物5的收率为83%,测得副产物产率为2%。
Claims (10)
1.一种改进的四氮唑化工艺,其特征在于,包括以下步骤:
(1)氰基化合物溶解:向氰基化合物中加入催化剂,加入反应溶剂加热溶解,得到料液1;
(2)叠氮化:加热料液1至70~160℃,加入叠氮试剂,叠氮试剂的投加量为氰基化合物质量的2.5~5倍,保温反应1~100h,得到料液2;
(3)溶剂回收:加热回流料液2,回收反应溶剂,得到四氮唑产物。
2.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,步骤(1)所述的反应溶剂为非质子溶剂,选自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的一种或几种;反应溶剂投加体积与氰基化合物质量比为5~10:1。
3.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,步骤(1)中加热至30~100℃搅拌溶解。
4.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,步骤(1)所述催化剂为相转移催化剂,催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、十六烷基-三甲基溴化铵或十六烷基苯磺酸钠中的一种或几种;催化剂的投加量为氰基化合物质量的10~100%。
5.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,步骤(2)保温反应2~30h,保温过程中分批次加入叠氮试剂。
6.如权利要求5所述的四氮唑化工艺,其特征在于,所述叠氮试剂为叠氮三甲基硅烷(TMSN3),所述叠氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和叠氮化钠反应制得,质量浓度为90~98%。
7.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,最后还包括步骤(4)制备四氮唑产物晶体:向步骤(3)所得四氮唑产物中加入有机溶剂,萃取分液,得到溶剂相和料液3,溶剂相加热回流回收有机溶剂;料液3冷却结晶,得到四氮唑产物晶体。
8.如权利要求7所述的四氮唑化工艺,其特征在于,步骤(4)中所述有机溶剂为有机酯或有机酮中一种或两种;有机溶剂投加体积与氰基化合物质量比为10~100:1。
9.如权利要求1或7所述的四氮唑化工艺,其特征在于,料液2去除催化剂后回收溶剂。
10.如权利要求1所述的四氮唑化工艺,其特征在于,所述氰基化合物是坎地沙坦酯制备过程中闭环反应的产物1-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610398532.4A CN105906611A (zh) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 一种改进的四氮唑化工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610398532.4A CN105906611A (zh) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 一种改进的四氮唑化工艺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105906611A true CN105906611A (zh) | 2016-08-31 |
Family
ID=56749729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610398532.4A Pending CN105906611A (zh) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 一种改进的四氮唑化工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105906611A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023116515A1 (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度氯沙坦的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040215023A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-10-28 | Hideo Hashimoto | Crystal and process for producing the same |
CN102010381A (zh) * | 2009-09-05 | 2011-04-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种缬沙坦制备方法的改进 |
CN102391254A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-03-28 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种坎地沙坦的制备方法 |
-
2016
- 2016-06-07 CN CN201610398532.4A patent/CN105906611A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040215023A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-10-28 | Hideo Hashimoto | Crystal and process for producing the same |
CN102010381A (zh) * | 2009-09-05 | 2011-04-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种缬沙坦制备方法的改进 |
CN102391254A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-03-28 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种坎地沙坦的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023116515A1 (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度氯沙坦的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1061656C (zh) | 制备具有两种晶形的四唑衍生物的方法及所述衍生物的新晶形 | |
Naud et al. | Synthesis and Explosive Properties of 5, 5′-Dinitro-3, 3′-azo-1 H-1, 2, 4-triazole (DNAT) | |
CN100591667C (zh) | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 | |
CN114644621A (zh) | 治疗新冠肺炎口服药物s-217622的制备方法 | |
CN102108059A (zh) | 一种琥珀酸多西拉敏的合成方法 | |
CN102746231A (zh) | 塞来昔布制备工艺 | |
CN105906611A (zh) | 一种改进的四氮唑化工艺 | |
Brown et al. | Bromination of isoquinoline, quinoline, quinazoline and quinoxaline in strong acid | |
WO2006015134A1 (en) | Process for preparing candesartan cilexetil | |
CN101007793A (zh) | 制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法 | |
CN110746415A (zh) | 一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺 | |
CN102746211B (zh) | 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法 | |
CN103012288B (zh) | 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
CN109575017A (zh) | 一种盐酸奥普力农化合物的制备方法 | |
CN102391254B (zh) | 一种坎地沙坦的制备方法 | |
CN103012287B (zh) | 6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法 | |
CN106632284A (zh) | 泊沙康唑的制备方法 | |
CN102807564A (zh) | 厄贝沙坦的制备方法 | |
CN103613549B (zh) | 一种氟喹酮的制备方法 | |
CN102516182B (zh) | 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法 | |
CN106432113B (zh) | 1,1′-偶氮双(5-氯-3-硝基-1,2,4-三唑)化合物 | |
CN102344412A (zh) | 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 | |
CN104788429A (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
CN112457316B (zh) | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 | |
CN102516123B (zh) | 一种制备坎地沙坦中间体的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160831 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |