KR101184433B1 - 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용매하에서 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산과 1-클로로에틸 사이크로헥실 카보네이트를 반응시켜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르를 제조하고 C1~C6의 에테르를 이용하여 결정화하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르에 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 반응시켜 보호기로 보호된 올메사탄 실렉세틸을 제조하고 결정화하는 단계(단계 2); 및 상기 보호기를 제거하고 결정화하여 결정형 올메사탄 실렉세틸을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 의하면, 취급이 용이하고 안정한 결정형 올메사탄 실렉세틸을 공업적으로 합성할 수 있다.
Description
본 발명은 결정형 올메사탄 실렉세틸의 효율적인 대량생산 방법에 관한 것이다.
올메사탄(olmesartan)은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 고혈압, 동맥경화 또는 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방에 사용되는 이미다졸 계열의 약물이다. 그러나 올메사탄의 생체이용률은 극히 낮으며, 이러한 낮은 생체이용률을 극복하기 위하여 프로드럭 형태의 올메사탄 메독소밀(olmesartan medoxomil)이 개발되어 시판 중이다(대웅제약, 올메텍 정™).
그러나, 올메사탄 메독소밀의 생체이용률 또한 약 26%로 극히 낮아 생체이용률이 개선된 올메사탄 유도체의 개발이 필요하며, 이에 본 발명자들은 많은 연구를 거듭한 결과 하기 화학식 1의 올메사탄 실렉세틸의 생체 흡수율이 올메사탄 또는 올메사탄 메독소밀 대비 매우 뛰어나다는 것을 발견하였다.
한편, 올메사탄 실렉세틸의 제조 과정에서 불순물이 덜 생성되고, 대량 생산에 더 적합한 제조방법이 필요하였다.
결정형 화합물은 결정화를 함으로써 추가적으로 정제 효과를 얻을 수 있어 최종 약제에 잔류 용매가 적게 함유되며, 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
이에 본 발명자들은 결정형 올메사탄 실렉세틸을 효율적으로 대량생산할 수 있는 방법을 연구하던 중, 결정화를 통하여 현장적용에 가능한 대량생산 방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 결정형 올메사탄 실렉세틸을 효율적으로 대량생산할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
용매하에서 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산과 1-클로로에틸 사이크로헥실 카보네이트를 반응시켜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르를 제조 및 결정화하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르에 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 반응시켜 보호기로 보호화된 올메사탄 실렉세틸을 제조 및 결정화하는 단계(단계 2); 및
보호기를 제거하고 결정화하여 결정형 올메사탄 실렉세틸을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 취급이 용이하고 안정한 결정형 올메사탄 실렉세틸을 공업적으로 합성할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이, 용매하에서 화학식 2의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산과 1-클로로에틸 사이크로헥실 카보네이트를 반응시켜 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르를 제조하고 에테르를 이용하여 결정화하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르에 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 반응시켜 화학식 4의 보호기로 보호된 올메사탄 실렉세틸을 제조하고 결정화하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물의 보호기를 제거하고 결정화하여 화학식 1의 결정형 올메사탄 실렉세틸을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
먼저, 단계 1은 용매하에서 화학식 2의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산과 1-클로로에틸 사이크로헥실 카보네이트를 반응시켜 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르를 제조하고 결정화하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 1의 반응에서 사용되는 용매는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등의 고비점 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸아세트아미드를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 1의 반응 온도는 50~100 ℃인 것이 바람직하며, 60-70 ℃가 더욱 바람직하다.
상기 반응에서 생성된 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르는 극성이 낮은 에테르를 사용하여 결정화할 수 있다. 이때, 결정화용매로 사용되는 에테르로는 에틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸에테르, 에틸프로필에테르 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 이소프로필에테르를 사용할 수 있다. 상기 에테르는 화학식 3의 에스테르 1 부피당 5~20 부피, 바람직하게는 5~10 부피를 가하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 2는 용매하에서 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르에 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 반응시켜 화학식 4의 보호기로 보호된 올메사탄 실렉세틸을 제조하고 결정화하는 단계이다.
구체적으로는 용매로서 디메틸 아세트아미드 및 염기로서 탄산칼륨 하에서 에 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르와 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 60 ℃에서 4시간 동안 반응시켜 화학식 4의 보호기로 보호된 올메사탄 실렉세틸을 제조한다.
본 발명에 있어, 상기 테트라졸의 "보호기(protecting group)"는 합성 공정 동안 원치 않는 반응에 대해서 테트라졸의 NH를 보호하기 위해 해당기술 분야에 공지된 기(group)를 말한다. 보호기는 다른 반응 사이트에서 반응 중에 해당 사이트를 보호하기 위해서 사용되며, 이후 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기는 문헌 "Greene 및 Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, NewYork (1999)"에 기재되어 있다.
이러한 보호기의 예로는 2-트리메틸카르보닐(Teoc), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)카르보닐(Bpoc), t-부톡시카르보닐(BOC), 알릴옥시카르보닐(Alloc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 벤질 카르바메이트(Cbz) 등과 같은 카르밤산염(carbamate) 보호기; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴(butyryl), 이소부티릴, 트리할로아세틸, 벤조일, 4-메톡시벤조일, 니트로페닐아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 4-tert-부틸페녹시아세틸, 4-이소프로필페녹시아세틸, (디메틸아미노)메틸렌 등과 같은 아미드 보호기; 2-니트로벤젠술포닐(2-nitrobenzenesulfonyl)과 같은 술폰아미드(sulfonamide) 보호기; 및 프탈이미도(phthalimido) 및 디티아숙시노일(dithiasuccinoyl)과 같은 이민(imine) 및 환형 이미드(cyclic imde) 보호기가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명에 따른 제조 방법에 있어서는 보호기로 트리틸기가 더욱 바람직하였다. 따라서, 바람직하게, 본 발명은 상기 보호기가 트리틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 2의 반응에서 생성된 화학식 4의 트리틸보호화된 올메사탄 실렉세틸의 결정화는 먼저 극성이 높은 용매로 불순한 트리틸보호화된 올메사탄 실렉세틸을 용해시킨 후, 불용성 용매를 가하여 결정을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 극성이 높은 용매는 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 상기 극성이 높은 용매의 사용량은 상기 화학식 4의 트리틸보호화된 올메사탄 실렉세틸 1 부피당 0.1~5 부피, 바람직하게는 0.5~2 부피인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 불용성 용매로는 탄소수가 5~8인 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족탄화수소; 또는 탄소수가 2~5인 에테르를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 헵탄을 사용할 수 있다. 상기 불용성 용매의 사용량은 극성이 높은 용매 1 부피당 5~20 부피, 바람직하게는 10~15 부피인 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 보호화된 올메사탄 실렉세틸을 탈보호시키고 결정화하여 결정성 올메사탄 실렉세틸을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 탈보호는 물과 유기 용매의 혼합용매에 상기 보호화된 올메사탄 실렉세틸과 할로겐산을 첨가하여 교반시킴으로써 이루어질 수 있다.
이때, 상기 할로겐산으로는 염산, 브롬산, 요오드산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 브롬산을 사용할 수 있다. 탈보호 반응은 10~60 ℃, 바람직하게는 상온에서 3~15시간, 바람직하게는 4~6시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 탈보호시 사용되는 유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 다이에틸 케톤, t-부틸 메틸 케톤 등의 케톤류 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 아세톤을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 물과 유기 용매의 혼합비율은 1:0.5~3.5인 것이 바람직한 바, 상기 범위를 벗어나면 균일하게 혼합되지 않는 문제가 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 물과 유기 용매의 혼합용매에 상기 보호화된 올메사탄 실렉세틸은 1:3~4 몰비로 첨가하는 것이 바람직하고, 할로겐산은 1:2~3 몰비로 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 탈보호 후 트리페닐 카비놀을 분리하기 전에 부반응을 피하기 위해 물을 넣어준다. 상기 물은 트리틸보호화된 올메사탄 실렉세틸의 2~5배 정도 넣는 것이 바람직하다. 탈보호된 올메사탄 실렉세틸은 용액이 뿌옇게 되거나 현탁한 형태, 용기 바닥에 침전됨으로써 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 3에서 탈보호된 화학식 1의 올메사탄 실렉세틸의 결정화는 먼저 불순한 올메사탄 실렉세틸을 아세토니트릴 또는 C3-C6 케톤에 용해시킨 후, 물을 가하여 결정을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 C3-C6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 다이에틸 케톤, t-부틸 메틸 케톤 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤을 사용할 수 있다. 상기 C3-C6 케톤의 사용량은 상기 화학식 1의 탈보호화된 올메사탄 실렉세틸 1 그람 당 5~15 부피, 바람직하게는 7~10 부피인 것이 바람직하다.
상기 C3-C6 케톤은 일반적으로 물을 포함하며, 이때 물이 전체 부피의 4% 이하로 함유되어 있는 C3-C6 케톤을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 올메사탄 실렉세틸의 결정화에 사용되는 물은 올메사탄 실렉세틸의 정제를 촉진시키는 역할을 한다.
이때, 첨가되는 물의 양은 아세트니트릴 또는 C3-C6 케톤과의 비율이 0.2:1, 0.5:1, 1:1이 되도록 첨가하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 물과 C3-C6 케톤이 0.2:1 비율이 되도록 첨가할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 올메사탄 실렉세틸은 결정형으로 수득되어 취급이 용이하고 안정하며, 99% 이상으로 순도가 높아, 약품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
> 결정성
올메사탄
실렉세틸의
제조
제조예
: 4-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)-2-프로필-
이미다졸
-5-
카르복실산(2)의
합성
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산 알킬 에스테르 (1kg, 4.16 mol)를 MeOH 10 L에 녹이고 수산화리륨 일수화물 분말(523.8 g, 12.5 mol)을 증류수 10 L에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되면 3N HCl(pH 2.3)으로 적정한 후 용액을 4 L만 남기고 감압농축시켰다. 생성된 고체는 필터 후 건조하여 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산(620 g, 70%)을 얻었다.
ESI-MS : 213.4 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.37~3.78 (brs, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 및 7.5 Hz), 2.51-2.50 (brs, 1H), 1.70~1.60 (m, 2H), 1.47~1.40 (m, 6H), 0.87 (t, 3H J = 7.3 및 7.4 Hz).
단계 1: 4-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)-2-프로필-
이미다졸
-5-
카르복실산
-1-
사이클로헥실옥시카보닐릭
-에틸 에스테르(3)의 합성
실온에서 3.0 L의 디메틸 아세트아미드에 상기 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산(500 g, 2.35 mol)을 녹인 뒤, 디이소프로필에틸아민(612 mL, 3.52 mol)을 천천히 적가하였다. 10분 뒤, 1-클로로에틸 사이크로헥실카보네이트(517 mL, 2.83 mol)를 천천히 적가한 후, 65 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 에틸 아세테이트와 증류수를 이용하여 추출 한 후, 디이소프로필에테르를 사용해서 결정화시킨 후, 생성된 고체는 여과 후 건조시켜 목적화합물을 얻었다(630.3 g, 70.1%).
ESI-MS : 383.5 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3-d1, 400MHz) : δ 9.53 (brs, 1H), 7.00~6.96 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.68~4.63 (m, 1H), 2.69 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.97~1.91 (m, 2H), 1.77~1.73 (m, 5H), 1.63~1.60 (m, 6H), 1.55~1.43 (m, 3H), 1.30~1.22 (m, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.3 및 7.4 Hz).
단계 2: 1-( 사이클로헥실옥시카르보닐옥시 )에틸-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-2-프로필-1-((2'-(1- 트리틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 디페닐 -4-일) 메틸 )-1H- 이미다졸 -5-카 르복실에스터(4) 의 합 성
상기 단계 1에서 얻은 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이클로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르(3, 500 g 1.31 mol), 탄산칼륨 분말(361.4 g 2.61 mol), 및 트리틸 디페닐브로마이드(728.3 g 1.31 mol)를 3 L 디메틸 아세트아미드에 녹인 후, 60 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 에틸 아세테이트와 증류수를 이용하여 추출 한 후 에틸 아세테이트를 농축시켰다. 농축 후, 디클로로메탄(500 mL)에 녹인 후 상온에서 천천히 교반하면서 헵탄(6500 mL)을 가하였다. 헵탄을 3000 mL 넣으면 뿌옇게 되는데 이때 빠르게 교반시키며 온도를 0℃까지 내린 후 남은 헵탄을 적가하였다. 1시간 30분간 0 ℃에서 교반시켜 흰색 고체가 생성되었다. 생성된 고체는 여과 후 건조시켜 목적화합물을 얻었다(순도 98.5%, HPLC) (843 g, 75%).
