TW201615625A - 製備１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－甲醛及１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－羧酸酯之方法 - Google Patents

製備１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－甲醛及１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－羧酸酯之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201615625A
TW201615625A TW104102409A TW104102409A TW201615625A TW 201615625 A TW201615625 A TW 201615625A TW 104102409 A TW104102409 A TW 104102409A TW 104102409 A TW104102409 A TW 104102409A TW 201615625 A TW201615625 A TW 201615625A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
pyrazole
difluoromethyl
fluoro
carbaldehyde
Prior art date
Application number
TW104102409A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI628168B (zh
Inventor
諾伯特 路
薩吉 帕薩諾克
Original Assignee
拜耳作物科學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳作物科學公司 filed Critical 拜耳作物科學公司
Publication of TW201615625A publication Critical patent/TW201615625A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI628168B publication Critical patent/TWI628168B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本發明係關於一種製備式(I)之1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯之新穎方法，其以1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯為起始物，藉助於還原性脫鹵反應來製備， □

Description

製備1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛及1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸酯之方法
本發明係關於一種製備式(I)之1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯之新穎方法，其以式(II)之1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯為起始物，藉助於還原性脫鹵反應來製備，
其中R1為C1-C6烷基且R為H或C1-C6烷氧基。
1-烷基-3-鹵烷基-5-氟吡唑甲醛及其酯為用於製備植物保護活性成分(尤其SDHI殺真菌劑)之重要構成嵌段。
迄今為止，典型地以二氟甲基乙醯乙酸酯為起始物以多階段轉化來製備1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛(WO 2011061205)：
用於此轉化之起始物質(亦即二氟乙醯乙酸乙酯)為相當不穩定的化合物，其難以純化且在儲存期間會有品質損失。此使得難以使用此化合物(尤其在工業規模上)。
帶有CF2H基團之吡唑化合物的轉化亦為具有挑戰性的工作，因為此基團在酸性條件下相當不穩定且容易釋放氟離子，氟離子會損壞反應容器，尤其在技術規模上。
由WO 2012/010692獲知用於經由3-氯二氟甲基吡唑羧酸酯之還原來製備1-烷基-3-氟烷基吡唑-羧酸之酯的方法。然而，未知且不能預期CF2Cl基團之還原性脫鹵反應會在於位置5上帶有鹵素原子或於位置4上帶有醛官能基的吡唑中發生而不對該位置5上之鹵素原子或位置4上之醛官能基產生非所需之影響。相反地，熟習此項技術者將預期醛基亦將至少部分反應，及/或位置5上之氟原子亦將至少部分反應，如WO 2013/171134及WO 2004/063165所展示或表明。事實上WO 2013/171134展示了5-氯-1-烷基-3-二氟甲基甲醛之位置5上的鹵素原子之還原性消除，且WO 2004/063165描述了N-芳基-3-甲基-5-氯吡唑-甲醛中的氯原子之移除。
現已令人驚訝地發現，在本發明之條件下，可選擇性地自式(IIa)之1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或式(IIb)之1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸酯中之氯二氟甲基基團移除鹵素原子，而不影響或還原位置5上之氟原子、不還原位置4上之醛或羧酸酯基且不攻擊吡唑環。
亦令人驚訝地發現，5-氟-1-烷基-3-氯二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛及其酯之還原性脫鹵反應選擇性地且高產率地產生1-烷基-3-二氟甲基 -5-氟-1H-吡唑-4-甲醛及其酯。
現已發現式(I)之1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯，
其中R1為C1-C6烷基且R為H或C1-C6烷氧基，可藉由使式(II)之5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯藉助於催化氫化反應且視情況在鹼存在下反應來獲得，
其中R及R1如上文所述。
現已發現式(Ia)之1-烷基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛或式(Ib)之1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸酯，
其中R1為C1-C6烷基且R2為C1-C6烷氧基，可藉由分別使式(IIa)之5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或式(IIb)之1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸酯藉助於催化氫化反應且視情況在鹼存在下反應來獲得，
其中R1及R2具有上文所述之含義。
本發明之方法可由下列化學式流程說明：
其中R1為C1-C6烷基且R2為C1-C6烷氧基。
基團R1較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、戊基，尤其較佳為甲基或乙基，甚至較佳為甲基。
5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)或其酯及5-氟-1-乙基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-2)或其酯極尤其較佳用作起始物質。
反應在氫氣存在下進行。可使用純氫氣或氫氣與惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)之混合物(至多1：1)。反應在1巴至50巴、較佳1巴至20巴且尤其較佳2巴至15巴的壓力下進行。
為了清除反應期間形成的氯化氫，視情況添加鹼。作為所添加之鹼，可使用諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉或磷酸三鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀之無機鹼或諸如三乙胺、三丁胺、二氮雜雙環十一烯(DBU)、二氮雜雙環壬 烯(DBN)、吡啶、二甲基吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶或二氮雜雙環辛烷(DABCO)之有機鹼。較佳使用三乙胺。以受質計，添加0.5至20莫耳當量、較佳0.5至5莫耳當量且尤其較佳1至5莫耳當量之鹼。
在還原通式(II)化合物之催化氫化反應中，可使用任何氫化催化劑作為催化劑。適合的催化劑包括在任何習知無機載體上的週期表第8族至第10族之視情況一或多種金屬。實例包括諸如釕催化劑、鈀催化劑、鉑催化劑及銠催化劑之貴金屬催化劑、雷氏(Raney)鎳催化劑及雷氏鈷及林德拉(Lindlar)催化劑。然而，除此等非均相催化劑外，亦可經由均相催化劑進行氫化反應，例如經由威爾金森(Wilkinson)催化劑。可使用呈受載形式之相關催化劑，例如受載於碳(炭或活性炭)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦上。熟習此項技術者本身已知此種催化劑。尤其較佳為受載於碳酸鈣上之鈀催化劑。該等催化劑可以潮濕或乾燥形式使用。所用之催化劑較佳重複用於複數個轉化。在本發明之方法中，以所用之式(II)之鹵基-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛計，使用約0.01重量%至約30重量%之濃度的催化劑。較佳使用約0.1重量%至約5重量%之濃度的催化劑。
在本發明之方法中，宜在至少一種添加劑存在下進行還原反應。典型的添加劑為NH4OAc、乙酸鈉、MgF2、NH4F、AlF3、K2CO3、Borax，尤其為K2CO3、NH4Cl、NH4F、CsF或Borax。
反應時間可長達20小時，視反應物之反應性而定，而當轉化完成時亦可提前結束反應。反應時間較佳為3至10小時。
反應在溶劑存在下進行。適合的溶劑為：醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、甲基四氫呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、庚烷、戊烷或石油醚。尤其較佳使用甲醇、乙醇、DMSO、二甲基乙醯胺、DMF或NMP。
可藉由已知方法(參見J.Het.Chem. 1990,27,243、WO 2006/018725 A1、WO 2011/061205 A1、B.Hamper等人Journal of Organic Chemistry V.57,N21,5680-6、WO 2011061205、WO2013171134及WO2011131615)製備式(IIa)之5-氟-1-烷基-3-氯二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛。
可根據以下流程進行化合物之製備。
其中R1與R3獨立地為C1-C6烷基。
製備實例 實例1 1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛
在高壓釜中，將10g 5-氯-3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶解於150ml THF中且添加10g三乙胺及500mg載有5%鈀之碳酸鈣。用氮氣沖洗高壓釜且將其加壓至15巴氫壓。在90℃下攪拌高壓釜內的反應混合物6小時。在過濾催化劑後，在減壓下移除溶劑並獲得固體狀產物且經由自異丙醇/水混合物結晶來純化該產物。產量為7g，熔點為68℃至69℃。
實例2
在高壓釜中，將10g 5-氯-3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶解於150ml THF中且添加10g CsF及400mg載有150mg Pd(OH)2之碳。用氮氣沖洗高壓釜且將其加壓至15巴氫壓。在90℃下攪拌高壓釜內的反應混合物6小時。在過濾催化劑後，在減壓下移除溶劑並獲得固體狀產物且經由自異丙醇/水混合物結晶來純化該產物。產量為7g，熔點為68℃至69℃。
實例3 1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在高壓釜中，添加10.5g於100ml THF中之1-甲基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、6g碳酸鉀及載於碳載體上之150mg Pd(OH)2。用氮氣沖洗高壓釜且將其加壓至15巴氫壓。在100℃下攪拌高壓釜內的反應混合物6小時。在過濾催化劑後，在減壓下移除溶劑並獲得固體狀產物且經由自異丙醇/水混合物結晶來純化該產物。產量為7.2g。

