CZ2005664A3

CZ2005664A3 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Info

Publication number: CZ2005664A3
Application number: CZ20050664A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2007-05-02
Also published as: CZ299265B6

Abstract

Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, známého pod nechráneným názvem candesartan cilexetil, vyznacující se tím, ze k selektivnímu odchránení tritylové skupiny z 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se pouzije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace v inertním bezvodém rozpoustedle, zejména ethylacetátu, za vzniku 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I a po filtraci a odparení se produkt získá krystalizací.

Description

Způsob výroby 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2'-(l//-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l~(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'-(lZ/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I

Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.

Dosavadní stav techniky

Candesasartan cilexetil vzorce I se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5,196,444 a US patent 5,763,619) následujícím postupem:

Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(jV-trifenylmethyl-177tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5,196,444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5,196,444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím * ·· ······ ·· · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ··· bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5,763,619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.

Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu, známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil. Protože candesartan cilexetil je proléčivo obsahující poměrně nestálou cilexetilovou skupinu, nelze použít většinu postupů používaných k odstranění tritylové chránící skupiny. Podstata v tomto patentu popisovaného postupu spočívá na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-177-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu lze provést katalytickou hydrogenací v inertním bezvodém rozpouštědle. Produkt se po filtraci a odpaření získá krystalizací. Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakční ch podmínek působením použitých katalyzátorů vodík. Tato metodika je známá pod názvem Catalytic Transfer Hydrogenation (CTH), v českém jazyce se obvykle označuje jako transfer hydrogenace.

Následuje podrobný popis vynálezu:

Katalytická hydrogenolytická detritylace se provádí na obvyklých hydrogenačních katalyzátorech, s výhodou na palladiu na aktivním uhlí za normálního nebo mírně zvýšeného tlaku v inertním bezvodém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu. Reakci je možno provádět za teploty 10 až 60 °C, nejlépe za laboratorní teploty nebo mírně zvýšené teploty do 50 °C. Tlak při katalytické hydrogenací může dosahovat až 50 atmosfér vodíku. Při reakci vzniká trifenylmethan vzorce III • ·· ······ ♦ · · · · · · • · · · · · · · • · · ···· ··

HΠ

• · · · · · ··· ·· · · ·· · (lil) který se ze surového produktu odstraní krystalizací z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy C1-C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether a methyl-Z-butylether, a estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopopylacetát, nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, nebo alifatické uhlovodíky Cs-Cg, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan.

Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakčních podmínek působením použitých katalyzátorů vodík. Jako katalyzátor se může použít paladium na různých nosičích, s výhodou na aktivním uhlí, ale i aktivovaný nikl nebo měď. Jako donor vodíku lze použít například kyselinu mravenčí, mravenčan amonný, mravenčany alkalických kovů, hydrazinhydrát, hydrazinium monoformiát, cyklohexen, 1,4cyklohexadien a další.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

• · 9 ·· 99

9 9 9

9 9

9 9 · 9

9··· ·· > · 9 9 9

9 9 999

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l -[[2 '-(/V-trifenylmethyl- l/7-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (2 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (30 ml) a po přidám 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosferického tlaku při teplotě 40 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (5 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán hexan (50 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí hexanem (2 x 10 ml) bylo získáno 1,3 g (91 %) produktu jako bílé krystalické látky. Látka byla rekrystalována ze směsi ethylacetát, hexan 1:1 za vzniku 1 g bílé krystalické látky. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,13 - l,50(12H,m); l,64(2H,m); l,79(2H,m); 4,10-4,50(3H,m); 5,62(2h,d); 6,656,93(7H,m); 7,27-7,28(lH,m); 7,46-7,48(lH,m); 7,56-7,59(2H,m); 7,98-8,02(lH,m)

Příklad 2 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2 '-(Y-trifenylmethyl-1 H-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (5 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (70 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosferického tlaku při teplotě 50 °C 16 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (10 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán heptan (100 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptanaceton 10 : 1 (2 x 20 ml) bylo získáno 3,1 g produktu jako bílé krystalické látky.

·· ·· • · · · « φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφφ φφ φφφ

Příklad 3 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/f-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 - [ [2 '-(jV-trifenylmethyl-177-tetrazol-5 yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (5 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a po přidání 0,25 g palladia na aktivním uhlí (10%) byla směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 50 atmosfér vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl překrystalován z toluenu. Vzniklé krystaly byly pak překrystalovány z acetonitrilu (15 ml). Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10 : 1 (2 x 10 ml) bylo získáno 3,3 g produktu jako bílé krystalické látky.

Příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7 -karboxylát (I) l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (1 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za tlaku 10 atmosfér vodíku při teplotě 30 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v cyklohexanu (5 ml). Nerozpustný podíl byl odsát, promyt cyklohexanem a krystalován ze směsi isopropanol - heptan. Vzniklé krystaly byly míchány ve směsi heptan - aceton 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí heptanem (2 x 10 ml) bylo získáno 0.6 g produktu jako bílé krystalické látky.

• ·		··	9 ··			99	9999
• «	•	•	♦ · ·	•	•	•	9
•	•	•	• 9	•	9	•	9 9·
• ····	•	• • ·	9 9 • · · ··	•	9	9 99	9 999

Příklad 5 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

K roztoku 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2 '-(TV-trifenylmethyl-1Htetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (1 g) v ethylacetátu (50 ml) byl postupně přidán mravenčan amonný (1 g) a 0,1 g palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 50 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (3 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (20 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan - aceton 10:1 bylo získáno 0,5 g produktu jako bílé krystalické látky.

Příklad 6 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7 -karboxylát (I)

K roztoku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-177tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (5 g) v ethylacetátu (200 ml) byl postupně přidán cyklohexen (10 g) a 0,5 g palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 60 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (10 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (100 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 bylo získáno 3,0 g produktu jako bílé krystalické látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(17f-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I

O~<AA (i) známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil, vyznačující se tím, že k selektivnímu odchránění tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy1 -[[2 '-(/V-trifenylmethyl- lZ/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se použije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace v inertním bezvodém rozpouštědle, zejména ethylacetátu, za vzniku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lí/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I a po filtraci a odpaření se produkt získá krystalizací.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách 10 °C až 60 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku do 50 atmosfér vodíku.

•· ··*· • · • ··· ·· 999
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická transfer hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá mravenčan amonný.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá cyklohexen.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije cyklohexan.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs alifatického alkoholu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs halogenovaného rozpouštědla s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs acetonu nebo 2-butanonu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs esteru karboxylové kyseliny s alifatickým alkoholem, s výhodou methylacetátu, ethylacetátu nebo isopropylacetátu, s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.