CZ2005664A3 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) - Google Patents

Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) Download PDF

Info

Publication number
CZ2005664A3
CZ2005664A3 CZ20050664A CZ2005664A CZ2005664A3 CZ 2005664 A3 CZ2005664 A3 CZ 2005664A3 CZ 20050664 A CZ20050664 A CZ 20050664A CZ 2005664 A CZ2005664 A CZ 2005664A CZ 2005664 A3 CZ2005664 A3 CZ 2005664A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
methyl
benzimidazole
biphenyl
carboxylate
Prior art date
Application number
CZ20050664A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299265B6 (cs
Inventor
Rádl@Stanislav
Stach@Jan
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20050664A priority Critical patent/CZ299265B6/cs
Publication of CZ2005664A3 publication Critical patent/CZ2005664A3/cs
Publication of CZ299265B6 publication Critical patent/CZ299265B6/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, známého pod nechráneným názvem candesartan cilexetil, vyznacující se tím, ze k selektivnímu odchránení tritylové skupiny z 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se pouzije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace v inertním bezvodém rozpoustedle, zejména ethylacetátu, za vzniku 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I a po filtraci a odparení se produkt získá krystalizací.

Description

Způsob výroby 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2'-(l//-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l~(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'-(lZ/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Candesasartan cilexetil vzorce I se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5,196,444 a US patent 5,763,619) následujícím postupem:
Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(jV-trifenylmethyl-177tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5,196,444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5,196,444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím * ·· ······ ·· · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ··· bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5,763,619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu, známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil. Protože candesartan cilexetil je proléčivo obsahující poměrně nestálou cilexetilovou skupinu, nelze použít většinu postupů používaných k odstranění tritylové chránící skupiny. Podstata v tomto patentu popisovaného postupu spočívá na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-177-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu lze provést katalytickou hydrogenací v inertním bezvodém rozpouštědle. Produkt se po filtraci a odpaření získá krystalizací. Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakční ch podmínek působením použitých katalyzátorů vodík. Tato metodika je známá pod názvem Catalytic Transfer Hydrogenation (CTH), v českém jazyce se obvykle označuje jako transfer hydrogenace.
Následuje podrobný popis vynálezu:
Katalytická hydrogenolytická detritylace se provádí na obvyklých hydrogenačních katalyzátorech, s výhodou na palladiu na aktivním uhlí za normálního nebo mírně zvýšeného tlaku v inertním bezvodém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu. Reakci je možno provádět za teploty 10 až 60 °C, nejlépe za laboratorní teploty nebo mírně zvýšené teploty do 50 °C. Tlak při katalytické hydrogenací může dosahovat až 50 atmosfér vodíku. Při reakci vzniká trifenylmethan vzorce III • ·· ······ ♦ · · · · · · • · · · · · · · • · · ···· ··
• · · · · · ··· ·· · · ·· · (lil) který se ze surového produktu odstraní krystalizací z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy C1-C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether a methyl-Z-butylether, a estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopopylacetát, nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, nebo alifatické uhlovodíky Cs-Cg, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan.
Reakci lze provádět také bez použití vodíku pomocí vhodných činidel uvolňujících za reakčních podmínek působením použitých katalyzátorů vodík. Jako katalyzátor se může použít paladium na různých nosičích, s výhodou na aktivním uhlí, ale i aktivovaný nikl nebo měď. Jako donor vodíku lze použít například kyselinu mravenčí, mravenčan amonný, mravenčany alkalických kovů, hydrazinhydrát, hydrazinium monoformiát, cyklohexen, 1,4cyklohexadien a další.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · 9 ·· 99
9 9 9
9 9
9 9 · 9
9··· ·· > · 9 9 9
9 9 999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l -[[2 '-(/V-trifenylmethyl- l/7-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (2 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (30 ml) a po přidám 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosferického tlaku při teplotě 40 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (5 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán hexan (50 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí hexanem (2 x 10 ml) bylo získáno 1,3 g (91 %) produktu jako bílé krystalické látky. Látka byla rekrystalována ze směsi ethylacetát, hexan 1:1 za vzniku 1 g bílé krystalické látky. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,13 - l,50(12H,m); l,64(2H,m); l,79(2H,m); 4,10-4,50(3H,m); 5,62(2h,d); 6,656,93(7H,m); 7,27-7,28(lH,m); 7,46-7,48(lH,m); 7,56-7,59(2H,m); 7,98-8,02(lH,m)
Příklad 2 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2 '-(Y-trifenylmethyl-1 H-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (5 g) byl rozmíchán v ethylacetátu (70 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za atmosferického tlaku při teplotě 50 °C 16 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v acetonu (10 ml). Po 3 h látka vykrystalovala, byl přidán heptan (100 ml) a směs byla dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptanaceton 10 : 1 (2 x 20 ml) bylo získáno 3,1 g produktu jako bílé krystalické látky.
·· ·· • · · · « φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφφ φφ φφφ
Příklad 3 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/f-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 - [ [2 '-(jV-trifenylmethyl-177-tetrazol-5 yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (5 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a po přidání 0,25 g palladia na aktivním uhlí (10%) byla směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 50 atmosfér vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl překrystalován z toluenu. Vzniklé krystaly byly pak překrystalovány z acetonitrilu (15 ml). Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10 : 1 (2 x 10 ml) bylo získáno 3,3 g produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7 -karboxylát (I) l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (II) (1 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml) a po přidání 0,5 g palladia na aktivním uhlí (3%) byla směs hydrogenována za tlaku 10 atmosfér vodíku při teplotě 30 °C 24 h. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen a odparek byl rozmíchán v cyklohexanu (5 ml). Nerozpustný podíl byl odsát, promyt cyklohexanem a krystalován ze směsi isopropanol - heptan. Vzniklé krystaly byly míchány ve směsi heptan - aceton 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí heptanem (2 x 10 ml) bylo získáno 0.6 g produktu jako bílé krystalické látky.
• · ·· 9 ·· 99 9999
• « ♦ · · 9
• 9 9 9 9·
• ···· • • · 9 9 • · · ·· 9 9 99 9 999
Příklad 5 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
K roztoku 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2 '-(TV-trifenylmethyl-1Htetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (1 g) v ethylacetátu (50 ml) byl postupně přidán mravenčan amonný (1 g) a 0,1 g palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 50 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (3 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (20 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan - aceton 10:1 bylo získáno 0,5 g produktu jako bílé krystalické látky.
Příklad 6 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7 -karboxylát (I)
K roztoku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-177tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (5 g) v ethylacetátu (200 ml) byl postupně přidán cyklohexen (10 g) a 0,5 g palladia na aktivním uhlí (10%) a směs byla míchána při teplotě 60 °C 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován přes křemelinu, reakční směs byla odpařena a rozmíchána v acetonu (10 ml), po vypadnutí tuhého podílu byla směs 1 h míchána za laboratorní teploty. Po přidání heptanu (100 ml) byla směs dále míchána 2 h za chlazení na 0 °C. Po odsátí a promytí směsí heptan-aceton 10:1 bylo získáno 3,0 g produktu jako bílé krystalické látky.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(17f-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I
    O~<AA (i) známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil, vyznačující se tím, že k selektivnímu odchránění tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy1 -[[2 '-(/V-trifenylmethyl- lZ/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II se použije katalytická hydrogenace nebo katalytická transfer hydrogenace v inertním bezvodém rozpouštědle, zejména ethylacetátu, za vzniku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lí/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I a po filtraci a odpaření se produkt získá krystalizací.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách 10 °C až 60 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku do 50 atmosfér vodíku.
    •· ··*· • · • ··· ·· 999
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická transfer hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru palladia na aktivním uhlí.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá mravenčan amonný.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako donor vodíku používá cyklohexen.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije cyklohexan.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs alifatického alkoholu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs halogenovaného rozpouštědla s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs acetonu nebo 2-butanonu s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
  12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs esteru karboxylové kyseliny s alifatickým alkoholem, s výhodou methylacetátu, ethylacetátu nebo isopropylacetátu, s nepolárním rozpouštědlem, například s pentanem, hexanem, heptanem nebo isooktanem.
CZ20050664A 2005-10-20 2005-10-20 Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) CZ299265B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050664A CZ299265B6 (cs) 2005-10-20 2005-10-20 Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050664A CZ299265B6 (cs) 2005-10-20 2005-10-20 Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2005664A3 true CZ2005664A3 (cs) 2007-05-02
CZ299265B6 CZ299265B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=38007599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050664A CZ299265B6 (cs) 2005-10-20 2005-10-20 Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ299265B6 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009157001A2 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 Hetero Research Foundation Process for preparation of candesartan cilexetil
JP5614153B2 (ja) * 2010-08-04 2014-10-29 大日本印刷株式会社 カンデサルタンシレキセチルの製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
FI112942B3 (fi) * 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
ATE194603T1 (de) * 1994-01-28 2000-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Ein verfahren zur herstellung von tetrazolyl- verbindungen
CN1953973A (zh) * 2004-05-05 2007-04-25 特瓦制药工业有限公司 高纯度坎地沙坦酯的制备

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299265B6 (cs) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007316693B2 (en) Method for preparing Medetomidine and its salts
CZ2005679A3 (cs) Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv
HRP20060119A2 (en) A method of removing the triphenylmethane protecting group
HU227474B1 (en) Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
TW201200513A (en) Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound
EA019331B1 (ru) Получение налмефена гидрохлорида из налтрексона
JP2004520446A (ja) ロサルタンカリウムの結晶化方法
CZ2005664A3 (cs) Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ301029B6 (cs) Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu
CN104788429B (zh) 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法
US20100210853A1 (en) Process for preparation of candesartan cilexetil
EP1912956B1 (en) Metal salts of 2&#39;-(1h-tetraz0l-5-yl) -1,1&#39;-biphenyl-4-carboxaldehyde
CZ298329B6 (cs) Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CN104230909B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN112094241B (zh) 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法
CN117843545A (zh) 一种2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈及其盐酸盐的制备方法
CN107778307B (zh) 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法
CN114671890A (zh) 一种高效稳定的依维莫司制备方法
CZ732587A3 (en) Optically active 2-methyl-1-(4/trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof
CN118496158A (zh) 一种艾曲泊帕乙醇胺的制备方法
WO2006098705A1 (en) Process for producing biphenyl-tetrazole compounds
WO2019113435A1 (en) Process for the preparation of a 1,3-disubstituted pyrazole compound
CZ297016B6 (cs) Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4&#39;-subst. aminomethyl-1,1&#39; -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím
WO2008152514A2 (en) Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof
CN101735162A (zh) 苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151020