CZ298471B6

CZ298471B6 - Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu

Info

Publication number: CZ298471B6
Application number: CZ20040628A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2004-05-19
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2007-10-10
Also published as: SK50372005A3; CZ2004628A3

Abstract

N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester ve forme soli vzorce 11, kde X je zbytek silné anorganické kyseliny Cl, Br nebo SO.sub.4.n., zpusob jejich výroby a jejich použití k výrobe valsartanu, pricemž se sloucenina vzorce 11 nechá reagovat s valerylchloridem za prítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, za vzniku slouceniny vzorce 9, ze které se odstraní benzylová ochranná skupina za vzniku valsartanu.

Description

Soli benzylesteru N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4—yl)methyl]-(L)-valinu a Jejich použití pro výrobu valsartanu

Oblast techniky

Vynález se týká solí benzylesteru A-[(2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu obecného vzorce 11

kde X značí zbytek silné anorganické kyseliny a jejich použití pro výrobu léčiva A-jl-oxypentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I (I)

Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.

Dosavadní stav techniky

Valsartan vzorce I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5 399 578) následujícími postupy:

Postup A

NC lOOMe

NH₂* HCI (i-Pr)₂EtN Ch₂Ck

VALSARTAN

- 1 CZ 298471 B6

Syntéza vychází z bromderivátu 1 a methylesteru L-valinu (2), přičemž klíčovým krokem je budování tetrazolového kruhu tributylstannylazidem. V citovaném US patentu je dále popsána varianta tohoto postupu s využitím benzylesteru L-valinu, kdy je benzylová skupina odstraněna katalytickou hydrogenací.

Nevýhodou výše uvedených postupů je použití toxického tributylstannylazidu při budování tetrazolového kruhu a značná náročnost při bezpečnosti provádění stupně z hlediska výbušnosti vznikajícího azidovodíku.

Postup B

valsartan

Postup B vychází z komerčně dostupného 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že všechny intermediáty kromě sloučeniny 9 jsou olejovité látky, které nelze krystalovat. Výsledný produkt je tak silně znečištěný a nutná opakovaná krystalizace vede k značné ztrátě výtěžku.

Při naší dřívější práci se ukázalo, že lze čistotu produktu výrazně zlepšit, pokud do postup B zařazen stupeň izolace soli vzorce 10

(10)_χ kde X je zbytek silné anorganické kyseliny.

Látku 10 bylo možno podle těchto výsledků acylovat valerylchloridem a následně pak postupně odstranit tritylovou a benzylovou chránící skupinu za vzniku valsartanu.

-2CZ 298471 B6

Vložení tohoto čisticího stupně umožnilo průmyslové využití celé syntézy a bylo úspěšně poloprovozně vyzkoušeno.

Přes toto významné zlepšení však bylo stále nutno z roztoku valsartanu extrahovat nečistoty nepolárním rozpouštědlem, aby se po následující krystalizaci získal produkt vyhovující pro farmaceutické využití.

Další extrakce v chemickém provozu přináší nutnost manipulace s organickými rozpouštědly obvykle více či méně toxickými, nutnost regenerace těchto rozpouštědel, která je energeticky náročná, a nakonec likvidace destilačních zbytků.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze do procesu vložit další krystalizační stupeň, který pak odstraní nutnost výše zmíněné extrakce.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové soli N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru vzorce 11

^(ll), kde X je zbytek silní anorganické kyseliny Cl, Br, nebo SO₄, přičemž ve zvláště výhodném provedení Cl.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy těchto látek odbouráním tritylové skupiny Ph₃C - a látky vzorce 10

(io)_z kde X má shora uvedený význam, obecně hydrolýzou v methanolu nebo ethanolu, popřípadě ve směsi s dalším rozpouštědlem, které je při reakci inertní. Nejvýhodnější rozpouštědlo pro hydrolýzu je methanol. Hydrolýzu je pak možno provádět za teploty 40 až 70 °C.

Konečně třetím aspektem vynálezu je využití nově izolovaných látek pro výrobu známého léčiva ÝV-(l-oxopentyl)-A'-[[2'-(17/-tetrazol-5-yl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu vzorce I, známého pod nechráněným názvem valsartan. Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že připojení valerylové skupiny při reakci valerylchloridem probíhá selektivně kvalinové skupině, a nezasáhne tetrazolový kruh, jak by se dalo podle známých údajů očekávat. Sloučenina vzorce 11, kde X má výše uvedený význam, se tedy nechá reagovat s valerylchloridem za přítomnosti báze, s výhodou terciálního aminu, za vzniku sloučeniny vzorce 9

-3CZ 298471 B6 (9),

ze které se odstraní benzylová ochranná skupina za vzniku sloučeniny vzorce I. Výhodnou bází je ethyldiisopropylamin.

Kompletní postup se zahrnutím kroků podle vynálezu je popsán ve schématu 1. Sloučeninu 6 lze převést reakcí s benzyl esterem valinu a následnou reakcí s kyselinou vzorce HX nebo H₂X, kde X má výše uvedený význam, na krystalickou sůl vzorce 10. Detritylací tohoto meziproduktu lze získat nový kiystalický intermediát vzorce 11, který se snadno izoluje na rozdíl od olejovitého meziproduktu 8, který má navíc omezenou stabilitu. To v důsledku vede k vyšší čistotě a výtěžku finálního valsartanu. V dalším kroku se látka 11 překvapivě selektivně acyluje valerylchloridem za přítomnosti terciárního aminu na valinovém dusíku, zatímco volný tetrazol není za daných podmínek acylován. Za takových podmínek je běžně volný tetrazol acylován (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1691). Ve skutečnosti patrně dochází k irreverzibilní acylaci valinového dusíku, zatímco volný tetrazol je acylován reverzibilně (Schéma 1).

