CN101367772A - 缬沙坦杂质的控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及缬沙坦杂质的控制方法，对有关物质做出了如下的限定：VLSI－A不超过1.0％；VLSI－B和VLSI－D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质不超过0.3％。
Description
技术领域：
本发明涉及抗高血压药物缬沙坦的杂质研究及控制方法，该方法通过对缬沙坦合成工艺和原料质量的控制，制备出符合美国药典要求的高质量的缬沙坦产品。
背景技术：
缬沙坦(valsartan，化学式见结构I)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素II的1型(AT1)受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。
关于缬沙坦的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，例如关于缬沙坦合成路线的专利有EP443983、US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等；关于缬沙坦晶型的专利有US7105557、WO2003089417、WO2004087681、US20060270723等。文献中尚未见到关于缬沙坦杂质的控制方法的报道。
发明内容：
本发明提供缬沙坦合成过程中杂质的控制方法，其中所述合成采用以下路线1方法：
该方法属于现有技术，见EP443983文(缬沙坦原研)。其中，未对杂质控制进行研究，产品通过制备色谱得到后，再用乙酸乙酯重结晶精制。
本发明采用的合成路线根据专利EP443983，并结合实际生产的状况做了相应的调整，具体合成方法如实施例1所示。
根据这条路线，结合美国药典的要求，对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质(不包括VLSI-A)不超过0.3％。其中：VLSI-A、VLSI-B和VLSI-D的结构式如下所示：
我们选取合成缬沙坦的这一步反应作为监控关键点，通过考察缬沙坦粗品、一次结晶产品和二次结晶产品中的杂质分布情况的变化，从而得出后处理方法的实际纯化效果，为原料和反应中间体的质控标准提供了依据。
我们定向合成出了VLSI-A、VLSI-B和VLSI-D，并进行了结构确证。按照USP标准要求的色谱条件，在HPLC图谱中VLSI-B、VLSI-D的相对保留时间分别为：0.77、1.82。缬沙坦粗品精制数据见表1所示，
表1 缬沙坦杂质分布数据
| 项目 | 粗品 | 一次结晶 | 二次结晶 |
| VLSI-A | 3.2％ | 0.9％ | 0.2％ |
| VLSI-B | 0.08％ | 0.07％ | 0.06％ |
| VLSI-D | 0.8％ | 0.1％ | 0.02％ |
| VLS(缬沙坦) | 92.4％ | 98.5％ | 99.7％ |
从表1中的数据可以看出，VLSI-A、VLSI-D通过乙酸乙酯的重结晶可以有效除去，VLSI-B通过乙酸乙酯的重结晶难以除去。
VLSI-A是缬沙坦的对映异构体。通过对缬沙坦工艺各步骤的手性异构体的检测，可以发现引起对映异构体的主要步骤是环合和水解。详细的异构体数据见表2所示，
表2 缬沙坦中间体各步骤手性异构体含量
| 烷基化 | 酰化 | 环合 | 水解 |
| 0.08％ | 0.12％ | 2.6％ | 3.2％ |
VLSI-B是由于酰化步骤中，原料正戊酰氯中杂质正丁酰氯引起的，所以控制杂质VLSI-B的关键是控制正戊酰氯的质量。
VLSI-D是由于水解不完全所致，但是过分水解会引起杂质VLSI-A的增加，因此控制水解进程是控制杂质VLSI-D的关键。
通过以上的论述，可以确定正戊酰氯是影响缬沙坦产品质量的关键原料，环合和水解是影响缬沙坦产品质量的关键步骤。因此，我们通过控制正戊酰氯的质量和环合、水解的反应中间体来保证缬沙坦的质量。具体的，正戊酰氯的质量标准为色谱纯度大于95.0％，正丁酰氯的含量(面积归一化法)小于0.15％，最优小于0.1％；环合步骤中，控制VLSM-02小于2％，环合时间小于35小时，最优小于30小时；水解步骤中，控制VLSI-D小于1％，最优小于0.5％，水解时间小于16小时，最优小于12小时。
以上含量测定的方法采用现有常规技术，如HPLC法。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1.缬沙坦的制备
在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯(VLSM-02)，升温至140℃反应24～30小时，VLSM-02小于2％。冷却室温，加入560g10％的氢氧化钾溶液30～35℃下搅拌8～16小时，反应完成后(VLSI-D小于0.5％)，分走二甲苯层，加入200ml二甲苯和200ml异丙醚洗涤。水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调PH为2～2.5，搅拌。用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品。
