CZ20032319A3 - Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím - Google Patents
Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032319A3 CZ20032319A3 CZ20032319A CZ20032319A CZ20032319A3 CZ 20032319 A3 CZ20032319 A3 CZ 20032319A3 CZ 20032319 A CZ20032319 A CZ 20032319A CZ 20032319 A CZ20032319 A CZ 20032319A CZ 20032319 A3 CZ20032319 A3 CZ 20032319A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- biphenyl
- trityl
- tetrazol
- losartan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- -1 1-trityl-5-(4'-substituted aminomethyl-1,1' -biphenyl-2-yl)-1H-tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical group C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- NDTNRUYCXAKMPU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 NDTNRUYCXAKMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VXKKFWDUSKMRNO-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- IPEZQBALWLNRGH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 IPEZQBALWLNRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQCWKLWGCQAUOU-FAIXQHPJSA-N (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 HQCWKLWGCQAUOU-FAIXQHPJSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCIJNVOIIVEOR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-2-ene Chemical compound N1C(C)=NCC11CCCC1 ZRCIJNVOIIVEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[K] Chemical class CCC(C)[K] FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZTMXJAXHRVRFRZ-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZTMXJAXHRVRFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRNCFBNEDMYLC-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 GIRNCFBNEDMYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJNVODQIYQUNQ-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZKJNVODQIYQUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1 -trityl-5-(4'-subst. aminomethyll,l‘-bifenyl-2-yl)-17/-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu odstraňování trifenylmethanové (tritylové) chránící skupiny z l-trifenylmethyl-5-(4'-subst. aminomethyl-l,l‘-bifenyl-2-yl)-177-tetrazolů obecného vzorce (I)
(I) kde R jsou následující skupiny
FU
N
R'
O ,A
R;
0 R3 a kde R1, R2 a R3 mohou být H, halogen, nerozvětvený i rozvětvený C1-C5 alkyl, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 alkoxymethyl, nebo benzyl, nebo kde R2 a R3 mohou dohromady tvořit nasycený nebo nenasycený kruh C5-C7, popřípadě nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh a způsob jeho využití pro výrobu léěiva k regulaci krevního tlaku ze skupiny antagonistů angiotensinu II obecného vzorce II.
M (II) kde R může být stejné jako u obecného vzorce I a kde M je buď vodík nebo alkalický kov.
Dosavadní stav techniky
Draselná sůl losartanu vzorce III • · • ·
se vyrábí podle zveřejněných postupů (WO 95/17396, EP 253310, US 5,859,258; J. Med. Chem. 1991, 34, 2525; J. Org. Chem. 1994, 59, 6391) několika způsoby, které využívají jako klíčový intermediát trityllosartan vzorce IV
Podle původních patentů byl trityllosartan vzorce IV převeden kyselou hydrolýzou na 2-butyl-4-chlor-l -[[(2 '-tetrazol-5-yl)-l, 1 ‘-bifenyl-4-yl] methyl]-5-hydroxymethyl-imidazol,
která byla isolována a poté převedena hydroxidem draselným na draselnou sůl losartanu vzorce III.
Při odstraňování tritylové chránící skupiny se obvykle používají silně korosivní kyseliny. Nevýhodou tohoto postupuje i nutnost izolace volné kyseliny losartanu a komplikované odstraňování přebytků minerálních kyselin z produktu. Takto připravená volná kyselina se poté převede vodným hydroxidem draselným na draselnou sůl, která se podle výše uvedených patentů rozpustí v isopropanolu a po azeotropické destilaci s cyklohexanem krystaluje produkt. Nevýhodou je zde především zdlouhavá azeotropická destilace.
Podle novějších patentových přihlášek (WO 01/61336; WO 02/094816) lze provést odstranění tritylové chránící skupiny také působením silně alkalického hydroxidu draselného • · · · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· v primárních alkoholech. Tímto způsobem lze připravit draselnou sůl losartanu vzorce III a následná krystalizace je prováděna přidáním rozpouštědla, v němž je draselná sůl losartanu nerozpustná. Při uvedené alkalické detritylaci silnou bází však vznikají drobné nečistoty, které se z produktu špatně odstraňují.
Jednou z nej výhodnějších možností syntézy irbesartanu vzorce VI
(VI) je syntéza přes tritylirbesartan vzorce VII
(VII) popsaná v patentu (US 5,559,233).
Odstraněním tritylové chránící skupiny se získá přímo irbesartan vzorce VI. Ve výše uvedeném patentu se opět využívá detritylace v kyselém prostředí, která má již výše diskutované nevýhody.
Klíčovým intermediátem jedné z nej výhodnějších syntéz valsartanu vzorce VIII
je benzylester tritylvalsartanu vzorce IX • ·
Valsartan vzorce VIII se vyrábí podle zveřejněného patentu (US 5,399,578) tak, že se benzylester tritylvalsartanu vzorce IX detrityluje působením kyseliny chlorovodíkové v dioxanu za vzniku benzylesteru valsartanu vzorce X
v druhém kroku se odstraní benzylesterová chránící skupina katalytickou hydrogenaci a dostane se valsartan vzorce VIII.
Jiný postup byl použit u izotopicky značeného valsartanu, kdy obě chránící skupiny byly odstraněny katalytickou hydrogenaci (J. Labelled. Cpd. Radiopharm. 2000, 43,1245). Nevýhodou prvního procesuje použití korosivní kyseliny chlorovodíkové. Při katalytické hydrogenaci obou chránících skupin se zase zvyšují náklady na katalyzátor obsahující palladium. V obou případech se poté vznikající trifenylmethanol nebo trifenylmethan musí odstraňovat komplikovanými extrakcemi.
Kromě výše uvedených postupů detritylace je pro podobné látky sartanového typu popsána také detritylace za katalýzy bezvodými kyselinami v bezvodých alkoholech, s výhodou v methaVlu (US 5,763,619). Dle údajů v uvedeném patentuje výhodou tohoto postupu, že nedochází k odštěpení jiných hydrolyzovatelných funkcí. V uvedeném patentu není tento postup použit k detritylaci žádného intermediátu použitelného k výrobě losartanu, irbesartanu, nebo valsartanu. Minimálně v případě valsartanu by pravděpodobně docházelo k částečné reesterifikaci a pravděpodobně i k částečnému odštěpení valeroylového zbytku. Podobně by se dalo předpokládat i štěpení dihydroimidazolonového cyklu u irbesartanu. Další nevýhodou se zdá nevyrovnanost výtěžků (v příkladech provedení kolísají od 42 % do 92 %), korozivnost reakčního prostředí a dále nutnost použití zpracování pomocí vody k odstranění přebytku použité kyseliny, které zčásti eliminuje výhody reakce v bezvodém prostředí. Navíc • · • · • * · ·· ·· v případě léčiv používaných ve formě alkalických solí (např. losartan) je nutno poté isolovanou „kyselinu“ převést na příslušnou sůl. Vzhledem k tomu, že nejvýhodnější použitou kyselinou je roztok bezvodého chlorovodíku v bezvodém alkoholu, je nezanedbatelnou nevýhodou i nutnost přípravy bezvodého roztoku použité kyseliny v příslušném alkoholu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob odstraňování trifenylmethanové (tritylové) chránící skupiny z l-trifenylmethyl-5-(4'-subst. aminomethyl-l,l‘-bifenyl-2-yl)-lH-tetrazolů a způsob jeho využití při výrobě draselné soli 2-butyl-4-chlor-l-[[(2'-l/ř-tetrazol-5-yl)-l,l‘bifenyl-4-yl]methyl]-5-hydroxymethyl-imidazolu (losartanu) vzorce III
2-butyl-3-[[2‘-(17/-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4-yl]methyl]-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en-4onu (irbesartanu) vzorce VI
a V-(l-oxopentyl)-Ar-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)-l,l '-bifenyl-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
Uvedená léčiva, která jsou terapeuticky významnými prostředky používanými k regulaci krevního tlaku, patří k lékové skupině zvané antagonisté receptoru angiotensinu II.
