KR20120098652A - 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents

유기 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120098652A
KR20120098652A KR1020127010679A KR20127010679A KR20120098652A KR 20120098652 A KR20120098652 A KR 20120098652A KR 1020127010679 A KR1020127010679 A KR 1020127010679A KR 20127010679 A KR20127010679 A KR 20127010679A KR 20120098652 A KR20120098652 A KR 20120098652A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
halo
formula
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020127010679A
Other languages
English (en)
Inventor
고트프리트 제델마이어
플로리안 안드레아스 람프
도미니끄 그리믈러
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41716392&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120098652(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20120098652A publication Critical patent/KR20120098652A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB; 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 AT1 수용체 길항제로도 명명됨) 및 그의 염의 제조 방법, 신규 중간체 및 방법 단계에 관한 것이다.

Description

유기 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 발사르탄의 합성에 유용한 신규 방법, 신규 방법 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 발사르탄의 제조 방법에 관한 것이다. 발사르탄, 즉 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]아민은, 예를 들어 고혈압 치료에 사용되는 안지오텐신 II 수용체 길항제이고 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
발사르탄 및 그의 합성은 EP-A-0443983 및 US 5399578, 특히 그의 실시예 16, 37 및 54에 기재되어 있다.
발사르탄의 주요 구조 요소 중의 하나는 그의 테트라졸 부분이다. 테트라졸을 제조하는 다양한 방법이 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 테트라졸 유도체는 시아노기를 아지드 시약과 반응시켜 제조할 수 있고, 이는 [3＋2] 고리화첨가(cycloaddition) 반응을 포함하는 것으로 인해 5-치환 테트라졸을 형성시키는 방법이라는 것이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, EP 0536400에는 시아노기를 히드라조산 또는 그의 염, 예컨대 금속 염, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, (예를 들어 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 마그네슘 아지드, 알루미늄 아지드 또는 주석 아지드) 및 유기 염기와의 염 (예를 들어 테트라메틸구아니디늄 아지드)과 반응시켜 테트라졸을 제조하는 것이 기재되어 있다. 테트라졸은, 예를 들어 US 4,874,867에 기재된 바와 같이, 시아노기를 유기주석 아지드와 반응시켜 제조할 수 있는 것으로 또한 공지되어 있다. 유기주석 아지드를 사용하는 테트라졸 형성 방법은 생태학적 문제점 때문에 제조 과정에서 특별한 주의를 필요로 하고, 이를 폐수로부터 재순환시키고 이를 목적하는 테트라졸 생성물로부터 제거하기 위하여 상당한 양의 추가의 방법 단계가 요구됨으로 인해, 제조 비용이 추가로 증가된다. 유기주석 아지드의 사용에 대한 환경친화적인 대안은 트리알킬암모늄 아지드 또는 테트라알킬암모늄 아지드를 사용하는 것이지만, 이러한 시약을 사용할 경우 반응 반응기에서 폭발 위험이 있는 휘발성 승화물이 형성될 수 있으며, 따라서 대규모 제조에서는 취급이 용이하지 않다.
상기 언급한 단점을 피하는 신규 테트라졸-형성 방법 변형법을 개발할 필요성이 많이 있다. 유기붕소 아지드 및 유기알루미늄 아지드는 테트라졸을 형성시키기 위한 아질산염을 사용한 [2＋3] 고리화첨가에서 유기주석 아지드에 대한 매력적인 대안을 제공하는 것으로서 나타나 있다. 상기 붕소 및 알루미늄 화합물, 특히 상기 알루미늄 화합물은 상당히 대규모로 이용할 수 있고 저렴하다. 특히, WO 2005/014602에 기재된 바와 같이, 이들 아지드는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 에스테르를 반응시키는 것을 포함하는 발사르탄의 제조 방법에 유용하고, 여기서 화학식 IV의 화합물의 바람직한 에스테르는, 예를 들어 화학식 III-a를 갖는 그의 벤질 에스테르이다.
<화학식 IV>
Figure pct00002
<화학식 III-a>
Figure pct00003
따라서, WO 2005/014602에 기재된 테트라졸-형성 방법론의 한 실시양태는 원-팟(one-pot) 공정이고, 여기서 단일 아지드 시약의 사용에 의해 2개의 반응 단계, 즉 에스테르 부분의 산 부분으로의 전환 및 시아노기의 테트라졸로의 전환이 행해진다. 원-팟 공정은 중간체 종(species)의 단리 없이 2개 이상의 반응 단계의 발생을 포함한다. 따라서, 이는 산업적으로 유리한 합성 방법인데, 후처리(work-up) 단계를 감소시키고, 따라서 필요한 용매의 양 및 연속 제조 방법 단계 사이에 필요한 시간 및 노동력을 감소시키기 때문이다.
상기 언급한 원-팟 공정에서, 에스테르 부분의 산 부분으로의 전환으로 인해 아실-아지드 부산물이 생성되는 것으로 관찰되고, 결국 이는 이소시아네이트 및/또는 카르바메이트 부산물을 형성할 수 있다. 유기알루미늄아지드 시약의 존재하에 알킬 에스테르 부분의 아실-아지드로의 전환은 문헌 [Tetrahedron Letters, 1994, 35, 4947]와 같은 문헌 참조로부터 당업자에게 또한 공지되어 있다. 아실-아지드 부산물의 형성은 바람직하지 않은데, 이들이 목적 생성물의 수율을 감소시키면서 형성되기 때문이다. 따라서, 본 발명의 목적은 WO 2005/014602에 기재된 방법의 많은 이점을 가지지만 상기 부산물의 형성을 피하는, 발사르탄을 제조하는 대체 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 목적을 달성하고 따라서 화학식 IV의 화합물의 에스테르, 바람직하게는 하기 기재한 바와 같은 에스테르를 발사르탄으로 전환시키는 방법을 제공하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 1개 이상의 하기 이점을 나타낸다: (1) 유기주석 아지드가 사용되는 방법 단계를 필요로 하지 않기 때문에 환경친화적이고; (2) 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르의 탈보호에 고가의 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용하는 방법 단계를 필요로 하지 않고; (3) 경제적으로 매력적이고; (4) 대규모로 수행될 수 있고; (5) 원-팟 방식으로 임의로 수행될 수 있어 중간 생성물의 단리 및 용매 치환과 같은 절차에 요구되는 시간 및 노동력을 감소시키고; (6) 거울상 이성질체적으로 순수한 표적 생성물을 제공하고; (7) 상기 언급한 부산물의 형성을 피한다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 발사르탄의 산업적 제조에 유리하다.
발명의 개요
발사르탄을 제조하는 원-팟 공정에 대해 조사하는 과정에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 에스테르기를 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 유리 산(free acid)으로 전환시키는 신규 방법이 밝혀졌다. 즉, 한 측면에서, 본 발명은 유기알루미늄 할라이드 시약을 사용함으로써 에스테르기, 예컨대 벤질 에스테르를 유리 산으로 전환시키는 것에 관한 것이다. 이러한 화학 반응을 달성하기 위해 유기알루미늄 할라이드 시약을 사용함으로 인해 하기에 설명된 바와 같이 많은 이점이 제공된다. 전형적으로 벤질 에스테르는 수소화 조건하에 (즉 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 함께) 유리 산으로 전환시킨다. 유기알루미늄 할라이드 시약을 사용함으로써, 가연성 수소의 사용을 피할 수 있고, 가압 반응기가 필수적이지 않고 고가의 전이 금속 촉매가 필요하지 않다. 더욱이, 유기알루미늄 할라이드 시약의 사용은 독성 및 비용 둘 다의 관점에서 유리하다.
문헌 [Tetrahedron Letters, 1979, 2793]에, 무기 화합물 AlCl3가 벤질 에스테르기를 제거하여 유리 산을 수득하게 할 수 있는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 유기알루미늄 할라이드가 에스테르기의 유리 산으로의 전환을 초래할 수 있다는 발견은 새로운 것이고, 더욱이, 충분히 놀라운 일이다. 게다가, 유기알루미늄 할라이드 시약의 사용은 유기알루미늄 아지드 시약을 동일 반응계 내(in-situ)에서 제조하는 수단을 제공하고, 따라서 시아노기의 테트라졸기로의 후속적인 전환을 유리 산 중간체를 단리할 필요 없이 가능하게 한다. 따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명으로 인해 또한 원-팟 공정을 통해 발사르탄을 제조할 수 있고, 여기서 유기알루미늄 할라이드 시약의 사용은 에스테르기의 산기로의 전환을 초래하고 아지드 시약, 예컨대, 바람직하게는 유기알루미늄 할라이드 시약으로부터 동일 반응계 내에서 제조된 유기알루미늄 아지드 시약의 사용은 시아노기의 테트라졸기로의 전환을 초래한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 하기 정의된 바와 같은 화학식 III, IV 및 V의 화합물을 제조하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물의 제조는 문헌 [Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32(9), 385] 및 EP1533305A1에 기재되어 있다. 예를 들어 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용함으로써, 화학식 III의 화합물을 에스테르화 반응을 통해 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히, R이 벤질인 화학식 IV의 화합물의 제조는 문헌 [ Organic Process Research & Development 2007, 11, 892]에 기재되어 있다.
A. 에스테르기를 유리 산으로 전환시키는 유기알루미늄 할라이드 시약의 용도
한 측면에서, 본 발명은 에스테르기를 유리 산으로 전환시키는 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2 (여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, C3-C8알케닐, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴, 바람직하게는 C1 - 7알킬이고, X는 할로겐임)의 유기알루미늄 할라이드의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 특히
- 발사르탄 또는 그의 염의; 또는
- 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조에서의,
에스테르기를 유리 산으로 전환시키는 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2 (여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, C3-C8알케닐, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴, 바람직하게는 C1 - 7알킬이고, X는 할로겐임)의 유기알루미늄 할라이드의 용도에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
B. 유기알루미늄 할라이드 시약을 사용한 에스테르기의 유리 산으로의 전환
B. 1: 시아노-함유 화합물에서 에스테르기의 유리 산으로의 전환
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00007
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1-7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00008
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로-C1 -7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
특히, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00009
<화학식 III>
Figure pct00010
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00011
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 -7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00012
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00013
<화학식 III>
Figure pct00014
상기 식에서,
R은
Figure pct00015
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소 또는 C1-7알콕시, 가장 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
바람직하게는, 상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 B. 1) 중 어느 것에서나 기 R은 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질이다.
상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 B. 1) 중 어느 것에서나, 바람직하게는 유기알루미늄 할라이드는 화학식 R5R6AlX (여기서, R5, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)이고, 예를 들어 디에틸알루미늄 클로라이드 또는 디메틸알루미늄 클로라이드, 가장 바람직하게는 디에틸알루미늄 클로라이드이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물에 대한 본원에 기재된 바와 같은 유기알루미늄 할라이드의 몰비는 예를 들어 6:1, 예컨대 5:1, 바람직하게는 4:1 또는 3:1이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃이다.
B. 2: 테트라졸-함유 화합물에서 에스테르기의 유리 산으로의 전환: 발사르탄의 합성
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00016
<화학식 V>
Figure pct00017
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00018
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, C1 - 7알킬-C1 - 7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00019
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
특히, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00020
<화학식 V>
Figure pct00021
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00022
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00023
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00024
<화학식 V>
Figure pct00025
상기 식에서,
R은
Figure pct00026
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소 또는 C1-7알콕시, 가장 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
바람직하게는, 상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 B. 2) 중 어느 것에서나 기 R은 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질이다.
상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 B. 2) 중 어느 것에서나, 바람직하게는 유기알루미늄 할라이드는 화학식 R5R6AlX (여기서, R5, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)이고, 예를 들어 디에틸알루미늄 클로라이드 또는 디메틸알루미늄 클로라이드, 가장 바람직하게는 디에틸알루미늄 클로라이드이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물에 대한 본원에 기재된 바와 같은 유기알루미늄 할라이드의 몰비는 예를 들어 6:1, 예컨대 5:1, 바람직하게는 4:1 또는 3:1이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃이다.
C. 유기알루미늄 할라이드 시약을 사용한 에스테르기의 유리 산으로의 전환에 이어서 시아노기의 테트라졸로의 전환을 통한 발사르탄의 합성
C.1: 발사르탄의 단계적(step-wise) 합성
본 발명의 또 다른 측면은 발사르탄의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 에스테르기의 유리 산으로의 전환 및 시아노기의 테트라졸로의 전환이 단계적으로, 즉 중간체 종을 단리하며 2개의 별도의 단계로 행해진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하는 단계;
ii) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 아지드 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 단계적 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00027
<화학식 III>
Figure pct00028
<화학식 IV>
Figure pct00029
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00030
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00031
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하고;
ii) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 아지드 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00032
<화학식 III>
Figure pct00033
<화학식 IV>
Figure pct00034
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00035
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00036
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하고;
ii) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 아지드 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00037
<화학식 III>
Figure pct00038
<화학식 IV>
Figure pct00039
상기 식에서,
R은
Figure pct00040
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소 또는 C1-7알콕시, 보다 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
