JPH06157495A - α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06157495A JPH06157495A JP31911392A JP31911392A JPH06157495A JP H06157495 A JPH06157495 A JP H06157495A JP 31911392 A JP31911392 A JP 31911392A JP 31911392 A JP31911392 A JP 31911392A JP H06157495 A JPH06157495 A JP H06157495A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（II）のイミダゾール誘導体と、一般
式 (III)： Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 (III) のニトロアルカンの金属塩とを反応させることにより一
般式（Ｉ）で示されるα−ニトロケトン誘導体を製造す
る。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素又は低級アルキル基） 【効果】 医薬品の中間体として有用な新規α−ニトロ
ケトン誘導体が提供される。
式 (III)： Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 (III) のニトロアルカンの金属塩とを反応させることにより一
般式（Ｉ）で示されるα−ニトロケトン誘導体を製造す
る。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素又は低級アルキル基） 【効果】 医薬品の中間体として有用な新規α−ニトロ
ケトン誘導体が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ニ
トロケトン誘導体及びその工業的に有利な製造方法を提
供するものである。
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ニ
トロケトン誘導体及びその工業的に有利な製造方法を提
供するものである。
【０００４】
【従来の技術】一般式（IV）：
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
ミノケトン誘導体及びその酸付加物はピロカルピン及び
その類縁化合物の合成中間体として使用されている化合
物である。これらのうち、Ｒ1がエチル基、Ｒ2 が水素
である化合物の塩酸塩及びその合成法は、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁（１９７２年）
に記載されている。この文献にはホモピロピン酸塩化物
とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反
応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ処理などを行
ってアミノメチルホモピロピルケトンを合成する方法が
記載されている。
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
ミノケトン誘導体及びその酸付加物はピロカルピン及び
その類縁化合物の合成中間体として使用されている化合
物である。これらのうち、Ｒ1がエチル基、Ｒ2 が水素
である化合物の塩酸塩及びその合成法は、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁（１９７２年）
に記載されている。この文献にはホモピロピン酸塩化物
とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反
応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ処理などを行
ってアミノメチルホモピロピルケトンを合成する方法が
記載されている。
【０００７】また、J. Am. Chem. Soc. 第８０巻、第６
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。し
かし、このアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルの製造には可燃性ガスであるイソブテンを使用するた
め引火の危険が大きいという問題点があった。更に、原
料のアセトアミドマロン酸の合成にはエチルエステルを
加水分解した後に凍結乾燥を必要とするため、大量合成
が困難であるという問題点もあった。
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。し
かし、このアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルの製造には可燃性ガスであるイソブテンを使用するた
め引火の危険が大きいという問題点があった。更に、原
料のアセトアミドマロン酸の合成にはエチルエステルを
加水分解した後に凍結乾燥を必要とするため、大量合成
が困難であるという問題点もあった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述の問題
を持つアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを
使用することなく、α−アミノケトン誘導体及びその酸
付加物を製造する工業的に有利な方法を確立することを
目的とするものである。
を持つアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを
使用することなく、α−アミノケトン誘導体及びその酸
付加物を製造する工業的に有利な方法を確立することを
目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ピロカルピ
ン及びその類縁化合物の合成中間体であるα−アミノケ
トン誘導体の合成方法について長期に亘り研究を重ねた
結果、後記一般式（Ｉ）で示される新規なα−ニトロケ
トン誘導体がこれらの化合物の合成に有用であることを
見い出し本発明を完成するに至った。
ン及びその類縁化合物の合成中間体であるα−アミノケ
トン誘導体の合成方法について長期に亘り研究を重ねた
結果、後記一般式（Ｉ）で示される新規なα−ニトロケ
トン誘導体がこれらの化合物の合成に有用であることを
見い出し本発明を完成するに至った。
【００１０】即ち、本発明の第一は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ニ
トロケトン誘導体である。また、本発明の第二は、一般
式（II）：
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ニ
トロケトン誘導体である。また、本発明の第二は、一般
式（II）：
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル
基を表す。）で示されるイミダゾール誘導体と、一般式
(III)： Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 (III) （式中、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるニトロアルカンのアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩とを反応させることを特徴とする前記一般
式（Ｉ）で示されるα−ニトロケトン誘導体の製造方法
である。
基を表す。）で示されるイミダゾール誘導体と、一般式
(III)： Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 (III) （式中、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるニトロアルカンのアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩とを反応させることを特徴とする前記一般
式（Ｉ）で示されるα−ニトロケトン誘導体の製造方法
である。
【００１５】前記一般式（Ｉ）、（II）、 (III)におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 で表される基のうち低級アルキル基とは
炭素数１〜６のアルキル基をいい、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基が例示できる。一般式（II）で示される
イミダゾール誘導体は、Angew. Chem. internat. Edit.
第１巻、第３５１頁（１９６２年）に記載されているよ
うに、対応するカルボン酸塩化物とイミダゾールとの反
応、又は対応するカルボン酸とＮ，Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応で容易に合成することができる。
て、Ｒ1 、Ｒ2 で表される基のうち低級アルキル基とは
炭素数１〜６のアルキル基をいい、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基が例示できる。一般式（II）で示される
イミダゾール誘導体は、Angew. Chem. internat. Edit.
第１巻、第３５１頁（１９６２年）に記載されているよ
うに、対応するカルボン酸塩化物とイミダゾールとの反
応、又は対応するカルボン酸とＮ，Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応で容易に合成することができる。
【００１６】一般式 (III)で示されるニトロアルカンの
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、ニトロ
アルカン (III)と前記のアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水素化物又はアルコキシド、例えばメトキシド、エ
トキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−
ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキシド、ｔ−ブ
トキシドなどとから容易に調製することができる。
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、ニトロ
アルカン (III)と前記のアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水素化物又はアルコキシド、例えばメトキシド、エ
トキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−
ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキシド、ｔ−ブ
トキシドなどとから容易に調製することができる。
【００１７】イミダゾール誘導体（II）とニトロアルカ
ン (III)のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩との
反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。溶媒は反応に
不活性なものであればいずれでも使用できる。通常使用
される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジエトキシエタン、１，
２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドンなどのアミド類、及びジメチルスルホキシドなど、
好ましくはテトラヒドロフランを例示することができ
る。また、ニトロアルカン (III)を溶媒を兼ねて使用す
ることもできる。
ン (III)のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩との
反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。溶媒は反応に
不活性なものであればいずれでも使用できる。通常使用
される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジエトキシエタン、１，
２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドンなどのアミド類、及びジメチルスルホキシドなど、
好ましくはテトラヒドロフランを例示することができ
る。また、ニトロアルカン (III)を溶媒を兼ねて使用す
ることもできる。
【００１８】本反応を行うに際しては、イミダゾール誘
導体（II）に対してニトロアルカン(III)のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩は通常０．１〜５０倍モ
ル、好ましくは０．５〜５倍モル、溶媒は通常１〜１０
０重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用する。
反応は通常−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋
１００℃で、通常１分〜１００時間、好ましくは１時間
〜３０時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に従っ
て処理しα−ニトロケトン誘導体（Ｉ）を得る。
導体（II）に対してニトロアルカン(III)のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩は通常０．１〜５０倍モ
ル、好ましくは０．５〜５倍モル、溶媒は通常１〜１０
０重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用する。
反応は通常−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋
１００℃で、通常１分〜１００時間、好ましくは１時間
〜３０時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に従っ
て処理しα−ニトロケトン誘導体（Ｉ）を得る。
【００１９】α−ニトロケトン誘導体（Ｉ）は種々の貴
金属触媒を用いた通常の方法で水素添加することができ
α−アミノケトン誘導体（IV）が得られる。
金属触媒を用いた通常の方法で水素添加することができ
α−アミノケトン誘導体（IV）が得られる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）ｔ−ブトキシナトリウム０．５６ｇ（５．
８１ミリモル）をテトラヒドロフラン５mlに加え、ニト
ロメタン（一般式 (III)、Ｒ2 ＝Ｈ）１．２６ml（２
３．２ミリモル）を滴下した。これに、イミダゾール誘
導体（一般式（II）、Ｒ1 ＝Ｃ 2 Ｈ5 ）１．２３ｇ
（５．５３ミリモル）をテトラヒドロフラン１２．５m
ｌに溶かした溶液を加え、１２．５時間加熱還流した。
冷却後、トルエンを加え、テトラヒドロフランを減圧留
去し、次に、水を加えて抽出した。水層を氷冷下塩酸酸
性とし、酢酸エチルで３回（計４０ml）抽出した。有機
層に無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加え乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ヘキサン／アセトン＝２／１）で精製し、下記構造のα
−ニトロケトン０．８２ｇを得た（収率６８．９％）。
説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）ｔ−ブトキシナトリウム０．５６ｇ（５．
８１ミリモル）をテトラヒドロフラン５mlに加え、ニト
ロメタン（一般式 (III)、Ｒ2 ＝Ｈ）１．２６ml（２
３．２ミリモル）を滴下した。これに、イミダゾール誘
導体（一般式（II）、Ｒ1 ＝Ｃ 2 Ｈ5 ）１．２３ｇ
（５．５３ミリモル）をテトラヒドロフラン１２．５m
ｌに溶かした溶液を加え、１２．５時間加熱還流した。
冷却後、トルエンを加え、テトラヒドロフランを減圧留
去し、次に、水を加えて抽出した。水層を氷冷下塩酸酸
性とし、酢酸エチルで３回（計４０ml）抽出した。有機
層に無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加え乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ヘキサン／アセトン＝２／１）で精製し、下記構造のα
−ニトロケトン０．８２ｇを得た（収率６８．９％）。
【００２１】生成物はイソプロパノールから再結晶する
ことができる。
ことができる。
【００２２】
【化７】
【００２３】（物性データ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）：１．０６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz）、１．２〜２．０（２Ｈ，
ｍ）、２．４〜２．８（３Ｈ，ｍ）、２．９〜３．３
（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．９H
z，Ｊ2 ＝２．７Hz）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝
９．９Hz，Ｊ2 ＝５．４７Hz）、５．３５（２Ｈ，ｓ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）
ｍ／ｅ＝２１５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz）、１．２〜２．０（２Ｈ，
ｍ）、２．４〜２．８（３Ｈ，ｍ）、２．９〜３．３
（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．９H
z，Ｊ2 ＝２．７Hz）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝
９．９Hz，Ｊ2 ＝５．４７Hz）、５．３５（２Ｈ，ｓ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）
ｍ／ｅ＝２１５
【００２４】
【発明の効果】ピロカルピン及びその類縁化合物の合成
中間体であるα−アミノケトン誘導体の製造には大量合
成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルの使用が必要とされていたが、本発明によれば、アセ
トアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用するこ
となく該α−アミノケトン誘導体の合成が可能となる新
規α−ニトロケトン誘導体が提供される。
中間体であるα−アミノケトン誘導体の製造には大量合
成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルの使用が必要とされていたが、本発明によれば、アセ
トアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用するこ
となく該α−アミノケトン誘導体の合成が可能となる新
規α−ニトロケトン誘導体が提供される。
【００２５】
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるα−ニトロケトン誘
導体。 - 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるイミダゾール誘導体と、一般式 (III)： Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 (III) （式中、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるニトロアルカンのアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩とを反応させることを特徴とする請求項１
記載の一般式（Ｉ）で示されるα−ニトロケトン誘導体
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911392A JPH06157495A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911392A JPH06157495A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157495A true JPH06157495A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=18106612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31911392A Pending JPH06157495A (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−ニトロケトン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06157495A (ja) |
-
1992
- 1992-11-27 JP JP31911392A patent/JPH06157495A/ja active Pending
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