Claims (7)

  1. 一種用於製備式(I)之1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯之方法， 其中R1為C1-C6烷基且R為H或C1-C6烷氧基，其特徵在於使式(II)之5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯藉助於催化氫化反應來反應， 其中R及R1如上文所述。
  2. 如請求項1之方法，其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或戊基。
  3. 如請求項2之方法，其中R1為甲基或乙基。
  4. 如請求項3之方法，其中R1為甲基。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該催化氫化反應係在鹼存在下進行。
  6. 如請求項5之方法，其中該鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三丁胺、二氮雜雙環十一烯 (DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、吡啶、二甲基吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶或二氮雜雙環辛烷(DABCO)。
  7. 如請求項5之方法，其中該鹼為三乙胺。
TW104102409A 2014-01-24 2015-01-23 製備１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－甲醛及１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－羧酸酯之方法 TWI628168B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??14356001.9 2014-01-24
EP14356001 2014-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201615625A true TW201615625A (zh) 2016-05-01
TWI628168B TWI628168B (zh) 2018-07-01

Family

ID=50073123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104102409A TWI628168B (zh) 2014-01-24 2015-01-23 製備１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－甲醛及１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－羧酸酯之方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9656966B2 (zh)
EP (1) EP3097081B1 (zh)
JP (1) JP6462703B2 (zh)
KR (1) KR102319577B1 (zh)
CN (1) CN105934430B (zh)
BR (1) BR112016016397B1 (zh)
DK (1) DK3097081T3 (zh)
ES (1) ES2657424T3 (zh)
IL (1) IL246870B (zh)
MX (1) MX361770B (zh)
TW (1) TWI628168B (zh)
WO (1) WO2015110493A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109694350B (zh) * 2017-10-20 2023-05-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氟甲基的化合物及其制备方法
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
AR122756A1 (es) * 2020-07-02 2022-10-05 Pfizer Preparación de un derivado de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona y sal de este
WO2022233129A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Fujian Yongjing Technology Co., Ltd New process for the synthesis of 5-fluoro-3- (difuoromethyl) -5-fluoro-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the free acid thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658962A (en) * 1994-05-20 1997-08-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US20060241157A1 (en) 2003-01-06 2006-10-26 Conner Scott E Heterocyclic ppar modulators
UA88909C2 (ru) 2004-08-18 2009-12-10 Пфайзер Инк. Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
GB0428137D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
DE102005009457A1 (de) * 2005-03-02 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Alkylaniliden
EP1721899A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-15 Bayer CropScience S.A. Process for the preparation of a carboxamide derivative
EP2046788A1 (en) * 2006-07-12 2009-04-15 Syngeta Participations AG Triazolopyridine derivatives as herbicides
GB0813436D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
AR076839A1 (es) * 2009-05-15 2011-07-13 Bayer Cropscience Ag Derivados fungicidas de pirazol carboxamidas
EP2325173A1 (de) * 2009-11-19 2011-05-25 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von 5-Fluor-1-alkyl-3-fluoralkyl-1H-pyrazol-4-carbonsäurechloriden
ES2616005T3 (es) 2010-04-23 2017-06-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para la preparación de cloruros y fluoruros de ácido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico
EP2595962B1 (en) 2010-07-23 2018-07-11 Solvay Sa Process for the preparation of esters of 1-substituted-3-fluoroalkyl-pyrazole-4-carboxylic acids
WO2012101692A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Nec Corporation Communication system, control information relay device, control device, and control information transmission method and program
BR112014028292B1 (pt) 2012-05-14 2021-07-20 Bayer Cropscience Ag Método de preparação de cloretos de 1-alquil-3-fluoroalquil-1h-pirazol-4-carbonila

Also Published As

Publication number Publication date
CN105934430A (zh) 2016-09-07
CN105934430B (zh) 2018-03-16
US20170008852A1 (en) 2017-01-12
EP3097081A1 (en) 2016-11-30
DK3097081T3 (da) 2018-01-29
IL246870B (en) 2018-03-29
TWI628168B (zh) 2018-07-01
BR112016016397B1 (pt) 2021-06-29
KR102319577B1 (ko) 2021-10-29
US9656966B2 (en) 2017-05-23
JP6462703B2 (ja) 2019-01-30
KR20160111506A (ko) 2016-09-26
MX2016009325A (es) 2016-10-13
ES2657424T3 (es) 2018-03-05
JP2017506219A (ja) 2017-03-02
BR112016016397A2 (pt) 2018-12-26
WO2015110493A1 (en) 2015-07-30
MX361770B (es) 2018-12-17
EP3097081B1 (en) 2018-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI628168B (zh) 製備１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－甲醛及１－烷基－３－二氟甲基－５－氟－１ｈ－吡唑－４－羧酸酯之方法
JP2020143070A (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法
TWI482749B (zh) 由二氟乙腈製備２，２－二氟乙胺及其鹽類之方法
JP6696507B2 (ja) ４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール化合物の製造方法
WO2019111869A1 (ja) ２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物類の製造方法
US7439261B2 (en) Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
KR20160002822A (ko) Bace1 억제제의 합성
JP7167171B2 (ja) ４環性化合物の製造方法
JP2007091627A (ja) シアノピリジン誘導体の製造法
EP1847538A1 (en) A process for the preparation of pyridine compounds
JP5507147B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP2018135315A (ja) ６−アミノ−２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オン類の製造方法
JP2007153823A (ja) アレンカルボン酸エステル類の製造法
JP2007051128A (ja) アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有するアニリンの製法
JP2007119406A (ja) ４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類の製造法
JP6723817B2 (ja) （トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法
JP4896476B2 (ja) メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法
JP6622622B2 (ja) １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法
WO2022241188A1 (en) Enantioselective synthesis of aminotropane compound
EP4378929A1 (en) Synthesis of aromatic boronic acids
JP2011057594A (ja) ルイス酸を用いた４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法
JP2018070607A (ja) アミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の製造方法
JPWO2020004043A1 (ja) α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法
JP2009035537A (ja) Ｎ−置換アニリン誘導体及び１−置換インドール誘導体の製造方法
JP2012062285A (ja) ３−ハロアルキル−２−ヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法