바람직한 아지드 시약은, 예를 들어, 히드라조산의 금속 염, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, (예를 들어 리튬 아지드, 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 마그네슘 아지드, 알루미늄 아지드), 히드라조산의 유기 염기와의 염 (예를 들어 테트라메틸구아니디늄 아지드), 또는 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 붕소 또는 알루미늄, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬, 바람직하게는 C1-7알킬임)의 아지드이다. 특히, 아지드 시약은 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 알루미늄 또는 붕소, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬, 바람직하게는 C1-7알킬임)이다. 바람직하게는, 아지드 시약은 디에틸알루미늄 아지드 또는 디메틸알루미늄 아지드, 보다 바람직하게는 디에틸알루미늄 아지드이다.
바람직하게는, 상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 C. 1) 중 어느 것에서나 기 R은 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질이다.
상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 C. 1) 중 어느 것에서나, 바람직하게는 유기알루미늄 할라이드는 화학식 R5R6AlX (여기서, R5, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)이고, 예를 들어 디에틸알루미늄 클로라이드 또는 디메틸알루미늄 클로라이드, 가장 바람직하게는 디에틸알루미늄 클로라이드이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물에 대한 본원에 기재된 바와 같은 유기알루미늄 할라이드의 몰비는 예를 들어 6:1, 예컨대 5:1, 바람직하게는 4:1 또는 3:1이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 단계 i)의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 단계 ii)의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃이다.
C.2: 발사르탄의 원-팟 합성
본 발명의 추가 측면은 발사르탄의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 에스테르기의 유리 산으로의 전환 및 시아노기의 테트라졸로의 전환이 원-팟 공정을 통해 행해진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하고;
ii) 단계 i)의 생성 반응 혼합물에 아지드 시약을 가하여 화학식 I의 화합물을 수득하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 원-팟 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00041
<화학식 III>
Figure pct00042
<화학식 IV>
Figure pct00043
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00044
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00045
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, C1 - 7알킬-C1 - 7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1 - 7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하고;
ii) 단계 i)의 생성 반응 혼합물에 아지드 시약을 가하여 화학식 I의 화합물을 수득하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 원-팟 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00046
<화학식 III>
Figure pct00047
<화학식 IV>
Figure pct00048
상기 식에서,
R은 C1 - 7알킬,
Figure pct00049
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 용어 R은
Figure pct00050
이고,
여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이고;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 수소이다.
바람직한 아지드 시약은, 예를 들어, 히드라조산의 금속 염, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, (예를 들어 리튬 아지드, 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 마그네슘 아지드, 알루미늄 아지드), 히드라조산의 유기 염기와의 염 (예를 들어 테트라메틸구아니디늄 아지드), 또는 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 붕소 또는 알루미늄, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬, 바람직하게는 C1-7알킬임)의 아지드이다. 특히, 아지드 시약은 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 알루미늄 또는 붕소, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬, 바람직하게는 C1-7알킬임)이다. 바람직하게는, 아지드 시약은 디에틸알루미늄 아지드 또는 디메틸알루미늄 아지드, 보다 바람직하게는 디에틸알루미늄 아지드이다.
바람직한 실시양태에서, 아지드 시약은 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 알루미늄이고, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)이고, 히드라조산의 금속 염, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, (예를 들어 리튬 아지드, 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 마그네슘 아지드 또는 알루미늄 아지드)을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 R5R6MX의 유기알루미늄 할라이드 시약에 가함으로써 동일 반응계 내에서 제조한다. 바람직하게는, 상기 동일 반응계 내 제조는 히드라조산의 금속 염을 단계 i)의 반응 혼합물에 가함으로써 행해진다. 이러한 바람직한 실시양태에서, 유기알루미늄 할라이드 시약의 유기알루미늄아지드 시약으로의 전환은 실온에서 행해지고 후속 테트라졸 형성 반응은 실온 초과, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃, 예컨대 90℃ 내지 130℃에서 가열과 함께 행해진다. 이러한 실시양태에서, 아지드 시약 과량, 예를 들어 1.2 내지 2 당량의 양 또는 2 이상의 당량의 양, 바람직하게는 2 이상의 당량의 양을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 C. 2) 중 어느 것에서나 기 R은 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질이다.
상기 상세히 기재된 방법 (즉, 섹션 C. 2) 중 어느 것에서나, 바람직하게는 유기알루미늄 할라이드는 화학식 R5R6AlX (여기서, R5, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)이고, 예를 들어 디에틸알루미늄 클로라이드 또는 디메틸알루미늄 클로라이드, 가장 바람직하게는 디에틸알루미늄 클로라이드이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물에 대한 본원에 기재된 바와 같은 유기알루미늄 할라이드의 몰비는 예를 들어 6:1, 예컨대 5:1, 바람직하게는 4:1 또는 3:1이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 단계 i)의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃이다.
상기 상세히 기재된 방법 중 어느 것에서나, 단계 ii)의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위이고, 예를 들어, 반응 온도 범위는 20℃ 내지 170℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다.
D. 신규성 및 진보성이 있는 화합물
상기에 나타낸 방법에서 수 개의 신규성 및 진보성이 있는 화합물이 포함된다. 그 결과, 본 발명의 추가 대상은 하기에 나타낸 화합물이다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 아민 염.
화학식 III의 화합물 또는 그의 염,
<화학식 III>
Figure pct00051
상기 식에서,
R은 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 신규 중간체 및 합성 단계를 기재하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는, 본 기술에서 사용된 하나, 하나 초과의 또는 모든 일반 표현 또는 기호를 대체시켜 발명의 실시양태를 생성함으로써, 특히 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 구체적 예에 달리 한정되지 않는다면 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "C1-C20-"는 최대 20개 이하, 특히 최대 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 부분을 정의하고, 상기 부분은 분지되거나 (1회 이상) 직쇄이고 말단 또는 비(non)-말단 탄소를 통해 결합된다.
용어 알킬은, 라디칼로서 또는 라디칼의 일부로서, 최대 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 부분인 C1-7알킬, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 부분인 C1-4알킬을 정의하고, 상기 부분은 분지되거나 (1회 이상) 직쇄이고 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 특히, 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸; 보다 바람직하게는 메틸이다.
할로-C1-C7-알킬은 선형 또는 분지형일 수 있고 특히 1 내지 4개의 C 원자, 예를 들어 1 또는 2개의 C 원자를 포함한다. 그 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 바람직하게는 클로로이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알케닐은, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 (1회 또는, 목적으로 하고 가능한 경우, 그 초과 회) 탄소 쇄이고, 예를 들어, C3-C20-알케닐 (예컨대 C3-C8알케닐)이다. 특히, 알케닐은, 예를 들어, 알릴이고, 이는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알키닐은, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 (1회 또는, 목적으로 하고 가능한 경우, 그 초과 회) 탄소 쇄이고, 예를 들어, C3-C20-알키닐 (예컨대 C3-C7-알키닐)이다. 특히, 알키닐은, 예를 들어, 프로파르길이고, 이는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 용어 시클로알킬은, "C3-8시클로알킬"이고, 최대 8개 이하, 특히 최대 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 부분을 정의한다. 상기 시클로알킬 부분은 예를 들어 모노- 또는 비시클릭, 특히 모노시클릭이고, 이는 1개 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 실시양태에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 포함된다.
헤테로시클릴은, 바람직하게는 3 내지 20개 (더 바람직하게는 5 내지 10개)의 고리 원자 (ring atom), 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭-, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계일 경우, 이는 또한 헤테로아릴로서도 칭해진다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알콕시는, 예를 들어, C1-C20-알콕시 (-O-C1-C20알킬), 바람직하게는 C1-C7-알콕시 (-O-C1-C7알킬)이다. 특히, 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼이다.
알콕시알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 예를 들어 1 내지 7개, 특히 1 또는 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬기는 예를 들어 1 내지 7개, 특히 1 또는 4개의 C 원자를 포함한다. 그 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알카노일은, 예를 들어, -C(=O)C1-C7알킬이다. 특히, 알카노일은, 예를 들어, 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 아릴은, 예를 들어, 라디칼 또는 라디칼의 일부인 C6-10아릴, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 부분, 바람직하게는 페닐, 인데닐, 인다닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐이다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬이고, 아릴은 본원에 정의된 바와 같고 예를 들어 벤질이고, 이는 기재된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된다.
용어 카르복실은 -CO2H를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유리 산"은 기 CO2H를 나타낸다. 전형적으로, 기 CO2H는, 예를 들어, 본원에 전문이 참고로 포함된 WO2005/014602의 페이지 3에 정의된 바와 같은 유기 잔기에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에스테르" 또는 "에스테르기"는 기 CO2R을 나타내고, 여기서 R은 화학식 III 또는 V의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고; R은 바람직하게는 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질이다. 전형적으로, 기 CO2R은 예를 들어, 본원에 전문이 참고로 포함된 WO2005/014602의 페이지 3에서 정의된 바와 같은 유기 잔기에 부착된다.
아릴옥시는 아릴-O-를 나타내고 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 치환기는 할로, 니트로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알킬-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알콕시로부터 선택된다.
용어 "화학식 IV의 화합물의 염"은, 예를 들어, 그의 아민 염, 그의 알칼리 염 또는 그의 알칼리 토금속 염 (예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 등)을 나타낸다. 특히, 표현 "그의 아민 염"에서의 용어 "아민"은, 예를 들어 화학식 IV의 화합물의 아민 염을 나타낼 경우, 화학식 NR9R10R11의 3급 아민, 화학식 NHR9R10R의 2급 아민 또는 화학식 NH2R9의 1급 아민을 의미하고, 여기서 R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, 바람직하게는 알킬 또는 시클로알킬이다. 용어 "아민"은, 예를 들어, 디페닐아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, t-부틸아민, n-부틸아민 또는 시클로헥실아민, 특히, t-부틸아민, n-부틸아민 또는 시클로헥실아민, 보다 바람직하게는 n-부틸아민 또는 시클로헥실아민이다.
별표 (*)를 한 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 결합의 지점을 의미한다.
상기 화학식에서, 용어
Figure pct00052
은 공유 결합을 나타내고, 이는 각각의 이중 결합의 (E) 입체이성질체뿐만 아니라 (Z) 입체이성질체를 포함한다.
용어 "원-팟" 또는 "원-팟 공정"은 일련 (즉 연속)의 반응에서, 예를 들어 2개 이상의 연속 반응에서, 각 반응 생성물이 단리 및 정제 없이 그 다음 반응에 제공되는 것을 의미한다. 본원에 정의된 원-팟 공정은 단일 반응 용기에서 수행된 일련 (즉 연속)의 반응뿐만 아니라, 단리 및 정제 없이 복수의 반응 용기에서 (예를 들어, 반응 혼합물을 한 용기로부터의 다른 용기로 옮김으로써) 수행된 일련 (즉 연속)의 반응을 포함한다. 바람직하게는, 원-팟 공정은 단일 반응 용기에서 수행된다.
용어 "단계적 공정"은 일련 (즉 연속)의 반응에서, 각각의 반응 생성물이 단리 및 임의로 정제와 함께 그 다음 반응에 제공되는 것을 의미한다.
용어 "후처리"는 일단 반응이 종료되면 수행되는 단리 및/또는 정제의 작업을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 15 내지 30℃, 예컨대 20 내지 30℃, 예컨대 20 내지 25℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동일 반응계 내"는, 히드라조산의 금속 염을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 R5R6AlX의 시약에 가함으로써, 화학식 R7R8MN3 (여기서 M은 알루미늄이고 R7 및 R8은 본원에 기재된 바와 같음)의 아지드를 형성할 수 있는 것을 나타내는 것이다.
용어 "유기알루미늄 아지드"는 화학식 R7R8MN3 (여기서 M은 알루미늄이고 R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같음)의 시약을 나타낸다. 바람직하게는 화학식 R7R8MN3의 시약은 Et2AlN3이다.
용어 "유기알루미늄 할라이드"는 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 R5AlX2 또는 R5R6AlX의 시약을 나타낸다. 바람직하게는 화학식 R5AlX2의 "유기알루미늄 할라이드"는 MeAlCl2이고/이거나 화학식 R5R6AlX의 "유기알루미늄 할라이드"는 Et2AlCl 또는 Me2AlCl이다.
용어 "히드라조산의 금속 염"은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, (예를 들어 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 마그네슘 아지드) 및 다른 금속 염, 예컨대 알루미늄 아지드 또는 주석 아지드를 나타낸다
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다.
염은 본원에 언급된 중간체 중 어느 것이든 그의 특히 제약상 허용되는 염 또는 일반적인 염이고, 당업자는 화학 반응에 염이 배제되는 경우를 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 이들은 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재할 경우 형성될 수 있고, 이는 적어도 부분적으로 해리된 형태로, 예를 들어 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위에서 존재할 수 있거나, 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어, 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에 언급된 화합물 또는 중간체 중 어느 하나로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
음전하를 갖는 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, N-에틸-피페리딘, N,N'-디메틸피페라진, t-부틸아민, n-부틸아민, 페닐에틸아민, 디시클로헥실아민 또는 시클로헥실아민과의 암모늄 염이다.
염기성 기 및 산성 기가 동일 분자내에 존재할 경우, 본원에 언급된 중간체는 어느 것이나 내부 염을 또한 형성할 수 있다.