实施例2.缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至0℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到400ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，晾干，得到60g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度>99.7％。
实施例3.VLSI-A的制备
在250ml三口烧瓶中加入12.5g碳酸钾和85mL乙腈，加入D-缬氨酸甲酯盐酸盐5.1g，加入VLS-02 16.7g，加热至50～55℃。反应7.5h，过滤，滤液减压旋蒸。油状物溶于70mL甲苯中，加入4.1g碳酸氢钠，滴加4.6ml戊酰氯。加完后室温搅拌3～4h。甲苯层用30ml×2盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干得到21g油。将上述油状物溶于90ml甲醇中，滴加1ml盐酸。加完后室温搅拌3～4h。过滤，滤液减压旋干得到14.4g油。上述油状物中加入60ml甲苯，加入5.6g氢氧化钾溶于90ml水的溶液。加完后控制温度30～35℃搅拌5.5h，分去甲苯层；水层用盐酸(约7ml)调节pH至2～3，过滤。固体用乙酸乙酯重结晶得到白色固体约4.3g，即为VLSI-A。
实施例4.VLSI-B的制备
1.47molN-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯的甲苯溶液，加入173g碳酸氢钠，滴加丁酰氯，室温下反应10h。抽滤，减压蒸干滤液，得到淡黄色油状物。将得到的淡黄色油状物分别加入1200mL二甲苯、191g叠氮化钠和600mL三丁基氯化锡，搅拌下加热升温至回流，反应24h～30h。加入330g氢氧化钾的10％水溶液，30℃～40℃下搅拌反应7h。分离有机相，水相依次用甲苯400mL×2和异丙醚400mL洗涤。收集水相，加入152g亚硝酸钠，加入500mL适量乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸，调节溶液ph＝2。分离水相，有机相用水洗涤数次，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体即为VLSI-B。
实施例5.VLSI-D的制备
在5000mL三口瓶中加入200mL甲醇，搅拌下降温至0℃以下，滴加12mL氯化亚砜，保温小于5℃。滴毕加入VLS，油浴升温至40℃，搅拌反应约3h(至HPLC检测反应完毕)。停止反应，冷却至室温，加入20g无水碳酸钠，调节溶液ph＝4～5。抽滤，减压蒸干滤液，加入二氯甲烷700ml，用10％盐水100ml×2洗涤。干燥后蒸干，得到泡沫状白色固体即为VLSI-D。
有关含量测定的方法采用现有常规技术，如HPLC法。
附1.缬沙坦的有关物质(杂质)色谱条件
色谱柱：(L1)Nucleosil 100-10 C18，25cm×4.6mm，10μm；
流动相：水-乙腈-冰醋酸(500：500：1)；
检测波长：225nm；
流速：每分钟1.0ml；
柱温30℃；
进样量10μl。
附2.缬沙坦的手性异构体色谱条件
色谱柱：(L40)正相色谱柱，25cm×4.6mm，5μm；
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(85：15：0.1)；
检测波长：230nm；
流速：每分钟0.8ml；
柱温30℃；
进样量10μl。
Claims (7)
1.一种缬沙坦合成过程中杂质的控制方法，其中所述合成采用以下方法：
其特征在于，其中所述杂质的控制方法如下：
(1)将正戊酰氯的纯度控制在大于95.0％，并控制其中的杂质正丁酰氯的含量小于0.15％；
(2)环合步骤中，控制VLSM-02的含量小于2％，环合时间小于35小时；
(3)水解步骤中，控制VLSI-D的含量小于1％，水解时间小于16小时。
2.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，正戊酰氯的纯度大于97.0％。
3.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，正丁酰氯的含量小于0.1％。
4.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，环合步骤中，环合时间小于30小时。
5.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，水解步骤中，控制VLSI-D小于0.5％。
6.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，水解步骤中，水解时间小于12小时。
7.根据权利要求书1所述的方法，得到的缬沙坦中VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质不超过0.3％。
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