ESI-MS : 859.1 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.75(d, J =7.5Hz, 1H), 7.62(t, J =7.5Hz, 1H), 7.51(t, J =7.5Hz, 1H), 7.43-7.30(m, 10H), 7.04(d, J =4.1Hz, 2H), 6.90-6.84(m, 8H), 6.73(q, J =5.4Hz, 1H) 5.36(s, 2H), 5.16(s, 1H), 4.46(m, 1H), 2.45(t, J =7.8Hz, 2H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.55-1.15(m, 20H) 1.17(t, J =7.2Hz, 2H), 0.75(t, J =7.8Hz, 3H)
단계 3: 1-(
사이클로헥실
옥시
카르보닐
옥시
)에틸-1-((2'-(1H-
테트라졸
-5-일)
디페닐
-4-일)
메틸
)-4-(2-
하이드록시프로판
-2-일)-2-프로필-1H-
이미다졸
-5-카르복실산에스터(
올메사탄 실렉세틸)의
합성
아세톤:물의 3.5:1 혼합용액 1.8 L에 상기 단계 2에서 얻은 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)디페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실에스터(300 g, 0.35 mol)와 브롬산 53.6 mL(48%)를 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 내용물에 5.2 L의 물을 적가하고 30분 동안 교반시킨 후, 여과하여 트리탄올(tritylmethanol)을 제거하였다. 그 후, 감압 농축하여 아세톤을 제거하였다. 남은 물층을 탄산수소나트륨으로 pH 5.5가 되도록 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 맑은 에틸 아세테이트 추출물에 무수 마그네슘설페이트를 가하여 건조시키고, 감압 농축시켰다. 이 혼합물에 아세톤 2 L을 가하고 50 ℃로 온도를 상승시키고 1시간 교반하였다. 다음으로 불용성 고체를 여과 한 후 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 증류수 400 mL를 천천히 가한 후 15시간 교반시켜 생성된 흰색 고체를 여과 후 건조시켜 결정형 올메사탄 실렉세틸을 수득하였다(순도 99.0%, HPLC) (152.6 g, 71%).
ESI-MS : 618.6 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.70-7.51(m, 4H), 7.07(d, J =7.9Hz, 2H), 6.91(d, J =7.9Hz, 2H), 6.75 (q, J =2.7Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.14(s, 1H), 4.49(m, 1H), 2.59 (t, J =7.6Hz, 2H), 1.82-1.23(m, 21H), 0.87(t, J =7.6Hz, 3H).
Claims (14)
- 용매하에서 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산과 1-클로로에틸 사이크로헥실 카보네이트를 반응시켜 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르를 제조하고 C1~C6의 에테르를 이용하여 결정화하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르에 테트라졸의 NH가 보호기로 보호된 2'-(테트라졸-5-일)디페닐-4-메틸브로마이드를 반응시켜 보호기로 보호된 올메사탄 실렉세틸을 제조하고 결정화하는 단계(단계 2); 및
상기 보호기를 제거하고 결정화하여 결정형 올메사탄 실렉세틸을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 C1~C6의 에테르는 에틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸에테르 또는 에틸프로필에테르인 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 결정화시 상기 C1~C6의 에테르는 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실산-1-사이크로헥실옥시카보닐릭-에틸 에스테르 1 부피당 5~10 부피를 첨가하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 2의 반응에서 생성된 보호화된 올메사탄 실렉세틸의 결정화는 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란으로 불순한 트리틸보호화된 올메사탄 실렉세틸을 용해시킨 후, 불용성 용매를 가하여 결정을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 삭제
- 제4항에 있어서, 상기 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란은 보호화된 올메사탄 실렉세틸 1 부피당 0.5~2 부피를 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 불용성 용매는 탄소수가 5~8인 탄화수소; 탄소수가 5~8인 방향족탄화수소; 또는 탄소수가 2~5인 에테르인 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 불용성 용매는 헵탄인 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 불용성 용매는 메틸렌클로라이드, 메탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 1 부피당 10~15 부피를 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 결정화는 불순한 올메사탄 실렉세틸을 아세토니트릴 또는 C3-C6 케톤에 용해시킨 후, 물을 가하여 결정을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 C3-C6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 다이에틸 케톤 또는 t-부틸 메틸 케톤인 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 C3-C6 케톤은 올메사탄 실렉세틸 1 그람 당 5~15 배의 부피를 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 C3-C6 케톤은 올메사탄 실렉세틸 1 그람 당 7~10 배의 부피를 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 첨가되는 물의 양은 상기 C3-C6 케톤의 양에 대하여 0.2:1의 부피비로 첨가하는 것을 특징으로 하는 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법.
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