본원에 언급된 중간체 중 어느 것이든 그의 단리 또는 정제용으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다.
예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 동정에서, 중간체로서 사용될 수 있는 그러한 염을 포함하여, 유리 형태 및 그의 염의 형태로 화합물과 중간체 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"라는 언급은 어느 것이나 그의 1개 이상의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 혼합물 및 그의 1개 이상의 염을 또한 나타내고, 이의 각각은 명시적으로 달리 언급되지 않는 한 적합하고 편리하게는 이들 중 어느 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 또한 포함시키고자 하는 것으로서 이해되어야 한다. 상이한 결정 형태가 형성될 수 있고 그러면 이것 또한 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제(pharmaceutical preparation), 질환, 장애 등에 복수 형태가 사용될 경우, 이는 하나의 (바람직한) 또는 그 초과의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들)을 의미하고자 하는 것이고, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용될 경우는 복수형을 배제시키고자 하는 것은 아니지만 단지 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
용어 "발사르탄"은 구체적으로 규정되지 않는 한, 유리 산으로서 뿐만 아니라 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염으로서도 이해되어야 한다. 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 그 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 WO2004/026847, WO2005/014602 및 US5,399,578에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 용어 발사르탄은 또한 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린; N-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)벤질]-N-발레릴-L-발린; 또는 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]아민을 나타내고, 문헌 [Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 13th Ed., Whitehouse Station, NJ, USA: Merck Research Laboratories, 2001. ISBN 978-0-911910-00-1]에서 찾을 수 있다.
바람직한 염 형태는 산 부가염을 포함한다. 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)를 갖는 화합물은, 염기와의 염을 또한 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은, 예를 들어 금속염, 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과의 염이다. 상응하는 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 제약용으로는 적합하지 않지만, 예를 들어 유리 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제용으로 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 보다 더 바람직한 염은, 예를 들어 무정형 형태의 일-나트륨 염; 무정형 또는 결정질 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 이-나트륨 염으로부터 선택된다. 무정형 형태의 발사르탄의 일-칼륨 염; 무정형 또는 결정질 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 이-칼륨 염.
결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 사수화물의 발사르탄의 칼슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 육수화물의 발사르탄의 마그네슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 반수화물의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-리신 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-리신 염. 가장 바람직하게는, 발사르탄은 유리 산으로서 사용된다.
약어:
AB AB 시스템
AB-gem AB 같은자리 시스템
ar. 방향족
arom. 방향족
arom-H 방향족-H
ar-H 방향족-H
ar-CH 방향족-CH
al-CH 지방족-CH
ali. 지방족
ali.-CH 지방족-CH
δ 화학적 이동
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BOC2O 디-tert-부틸 카르보네이트
brm 넓은 다중선
br. sign. 넓은 시그널
br. s. 넓은 시그널
br. m. 넓은 다중선
br. mult. 넓은 다중선
cat. 촉매량
compl. m 복잡한 다중선
compl. mult. ; copl. m. 복잡한 다중선
cpl. m. 복잡한 다중선
Cbz 벤질 카르바메이트
Cbz-Cl 벤질 클로로포르메이트
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
de 부분입체이성질체 과량
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FeCl3 염화철 (III)
FTIR 푸리에 변환 적외분광
h 시간(들)
HCl 염산
1HNMR 프로톤 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-Pr 이소프로필
IR 적외선
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LRMS 저분해능 질량 분광분석법
M 몰 농도
m/e 중량 대 전하 비
Me 메틸
mg 밀리그램
MgSO4 황산마그네슘
m 다중선
min 분(들)
mL 밀리리터
mmol(s) 밀리몰(들)
mol(s) 몰(들)
monosub. 일치환
m.p. 융점
MS 질량 분광측정법
mult. d 이중선의 다중선
NaOH 수산화나트륨
NaOCl 차아염소산나트륨
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
oct. 팔중선
Pd/C 탄소상 팔라듐
Ph 페닐
ppm 백만분율
psi 평방 인치당 파운드
RT 실온
RuCl3 염화루테늄 (III)
s 단일선
SiO2 실리카겔
sev. brm 수개의 넓은 다중선
sev. dd 수개의 이중선의 이중선
t 삼중선
temp. 온도
TBME tert부틸메틸에테르
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Tos- 토실
tR 체류 시간
vol. 용적
wt. 중량
실험:
하기 용어들이 본원에서 다음과 같이 사용된다.
"메틸에스테르-니트릴" = (S)-2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-펜타노일-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
"벤질에스테르-니트릴" = (S)-2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-펜타노일-아미노]-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르 (문헌 [Organic Process Research & Development 2007, 11, 892]에 기재됨)
"산-니트릴" = (S)-2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-펜타노일-아미노]-3-메틸-부티르산 (문헌 [Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001, 32(9), 385] 및EP1533305A1에 기재됨)
"발사르탄" =
N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린; 또는
N-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)벤질]-N-발레릴-L-발린; 또는
(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]아민.
참조 실시예 I: Pd/C를 사용한 "벤질에스테르-니트릴"의 수소화를 통한 "산-니트릴"의 제조
Figure pct00053
"벤질에스테르-니트릴" 40 g (84 mmol)을 무수 에탄올 400 ml에 용해시키고 0.1 bar 및 20 내지 25℃에서 진탕기에서 Pd/C 10 wt.% (엥겔하르트(Engelhard) 4505)를 가하여 수소화시켰다. 1시간 후 이론상 수소 흡수가 완료되었다. 후처리용으로, 촉매를 여과하고 추가의 에탄올 100 ml로 세척하였다. 여과물을 진공 중에서 증발시키고 고 진공 중에서 건조시켜 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 II: 디에틸알루미늄 클로라이드를 사용한 "벤질-니트릴"의 벤질에스테르의 분해를 통한 "산-니트릴"의 제조
Figure pct00055
무수 톨루엔 10 ml 중 "벤질에스테르-니트릴" 2.41 g (5 mmol)의 용액에 톨루엔 중 디에틸알루미늄 클로라이드 (12.5 ml, 22.5 mmol)의 1.8 몰 용액을 실온에서 질소하에 교반하면서 주사기를 통해 가하였다. 반응은 발열이었다. Et2AlCl 용액의 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 2 몰의 염산 20 ml를 서서히 가함으로써 켄칭하였다. 켄칭 반응은 상당히 발열이었고 가스 발생이 관찰되었다. 상을 분리하고 유기 상을 3 x 20 ml의 물로 세척하였다. 유기 상을 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 I에서와 동일하다.
참조 실시예 III: 디에틸알루미늄 아지드를 사용한 원-팟 공정을 통한 발사르탄의 제조
디에틸알루미늄 아지드 시약의 제조:
