CN104030996A - 一种缬沙坦的合成方法 - Google Patents

一种缬沙坦的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104030996A
CN104030996A CN201410222059.5A CN201410222059A CN104030996A CN 104030996 A CN104030996 A CN 104030996A CN 201410222059 A CN201410222059 A CN 201410222059A CN 104030996 A CN104030996 A CN 104030996A
Authority
CN
China
Prior art keywords
valsartan
amino
water
tolyl acid
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410222059.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104030996B (zh
Inventor
王燕清
周月广
曾创
曹娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Livzon Pharmaceutical Group Inc
Original Assignee
LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Livzon Pharmaceutical Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY, Livzon Pharmaceutical Group Inc filed Critical LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority to CN201410222059.5A priority Critical patent/CN104030996B/zh
Publication of CN104030996A publication Critical patent/CN104030996A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104030996B publication Critical patent/CN104030996B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种缬沙坦的合成方法，本发明涉及缬沙坦的精制方法，步骤包括：将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。

Description

一种缬沙坦的合成方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种缬沙坦的精制方法。
背景技术
缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。
缬沙坦为手性药物，在制备过程中，其手性中心容易消旋化，生成D型异构体，导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点，工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应，将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋，产生缬沙坦的D型异构体。
关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多，但关于精制的相关技术不多，尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除，现有技术大多是采用单纯的酯溶剂，对缬沙坦进行反复精制。申请人也尝试采用这种方法，实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。
专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液，转化为缬沙坦的盐，然后再酸化。专利CN102093302，将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中，转化为缬沙坦的盐，然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附，后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋，所以此类方案不仅操作繁琐，而且在处理过程中可能会继续消旋化，达不到去除异构体的目的，反而会使异构体含量增加。
专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体，采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。申请人也尝试采用专利C N101768128中的精制方法，但实验结果表明该方法并不理想：D型异构体含量为5.9％的缬沙坦粗品，精制一次后，D型异构体含量仅降至4.2％，且收率较低。另外丁酮价格也较高，不适合工业化生产。
专利CN103435567为去除缬沙坦中的D型异构体，使用了甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯等多种溶剂对缬沙坦进行提纯，该方法简单易于操作。但是发明人通过实验却发现，该方法得到的缬沙坦粉末流动性较差，成剂型困难。且该方法耗时较长，仍需进一步改进。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、流动性好、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。
本发明所述的缬沙坦的精制方法，步骤如下：将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选为甲醇。
所述醇溶剂用量为：醇溶剂与缬沙坦粗品的体积质量比为1.5-3.5∶1，优选为2∶1。
所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂中，水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为2-4∶1，优选为4∶1。
所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为：10-50∶1，优选为40∶1。
所述的降温至0℃以下，具体为-10℃-0℃，更优选为-5℃-0℃。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
(1)制得的缬沙坦产品纯度高，收率高。经检测，产品纯度在99.2％以上；收率在89％以上。
(2)反应时间短，操作简便，对生产设备没有特殊要求。
(3)反应绿色环保。
具体实施例
实施例1：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.0g。经HLPC检测，产物纯度为99.89％。
实施例2：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入100ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.1g。经HLPC检测，产物纯度为99.21％。
实施例3：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入200ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.1g。经HLPC检测，产物纯度为99.30％。
实施例4：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.2g。经HLPC检测，产物纯度为99.25％。
实施例5：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入500ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-10℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.lg。经HLPC检测，产物纯度为99.26％。
实施例6：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.2g。经HLPC检测，产物纯度为99.29％。
实施例7：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝3∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品8.9g。经HLPC检测，产物纯度为99.29％。
实施例8：
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝3.5∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品8.9g。经HLPC检测，产物纯度为99.25％。
对比实施例1：水与2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶剂的选择
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品。
表1水与2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶剂对反应的影响
结论：当水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的体积比在2∶1至4∶1的范围内时，反应产品的纯度均在99.2％以上，实验效果优秀。而当水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的体积比例为4∶1时，实验效果最佳。
对比实施例2：溶液pH的范围
将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品。
表2溶液pH对反应的影响
pH 产品质量 产品收率 产品纯度
2.5 5.0g 50％ 44.55％
3.0 9.1g 91％ 99.20％
3.5 8.9g 89％ 99.29％
4.0 9.0g 90％ 99.89％
4.5 4.9g 49％ 60.80％
5.0 4.5g 45％ 35.51％
6.0 4.0 40％ 30.50％
结论：当溶液pH在3.0至4.0的范围内时，反应产品的纯度均在99.2％以上，实验效果优秀。而当溶液pH为4.0时，实验效果最佳。

Claims (7)

1.一种缬沙坦的精制方法，包括：将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
2.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
3.根据权利要求2的精制方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1的精制方法，其特征在于水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为2-4∶1。
5.根据权利要求4的精制方法，其特征在于水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为4∶1。
6.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为：10-50∶1。
7.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为：40∶1。
CN201410222059.5A 2014-05-21 2014-05-21 一种缬沙坦的合成方法 Active CN104030996B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410222059.5A CN104030996B (zh) 2014-05-21 2014-05-21 一种缬沙坦的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410222059.5A CN104030996B (zh) 2014-05-21 2014-05-21 一种缬沙坦的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104030996A true CN104030996A (zh) 2014-09-10
CN104030996B CN104030996B (zh) 2016-06-01

Family

ID=51462017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410222059.5A Active CN104030996B (zh) 2014-05-21 2014-05-21 一种缬沙坦的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104030996B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049588A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for isolation of valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
EP1849777A1 (en) * 2007-06-07 2007-10-31 Inke, S.A. Process for obtaining a valsartan salt useful for obtaining valsartan
CN101362729A (zh) * 2008-08-22 2009-02-11 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的后处理方法
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN101768128A (zh) * 2009-01-05 2010-07-07 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
CN102351804A (zh) * 2011-09-30 2012-02-15 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦消旋体的回收方法
CN102391200A (zh) * 2011-09-30 2012-03-28 浙江新赛科药业有限公司 一种高纯度缬沙坦的制备方法
CN102617497A (zh) * 2012-02-27 2012-08-01 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049588A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for isolation of valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
EP1849777A1 (en) * 2007-06-07 2007-10-31 Inke, S.A. Process for obtaining a valsartan salt useful for obtaining valsartan
CN101362729A (zh) * 2008-08-22 2009-02-11 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的后处理方法
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN101768128A (zh) * 2009-01-05 2010-07-07 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
CN102351804A (zh) * 2011-09-30 2012-02-15 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦消旋体的回收方法
CN102391200A (zh) * 2011-09-30 2012-03-28 浙江新赛科药业有限公司 一种高纯度缬沙坦的制备方法
CN102617497A (zh) * 2012-02-27 2012-08-01 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104030996B (zh) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108658858A (zh) 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN107216289B (zh) 一种依达拉奉的制备方法
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN103664912A (zh) 一种普卡必利的合成工艺
EP3560909B1 (en) Production method for high-quality adipic acid
CN103435567B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN102351847B (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
CN105859686A (zh) 一种高纯度达比加群酯的制备工艺
CN103724288A (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN104558104B (zh) 一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法
CN104619681A (zh) (r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法
CN104030996A (zh) 一种缬沙坦的合成方法
CN102702203B (zh) 一种美罗培南的精制方法
WO2011010579A1 (ja) 光学活性ニペコタミドの製造方法
US9745260B2 (en) Method for purifying acrylamide alkyl sulfonic acid
CN109627174B (zh) 一种手性盐酸舍曲林的制备方法
CN103739502B (zh) 一种氨溴索碱的分离精制工艺
CN109761885B (zh) 一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法
CN110914239B (zh) 一种制备左乙拉西坦的方法
CN112745246A (zh) 一种沙库必曲中间体的纯化方法
CN105859646A (zh) 一种缬沙坦的精制方法
JP2007332050A (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
CN106083833B (zh) 一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法
CN113979886B (zh) 一种侧链为酰胺的保护氨基酸及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant