CZ299265B6 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) - Google Patents
Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299265B6 CZ299265B6 CZ20050664A CZ2005664A CZ299265B6 CZ 299265 B6 CZ299265 B6 CZ 299265B6 CZ 20050664 A CZ20050664 A CZ 20050664A CZ 2005664 A CZ2005664 A CZ 2005664A CZ 299265 B6 CZ299265 B6 CZ 299265B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- ethyl
- methyl
- benzimidazole
- biphenyl
- Prior art date
Links
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- -1 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Chemical group 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- URBZTHAAIXNMEP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 URBZTHAAIXNMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- BCPWNYREAURMOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(OCC)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 BCPWNYREAURMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- MOHQWFWIPOOTGV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3N(N=NN=3)C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 MOHQWFWIPOOTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical group CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC=O TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, známého pod nechráneným názvem candesartan cilexetil, spocívá v tom, že k selektivnímu odchránení tritylové skupiny z 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se použije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace v inertním bezvodém rozpouštedle, zejména ethylacetátu. Po filtraci a odparení se produkt získá krystalizací.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2’—(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I
(O
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Candesartan cilexetil vzorce I se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5 196 444 a US patent 5 763 619) následujícím postupem:
Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-GV-trifenylmethyll/Metrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5 196 444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5 196 444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5 763 619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxyl-[[2’-(l#-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu, známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil. Protože candesartan cilexetil je proléčivo obsahující poměrně nestálou cilexetilovou skupinu, nelze použít většinu postupů používaných k odstranění tritylové chránící skupiny. Podstata v tomto patentu popisovaného postupu spočívá na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2- 1 CZ 299265 B6 ethoxy-l-[[2’-(W-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxylátu lze provést katalytickou hydrogenací v inertním bezvodém rozpouštědle. Produkt se po filtraci a odpaření získá krystalizací. Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakčních podmínek působením použitých katalyzátorů vodík.
Tato metodika je známá pod názvem Catalytic Transfer Hydrogenation (CTH), v českém jazyce se obvykle označuje jako transfer hydrogenace.
Následuje podrobný popis vynálezu:
ío Katalytická hydrogenolytická detritylace se provádí na obvyklých hydrogenačních katalyzátorech, s výhodou na palladiu na aktivním uhlí za normálního nebo mírně zvýšeného tlaku v inertním bezvodém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu. Reakci je možno provádět za teploty 10 až 60 °C, nejlépe za laboratorní teploty nebo mírně zvýšené teploty do 50 °C. Tlak při katalytické hydrogenací může dosahovat až 5 MPa vodíku. Při reakci vzniká trifenylmethan vzorce III
který se ze surového produktu odstraní krystalizací z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy C1-C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C|-C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether a methyl-/25 butylether, a estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, nebo alifatické uhlovodíky C5-Cg, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan.
Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakčních podmínek působením použitých katalyzátorů vodík. Jako katalyzátor se může použít palladium na různých nosičích, s výhodou na aktivním uhlí, ale i aktivovaný nikl nebo měď. Jako donor vodíku lze použít například kyselinu mravenčí, mravenčan amonný, mravenčany alkalických kovů, hydrazinhydrát, hydrazinium monoformiát, cyklohexen, 1,4-cyklohexadien a další.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
. 7 .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(l.ř/-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát I l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyfi-2-ethoxy-l-[[2’-fiV-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl—t-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát II (2 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (30 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosférického tlaku při teplotě 40 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (5 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán hexan (50 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí hexanem (2x10 ml) bylo získáno 1,3 g (91 %) produktu jako bílé krystalické látky. Látka byla rekrystalována ze směsi ethylacetát, hexan 1:1 za vzniku 1 g bílé krystalické látky. *HNMR (250 MHz, (CDCfi) δ: 1,13-1,50 (12H, m); 1,64 (2H, m); 1,79 (2H, m); 4,10-4,50 (3H, m); 5,62 (2h, d); 6,65-6,93 (7H, m); 7,27-7,28 (1H, m); 7,46-7,48 (1H, m); 7,56-7,59 (2H, m); 7,98-8,02 (1H, m).
Příklad 2 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát I l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(jV-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát II (5 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (70 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosférického tlaku při teplotě 50 °C 16 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (10 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán heptan (100 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 (2 x 20 ml) bylo získáno 3,1 g produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 3 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-{l//-tetrazoÍ-5-yl)bifenyl—l-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát I l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-fiV-trifenylmethyl-lJf/-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát II (5 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a po přidání 0,25 g palladia na aktivním uhlí (10%) byla směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 5 MPa vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl překrystalován z toluenu. Vzniklé krystaly byly pak překrystalovány z acetonitrilu (15 ml). Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 (2 x 10 ml) bylo získáno 3,3 g produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifěnyl-4-yl]methyl|benzimidazol-7-karboxylát l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-fiV-trifenylmethyl-l/y-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát II (1 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za tlaku 1 MPa vodíku při teplotě 30 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v cyklohexanu (5 ml). Nerozpustný podíl byl odsát, promyt cyklohexanem a krystalován ze směsi isopropanol-heptan. Vzniklé krystaly byly míchány ve směsi heptan-aceton 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí heptanem (2x10 ml) bylo získáno 0,6 g produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 5
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l —[[2 ’—(1 //-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y 11 methy 1 ]benzimidazol-7-karboxylát
K roztoku 1 -(cyklohexy loxykarbony loxyjethy 1-2-ethoxy-1 -[[2 ’-(V-trifenylmethyl-1 H-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu II (1 g) v ethylacetátu (50 ml) byl postupně přidán mravenčan amonný (1 g) a 0,1 palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 50 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (3 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (20 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 bylo získáno 0,5 produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 6
-(Cyklohexy loxykarbony loxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(14/-tetrazol-5-y l)bifenyl^4-yl jmethyl]benzimidazol-7-karboxylát I
K roztoku 1 -(eyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(V-trifenylmethyl-l 77-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu II (5 g) v ethylacetátu (200 ml) byl postupně přidán cyklohexen (10 g) a 0,5 g palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 60 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (10 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (100 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 bylo získáno 3,0 g produktu jako bílé krystalické látky.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil, vyznačující se tím, že k selektivnímu odchránění tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-4CZ 299265 B6 [[2’-(jV-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se použije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí v inertním bezvodém rozpouštědle, zejména ethylacetátu, za vzniku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2’-{l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I a po filtraci a odpaření se produkt získá krystalizací.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách 10 až 60 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku do 5 MPa vodíku.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická transfer hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá mravenčan amonný.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá cyklohexen.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použije cyklohexan.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použije směs alifatického alkoholu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použije směs halogenovaného rozpouštědla s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použije směs acetonu nebo 2-butanonu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použije směs esteru karboxylové kyseliny s alifatickým alkoholem, s výhodou methylacetátu, ethylacetátu nebo isopropylacetátu, s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050664A CZ299265B6 (cs) | 2005-10-20 | 2005-10-20 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050664A CZ299265B6 (cs) | 2005-10-20 | 2005-10-20 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005664A3 CZ2005664A3 (cs) | 2007-05-02 |
| CZ299265B6 true CZ299265B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=38007599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050664A CZ299265B6 (cs) | 2005-10-20 | 2005-10-20 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ299265B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009157001A3 (en) * | 2008-06-24 | 2011-01-06 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of candesartan cilexetil |
| JP2012036104A (ja) * | 2010-08-04 | 2012-02-23 | Dainippon Printing Co Ltd | カンデサルタンシレキセチルの製造法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0503785A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-09-16 | Sankyo Company Limited | 1-Biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5763619A (en) * | 1994-01-28 | 1998-06-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the production of tetrazolyl compounds |
| WO2005111021A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil in high purity |
-
2005
- 2005-10-20 CZ CZ20050664A patent/CZ299265B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| EP0503785A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-09-16 | Sankyo Company Limited | 1-Biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5763619A (en) * | 1994-01-28 | 1998-06-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the production of tetrazolyl compounds |
| WO2005111021A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil in high purity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009157001A3 (en) * | 2008-06-24 | 2011-01-06 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of candesartan cilexetil |
| JP2012036104A (ja) * | 2010-08-04 | 2012-02-23 | Dainippon Printing Co Ltd | カンデサルタンシレキセチルの製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005664A3 (cs) | 2007-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI496781B (zh) | 製備｛４，６－二胺基－２－［１－（２－氟苯甲基）－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－３－基］嘧啶－５－基｝甲基胺基甲酸甲酯之方法及其使用作為醫藥活性化合物之純化 | |
| MX2008012755A (es) | Derivados de biciclooctano, proceso de prepacion y uso farmaceutico de los mismos. | |
| AU2007316693A1 (en) | Method for preparing Medetomidine and its salts | |
| CA2781922A1 (en) | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| EP3601262A1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| US6710183B2 (en) | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| CZ299265B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| CN101155820B (zh) | 6,7,8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备方法 | |
| EP2303870A2 (en) | Process for preparation of candesartan cilexetil | |
| US20050033088A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivative, an intermediate of Venlafaxine hydrochloride | |
| EP1912956B1 (en) | Metal salts of 2'-(1h-tetraz0l-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-carboxaldehyde | |
| CN104788429A (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
| CZ298329B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| CN101012266B (zh) | 环维黄杨星c的大规模工业化制备方法 | |
| RU2315046C2 (ru) | Способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты | |
| CN117843545A (zh) | 一种2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈及其盐酸盐的制备方法 | |
| JP4769464B2 (ja) | アルコール化合物の製造方法 | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím | |
| WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| CZ302240B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu | |
| EP2001869A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151020 |