아르곤 하 250 ml 건조 플라스크를 6.82 g (105 mmol)의 무수 나트륨 아지드로 충전하였다. 이 고체에 크실렌 (이성질체 혼합물) 중 디에틸 알루미늄 아지드의 2.7 몰 용액 (38.9 ml), 105 mmol을 교반하면서 주사기를 통해 1시간 동안 가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 고체 NaCl 및 디에틸알루미늄 아지드를 함유하는 현탁액을 이어서 사용할 준비가 되었다.
디에틸알루미늄 아지드를 사용한, 벤질에스테르-니트릴의 "산-니트릴"로의 분해 및 고리화첨가
Figure pct00056
상기-제조된 디에틸알루미늄 아지드 현탁액을 동일한 플라스크 중에서 교반하면서 질소하에 80℃로 가온하였다. 이 온도에서, 이를 크실렌 (이성질체 혼합물) 50 ml 중 "벤질에스테르-니트릴" 14.48 g (30 mmol)의 용액에 적하 깔대기를 통해 서서히 (45분) 가하였다. 완전한 첨가 후, HPLC 분석 결과 출발 물질이 "산-니트릴"로 전면 전환된 것으로 나타났다. 이어서 내부 온도를 100℃로 증가시켰다. 이 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 추가로 110℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 110℃에서 교반한 다음 가열을 중지하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 현탁액에 물 50 ml 중 수산화나트륨 (9 g, 225 mmol)의 수용액과 아질산나트륨 15.52 g (225 mmol)의 혼합물을 서서히 (1시간) 가하였다. 켄칭 동안 내부 온도를 0℃에서 유지시켰다. 추가의 2 몰의 수산화나트륨 수용액 (40 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (50 ml)를 가하여 3-상의 투명한 용액을 수득하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물로 추출하였다. 합한 수성 상을 농축 HCl로 중화하고 최종적으로 pH를 1.8로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출의 합한 유기 상을 합하고 진공 중에서 증발시켜 약간 황색빛 오일을 수득하였다. 오일상 잔류물을 시클로헥산으로 결정화하여 여과 후 진공 오븐에서 건조시켜 발사르탄을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 IV에서와 동일하다.
실시예 IV: 발사르탄의 제조: 디에틸알루미늄 클로라이드 (에스테르 분해용), 및 디에틸알루미늄 클로라이드를 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성되는 디에틸알루미늄 아지드 (고리화첨가 반응용)를 사용한 "원-팟 공정"에 의함
Figure pct00057
크실렌 (67.1 mmol) 중 (S)-2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-펜타노일-아미노]-3-메틸-부티르산 벤질 에스테르 ("벤질에스테르-니트릴")의 용액 60 g을 0℃에서 33 g의 디에틸알루미늄클로라이드 (265.5 mmol)와 혼합하고 1 h 동안 교반하고, 혼합물을 간헐적 냉각에 의해 최대 50℃까지 가온하였다. 나트륨 아지드 8.82 g (134.3 mmol)을 가하고 혼합물을 110℃로 가열하였다. 4 h 후, 반응 혼합물을 12 (w/w) % NaOH 수용액 201.6 g이 담겨 있는 플라스크에 주의하여 옮기고, 그동안 혼합물의 온도를 50℃로 상승시켰다. 상부 유기상을 폐기하고, 수성 상을 크실렌 60 g으로 세척하였다.
생성물을 함유하는 오일 상을 분리하고 추가의 후처리에 사용하였다. 이를 물 120 g에 용해시키고 아질산나트륨 0.94 g (13.6 mmol)을 가하였다. 이어서, 32% 염산 41.5 g을 5℃로 냉각하면서 가하였다. 생성된 현탁액을 부흐너(Buechner) 깔대기 상에서 여과하고 0.5% 염산 100 ml로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 중에 40 내지 50℃에서 건조시키고 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아미노}-부티르산을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 V: 3-메틸-1-(p-톨릴)-트리아젠을 사용한 중간체 "산-니트릴"의 에스테르화
Figure pct00059
3-메틸-1-(p-톨릴)-트리아젠 9.8 g (65.56 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해시켰다. 이 용액에 디클로로메탄 200 ml에 용해시킨 "산-니트릴" 24.4 g (59.6 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하면서 적하 깔대기를 통해 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 1 몰의 염산 100 ml로 처리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공 중에서 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 이는 HPLC 및 H-NMR 분석에 따르면 순수한 것이었다.
Figure pct00060
실시예 VI: 발사르탄의 제조: 디에틸알루미늄 클로라이드 (에스테르 분해용), 및 과량의 디에틸알루미늄 클로라이드를 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성되는 디에틸알루미늄 아지드 (고리화첨가 반응용)를 사용한 "원-팟 공정"에 의함
Figure pct00061
아르곤 충전된 3구 플라스크 중에서, 크실렌 (3.00 mmol) 중 (S)-2-[(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-펜타노일-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르의 용액 2.4 g (3.00 mmol)을 무수 크실렌 (40 mmol) 5 ml로 희석하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 디에틸알루미늄 클로라이드 1.94 ml (15 mmol)를 가하였다. 혼합물을110℃에서 교반하였다. 60분 후, 나트륨 아지드 0.59 g을 고체로서 한 번에 가하였다. 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 44 h 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 10% (w/w) 수산화나트륨 수용액 (24.0 g, 60 mmol)의 20 당량이 담겨 있는 3구 플라스크에 옮기고, 그동안 온도를 30℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분리 깔대기에 옮기고 상부 크실렌 상을 폐기하였다. 수성 상을 크실렌 6.8 ml (55 mmol)로 세척하였다. 아질산나트륨 (0.45 g, 6.6 mmol)을 염기성 수용액에 용해시켰다. 혼합물을 37% 수성 염산 (81 mmol) 7.99 g 및 10 ml의 에틸 아세테이트 (102 mmol)의 유액에 주의하여 가하고 그동안 온도를 빙조에서 5℃ 미만으로 유지시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 10 ml의 에틸 아세테이트 (102 mmol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 10 ml의 H2O (555 mmol)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 크실렌 20 ml (160 mmol)를 가하고 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. 조(crude) 오일상 생성물을 15 ml의 EtOAc (153 mmol)에 용해시키고 약 5 ml로 농축하고 2 ml의 시클로헥산 (21 mmol)을 백색 침전물이 60℃에서 바로 재용해될 때까지 적가하였다. 혼합물을 8℃로 냉장고에 넣었다. 16 h 후, 회백색 침전물을 여과로 수집하였다. 생성물을 냉 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1로 세척하고 진공하에 건조시켜 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아미노}-부티르산 (발사르탄)을 수득하였다.
Figure pct00062
참조 실시예 VII: Me2Al-Cl을 사용한 프탈산 비살릴에스테르의 분해
Figure pct00063
디알릴 프탈레이트 246 mg (1 mmol)을 무수 톨루엔 10 ml에 질소하에 용해시켰다. 용액을 환류 가열 (110℃)하고 디메틸 알루미늄 클로라이드 (2.1 당량)의 1 몰 용액 2.1 ml를 주사기를 통해 질소하에 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 몰의 HCl 15 ml로 켄칭하고 7 x 15 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 x 12 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 합한 염기성 수성 상을 희(diluted) (2 몰) 황산 10 ml를 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 산성 수성 상을 7 x 15 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 중에서 증발시켜 프탈산을 수득하였다. 1H-NMR 및 LC-MS로 프탈산의 구조 (플루카(Fluka)로부터의 시판 샘플과 동일함)를 확인하였다.
참조 실시예 VIII: MeAlCl2를 사용한 벤조산 벤질에스테르의 분해
Figure pct00064
벤조산 벤질 에스테르 212 mg (1 mmol)을 무수 톨루엔 10 ml에 질소 분위기하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류까지 가열하고 헥산 용액 (1 몰) 중 메틸 알루미늄 디클로라이드 1.05 ml (1.05 당량)를 한 번에 가하였다. 가열을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2 M의 염산 15 ml 상으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 4 x 15 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 x 12 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 그 다음 합한 염기성 수성 상을 농축 황산 2 ml를 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 산성 수성 상을 4 x 15 ml의 디클로로메탄으로 추출한 다음 합한 디클로로메탄 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켜 벤조산을 수득하였다. 1H-NMR 및 LC-MS로 벤조산의 구조 (참조 물질과 비교)를 확인하였다.
실시예 IX: 발사르탄의 제조: 디에틸-알루미늄 클로라이드 (에스테르 분해용) 및 디에틸알루미늄 아지드 (고리화첨가 반응용)를 사용한 "원-팟 공정"에 의함
Figure pct00065
디에틸-Al-아지드 시약의 제조:
250 ml 플라스크를 아르곤 하에 NaN3 3.9 g (65 mmol)으로 충전하고 무수 크실렌 10 ml를 가하였다. 이 현탁액에, 실온에서 교반하면서, 디에틸알루미늄 클로라이드의 2 몰 용액 (66 mmol) 33 ml를 15분 동안 가하였다. 이어서 현탁액을 추가로 5시간 동안 실온에서 교반하고 이는 이어서 사용할 준비가 되었다. 디에틸 알루미늄 아지드는 용액 상태이지만 고체 NaCl은 현탁액 상태이다.
디에틸알루미늄 아지드를 사용한, 벤질에스테르 -니트릴의 "산-니트릴"로의 분해 및 고리화첨가
100 ml 분리 플라스크를 (벤질에스테르-니트릴) 9.64 g (20 mmol)으로 충전한 다음 이를 실온에서 아르곤 하에 무수 크실렌 20 ml와 함께 교반하면서 용해시켰다. 용액에, 실온에서 교반하면서 디에틸알루미늄 클로라이드의 2 몰 용액 33 ml를 가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후 추가의 2 M 디에틸알루미늄 클로라이드 17 ml를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 이어서 용액을 적하 깔대기를 통해 실온에서 상기 디에틸알루미늄 용액이 담겨 있는 250 ml 플라스크에 가하였다.
이어서 반응 혼합물을 환류로 가열 (외부 온도 150℃)하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 물 25 ml 중 아질산나트륨 (4.14 g)의 용액 및 수산화나트륨 수용액 (30% wt) 6.7 g에 아르곤하에 격렬하게 교반하고 외부 냉각하면서 켄칭함으로써 후처리하였다. 반응 플라스크를 물 10 ml 및 크실렌 20 ml로 세정하였다. 이어서 생성된 현탁액을, 5 M 염산 25 ml를 교반하에 서서히 가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 5 M HCl 60 ml를, pH가 0이 될 때까지 추가로 가함으로써, 약간 탁한 황색빛 용액을 수득하였다. 상을 분리하고 유기 상을 4 x 25 ml의 물로 세척하였다. 유기 상을 진공 중에서 증발시켜 황색 포옴(foam)을 수득하였다. 황색 잔류물을 EtOAc 50 ml에 용해시켰다. 생성물을 중탄산나트륨 수용액 (8% wt) 50 ml 및 20 ml에 의해 수성 상으로 추출하였다. 수성 상은 목적 생성물을 함유하였다. 염기성 수성 상을 함유하는 생성물을, 5 몰의 염산 25 ml를 가하여 pH를 0 내지 1로 조정하고 EtOAc 50 ml로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 25 ml)로 세척하고, 진공 중에서 증발시켜 황색빛 포옴을 수득하였다. 포옴을 에틸 아세테이트 30 ml 중에서 결정화를 위해 용해시키고 추가의 헵탄 5 ml로 처리하였다. 7℃로 냉장고에서 밤새 결정화하였다. 결정 현탁액을 헵탄 100 ml를 가함으로써 0℃에서 추가로 희석하였다. 여과, 세척 및 40℃에서 진공 건조시켜 발사르탄 (1H-NMR 분석에 의해 확인된 바와 같음)을 수득하였다.
실시예 X: "산-니트릴"로부터 "프로파르길에스테르-니트릴"의 제조
Figure pct00066
"산-니트릴" 7.85 g (20 mmol)을 무수 DMF 100 ml에 용해시켰다. 이 용액에 고체 중탄산나트륨 3.36 (40 mmol)을 교반하에 가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액에 무수 DMF 100 ml에 용해시킨 프로파르길 브로마이드 8.9 ml (100 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 프로파르길 브로마이드 1 ml (11.3 mmol) 및 중탄산나트륨 0.4 g (11.9 mmol)을 가하였다. 실온에서 4시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석한 다음, 유기 상을 3 x 250 ml의 물로 및 최종적으로 200 ml의 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키고 고 진공하에 건조시켜 조 프로파르길산 에스테르를 수득하였고, 이는 추가 반응용으로 충분히 순수하였다.
Figure pct00067
실시예 XI : "산-니트릴"로부터 "신나밀에스테르-니트릴"의 제조
Figure pct00068
"산-니트릴" 3.93 g (10 mmol)을 무수 DMF 50 ml에 용해시켰다. 이 용액에 고체 중탄산나트륨 1.68 (20 mmol)을 교반하에 가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액에 무수 DMF 50 ml에 용해시킨 3-브로모-1-페닐-1-프로펜 5.85 g (50 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석한 다음, 유기 상을 3 x 130 ml의 물로 및 최종적으로 100 ml의 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 진공하에 건조시켜 조 "신나밀에스테르-니트릴"을 수득하였다. 조 생성물을 먼저 시클로헥산으로 및 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트(8:1)로 실리카겔 (400 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 시클로헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 제2 SiO2-칼럼 (360 g)에 의해 다시 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 XII: "알릴에스테르-니트릴"의 제조
Figure pct00070
화합물 "알릴에스테르-니트릴"을 "신나밀에스테르-니트릴"에 대해 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
"알릴에스테르-니트릴"의 분광분석 데이터
Figure pct00071
실시예 XIII: "프레닐에스테르-니트릴"의 제조
Figure pct00072
화합물 "알릴에스테르-니트릴"을 "신나밀에스테르-니트릴"에 대해 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
" 프레닐에스테르 -니트릴"의 분광분석 데이터:
Figure pct00073
실시예 XIV: 메틸알루미늄 디클로라이드를 사용한 "프레닐에스테르-니트릴"의 분해
Figure pct00074
질소 흐름하에 히팅 건(heating gun)으로 건조시킨 25 ml 플라스크를 "프레닐에스테르-니트릴" 460 mg (1 mmol) 및 무수 톨루엔 8 ml로 충전하여 황색 용액을 수득하였다. 이 용액에 메틸알루미늄 디클로라이드의 1 몰의 n-헥산 용액 (3.5 ml, 3.5 mmol)을 실온에서 적가하여 적색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 밤새 (16시간) 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 1 몰의 HCl 20 ml 상에서 켄칭하였다. 2상의 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 20 ml를 가하였다. 유기 상을 분리하고 물 20 ml로 3회 및 염수 20 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 조 "산-니트릴"을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 시클로헥산:에틸아세테이트:아세트산 (60:40:2)의 용매 혼합물을 사용하여 SiO2 20 g 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 "산-니트릴"을 갈색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질의 분광분석 데이터는 상기 실시예에서 수득된 "산-니트릴"의 데이터와 동일하다.
프로파르길에스테르-니트릴, 신나밀에스테르-니트릴 및 알릴에스테르-니트릴을 상기 정의한 바와 같은 상이한 알킬알루미늄 할라이드를 사용하여 이러한 방법으로 분해하여 목적 생성물 "산-니트릴"을 상이한 수율로 수득하였다.
실시예 XV: "산-니트릴"의 n-부틸아민 염의 형성
Figure pct00075
"산 니트릴" 1.0 g (2.55 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시켰다. 산의 용액에 에틸 아세테이트 2 ml 중 n-부틸아민 330 mg (4.5 mmol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 백색 고체의 침전이 관찰되었다. 백색 현탁액을 0 내지 5℃에서 밤새 유지시킨 다음, 여과하고, 10 ml 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물로 세척하고 40℃에서 진공 중에 건조시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 XVI: "산-니트릴"의 디시클로헥실아민 염의 형성
Figure pct00077
"산 니트릴" 1.0 g (2.55 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시켰다. 산의 용액에 에틸 아세테이트 2 ml 중 디시클로헥실아민 462 mg (2.55 mmol)의 용액을 교반하면서 가하였다. n-헵탄 7.5 ml를 교반하면서 가한 후, 백색 고체의 형성이 10분 후 관찰되었다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 밤새 저장한 다음, 여과하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물 10 ml로 세척하고 최종적으로 40℃에서 진공 중에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00078