• · · ·
Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z l-trifenylmethyl-5-(4'-subst. methyl-l,l‘-bifenyl-2-yl)-l//-tetrazolů obecného vzorce I, konkrétně pak tritylderivátů vzorců IV, VII a IX, lze provést solvolýzou varem v bezvodém methanolu bez přítomnosti kyselých nebo bázických činidel.
Z trityllosartanu vzorce IV takto vzniklá „losartan kyselina“ vzorce V se poté převádí působením slabých bází, například hydrogenuhličitanu draselného nebo uhličitanu draselného, na draselnou sůl losartanu vzorce III. Převedení trityllosartanu vzorce IV na draselnou sůl losartanu vzorce III lze provádět i přidáním uvedené slabé báze na počátku reakce.
Z tritylirbesartanu (VII) vzniká postupem podle vynálezu přímo irbesartan (VI), který je dostatečně čistý, aby po jednoduché krystalizaci byl použitelný jako léčivo.
Benzylester tritylvalsartanu vzorce IX je postupem podle vynálezu převeden na benzylester valsartanu vzorce X, který se jednoduše zbaví přebytků vznikajícího methyltrifenyletheru vzorce XI
a dále je jedním z popsaných postupů debenzylován na valsartan vzorce VIII.
Následuje podrobný popis vynálezu:
Detritylace v samotném methanolu bez přidání jakéhokoliv katalyzátoru probíhá mícháním příslušného tritylovaného intermediátu s methanolem při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu methanolu, s výhodou při refluxu, kdy je reakce skončena během několika hodin. Při dodržení striktně bezvodých podmínek vzniká při reakci methyltrifenylmethylether vzorce XI, který se po skončení reakce snadno odstraní filtrací po ochlazení methanolového roztoku. Kromě methanolu lze použít také jiné primární alkoholy, například ethanol, dochází ale k podstatnému prodloužení reakční doby.
Pokud je výchozím tritylovaným intermediátem trityllosartan vzorce IV, získá se uvedeným postupem roztok volné „losartan kyseliny“ vzorce V, který se poté převede na draselnou sůl losartanu vzorce III působením uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu ·· ··· · • · · 4 · · · • · · · · · · η .···♦····· · / · · ·♦······ ····· ·· · · · · ·* draselného nebo hydroxidu draselného. Vlastní krystalizaci lze poté provést ze směsí alkoholu, s výhodou isopropanolu a antirozpouštědla, v němž je draselná sůl losartanu vzorce III nerozpustná, nebo s použitím jiných rozpouštědel, například acetonu. Tímto postupem lze získat mimořádně čistý produkt, neobsahující nečistoty běžné pro použití kyselého postupu, popřípadě postupu využívajícího hydroxid draselný. Deprotekci je možno bez podstatného zhoršení čistoty surové draselné soli losartanu vzorce III rovněž vést přímo za přítomnosti slabé báze, s výhodou uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu draselného, kdy produktem je přímo uvedená draselná sůl losartanu vzorce III.
Pokud je výchozím tritylováným intermediátem tritylirbesartan vzorce VII, získá se uvedeným postupem roztok irbesartanu vzorce VI, jeho zahuštěním a ochlazením se odstraní větší část reakcí vzniklého methyltrifenylmethyletheru vzorce XI. Dalším čištěním krystalizaci z vhodných rozpouštědel, například ethanolu, isopropanolu, lze získat vysoce čistý irbesartan.
Pokud je výchozím tritylovaným intermediátem benzylester tritylvalsartanu vzorce IX, je tento intermediát postupem podle vynálezu převeden na benzylester valsartanu vzorce X, který se jednoduše zbaví přebytků vznikajícího methyltrifenyletheru vzorce XI a dále je jedním z popsaných postupů debenzylován na valsartan vzorce VIII.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Butyl-4-chlor-l-[[(2'-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4-yl]methyl]-5-hydroxymethyl-imidazol
Suspense 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[[(2'-l-trityl-l/7-tetrazol-5-yl)-l,l-bifenyl-4yl]methyl]-5-hydroxymethyl-imidazolu (trityllosartan, IV) v 50 ml bezvodého methanolu byla refluxována po dobu 7 h. Poté byl roztok ochlazen na -10 °C a míchán za této teploty přes noc, vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého methanolu. Bylo získáno 3,7 g (90 %) methyltrifenylmethyletheru (XI). Spojené matečné louhy byly odpařeny a povařeny s 50 ml hexanu, směs byla ochlazena a nerozpustný podíl byl odsát, • · ···· w · · · · · • · · · míchán za laboratorní teploty s 50 ml cyklohexanu 10 h, nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 6,2 g produktu (98 %) o t.t. 186-188 °C. !H NMR spektrum (DMSO): 0.811, J= 7.24, 3H; 1.27 m, 2H; 1.47 m, 2H; 2.47 t, J= 7.57, 2H; 4.35 s, 2H; 5.26 s, 2H; 7.03-7.12 m, 4H; 7.49-7.73 m, 4H.
Příklad 2
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-l,l ‘-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
Suspense 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-17/-tetrazol-5-yl)-l,l-bifenyl-4-yl]5-(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 100 mlbezvodého methanolu byla refluxována po dobu 7 h. Poté byl roztok zahuštěn na ca 1/5 objemu a po ochlazení vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát a promyt malým množstvím vymraženého methanolu. Získáno bylo 3,71 g (90 %) methyltrifenylmethyletheru (XI). Filtrát byl odpařen a odparek rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Bylo přidáno 1,50 g KHCO3 a směs byla refluxována po dobu 4 h. Poté byl methanol odpařen a po přídavku acetonu odparek zkrystaloval. Krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 5,29 g (76,5 %) draselné soli 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-l,rbifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (III). T.t. dle DSC 229,7 °C (změna kryst. formy) a 274,6 °C. ’H NMR spektrum (DMSO): 0.83 t, 7=7.27, 3H; 1.26 m, 2H; 1.48 m, 2H; 2.511, 7=7.53,2H; 4.34 s, 2H; 5.23 s, 2H; 6.93 d, 7=8,36, 2H; 7.13 d, 7=8.34, 2H; 7.32-7.39 m, 3H; 7.55 m, 1H.
Příklad 3
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (losartanu, II)
K suspensi 10 g (0,0150 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-l//-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 2,10 g žíhaného uhličitanu draselného (0,0150 mol) a směs byla přivedena k varu. Po 6 h refluxu byla směs míchána přes noc bez zahřívání. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl • · odpařen a odparek po přidání acetonu zkrystaloval. Krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 4,98 g (72,0 %) draselné soli 2-butyl-4-chlorl-[(2'-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (III). T.t. dle DSC 233,9 °C (změna kryst. formy) a 273,5 °C.
Příklad 4
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-l,l ‘-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
K suspensi 10 g (0,0150 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 2,10 g žíhaného uhličitanu draselného (0,0150 mol) a směs byla přivedena k varu. Po 5 h refluxu byla směs míchána přes noc. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a ochlazen, vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl odpařen, odparek rozpuštěn ve 30 ml isopropylalkoholu a k vzniklému roztoku bylo přidáno 70 ml cyklohexanu. Vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 5,50 g (79,5 %) draselné soli 2-butyl-4-chlor-l-[(2'trifenylmethyltetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (III). T.t. dle DSC 232,7 °C (změna kryst. formy) a 272,9 °C.
Příklad 5
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-lT/-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
K suspensi 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-177-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 1,05 g žíhaného uhličitanu draselného (0,0075 mol) a směs přivedena k refluxu na olejové lázni. Po 8 h bylo zahřívání zastaveno a směs byla míchána přes noc. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a ochlazen, vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl odpařen a odparek po přidání acetonu zkrystaloval. Krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 4,98 g (72,0 %) draselné soli 2-butyl• · · ·
4-chlor-l-[(2'-l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (III). T.t. dle DSC 234,1 °C (změna kryst. formy) a 275,2 °C.
Příklad 6
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
K suspensi 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-lH-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 1,05 g žíhaného uhličitanu draselného (0,0075 mol) a směs přivedena k refluxu na olejové lázni. Po 8 h bylo zahřívání zastaveno a směs byla míchána přes noc. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a ochlazen, vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl odpařen, odparek rozpuštěn ve 30 ml isopropylalokoholu a bylo přidáno 70 ml cyklohexanu. Vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 6,12 g (88,5 %) draselné soli 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (III). T.t. dle DSC 229,1 °C (změna kryst. formy) a 271,8 °C.
Příklad 7
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-1 - [(21 H-tetrazol-5 -yl)-bifenyl-4-yl] -5 -(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
K suspensi 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-lH-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 1,52 g hydrogenuhličitanu draselného (0,0150 mol) a směs byla přivedena k varu. Po 6 h varu bylo zahřívání zastaveno a směs byla míchána přes noc. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl odpařen a odparek po přidání acetonu zkrystaloval. Krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 6,31 g (91,2 %) draselné soli 2-butyl4-chlor-l-[(2'-lFř-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (III). T.t. dle DSC 229,9 °C (změna kryst. formy) a 274,2 °C.
·· ···· • · · · · « 9 · · * * * • · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
9999 9 99 ··
Příklad 8
Draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu (losartanu, III)
K suspensi 10 g (0,015 mol) 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-l-trityl-l//-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (trityllosartan, IV) v 65 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 1,52 g hydrogenuhličitanu draselného (0,0150 mol) a směs byla přivedena k varu. Po 6 h varu bylo zahřívání zastaveno a směs byla míchána přes noc. Druhý den byl roztok zahuštěn na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučený methyltrifenylmethylether (XI) byl odsát. Filtrát byl odpařen a odparek po přidání acetonu zkrystaloval. Krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého acetonu. Bylo získáno 6,36 g (91,9 %) draselné soli 2-butyl4-chlor-l-[(2'-l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-5-(hydroxymethyl)-imidazolu (III). T.t. dle DSC 232,9 °C (změna kryst. formy) a 274,5 °C.
Příklad 9
2-Butyl-3-[[2‘-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l‘-bifenyl]-4-yl]methyl-l,3- diazaspiro[4.4]non-l-en (irbesartan, VI)
Suspense 1 g (0,0015 mol) 2-butyl-3-[2'-(l-trityl-l//-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4-ylmethyl]l,3-diaza-spiro[4.4]non-l-en-4-one (tritylirbesartan, VII) v 10 ml bezvodého methanolu byla refluxována po dobu 10 h. Poté byl roztok ochlazen na -10 °C a míchán za této teploty přes noc, vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého methanolu. Bylo získáno 0,30 g (73 %) methyltrifenylmethyletheru (XI). Spojené matečné louhy byly odpařeny. Vzniklý surový irbesartan (VI) byl krystalován z isopropanolu a promyt hexanem. Bylo získáno 0,45 g (71 %) irbesartanu (VI). T.t. = 180°C-181 °C.
Příklad 10
V-(l-Oxopentyl)-V-[[2'-(177-tetrazol-5-yl)[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (valsartan,
VIII)
Suspense 10 g (0,013 mol) benzylesteru V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l-trityl-l//-tetrazol-5yl)[l,1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (benzylester tritylvalsartanu, IX) v 75 ml bezvodého methanolu byla refluxována po dobu 10 h. Poté byl roztok ochlazen na -10 °C a míchán za této teploty přes noc, vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého methanolu. Bylo získáno 3 g (84 %) methyltrifenylmethyletheru (XI). Poté byl surový benzylester valsartanu (X) rozpuštěn ve 20 ml methanolu a hydrogenován na 3%
Pd/C. Po odstranění katalyzátoru byl matečný roztok odpařen k suchu a po krystalizaci ze směsi ethylacetát/cyklohexan vykrystalovalo 3 g (53 %) valsartanu (VIII). T.t. = 109°C-113 °C.
Příklad 11
V-(l-Oxopentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (valsartan, VIII)
Suspense 10 g (0,013 mol) benzylesteru V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l-trityl-lH-tetrazol-5yl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (benzylester tritylvalsartanu, IX) v 75 ml bezvodého methanolu byla refluxována po dobu 10 h. Poté byl roztok ochlazen na -10 °C a míchán za této teploty přes noc, vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím vymraženého methanolu. Takto vzniklý methanolový roztok byl po přidání hydroxidu draselného (0,6 g) refluxován 4 h. Methanol byl vakuově odpařen, směs byla naředěna 10 ml vody a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou byl valsartan extrahován ethylacetátem (3 x 40 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 25 ml), zahuštěna na objem 30 ml a po přidání cyklohexanu (50 ml) vy kry stalo val produkt. Po odsátí a vysušení za vakua bylo získáno 3,5 g (62 %) valsartanu (VIII). T.t. = 109-113 °C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z l-trifenylmethyl-5-(4'-subst. methyl-l,r-bifenyl-2-yl)-l//-tetrazolů obecného vzorce I kde R představuje skupiny vzorců a kde R1, R2 a R3 mohou být H, halogen, nerozvětvený i rozvětvený C1-C5 alkyl, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 alkoxymethyl nebo benzyl, nebo kde R2 a R3 mohou dohromady tvořit nasycený nebo nenasycený kruh C5-C7, popřípadě nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, vyznačující se tím, že se provádí solvolýzou v bezvodém jednoduchém alkoholu s počtem uhlíků Cl až C5 v neutrálním nebo slabě bazickém prostředí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tritylováným intermediátem vzorce I je trityllosartan vzorce IV
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tritylo váným intermediátem vzorce I je tritylirbesartan vzorce VII ·· ···· ·· ····
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tritylováným intermediátem vzorce I je benzylester tritylvalsartanu vzorce IX 'CPh·:(IX)
- 5. Způsob výroby léčiva obecného vzorce IIM (II) kde R představuje skupiny vzorců a kde M je buď vodík nebo alkalický kov, vyznačující se tím, že se provede solvolýza sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, a popřípadě, je-li M alkalický kov, reakce s látkou vzorce MnB, kde n nabývá hodnot od 1 do 3, B je buď hydroxylová skupina, nebo anion slabé kyseliny, s výhodou CO32', HCO3'.
- 6. Způsob výroby draselné soli 2-butyl-4-chlor-l-[[(2'-l/ř-tetrazol-5-yl)-l,l‘-bifenyl-4yl]methyl]-5-hydroxymethyl-imidazolu vzorce III99 999999 9 99 99 9 9 9 9 • * » · »· · 9Κ (lil) známého pod nechráněným názvem losartan, podle nároku 2, vyznačující se tím, že 2-butyl-4chlor-1-[[2' -(1 -tri tyl-1 //-tetrazol-5 -yl)-1,1 ‘ -bifenyl-4-yl] methyl] -5 -hydroxymethyl-imidazol vzorce IVCl (IV) se reakcí v bezvodém methanolu nebo ethanolu převede na volnou „kyselinu losartanu“ vzorce VNH (V) která se převede uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem draselným nebo hydroxidem draselným na draselnou sůl losartanu vzorce III a po odpaření alkoholu se produkt vykrystaluje ze směsi isopropanolu a rozpouštědla, v němž je draselná sůl losartanu nerozpustná, nebo z acetonu.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v bezvodém methanolu s ekvivalentem uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu draselného.
- 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že výchozí 2-butyl-3-[[2'-(l-trityl-l/7-tetrazol5-yl)-l,l ‘-bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diaza-spiro[4.4]non-l-en-4-on, označovaný jako tritylirbesartan vzorce VIIΦ· ·«·« ·· ♦· • · · · · · · a methyltrifenylmethylether vzorce XIH3CO- (XI) po jehož odstranění a krystalizací se získá vysoce čistý irbesartan vzorce VI.
- 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se benzylester V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(ltrityl-l//-tetrazol-5-yl)-l,l '-bifenyl-4-yl]methyl]-L-valinu, označovaný jako benzylester tritylvalsartanu vzorce IX reakcí v bezvodém methanolu nebo ethanolu převede na benzylester V-(l-oxopentyl)-V-[[2'(l//-tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl]methyl]-L-valinu, označovaný jako benzylester valsartanu vzorce X ·« ··*» ·· ·*·· jehož debenzylací se získá valsartan vzorce VIII
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032319A CZ297016B6 (cs) | 2003-08-27 | 2003-08-27 | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |
| PCT/CZ2004/000051 WO2005021535A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| US10/569,428 US20060287537A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Method of removing the triphenylmethane protecting group |
| CA002536781A CA2536781A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| UAA200603282A UA86947C2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Method for the production of losartan |
| PL379886A PL379886A1 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
| PT04762303T PT1658281E (pt) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Método de remoção do grupo protector trifenilmetano |
| AT04762303T ATE482950T1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| SK5014-2006A SK50142006A3 (sk) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Spôsob odstraňovania trifenylmetánovej ochrannej skupiny |
| HR20060119A HRP20060119A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| EA200600079A EA011507B1 (ru) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Способ получения калиевой соли лосартана |
| ES04762303T ES2348300T3 (es) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano. |
| EP04762303A EP1658281B1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| DE602004029373T DE602004029373D1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| PL04762303T PL1658281T3 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
| YUP-2006/0125A RS20060125A (sr) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Postupak za uklanjanje trifenilmetanske grupe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032319A CZ297016B6 (cs) | 2003-08-27 | 2003-08-27 | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032319A3 true CZ20032319A3 (cs) | 2005-04-13 |
| CZ297016B6 CZ297016B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=34384005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032319A CZ297016B6 (cs) | 2003-08-27 | 2003-08-27 | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297016B6 (cs) |
| UA (1) | UA86947C2 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| DE69517832T2 (de) * | 1994-01-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolyl-Verbindungen |
-
2003
- 2003-08-27 CZ CZ20032319A patent/CZ297016B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-26 UA UAA200603282A patent/UA86947C2/ru unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297016B6 (cs) | 2006-08-16 |
| UA86947C2 (en) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2036304C (en) | Pyrimidinedione derivatives, their production and use | |
| JP3366786B2 (ja) | 二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形 | |
| SK50142006A3 (sk) | Spôsob odstraňovania trifenylmetánovej ochrannej skupiny | |
| WO2011014611A2 (en) | Preparation of olmesartan medoxomil | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| JP2014524887A (ja) | アジルサルタンの改善された製造方法 | |
| JP2004520446A5 (cs) | ||
| CZ301029B6 (cs) | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu | |
| EP1474417B1 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium | |
| WO2012055994A1 (en) | Process for preparing olmesartan medoxomil | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím | |
| EA007323B1 (ru) | Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| JP2011513268A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| CN101208313A (zh) | 2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛的金属盐 | |
| CZ299265B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| WO2006131632A1 (fr) | Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation | |
| JP2010077070A (ja) | イミダゾール誘導体の精製方法 | |
| CZ298329B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| Young &Co | EUROPEAN PATENT SPECIFICATION | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| JPH07188171A (ja) | １、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−メチルスルホニルアミノメチルピリジン | |
| EP1634880A2 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120827 |