Schéma 1:

VA1.SARTAN

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-4CZ 298471 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 tV-[(2'-( l-Trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (10, X = Cl)

4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl (5,29 kg), 4-toluensulfonát benzylester L-valinu (3,6 kg) a ethyldiisopropylamin (4 1) byl refluxován 2 h v acetonitrilu (24 1). Po odpaření acetonitrilu (HPLC volné báze 79,7 %) byla směs naředěna ethylacetátem (24 1), promyta demineralizovanou vodou (2 x 4 1) a po ochlazení na 5 °C byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,83 kg). Po odsátí a vysušení produktu bylo získáno 5,7 g (84 %) produktu. Teplota tání 107 až 111 °C. HPLC (92 %).

Příklad 2

2V-[(2'-(l//-Tetrazol-5-yl)bifenyl^l-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (11, X = Cl)

7V-[(2'-(l-Trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (40 g, 55,5 mmol) byl refluxován v methanolu (120 ml) po dobu 12 h. Po ochlazení na 0 °C vykrystaloval methyltrifenylmethylether (12,5 g), který byl odsát. Filtrát byl azeotropicky odpařen a přidání ethylacetátu (75 ml), přičemž došlo k vyloučení krystalického produktu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 19,6 g (74%) bílé krystalické látky. Teplota tání 176 až 178 °C. MS (volná báze) pro C26H₂7N₅O2 [M]⁺ vypočteno 441,5; nalezeno 442,1.

'H NMR (DMSO) δ: 0,93 (dd, J = 6,8; 25,9; 6H); 2,49 (m, IH); 3,88 (d, J = 3,6; IH); 4,16 (d, J = 4,2; 2H); 5,2 (dd, J = 12,1; 18,5; 2H); 7,15 (m, 2H); 7,36-7,68 (m, 1 IH).

¹³C NMR (DMSO) δ: 16,9; 19,7; 28,7; 49,6; 63,9; 67,5; C (arom) 128,1-141; 167,5.

Příklad 3 tV-[(2'-( 1Η-Ί etrazol-5-y l)bifeny l-4-yl)methyl]-JV-valeryl-(L)-val in benzyleter (9)

ÝV-[(2'-(l/f-Tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (18 g, 37,6 mmol) a ethyldiisopropylamin (24 ml) byly rozmíchány v toluenu (90 ml) a vzniklá směs byla ochlazena 4 °C. Poté byla přidáván valerylchlorid (7,5 g) během 2 h tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Po přidání vody (10 ml) a 10% uhličitanu draselného (20 ml) se směs ještě míchala 1 h při laboratorní teplotě. Poté byla směs opatrně okyselena na pH 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové a naředěna ethylacetátem (50 ml). Tento roztok byl protřepán demineralizovanou vodou (4 x 20ml) a sušen síranem hořečnatým. Po odpaření byl surový produkt získán jako olej (19 g).

Příklad 4

Valsartan (I)

Produkt předchozí reakce (13 g) byl hydrogenován za atmosférického tlaku na 5% palladiu na aktivním uhlí (2 g) v methanolu (80 ml) při teplotě 40 °C. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltroval a po odpaření methanolu se produkt krystaloval ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu (50 ml, 1:1). Po odsátí se získalo 8,9 g produktu o teplotě tání 108 až 112 °C. HPLC (99,5 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. V-[(2'-(l/f-tetrazol-5-yl)bifenyl^-yl)methyl]-(L)-valin benzylester ve formě soli vzorce 11 . HX kde X je zbytek silné anorganické kyseliny Cl, Br nebo SO₄.
2. Sloučenia vzorce 11 podle nároku 1, kde X znamená Cl.
3. Způsob výroby sloučeniny vzorce 11 podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 10 (10) kde X má význam uvedený v nároku 1, podrobí odbourání skupiny Ph₃C-hydrolýzou v alkoholu vzorce ROH, kde R je methyl nebo ethyl, popřípadě ve směsi s inertním rozpouštědlem.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se reakce provádí v methanolu za teploty 40 až 70 °C.
5. Způsob výroby léčiva N-(l-oxopentyl)-N-[[2'-(lH—tetrazol—5-~yl)[l, 1'—bifenyl]—4—yl]methyl]-L-valinu vzorce I (I) odstraněním benzylové ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce 9

O >—COOBz

N=N

-J V ^HN^N (9)

-6CZ 298471 B6 vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce 9, připravená odbouráním skupiny Ph₃C- ze sloučeniny vzorce 10 hydrolýzou v alkoholu vzorce ROH, kde R je methyl nebo ethyl, popřípadě ve směsi s inertním rozpouštědlem, a reakcí takto vzniklé sloučeniny vzorce 11 5 s valerylchloridem za přítomnosti báze, s výhodou terciárního aminu, přičemž X ve výše uvedených vzorcích má význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako báze použije ethyldiisopropylamin.