Claims (15)

  1. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00079

    <화학식 III>
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    R은 C1 - 7알킬,
    Figure pct00081
    이고,
    여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
  2. 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00082

    <화학식 V>

    상기 식에서,
    R은 C1 - 7알킬,
    Figure pct00084
    이고,
    여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, C1 - 7알킬-C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알킬-C1 - 7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
  3. i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하는 단계;
    ii) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 아지드 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 단계적 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00085

    <화학식 III>
    Figure pct00086

    <화학식 IV>
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R은 C1 - 7알킬,
    Figure pct00088
    이고,
    여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1 - 7알킬, 할로-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시, C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, 할로-C1 - 7알콕시-C1 - 7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
  4. i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2의 유기알루미늄 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 그의 아민 염을 수득하고;
    ii) 단계 i)의 생성 반응 혼합물에 아지드 시약을 가하여 화학식 I의 화합물을 수득하는
    것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 원-팟 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00089

    <화학식 III>
    Figure pct00090

    <화학식 IV>
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    R은 C1 - 7알킬,
    Figure pct00092
    이고,
    여기서 R1은 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시-C1-7알콕시, C1-7알킬-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬-C1-7알콕시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬 또는 C6-10아릴, 바람직하게는 C1-7알킬이고, X는 할로겐이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 벤질, p-메톡시벤질, 알릴, 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유기알루미늄 할라이드가 디메틸알루미늄 클로라이드 또는 디에틸알루미늄 클로라이드, 바람직하게는 디에틸알루미늄 클로라이드인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 벤질이고 유기알루미늄 할라이드가 디에틸알루미늄 클로라이드인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아지드 시약이 히드라조산의 금속 염, 히드라조산의 유기 염기와의 염 및 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 붕소 또는 알루미늄, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬, 바람직하게는 C1 - 7알킬임)의 아지드로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아지드 시약이 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 알루미늄 또는 붕소, 바람직하게는 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-7알킬, C3-C8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1 - 7알킬, 바람직하게는 C1 - 7알킬임)이고, 바람직하게는 아지드 시약이 디에틸알루미늄 아지드 또는 디메틸알루미늄 아지드, 보다 바람직하게는 디에틸알루미늄 아지드인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 아지드 시약이 화학식 R7R8MN3 (여기서, M은 알루미늄이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, C3-C8알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 7알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 7알킬, 바람직하게는 C1 - 7알킬임)이고, 히드라조산의 금속 염을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 R5R6AlX의 유기알루미늄 할라이드 시약 과량, 바람직하게는 2 이상의 당량을 포함하는 단계 i)의 반응 혼합물에 가함으로써 동일 반응계 내에서 형성되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 R5R6AlX의 유기알루미늄 할라이드 시약이 디에틸알루미늄 클로라이드이고 화학식 III의 화합물에서의 라디칼 R이 벤질, p-메톡시벤질, 알릴 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질, 알릴 또는 프로파르길, 가장 바람직하게는 벤질인 방법.
  12. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    R은 벤질, 알릴, 신나밀, 프레닐 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 벤질이다.
  13. 화학식 IV의 화합물의 아민 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00094
  14. 에스테르기를 유리 산으로 전환시키는 화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2 (여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, C3-C8알케닐, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴, 바람직하게는 C1 - 7알킬이고, X는 할로겐임)의 유기알루미늄 할라이드의 용도.
  15. - 발사르탄 또는 그의 염의; 또는
    - 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조에서의,
    화학식 R5R6AlX 또는 R5AlX2 (여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, C3-C8알케닐, C3 - 8시클로알킬 또는 C6 - 10아릴, 바람직하게는 C1 - 7알킬이고, X는 할로겐임)의 유기알루미늄 할라이드의 용도.
    <화학식 IV>
    Figure pct00095
KR1020127010679A 2009-10-27 2010-10-25 유기 화합물의 제조 방법 KR20120098652A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09174264.3 2009-10-27
EP09174264A EP2316821A1 (en) 2009-10-27 2009-10-27 Process for the manufacture of organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120098652A true KR20120098652A (ko) 2012-09-05

Family

ID=41716392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127010679A KR20120098652A (ko) 2009-10-27 2010-10-25 유기 화합물의 제조 방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20120238761A1 (ko)
EP (2) EP2316821A1 (ko)
JP (1) JP2013508436A (ko)
KR (1) KR20120098652A (ko)
CN (1) CN102596899A (ko)
AR (1) AR079104A1 (ko)
AU (1) AU2010311636B2 (ko)
BR (1) BR112012009815A2 (ko)
CA (1) CA2777031A1 (ko)
CL (1) CL2012001081A1 (ko)
CO (1) CO6531487A2 (ko)
EC (1) ECSP12011833A (ko)
IL (1) IL219111A0 (ko)
IN (1) IN2012DN03032A (ko)
MA (1) MA33692B1 (ko)
MX (1) MX2012005025A (ko)
NZ (1) NZ599218A (ko)
PE (1) PE20121501A1 (ko)
RU (1) RU2012121591A (ko)
TN (1) TN2012000154A1 (ko)
TW (1) TW201124389A (ko)
WO (1) WO2011051213A1 (ko)
ZA (1) ZA201202490B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102321038B (zh) * 2011-07-11 2014-03-26 安徽省虹升生物科技有限公司 一种改进的制备缬沙坦方法
FR2981077B1 (fr) * 2011-10-11 2013-11-01 Michelin Soc Tech Methode pour preparer un melange maitre d'elastomere dienique et de silice
US10745363B2 (en) 2016-09-02 2020-08-18 Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co., Ltd Crystal forms of valsartan disodium salt
CN110078640B (zh) * 2019-03-29 2022-04-05 浙江美诺华药物化学有限公司 一种缬沙坦中间体的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874867A (en) 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
DK0443983T3 (da) 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
JPH04297466A (ja) 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB0222056D0 (en) 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
ITMI20032267A1 (it) * 2003-11-21 2005-05-22 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi
HRP20030965A2 (en) * 2003-11-24 2005-08-31 Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-(
EP1714963A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-25 IPCA Laboratories Limited Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
CA2619955A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-22 Alembic Limited Process for preparing valsartan
WO2008004110A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
CN101450917B (zh) * 2007-12-06 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 缬沙坦的合成方法
US7943794B2 (en) * 2008-02-13 2011-05-17 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of intermediates of valsartan

Also Published As

Publication number Publication date
IN2012DN03032A (ko) 2015-07-31
EP2493848A1 (en) 2012-09-05
CA2777031A1 (en) 2011-05-05
CO6531487A2 (es) 2012-09-28
TW201124389A (en) 2011-07-16
IL219111A0 (en) 2012-06-28
NZ599218A (en) 2014-02-28
EP2316821A1 (en) 2011-05-04
AR079104A1 (es) 2011-12-28
AU2010311636B2 (en) 2014-03-06
CN102596899A (zh) 2012-07-18
TN2012000154A1 (en) 2013-12-12
MA33692B1 (fr) 2012-10-01
PE20121501A1 (es) 2012-11-15
AU2010311636A1 (en) 2012-05-03
ZA201202490B (en) 2012-12-27
BR112012009815A2 (pt) 2016-10-18
JP2013508436A (ja) 2013-03-07
ECSP12011833A (es) 2012-06-29
US20120238761A1 (en) 2012-09-20
RU2012121591A (ru) 2013-12-10
WO2011051213A1 (en) 2011-05-05
CL2012001081A1 (es) 2013-06-14
MX2012005025A (es) 2012-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040186296A1 (en) Process to produce derivatives from uk-2a derivatives
AU2018344100B2 (en) Method of preparing 5R-[(benzyloxy) amino] piperidine-2S-carboxylic acid or a derivative thereof
US9481680B2 (en) Process for the preparation of key intermediates of omarigliptin
KR20120098652A (ko) 유기 화합물의 제조 방법
AU742497B2 (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin- 3-one
EP3481201A1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
WO2013080215A1 (en) An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN111527067B (zh) 1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1h－吡咯－3－基]－n－甲基甲胺单富马酸盐的制造法
CZ298685B6 (cs) Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
AU2008247136B2 (en) Process for preparing valsartan
CA2272664A1 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-oxo-pyrrolidines, novel intermediates and their use
WO2019035453A1 (ja) 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法
WO2005063678A1 (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
JP2009512661A (ja) 医薬活性化合物を得るのに有用なバリン誘導体を得る方法
JP4968602B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
WO2021170719A1 (en) Process for the preparation of panobinostat
AU2009307309B2 (en) Method for producing oxadiazolinone compound and intermediate thereof
KR20070087764A (ko) 로사탄의 제조방법
CN117466796A (zh) 一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法
EP2828246A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
JP2022163759A (ja) ３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドの製造方法及びそれに適した組成物、並びに２－アミノマロンアミドの製造方法
KR20180093307A (ko) 4, 5-디아미노 치환 피리미딘 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 신규한 화합물
CZ298471B6 (cs) Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
JPH06157495A (ja) α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid