MX2008014284A - Derivados biciclicos como inhibidores de cetp. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a novedosos compuestos de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una composición farmacéutica de los mismos, estando todas las variables definidas en el texto. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de la presente para el tratamiento de, o demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la proteína de transferencia de colesteril-éster.

Description

DERIVADOS BICÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE CETP La presente invención se refiere a novedosos compuestos de la Fórmula (I): en donde: el anillo A, que está templado al anillo B, representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; o una fracción heterocíclica insustituida o sustituida; en donde Ar representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; R1 es el elemento -C(=0)-R3 > -C(=0)-0-R3, -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en -CN , -OR3, -COR3, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-NR4R5 > -N(R4)(R5), -S(0)mR3, -S(0)m-N(R4)(R5), y -NR3-S(0)m-N( R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2, ó R2 es Z; en donde, en cada caso, independientemente unos de otros: Z se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) cicloalquilo monocíclico insustituido o sustituido, o cicloalquenilo m onocíclico insustituido o sustituido, (ii) un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido , o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo insustituido o sustituido; un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, un radical heterocíclico insustituido o sustituido; o, en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; R4 y R5 > independientemente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -N(R4)(R5), -C(=0)-0-R3, -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, y un radical heterocíclico insustituido o sustituido; ó R y R5, independientemente uno del otro, representan cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, o un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R4 y R5 son juntos aiquiieno insustituido o sustituido, o aiquiieno insustituido o sustituido que está interrumpido por O , NR3\ ó S; R3' es R3 ó -C(=0)-OR3; y en donde, en el caso de los radicales R4 y R5 en relación con R-i , R4 y 5 representan hidrógeno; m es el entero 0, 1 , ó 2; X es CR6 ó N , e Y es N ; ó X es N , e Y es CR6; Re es hidrógeno, halógeno, N02, CN, OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3 , -S(0)m-N(R4)(R5), -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; alcanoílo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; y en donde el cicloalquilo sustituido o el cicloalquenilo sustituido está cada uno de los cuales sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-NR4R5, -N(R4)(R5), cicloalquil-alquilo, un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, un radical heterocícíico insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; y en donde un radical aromático carbocíclico, o un radical aromático heterocícíico, o un radical heterocícíico, en la fracción de arilo es aralquilo insustituido o sustituido, en la fracción de heterociclilo es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; o los anillos A ó Ar, independientemente uno del otro, están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, N 02, CN, OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), y alcanoílo, siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; y cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido, y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; en forma libre o en forma de sal, a un proceso para la preparación de estos compuestos, al uso de estos compuestos, y a preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) en forma libre o en la forma de una sal, en especial una sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad , la presente invención se refiere a los compuestos novedosos de la Fórmula (I): en donde: el anillo A, que está templado al anillo B, representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; o un radical aromático heterocíclico insustituido o sustituido; en donde Ar representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; Rn es el elemento -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó Z se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) cicloalquilo monocíclico insustituido o sustituido, o cicloalquenilo monocíclico insustituido o sustituido, (ii) un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo insustituido o sustituido; un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, un radical heterocíclico insustituido o sustituido; o, en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; R4 y R5, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, y un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R7 y R8, independientemente uno del otro, representan cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, o un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; o R4 y R5 son juntos alquileno insustituido o sustituido, o alquileno insustituido o sustituido que está interrumpido por O, N R3', ó S; R3' es R3 ó -C(=0)-OR3; y m es el entero 0, 1 , ó 2; X es CR6 ó N , e Y es N; ó X es N , e Y es CR6; R6 es hidrógeno, halógeno, N02, CN, OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3 ) -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3 , -S(0)m-N(R4)(R5) , -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; alcanoílo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; y en la fracción de heterociclilo, heterociclii-alquilo insustituido o sustituido; y en donde el cicloalquilo sustituido, o el cicloalquenilo sustituido, o el alquileno sustituido, está cada uno de los cuales sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquilo), -N(alquil)(alquilo), H2N-C(=0)-, H2N-C(=0)-alquilo--, formilo, formil-alquilo—, cicloalquil-alquilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, aralquilo, y heterociclii-alquilo; y en donde un radical aromático carbocíclico, o un radical aromático heterocíclico, o un radical heterocíclico, en la fracción de arilo es aralquilo insustituido o sustituido, en la fracción de heterociclilo es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; o los anillos A ó Ar, independientemente uno del otro, están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, N02, CN , OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5) , -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), y alcanoílo, siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; y cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido, y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; en forma libre o en forma de sal, o una sal de los mismos. Los compuestos (I) se pueden presentar como sales, en particular como sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos (I) tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Los compuestos (I) que tengan cuando menos un grupo ácido, también pueden formar sales con bases. También se incluyen las sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos (I) libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. En vista de la estrecha relación entre el compuesto novedoso en la forma libre y en la forma de sus sales, en el texto precedente y más adelante, los compuestos libres o sus sales pueden también ser entendidos de una manera correspondiente y conveniente, para significar las sales o el compuesto libre correspondiente. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los com puestos de la Fórmula (I), o en general las sales de cualq uiera de los intermediarios mencionados en la presente, en donde no se excluyan las sales por razones quím icas que entenderá fácilmente la persona experta. Se pueden formar cuando haya grupos formadores de sales presentes, tales g rupos básicos o ácidos, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejem plo, en un intervalo de pH de 4 a 1 0 en soluciones acuosas , o se pueden aislar especialmente en una forma sólida, en especial cristalina. Estas sales se forman, por ejem plo, como sales de adición de base, de preferencia con bases orgánicas o inorgánicas, a partir de los com puestos de la Fórm ula (I), o cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, con un grupo carboxilo ácido, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los iones de metales adecuados a partir de bases inorgánicas son , por ejem plo, los metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio , o calcio. Las bases orgánicas adecuadas son , por ejem plo, las sales de amonio con amoniaco o con am inas orgánicas adecuadas, tales como mono-aminas terciarias, por ejemplo trietil-am ina ó tri-(2-h idroxi-etil)-am ina, o bases heterocíclicas, por ejem plo N-etil-piperidina ó ? , ?'-dimetil-piperazina .

En la presencia de radicales positivamente cargados , tales amino , tam bién se pueden formar sales con ácidos. Estas sales se forman , por ejem plo, com o sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos . Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejem plo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico , ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejem plo, los ácidos carboxílico, fosfónico , sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico , ácido succínico, ácido cítrico , aminoácidos , tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-m aleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico , ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido etan- ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico , ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Cuando están presentes u n grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula (I), o cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, tam bién puede form ar sales internas. Para propósitos de aislam iento o purificación de los compuestos de la Fórmula (I), o en general para cualquiera de los intermediarios m encionados en la presente, tam bién es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejem plo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se em plean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres de la Fórm ula (I) (donde sea aplicable, comprendidos en las preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas cuando menos en el caso de los com puestos de la Fórm ula (I). En vista de la estrecha relación entre los compuestos y los intermediarios en form a libre y en la form a de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejem plo en la purificación o identificación de los com puestos o las sales de los m ismos, cualquier referencia a los "compuestos", "materiales de partida", e "intermediarios", anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los com puestos de la Fórm ula (I), se debe entender que se refiere también a una o más sales de los mismos, o una mezcla de un compuesto libre, intermediario, o material de partida correspondiente y una o más sales del m ismo , cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tal com o éster o am ida del com puesto de la Fórm ula (i), o sal de cualquiera o m ás de los mismos , como sea apropiado y conveniente , y si no se menciona explícitamente de otra manera . Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces, tam bién se incluyen . Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, siem pre que sea apropiado, los térm inos utilizados en el singular tam bién incluirán al plural, y viceversa. Las definiciones generales utilizadas anteriormente y más adelante , a menos que se definan de una manera diferente, tienen los siguientes significados: Si no se define de otra manera, alquilo como un radical o como parte de un radical, es en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , de preferencia alquilo de 1 a 4 átom os de carbono. Alquilo es de cadena recta o ramificada (una, o si se desea y es posible, más veces), que tiene hasta 20 átomos de carbono, y es más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono . El término "inferior" o "de 1 a 7 átom os de carbono", define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átom os de carbono, siendo esta fracción de cadena ram ificada (una o m ás veces) o recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Inferior o alquilo de 1 a 7 átom os de carbono, por ejem plo, es pentilo normal, hexilo norm al, o heptilo norm al, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , en especial como metilo, etilo , propilo normal, propilo secundario, butilo norm al, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Arilo insustituido o sustituido (radical aromático carbocíclico) de preferencia es una fracción de arilo mono- ó poli-cíclica, en especial mono-cíclica, bi-cíclica, o tri-cíclica, con 6 a 22 átomos de carbono , especialmente fenilo o naftilo , y está insustituida o sustituida por una o más, en especial 1 a 3 fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metoxilo, feniloxilo, naftiloxilo, fenil-, ó naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- ó naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, nitro y heterociclilo, en especial morfilinilo. Un radical aromático carbocíclico es, en particular, fenilo, bifenililo, o naftilo. Bifenililo es, por ejemplo, 4-bifenililo, y también un 2- ó 3-bifenililo. Naftilo es 1- ó 2-naftilo. Un radical heterocíclico es, en particular, un hetero-arilo que es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, o policíclico fusionado, de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N , O , ó S . De preferencia, el heteroarilo es u n sistema de anillo de 5 a 1 0 miembros. U n radical aromático heterocíclico puede ser mono-, di-, tri-, ó poli-cíclico, de preferencia mono-, di-, ó tri-cíclico, más preferiblemente mono- ó bi-cíclico. Un radical heterocíclico tam bién puede ser un heteroarilo parcial o com pletamente saturado. Un radical heterocíclico es en particular un anillo heterocíclico de 5 a 6 m iembros insustituido o sustituido que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N , S , y O . U n radical heterocíclico es en particular un anillo heterocíclico benzo-fusionado insustituido o sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N , S, y O , estando el anillo heterocíclico saturado, o teniendo uno o dos dobles enlaces. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo , 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5-pirazolilo , 2-, 4- , ó 5-tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazoliIo, 3-, 4-, ó 5- isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazoliIo, 4- ó 5-1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridiIo , 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo. U n radical aromático heterocíclico tam bién es un grupo en donde un anillo hetero-aromático está fusionado con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo hetero-aromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-isoquinolilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ó 8-quinazoliniIo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenantridiniio, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, ó tieno-[2,3-b]-furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ó 10-7H-pirazino-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, ó 7-2H-furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, ó 5-1H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, ó 54H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5- , u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, 2-, 3-, 5-, ó 6-¡midazo-[2,1-b]-tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo-[3,4-c]-cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 8-, 9-, 10-, u 11-4H-pirido-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ó 7-imidazo-[1 ,2-b]-[1 ,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7- benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxaziniIo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11-1H- pirrolo-[1 ,2-b]-[2]-benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicamente incluyen , pero no se limitan a , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo , 2-, 3-, 4-, 5, 6-, ó 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo . U n radical monocíclico y de 5 y 6 m iembros apropiado, que tiene hasta cuatro heteroátomos idénticos o diferentes , tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, de preferencia 1 , 2, 3, ó 4 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno , o un átomo de azufre. Los radicales de heteroarilo de 5 m iem bros apropiados son , por ejemplo, los radicales de monoaza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, m ono-oxa-, ó mono-tia-arilo cíclico , tales como pirrolilo, pirazolilo, im idazolilo, triazolilo, tetrazoliio, furilo, y tienilo, m ientras que los radicales de 6 m iem bros apropiados adecuados son en particular piridilo y pirimidilo. Los radicales aromáticos apropiados son los radicales que pueden estar m ono-sustituidos o poli-sustituidos, por ejem plo di- ó tri-sustituidos, por ejem plo por radicales idénticos o diferentes. Pirrolilo es, por ejem plo, 2-, ó 3-pirrolilo. Pirazolilo es 3- ó 4-pirazolilo. Im idazolilo es 2- ó 4-¡m ¡dazoIilo. Triazolilo es, por ejem plo, 1 ,3,5-1 H-triazol-2-ilo ó 1 ,3,4-triazol-2-ilo. Tetrazoliio es, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-iIo. Furilo es 2- ó 3-furilo, y tienilo es 2-, ó 3-tienilo, m ientras que el piridilo adecuado es 2-, 3-, ó 4-piridilo . Se prefieren ,2,3 ,4-tetrazol-5-ilo ó 1 ,3,4-triazol-2-ilo.

Un anillo heterocíclico benzo-fusionado que tiene uno ó dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, S, y O, y estando el anillo heterocíclico saturado, o teniendo 1 ó 2 dobles enlaces es, por ejemplo, indoi, quinolina, indolina, o tetrahidro-isoquinolina. Un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, S, y O, es en particular un tetrazol sustituido, triazol sustituido, tal como metil-triazol, una pirimidina sustituida, o un pirazol sustituido, tal como metil-pirazol. Otros comprenden piridina sustituida, triazina sustituida, imidazol, oxazol, tiazol. Un sustituyente preferido es alquilo, tal como metilo. Un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o policíclico fusionado de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S, también está parcial o completamente saturado. Se prefiere un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros de heteroarilo parcial o completamente saturado que tenga 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, S, y O, y es, por ejemplo, un radical de pirrolina, un radical de pirrolidina, un radical de dihidro- ó tetrahidro-tienilo, un radical de dihidro- ó tetrahidro-furano, un radical de dihidro- ó tetrahidro-piridina, un radical de imidazolina ó imidazolidina, un radical de pirazolina o pirazolidina, un radical de tiazolina o tiazolidina, un radical de oxazolina u oxazolidina, un radical de dihidro- ó tetrahidro- piridina ó -piperidina, o un radical de dihidro- ó tetrahidro-pirano. Los radicales N-heterocíclicos de 5 a 6 miem bros preferidos, por ejemplo, están enlazados por medio del átomo de nitrógeno, en especial un radical de pirrolidin-1 -ilo. U n radical heterocíclico está insustituido o sustituido por uno o más, por ejem plo 2 ó 3 sustituyentes. Se prefieren los radicales C-sustituidos correspondientes. Cicloalquilo es, por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 7 átom os de carbono, y es, por ejemplo , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquenilo es, por ejem plo , cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono , y es, por ejem plo, ciclopropenilo, ciclobutenilo , ciclopentenilo , ciclohexenilo, y cicloheptenilo. Se prefieren ciclopentenilo y ciclohexenilo. Halo ó halógeno es de preferencia flúor, cloro, brom o, o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o brom o. Halo-alquilo es, por ejem plo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y es en particular halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , tal como trifluoro-metilo, 1 , 1 ,2-trifluoro-2-cloro-etilo ó -cloro-m etilo. El halo-alquilo de 1 a 7 átom os de carbono preferido es trifluoro-metilo. Aralquilo es, por ejem plo, arilo carbocíclico-alquilo, de preferencia fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , tal como bencilo ó 2-fenetilo. Alcoxilo es, por ejem plo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , y es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propüoxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo, butiloxilo secundario, butiloxilo terciario, y también incluye los radicales correspondientes de pentiloxilo , hexiloxilo, y heptiloxilo. Se prefiere alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono . Alcanoílo es, por ejem plo, alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono , y es, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo , o pivaloílo . Se prefiere alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono, en especial acetilo. Aiquileno sustituido es aiquileno de 2 a 7 átomos de carbono sustituido, o aiquileno de 2 a 7 átomos de carbono sustituido que además está interrumpido por O, N , ó S. Este aiquileno puede estar sustituido , por ejemplo, por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átom os de carbono, por carboxilo, por alcoxilo de 1 a 7 átom os de carbono-carbonilo, por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o por cicloalquifo de 3 a 7 átomos de carbono que está templado o unido al aiquileno en una forma espiro. Alcoxi-alquilo puede ser lineal o ram ificado. El grupo alcoxilo de preferencia com prende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átom os de carbono , y el grupo alquilo de preferencia com prende 1 a 4 átom os de carbono . Los ejemplos son metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo , 4-metoxi-butilo, 5-metoxi-pentilo, 6-metoxi-hexilo , etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo , 3-etoxi-propílo, 4-etoxi-butilo, 5-etoxi-pentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloxi-metilo, butiloxi-metilo, 2-propiloxi- etilo, y 2-butiloxi-etilo. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención Los grupos de las modalidades preferidas de la invención mencionados más adelante no deben considerarse como exclusivos, y en su lugar, por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones de símbolos generales con definiciones más específicas, las partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar utilizando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, como sea apropiado, y se pueden introducir las definiciones más específicas, independientemente unas de otras, e independientemente de, o junto con , una o más definiciones más específicas diferentes, por otras expresiones o símbolos más generales. Un anillo A preferido es el anillo benzo que está insustituido o sustituido por uno o más, tal como 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes preferidos del anillo A se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metoxilo, N-mono- ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono- ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, carboxilo, ciano, o heterociclilo, en especial morfilinilo. Los sustituyentes más preferidos sobre el anillo A se seleccionan a partir del grupo que consiste en S , Cl , Br, OMe, Me, CN , C02H , NMe2, C(=0)NMe2, y morfilina.

Otro anillo A preferido es el anillo de quinolina que está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo , halógeno , en especial flúor, cloro , bromo, o yodo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metoxilo, N-mono-ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átom os de carbono)-amino, N-mono- ó N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, carboxilo, ciano, y heterociclilo, en especial m orfilinilo. Los sustituyentes más preferidos sobre el anillo A se seleccionan a partir del grupo que consiste en F , Cl , Br, OMe, Me, CN , C02H , NMe2, C(=0)NMe2, y morfilina, etc. Otro anillo A preferido es el anillo de pirrol, que está insustituido o sustituido por uno o más, tal como 2 ó 3 sustituyentes. Un sustituyente preferido sobre el anillo A es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo. El Ar preferido es fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes. Los sustituyentes preferidos son halógeno y halo-alquilo, tales como Cl y CF3. Los ejemplos particularmente preferidos para Ri Más preferiblemente, RÍ es 2-alquilo de 1 a 7 átomos carbono-2H-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos particularmente preferidos para R2 son: . - o- — ¦·· · ¦ . ¦J El X preferido es N . El Y preferido es C H . Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el", y térm inos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular com o el plural , a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto. La mención de intervalos de valores en la presente, pretende meramente servir como un método resumido para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo . A menos que se indique de otra manera en la presente, cada valor individual se incorpora en la mem oria descriptiva como si fuera individualmente mencionado en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente , o a menos que sea claramente contradicho de otra m anera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejem plos, o el leng uaje de ejemplo (por ejem plo, "tal como") proporcionado en la presente , pretende meramente ilum inar mejor la invención , y no presenta una lim itación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera. N ingún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse para indicar que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención . Las extensas investigaciones farmacológicas han demostrado que los inhibidores de proteína de transferencia de colesteril-éster, en particular los compuestos I y sus sales farmacéuticamente aceptables , por ejem plo, tienen una pronunciada selectividad para inhibir la CETP (proteína de transferencia de colesteril-éster). La proteína de transferencia de colesteril-éster están involucrada en el metabolism o de cualquier lipoproteína en los organismos vivos, y tiene u n importante papel en el sistem a de transferencia inversa del colesterol . Es decir, la proteína de transferencia de colesteril-éster ha llam ado la atención como un mecanismo para prevenir la acum ulación de colesterol en las células periféricas, y para prevenir la arterioesclerosis. De hecho , con respecto a las lipoproteínas de alta densidad (H DL), que tienen un im portante papel en este sistem a de transferencia inversa del colesterol, un número de investigaciones epidem iológicas han demostrado que una dism inución en el C E (colesteril-éster) de las lipoproteínas de alta densidad en la sang re, es uno de los factores de riesgo de las enfermedades de las arterias coronarias. También se ha aclarado que la actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster varía dependiendo de la especie de anim al , en donde la arterioesclerosis debida a la carga de colesterol es difícilmente inducida en los animales con una actividad más baja , e inversamente, es fácilmente inducida en los animales con una actividad más alta , y que la hiper-H DL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad)-emia, son inducidas en el caso de la deficiencia de la proteína de transferencia de colesteril-éster, haciendo de esta manera difícil el desarrollo de arterioesclerosis, que a su vez conduce al reconocimiento del significado de las lipoproteínas de alta densidad en la sangre, así com o del significado de la proteína de transferencia de colesteril-éster que media la transferencia del colesteril-éster en las lipoproteínas de alta densidad hacia las lipoproteínas de baja densidad de la sangre. Aunque se han hecho m uchos intentos en los años recientes por desarrollar un fármaco que inhiba esta actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster, todavía no se ha desarrollado un compuesto que tenga una actividad satisfactoria . El efecto inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster de los compuestos de la presente invención , se puede demostrar utilizando modelos de prueba conocidos por una persona experta en la técnica pertinente, por ejemplo, los siguientes m odelos de prueba: (1 ) Preparación de pro-apolipoproteína Al humana (pro-apoAl) El ADNc de la pro-apoAl humana (n úmero de acceso de NC B I : N M_000039) se clona a partir del AD Nc de h ígado hum ano Quick-CloneMR (Clontech , CA) , y se inserta en un vector pET28a (Novagen, Alemania) para la expresión bacteriana. La proteína expresada como una proteína de fusión con la marca-6xHis en el término N en BL-21 Gold (DE3) (Stratagene, CA), se purifica utilizando el Quelante HITrap (GE Healthcare, CT). (2) Preparación de microemulsión donadora Se prepara la microemulsión que contiene pro-apoAl como una partícula donadora siguiendo los reportes anteriores (J. Biol. Chem., 280: 1491 8-22). Se disuelven trioleato de glicerilo (62.5 nanogram os, Sigma , M O), 3-sn-fosfatidil-colina (583 nanogramos, Wako Pu ré Chemical Industries, Japón), y colesterilo BODIPY® FL C12 (250 nanogramos, I nvitrogen, CA) en 1 mililitro de cloroformo. La solución se evapora, y luego se remueve el solvente residual al vacío durante más de 1 hora. La mezcla de lípido seca se disuelve en 500 microlitros del regulador de ensayo (tris-HCI 50 nM (pH de 7.4) conteniendo NaCI 150 mM y EDTA 2 m ), y se sónica a 50°C con una micropunta (M ICROSONM ULTRASONIC CELL D ISRU PTOR, Misonix, Farmingdale, NY) a una potencia de salida de 006 durante 2 minutos. Después de la sonicación , la solución se enfría a 40°C, se agrega a 1 00 microgramos de pro-apoAl humana, y se sónica a una potencia de salida de 004 durante 5 minutos a 40°C. La solución, la microemulsión BODIPY-CE como una molécula donadora, se almacena a 4°C después de la filtración a través de un filtro de PVDF de 0.45 mieras. (3) Ensayo de actividad de CETP in vitro en plasma humano Las muestras de plasma humano EDTA de hombres sanos se adquieren en New Drug Development Research Center, Inc. La solución donadora se prepara mediante una dilución de la microemulsión donadora con regulador de ensayo. Se agregan plasma humano (50 microlitros), regulador de ensayo (35 microlitros), y el compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (1 microlitro) a cada pozo de una placa de fondo plano negra, de media área, de 96 pozos. La reacción se inicia mediante la adición de la solución donadora (14 microlitros) a cada pozo . Se m iden las intensidades de fluorescencia cada 30 m inutos a 37°C con una longitud de onda de excitación de 485 nanómetros y una longitud de emisión de 535 nanómetros. La actividad de CETP (Fl/minuto) se define com o los cam bios de la intensidad de fluorescencia desde 30 hasta 90 m inutos. El valor I C50 se obtiene mediante la ecuación logística (Y = fondo + (parte superior-fondo)/(x/IC5o)Ainclinación de la cresta) utilizando el software Origin, versión 7.5 SR3. Los compuestos de la Fórmula I exhiben una actividad inhibidora con un valor IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 1 00 µ? , en especial de 0.01 a 1 0 µ? . (4) Efectos sobre los niveles de HDL en plasma en el hámster Se investigan los efectos de los compuestos sobre el nivel de colesterol-H DL en hámsteres mediante el método reportado anteriormente, con algunas modificaciones (Eur, J. Pharmacol. 466 (2003) 147-154). En breve, los hámsteres sirios machos (SLC, Shizuoka, Japón) se alimentan con una dieta alta en colesterol durante dos semanas. Luego, a los animales se les dosifica individualmente con el compuesto suspendido en una solución de carboxi-metil-celulosa. Se miden los niveles de colesterol-HDL utilizando un kit comercialmente disponible (Wako Puré Chemical, Japón), después de la precipitación de las lipoproteínas que contienen la apoliproteína B (apoB), con polietilenglicol 6000 al 13 por ciento. Los compuestos elevan más del 5 por ciento el nivel de colesterol-HDL, comparándose con el control.

Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen una actividad inhibidora de CETP superior en mamíferos (por ejemplo, humano, mono, bovino, caballo, perro, gato, conejo, y similares), y se pueden utilizar como inhibidores de la actividad de CETP. En adición, utilizando la actividad inhibidora de CETP superior de un compuesto de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticos efectivos para la profilaxis o el tratamiento de, o la demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridemia, hiper-colesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas, y también para el tratamiento de infección (o embrionación de huevo) de esquistosoma. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un inhibidor de CETP para la profilaxis o el tratamiento de, o demora de progreso para superar, una enfermedad seleccionada a partir del grupo q ue consiste en insuficiencia card íaca coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, infarto de miocardio , em bolia, vasculopatía periférica, diabetes tal como diabetes mellitus tipo I I , insuficiencia cardíaca congestiva , y lesión por reperfusión . La presente invención de preferencia se refiere a un com puesto de la Fórmula (IA) ó (IB): en donde X es N , e Y es CH ó N ; es un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: que en cada caso está insustituido ó N- ó C-sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, (R4)(R5)N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, -N(R4)(R5) , y fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(=0)R3, -C(=0)-0-R3 l -N(R4)(R5), -S(0)m-N(R4)(R5), y -NR3-S(0)m-N(R4)(R5) , siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; ó R2 es Z; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y (ii) un radical de fenilo carbocíclico, naftilo o bifenililo insustituido o sustituido, o pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, dihidro-ó tetrahidro-tienilo, dihidro- ó tetrahidro-furanilo, dihidro- ó tetrahidro-piridinilo, imidazolinilo o ¡midazolidinilo, pirazolinilo o pirazolidinilo, tiazolinilo o tiazolidinilo, oxazolinilo u oxazolidinilo, dihidro- ó tetrahidro-piridinilo o -piperidinilo, o dihidro- ó tetrahidro-piranilo insustituidos o sustituidos; R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; fenilo o naftilo insustituido o sustituido, un radical aromático heterocíclico insustituido o sustituido; o en la fracción de arilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átom os de carbono insustituido o sustituido; R4 y 5 , independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, estando este alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, y un radical heterocíclico insustituido o sustituido; en donde el cicloalquilo sustituido, o el cicloalquenilo sustituido, o el alquileno sustituido, está cada uno de los cuales sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquilo) , -N(alquil)(alquilo) , H2N-C(=0)-, H2N-C(=0)-alquilo--, formilo, formil-alquilo—, cicloalquil-alquilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, aralquilo, y heterociclil-alquilo; ó R9 y Río, independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, N02, CN , OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alquiio de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átom os de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átom os de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átom os de carbono , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S (0)m-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcanoil-(oxilo) de 2 a 7 átomos de carbono; siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono; en la fracción de fenilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; y en la fracción de piridilo, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; y en donde un radical de cicloalquilo, un radical de cicloalquenilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, o un radical aromático heterocíclico correspondiente, está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo, o alcoxilo; en donde p es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; en donde n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Rn es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; el sustituyente unido en Z, independientemente unos de otros, es hidrógeno o uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, OH , N H2, carbonilo (=0) , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, carboxi-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, hidroxi-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, carboxi-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-; o una sal del mismo.

La presente invención se refiere más preferiblem ente a un compuesto de la Fórm l ula (I C): en donde X es N, e Y es CH ó N; R-i es 2-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-2H-tetrazol-5-ilo; el elemento -N(R4)(R5) es pirrolidin-1 -ilo, que está sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-metilo-, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-alquilo de 1 a 2átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H02C-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H02C-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, ó H2NC(=0)-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-; R9 es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, -CN , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amina, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 0 halógeno; R 12 y R-I 3 , independientemente uno del otro, son halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o también halógeno; en donde p es 0, ó 2, ó 3; o R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, ó cicloalquilo 8de 3 a 5 átomos de carbono)-; y R5 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono)-, el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alcoxilo, H02C-, H02C-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-, hidroxi-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-, alcoxilo-(de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo-, ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-; o una sal del mismo. En una modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (II): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R 12 y R 1 3 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (I I I): en donde R6 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- ó cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono)-; Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. De preferencia, n es 0, Re es hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono). También de una manera preferible, n es 1 , ó 2, ó 3, Re es carboxilo, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo. En otra modalidad , la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R 12 y R 13 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (M IA): en donde R6 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- ó cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono)-; Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. De preferencia, n es 0, Re es hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . También de una manera preferible, n es 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R12 y 13 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (IV): en donde Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, formilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), H2NC(=0)-, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo- alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. En otra modalidad, fa presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I I), en donde R2 es de la Fórmula (IVA): en donde Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, formilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , H2NC(=0)-, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo- alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mism o. En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I I), en donde R2 es de la Fórmula (IVA), p es 1 ó 2; Ra es halógeno; Ri2 y R13 son halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); Rb es -(CH2)n-Rc, en donde n es 0 ó 1 ; Re es carboxilo, 0 alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (II): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 4 átomos de carbono); R2 se selecciona a partir de la Fórmula (I I I) ó (IV): en donde Rb es -(CH2)n-C(0)-0-Rc; n es 1 , ó 2, ó 3; Re es hidrógeno, H2N-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 4 átomos de carbono); R2 se selecciona a partir de la Fórmula (I I I) ó (IV): en donde Rb es -(CH2)n-C(0)-0-Rc; n es 0, ó 1 ,ó 2, ó 3; Re es hidrógeno, H2N-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . Todavía en otra modalidad , la invención se refiere en particular a los compuestos novedosos mostrados en los Ejemplos, y a los modos de preparación descritos en los mismos. Abreviaturas: Ac: Acetilo, AcOEt: Acetato de etilo, AI BN: 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo, BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio, BPO: peróxido de benzoílo, n-BuLi: n-butil-litio, DCC: ? ,?-diciclohexil-carbodi-imida, DHP: 3,4-dihidro-2H-pirano, DIPEA: N ,N-di-isopropil-etil-amina, DMAP: 4-N ,N-dimetil-amino-piridina, mCPBA: Ácido m-cloro-perbenzoico, EtOH: Etanol , EDC: N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida, HATU : , Hex: n-hexano, KOt-Bu: Terbutóxido de potasio, LiAIH4: Hidruro de litio y aluminio, MeOH: Metanol, Ms: Metan-sulfonilo, NaBH : Tetraborohidruro de sodio, NBS: N-bromo-succinimida, POCI3: Oxicloruro de fósforo (II I) , sat. : Saturado, TEA: Trietil-amína, THF: Tetrahidrofurano, Ms: Metan-sulfonilo, DMF: N, N-dimetil-formamida, TFA: Ácido trifluoro-acético, UPLC: Cromatografía de líquidos de ultra-desempeño. La invención se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. La preparación de los compuestos de la Fórmula (I) o sales de los mismos, comprende, por ejemplo, los siguientes esquemas generales: Esquema 1 Los intermediarios 1 -1 , 1 -2, y 1 -3 utilizados en la presente invención , se pueden adquirir o preparar como se muestra en el Esquema 1 . Las aril-aminas 1 -1 apropiadamente sustituidas, en donde el anillo A es como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden tratar con anhídrido acético (Ac20) o cloruro de acetilo (AcCI) y una cantidad catalítica de 4-N ,N-dimetil- amino-piridina (D AP) en CH2CI2, para proporcionar los intermediarios 1 -2 correspondientes. La ciclación tipo Vilsmeier de los intermediarios 1 -2 mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo (POCI3) en ?, ?-dimetil-formamida, puede dar los intermediarios 1 -3 correspondientes [ver, por ejemplo: Meth-Cohn y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1520 (1981 )].

Esquema 2 Los intermediarios 2-1 , 2-2, 2-3, y 2-4 utilizados en la presente invención , se pueden adquirir o preparar como se muestra en el Esquema 2. Los bromuros de arilo 2-1 apropiadamente sustituidos, en donde el anillo A es como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden tratar con un reactivo oxidante, tal como ácido m-cloro-perbenzoico (m-CPBA), o similar, en un solvente apropiado, tal como CH2Cl2 o similar, para proporcionar los intermediarios 2-2 correspondientes. La cloración de los intermediarios 2-2 mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo (POCI3) puede proporcionar los intermediarios 2-3 correspondientes [ver, por ejemplo: Grig-Alexa y colaboradores, Synlett 1 1 , 2000 (2004)]. La formilación de los intermediarios 2-3 se puede llevar a cabo con n-BuL¡ y ? ,?-dimetil-formamida, para dar los intermediarios 2-4 correspondientes. De una manera alternativa, la formilación se puede llevar a cabo con monóxido de carbono y formato de sodio o hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio [ver, por ejem plo: Okano y colaboradores , Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1 994)]. Esquema 3 1) R4— N¾ 1) R5— NH. 2) R5— L ¿ 2} R4— L L: grupo saliente Los intermediarios 3-1 de la presente invención, en donde el anillo A es como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden adquirir o preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en los Esquemas 1 y 2. La reacción de acoplamiento entre los cloruros de arilo 3-1 apropiadamente sustituidos y las aminas [(R4)(Rs)NH] ó H-Z apropiadamente sustituidas, en donde el anillo A, R4, R5, y Z son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, en la presencia de una base apropiada, tal como trietil-amina (TEA), carbonato de potasio (K2C03), o similar, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano (TH F), tolueno, tolueno/agua, puede dar los intermediarios 3-2 correspondientes, en donde el anillo A, R2, Z, R4, y R5 son como se definen en la presente 0 en las reivindicaciones. De una m anera alternativa, los intermediarios 3-2 se pueden preparar mediante el tratam iento del 3- 1 con una amina apropiada [R4-NH2 ó R5-NH2], seguido por alquilación con un reactivo apropiado [R5-L ó R4-L (L: grupo saliente, tal como halógeno, -OMs, etc.)]. La reducción de los aldehidos 3-2 con un reactivo reductor, tal como borohidruro de sodio o similar, en metanol o etanol o similar, puede dar los alcoholes 3-4 correspondientes. De una manera alternativa, el cloruro 3-1 se puede reducir con un reactivo reductor, tal como borohidruro de sodio o similar, seguido por aminación con una amina apropiadamente sustituida [R )(R5)NH] ó H-Z, para los alcoholes 3-4 correspondientes. Esquema 4 4-1 4-2 4-3 W1 : h id rógeno, alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los intermediarios 4-1 , 4-2, ó 4-3 utilizados en la presente invención , en donde el anillo A es como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden adquirir o preparar como se muestra en el Esquema 4. [Ver, por ejemplo: Katou y colaboradores, Heterocycles, 52, 91 1 (2000)].

Esquema 5 1} R4— N¾ 1) R5— N¾ 2) RS — L ?G 2) R4 — L Los intermediarios 5-1 de la presente invención, en donde el anillo A e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, se pueden adquirir o preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 4. La reacción de acoplamiento entre los cloruros de arilo 5-1 apropiadamente sustituidos y las aminas [(R4)(Rs)N H] ó H-Z apropiadamente sustituidas, en donde el anillo A, R4, R5, y Z son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, en la presencia de una base apropiada, tal como trietil-amina (TEA), carbonato de potasio (K2C03) , o similar, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano (THF), tolueno, tolueno/agua, puede dar los intermediarios 5-2 correspondientes, en donde el anillo A, R2, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones. De una manera alternativa, los intermediarios 5-2 se pueden preparar mediante el tratamiento del 5-1 con una amina apropiada [R4-NH2 ó R5-NH2], seguido por alquilación con un reactivo apropiado [R5-L ó R4-L (L: grupo saliente, tal como halógeno, -O s, etc.)]. La halogenación de los intermediarios 5-2 con reactivos halogenantes, tales como N-brom o-succinimida o similar, en la presencia de una cantidad catalítica de 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (AI B N) o peróxido de benzoílo (BPO) en CCI4, puede dar los haluros de bencilo 5-3 correspondientes. Esquema 6 L: grupo saliente.

Los compuestos 6-3 de la presente invención, en donde el anillo A, Ar, R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 6, intermediarios 6-1 y 6-2 (L: grupo saliente, tal como halógeno, -OMs, etc.) de la presente invención , en donde el anillo A, R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema 3 y en el Esquema 5, respectivamente. El alcohol 6-1 apropiadamente sustituido se puede tratar con cloruro de tionilo o cloruro de metan-sulfonilo, o similar, con o sin una base, tal como trietil-amina y N, N-di-isopropil-etil-amina o similar, en un solvente tal como tetrahidrofurano o tolueno, para proporcionar los intermediarios 6-2 correspondientes. De una manera alternativa, los intermediarios 6-2 se pueden preparar mediante el tratamiento del 6-1 con tetrabrom uro de carbono y trifenil-fosfina en un solvente apropiado, tal como dicloro- metano o similar. El grupo saliente preferido es bromuro o cloruro, pero también puede ser yoduro , mesilato, tosilato, o similar. Los intermediarios 6-2 se pueden tratar con una amina apropiada [Ar- CH2-)(Ri)N H], en donde Ar y R1 son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y una base, tal como terbutóxido de potasio o similar, en solventes tales como ?,?-dimetil-formamida o tetrahidrofurano o similar, para dar los productos de acoplamiento 6- 3 correspondientes. Esquema 7 7-1 7-2 7-3 L: Grupo saliente. Los compuestos 7-3 de la presente invención, en donde el anillo A, Ar, R-i , R2, X e Y son como se definen en la presente, o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 7. Los intermediarios 7-1 de la presente invención, en donde el anillo A, R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 3. El aldehido 7-1 apropiadamente sustituido se puede tratar con la aril- metil-am ina sustituida en la presencia de un reactivo reductor, tal com o borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio, triacetoxi- borohidru ro de sodio, o similar, y un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético, o sim ilar, en metanol , etanol, CH2CI2, 1 ,2- dicloro-etano, o similar, para proporcionar los intermediarios 7-2 correspondientes. De una manera alternativa, los intermediarios 7-2 se pueden preparar mediante el tratamiento con bencil-amina y una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido p-toluen-sulfónico o similar, en tolueno, para dar la imina correspondiente, seguido por reducción de la imina resultante utilizando un reactivo reductor, tal como borohidruro de sodio. Los compuestos 7-2 se pueden convertir hasta los compuestos 7-3 mediante el tratamiento con un R-i-L apropiado, tal como cloruro de acilo, cloruro de alcoxi-carbonilo, cloro-piridina sustituida, cloro-piridina, cloro-pirimidina sustituida, o similar, en un solvente apropiado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, ?, ?-dimetil-formamida, o similar, en la presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, trietil-amina, hidruro de sodio, bis-(trimetil-silil)-amida de potasio, o similar. Esquema 8 W2: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Los com puestos 8-2 de la presente invención , en donde el anillo A, Ar, R, , X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y en donde el -(enlazador)-C02H se describe en R2 [por ejemplo, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C02H)], se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 8. Los compuestos 8-1 de la presente invención , en donde el anillo A, Ar, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y en donde W2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en los Esquemas 6 ó 7. Los intermediarios 8-1 se pueden tratar con una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similar, en un solvente apropiado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, o similar, para proporcionar los ácidos carboxílicos 8-2 correspondientes. Esquema 9 Halógeno 9-1 9-2 9-3 Los com puestos 9-2, 9-3, y 9-4 de la presente invención, en donde el anillo A, Ar, R-, , R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 9. Los compuestos 9-1 de la presente invención, en donde el anillo A, Ar, R, , R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y en donde el halógeno de preferencia es yodo o bromo, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Esquemas 6 ó 7. Los compuestos 9-1 se pueden tratar con CuCN en N , N-dimetil-formamida a temperatura elevada, para proporcionar los compuestos 9-2 correspondientes. De una manera alternativa, los nitrilos 9-2 se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento entre los compuestos 9-1 y KCN en la presencia de Cul y una sal de paladio (I I), o en la presencia de ciertos complejos de cobre o níquel. Los ácidos carboxilicos 9-3 se pueden preparar mediante el tratamiento del 9-2 con hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o similar, en un solvente apropiado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, o similar. La cloración de los ácidos carboxilicos 9-3 se puede llevar a cabo con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N , N-dimetil-formamida en un solvente apropiado, tal como CH2CI2, o con cloruro de tionilo en un solvente apropiado, tal como tolueno. La aminación subsecuente con una amina, tal como dimetil-amina en tetrahidrofurano o similar, proporciona las amidas 9-4. De una manera alternativa, las amidas 9-4 se pueden preparar mediante la aminación con una amina en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, EDC, BOP, HATU, o similar, en solvente apropiado, tal como CH2CI2, tetrahidrofurano, o similar. Esquema 10 Los compuestos 10-2 ó 10-4 de la presente invención, en donde Ar, R R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y en donde R es alquilo, alcoxilo, dialquil-amina, o amina cíclica, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 10. Los compuestos 10-1 ó 10-3 de la presente invención, en donde Ar, R1( R2, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y en donde el halógeno es de preferencia yodo o bromo, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Esquemas 6 ó 7. La reacción de acoplamiento entre los compuestos 10-1 ó 10-3 y un alcohol apropiado, amina, o reactivo de Grignard de alquilo, se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como NaOt-Bu, KOt-Bu, o similar, un catalizador de paladio o níquel, y un ligando, tal como 2- (dlterbutll-fosflno)-bifenilo, o similar, en un solvente apropiado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, o similar, a temperatura elevada, para proporcionar los productos de acoplamiento 10-2 ó 10-4 correspondientes. Esquema 11 11-4 11-5 Los compuestos 11-2, 11-3, 11-4, y 11-5 de la presente invención, en donde Ar, R1f R4, R5, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y p es un entero como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 11. Los compuestos 11-1 de la presente invención, en donde Ar, R-i, R4, R5, X, e Y son como se definen en la presente o en las reivindicaciones, y p es un entero como se define en la presente o en las reivindicaciones, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Esquemas 6 ó 7. La desprotección de los compuestos 1 1 -1 (Pro: un grupo protector apropiado para el alcohol, tal como bencilo, tetrahidro-piranilo, o similar) de acuerdo con los métodos descritos en Peter G. , M . Wuts, y Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a Edición , Wiley, y las referencias citadas en el mismo, puede proporcionar los alcoholes 1 1 -2. Los compuestos 1 1 -2 se pueden convertir hasta los aldehidos 1 1 -3 ó los ácidos carboxílicos 1 1 -4, mediante la oxidación con un reactivo oxidante, tal como PCC, PDC, KMn04, o mediante oxidación de Swern , oxidación de Dess-Martin, oxidación TEMPO, o similar, en un solvente apropiado. Los aldehidos 1 1 -3 también se pueden convertir hasta los ácidos carboxílicos 1 1 -4, mediante oxidación con un reactivo oxidante, tal como KMn04, o por medio de oxidación con clorito de sodio (por ejemplo, NaCI02/NaH2PC*4/2-metil-2-buteno), oxidación TEMPO, o similar, en un solvente apropiado. El tratamiento de los ácidos carboxílicos 1 1 -4 con NH4CI en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, EDC , BOP, HATU, o similar, y una base, tal como trietil-amina o similar, en un solvente apropiado, tal como CH2CI2, tétrahidrofurano, o similar, puede proporcionar las amidas 1 1 -5. De una manera alternativa, los ácidos carboxílicos 1 1 -4 se pueden convertir hasta los cloruros de ácido mediante la reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o sim ilar, en un solvente apropiado, tal como tolueno , CH2CI2, o similar, seguido por la reacción con amoniaco en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, CH2CI2, o similar, para dar las amidas 1 1 -5. En vista de la estrecha relación entre el compuesto novedoso en forma libre y en la forma de sus sales, en el texto anterior y más adelante, el compuesto libre o sus sales se pueden entender también de una manera correspondiente y conveniente para significar las sales correspondientes o el compuesto libre. Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos novedosos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo como los isómeros ópticos puros, tales como los antípodas, o como mezclas de isómeros, tales como racematos, mezclas de diaestereomeros o mezclas de racematos, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La invención también se refiere a las modalidades del proceso, de acuerdo con las cuales, se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier paso del proceso, y se llevan a cabo los pasos faltantes, o se utiliza un material de partida en la forma de un derivado o sal y/o sus racematos o antípodas, o en particular, se forma bajo las condiciones de reacción. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos como particularmente útiles al principio. De la misma manera, la invención se refiere a los materiales de partida novedosos que se han desarrollado específicamente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, a su uso, y a los procesos para su preparación. Del mismo modo, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la Fórmula (I), (1A), (IB), (IC), ó (11), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un principio activo adicional. La combinación se puede hacer, por ejemplo, con los siguientes principios activos, seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) Un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) Un antagonista del receptor de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) Un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) Un bloqueador del canal de calcio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) Un inhibidor de la sintasa de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) Un antagonista de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) Un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mism o, (viii) U n antagonista de endotelina, o una sal farm acéuticamente aceptable del mismo, (ix) U n inhibidor de renina , o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (x) U n diu rético, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (x¡) U n mimético de ApoA-l , y (xii) U n inhibidor de DGAT. Se entiende que un antagonista del receptor de angiotensina I I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un ingrediente activo que se enlaza con el subtipo de receptor ??? del receptor de angiotensina I I , pero que no da como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT-i , estos antagonistas, por ejemplo, se pueden emplear como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de antagonistas del receptor ??? comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsarían , losarían , candesartan , aprosarían, irbesartan , saprisarían, tasosartan, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente Fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente Fórmula: y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente Fórmula: cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas del receptor AT preferidos son los agentes que se han comerciado, y se prefiere más el valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo. Los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa (también denom inados como inhibidores de p-hidroxi-p-metil-glutaril-co-enzima-A-reductasa) , se entiende que son los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípido, incluyendo el colesterol en sangre. La clase de inhibidores de HMG-Co-A-reductasa comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, y se prefiere más la fluvastatina y la pitavastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I hasta la angiotensina I I con los denominados inhibidores de ACE (también denominados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), es una variante de éxito para la regulación de la presión sanguínea, y por lo tanto, también pone a disposición un método terapéutico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina com prende a com puestos que tienen diferentes características estructu rales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril , delapril , enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril , moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril , y trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina preferidos son los agentes que se han comerciado , y se prefieren más el benazepril y enalapril. La clase de los bloqueadores del canal de calcio com prende esencialmente dihidro-piridinas (DH Ps), y las que no son dihidro-piridinas, tales como los bloqueadores del canal de calcio del tipo diltiazem y del tipo verapamil. U n bloqueador del canal de calcio en esta com binación es de preferencia un representante de DH P seleccionado a partir del grupo que consiste en am lodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina , nicardipina, nifedipina , niguldipina, niludipina, n im odipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y de preferencia es un representante que no sea DH P seleccionado a partir del grupo que consiste en flunarizina, fenil-amina, diltiazem , fendilina, galopam il, mibefradil, anipamil, tiapamil, y verapamil, y en cada caso, una sal farm acéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos bloqueadores del canal de calcio se utilizan terapéuticamente, por ejem plo, como fármacos contra la hipertensión , contra la angina de pecho , o anti-arrítmicos. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlodipina, diltiazem , isradipina , nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina , nitrendipina, y verapamil, o, por ejemplo , dependiendo del bloqueador del canal de calcio específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como el DH P se prefiere en especial amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable, en especial el besilato, de la m ism a. U n representante especialmente preferido de los que no son DH P es el verapamil o una sal farm acéuticamente aceptable, en especial el clorhidrato del m ismo. El inhibidor de la sintasa de aldosterona es una enzim a que convierte la corticosterona en aldosterona mediante la hidroxilación de la corticosterona para formar 18-OH-corticosterona, y la 18-OH-corticosterona hasta aldosterona . La clase de inhibidores de la sintasa de aldosterona que se sabe que se van a aplicar para el tratam iento de la hipertensión y de aldosteronism o primario, com prende a los inhibidores de sintasa de aldosterona tanto esteroideos como no esteroideos, prefiriéndose más los últimos. Se da preferencia a los inhibidores de sintasa de aldosterona comercialmente disponibles, o a los inhibidores de sintasa de aldosterona que han sido aprobados por las autoridades de salud.

La clase de los inhibidores de sintasa de aldosterona com prende a com puestos que tengan diferentes características estructurales. Por ejem plo, se puede hacer mención de los com puestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en los inhibidores de aromatasa no esteroideos. anastrozol, fadrozol (incluyendo el enantiómero-(+) del mismo) , así como el inhibidor de arom atasa esteroideo exemestano, o en cada caso, donde sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor de la sintasa de aldosterona no esteroideo más preferido es el enantiómero-(+) del clorhidrato de fadrozol (Patentes de los Estados U nidos de Norteamérica Números 4617307 y 4889861 ) de la Fórmula:.

U n antagonista de aldosterona esteroideo preferido es la eplerenona de la Fórm ula: o la espironolactona. Un Inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) preferido es, por ejemplo, el homapatrilato (ver la Patente Europea Número EP 629627), el fasidotril o el fasidotrilato, o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (ver la Patente Europea Número EP 526708 A), y además tezosentan (ver la Publicación Internacional Número WO 96/19459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un inhibidor de renina es, por ejemplo, un inhibidor de renina no peptídico, tal como el compuesto de la Fórmula: químicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2,7-di-(1-metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Este representante se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A. Se prefiere en especial la sal de hemi-fumarato del mismo.

Un diu rético es, por ejem plo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metil-clotiazida, y clorotalidón. El más preferido es hidroclorotiazida. U n m imético de ApoA-l es , por ejem plo, el péptido D4F, en especial de la Fórm ula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F. U n inhibidor de DGAT es, por ejemplo, uno o más de los compuestos descritos en la Publicación I nternacional N úmero WO 2005072740, y en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados U nidos de Norteamérica N úmero 60/787859. De una manera preferible, las cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención se pueden administrar de una manera sim ultánea o en secuencia en cualquier orden , por separado , o en una combinación fija. La estructu ra de los agentes activos identificados por nom bres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del com pendio estándar "The Merck I ndex", o de las bases de datos, por ejem plo IM S LifeCycle (por ejemplo, IMS World Publications) . El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia . Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias , de la mism a manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro com o in vivo. La invención se refiere en particular a un compuesto de la Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), ó (I I), respectivamente, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal. De la misma manera, la invención se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula I , o de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de este tipo con propiedades formadoras de sales, en particular como sustancias activas farmacológicas, primordialmente como inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster. En relación con esto, se pueden utilizar de preferencia en la forma de preparaciones farmacéuticamente aceptables, en un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico del cuerpo animal o humano, en particular como inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster.

La invención se refiere en particular al uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA), (I B) , (IC), ó (II), respectivamente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con cuando menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones y enfermedades relacionadas enlistadas anteriormente en la presente o más adelante en la presente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de, o la demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridemia, hiper-colesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas. La presente invención de la misma manera se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de, o la demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridemia, hiper-colesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas, el cual comprende adm inistrar a un animal, incluyendo el hombre, que lo necesite, un compuesto de la Fórm ula (I), (IA), (IB), (IC), ó (II), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con cuando menos una com posición para el tratam iento de enfermedades cardiovasculares y condiciones y enfermedades relacionadas enlistadas anteriormente en la presente o m ás adelante en la presente. De la misma , la presente invención se refiere a una com posición farmacéutica, la cual comprende un com puesto de la Fórmula (I), (IA), (IB) , (I C), ó (II), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en com binación con cuando menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones y enfermedades relacionadas enlistadas anteriormente en la presente o m ás adelante en la presente, para la profilaxis o el tratam iento de, o la dem ora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia , hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridem ia , hiper-colesterolem ia fam iliar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquem ia, isquem ia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, em bolia , vasculopatía periférica , lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión , insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal com o diabetes mellitus tipo I I , com plicaciones vasculares diabéticas, obesidad , o endotoxemia, etc.) , en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas. Las preparaciones farmacéuticas de conform idad con la invención , que contienen al com puesto de acuerdo con la invención , o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son aquéllas para administración enteral, tal como oral, y además rectal, y parenteral a: (a) animales de sangre caliente, estando el ingrediente farmacológico activo presente por sí mismo o junto con un veh ículo farmacéuticamente aceptable . La dosis diaria del ingrediente activo depende de la edad y de la condición individual, y tam bién del modo de administración. La dosis del ingrediente activo depende de la especie, edad, y condición individual del animal de sangre caliente, y del modo de adm inistración . Los siguientes Ejem plos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo , no pretenden limitar su alcance de n inguna m anera . Las tem peraturas se indican en grados Celsius.

Ejemplos: Ejemplo 1 : Síntesis de N-[(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-ammo}-metil)-quinolin-2-il]-N- (ciclopentil-metil)-etil-amina.

Se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (MsCI, 15 miligramos, 0.13 milimoles), a la solución de {2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-il}-metanol (25 miligramos, 0.088 milimoles) y ? , ?-di-isopropil-etil-amina (23 miligramos, 0.18 milimoles) en tolueno (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregan HCI acuoso 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. Después de que se agregan al residuo la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (29 miligramos, 0.089 milimoles) , y la N, N-dimetil-formamida (1 mililitro), la mezcla se agita, y luego se agrega terbutóxido de potasio (1 1 miligramos, 0.098 milimoles) , y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 hora. Después de agregar HCI acuoso 1 N , la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-[(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amino}-metil)-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metiI)-etil-amina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.37-1.60 (m, 6H), 2.03-2.20 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3.23 (d, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). ESI-MS m/z: 592 [M + 1]+. Ejemplo 2: Los siguientes compuestos se preparan a partir del {2-[N-cicloalquil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-il}-metanol sustituido y la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.

H-RMN (400 MHz, No. Rn 4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 610 1.03-1.10 (m, 2H), 1.07 (t, 2-1 6-F CF3 [M+1]+ 3H), 1.37-1.60 (m, 6H), 1H-RMN (400 MHz, o. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 2.03-2.16 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.20 (d, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.83 (dd, 1H). 1.03-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.37-1.58 (m, 6H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3.22 (d, 2H), 4.23 (s, 626 -2 6-CI CF3 3H), 4.66 (s, 2H), 4.80 (s, [M+1]+ 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (d, 1 H). 1.03-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.37-1.58 (m, 6H), 622 2.08-2.17 (m, 1H), 3.12 (q, -3 6-OMe CF3 [M+1]+ 2H), 3.18 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.88 (d, H-R N (400 MHz, No. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 5 1H), 7.77 (d, 1 H). 1.03-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.37-1.60 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 3.19 (q, 10 2H), 3.23 (d, 2H), 4.23 (s, 610 2-4 7-F CF3 3H), 4.66 (s, 2H), 4.80 (s, [M+1]+ 2H), 7.08 (ddd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1 H), 15 7.74 (s, 1H). 1-02-1.10 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.40-1.58 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.19 (q, 670, 672 2H), 3.23 (d, 2H), 4.22 (s, 2.5 7-Br 20 CF3 [M+1]+ 3H), 4.65 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.396 (s, 1 H), 7.400 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.71- 7.77 (m, 2H), 8.03 (s, 1H). 25 1H-R N (400 MHz, o. Rn 4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 1.03-1.10 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.35-1.60 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.22 (d, 606 -6 7-Me CF3 2H), 4.22 (s, 3H), 4.65 (s, [M+H]+ 2H), 4.82 (s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H). 1.10-1.10 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.44-1.70 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.45- 3.55 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 622 -7 7-OM e CF3 4.22 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), [M+H]+ 4.73 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.91 (s, 1H). 1.03-1.10 (m, 2H), 1.07 (t, 628 -8 6,7-F2 CF3 3H), 1.40-1.58 (m, 6H), [M+H]+ 2.08-2.16 (m, 1H), 3.17 (q, H-RMN (400 WIHz, o. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 2H), 3.21 (d, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (s, 1H). 1.03-1.10 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 1 H), 3.23 (q, 628.5 2H), 3.26 (d, 2H), 4.23 (s, -9 5 ,7-F2 CF3 [M+H]+ 3H), 4.67 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.79 (ddd, 1H), 7.27- 7.30 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). 1.01-1.11 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.39-1.59 (m, 6H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.19- 646.6 3.24 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), -1 0 5,6,7-F3 CF3 [M+H]+ 4.68 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.40 (ddd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, o. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 1.02-1.10 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.41-1.60 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 1H), 3.24 (q, 660 2H), 3.26 (d, 2H), 4.22 (s, -1 1 5,7-Clz CF3 [M+H]+ 3H), 4.67 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.09 (s, 1H). 0.75-0.85 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.05-1.13 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 6H), 3.11 (d, 624 2H), 3.14 (q, 2H), 4.22 (s, -1 2 6-F CF3 [M+H]+ 3H), 4.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.82 (dd, 1H). 0.75-0.85 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.05-1.13 (m, 3H), 624 -1 3 7-F CF3 1.52-1.69 (m, 6H), 3.15 (d, [M+H]+ 2H), 3.19 (q, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (s, 1H-RMN (400 MHz, o. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 2H), 7.08 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). 0.75-0.85 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.05-1.13 (m, 3H), 1.54-1.68 (m, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.18 (q, 2H), 4.22 (s, 640 -1 4 7-CI CF3 3H), 4.65 (s, 2H), 4.79 (s, [M+H]+ 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1 H), 7.83 (d, 1H). 0.75-0.85 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.05-1.13 (m, 3H), 1.52-1.66 (m, 6H), 3.12 (d, 642 2H), 3.16 (q, 2H), 4.22 (s, -1 5 6,7-F2 CF3 [M+H]+ 3H), 4.66 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). 1H-R N (400 MHz, o. Rn R4 R7 MS CDCI3), d (ppm) ó tiempo de retención en HPLC 1.76-1.87 (m, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). 0.93 (t, 3H), 1.42-1.61 (m, 4H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 3.28 (q, 614.5 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), -21 6,7-F2 CF3 [ +H]+ 4.22 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (s, 1H). 644 -22 6,7-F2 CF3 2.11 minutos [M+H]+ Ejemplo 3: Los siguientes compuestos se preparan a partir del quinolin-3-il-metanol sustituido, y la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 . 1H-R N (400 MHz, MS ó valor CDCI3), d (ppm) ó No. Rn Rx R7 Rf tiempo de retención en HPLC 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70- 0.77 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 3H), 1.51-1.73 (m, 5H), Rf=0.19 1.77-1.81 (m, 1H), 2.86- (hexano/ 2.90 (m, 1H), 3.35 (d, 3-1 7-F CF3 'X) AcOEt= 2H), 4.21 (s, 3H), 4.68 (s, 9/1) 2H), 4.93 (s, 2H), 7.01- 7.06 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).

H-RMN (400 MHz, MS ó valor No. Rn Rx CDCI3), d (ppm) ó R7 Rf tiempo de retención en HPLC 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).

Ejemplo 4: Síntesis del ácido frans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-b¡s (trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil) quinolin-2-il]-N-etil-amino}-metil)-ciclohexil]-acético.

A una mezcla del rrans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amino}-metil)-quinolin-2-il]-N-etil-amino}-metil)-ciclohexil]-acetato de etilo (39 miligramos, 0.056 milimoles) en tetrahidrofurano-metanol (2: 1 , 0.9 mililitros), se le agrega LiOH 2N (0.1 mililitros), y la mezcla se agita a 40°C durante 3 horas. La mezcla se diluye con HCI 1 N y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para dar el ácido fraA7s-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazoi-5-il)-amino}-metil)- quinolin-2-il]-N-etil-amino}-metil)-ciclohex¡l]-acéüco. 1H-RMN (400MHz, CDCI3), d (ppm): 0.80-0.93 (m, 4H), 1.05-1.80 (m, 9H), 2.16 (2H, d), 3.00-3.55 (br, 4H), 4.21 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 4.79 (brs, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.73-8.10 (br, 4H). ESI-MS m/z: 664 [M + H]+. Ejemplo 5: Los siguientes compuestos se preparan a partir del írans-[4-({N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N,-(2-metii-2H-tetrazol-5-ii)-amino}-metrl)-quinolina sustituida-2-il]-N-et¡l-amino}-metil)-ciclohexil]-acetato de etilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.

Ejemplo 6: Síntesis del 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-met¡l)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carbonitrilo.

Una suspensión de la N-{(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]- N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-7-bromo-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina (140 miligramos, 0.21 milimoles) y CuCN (1 1 0 miligramos, 1 .23 milimoles) en ? ,?-dimetil-formamida, se agita a 165°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con amoniaco, agua, y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclopentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .03-1 .12 (m, 2H), 1 .10 (t, 3H) , 1 .41 -1 .60 (m, 6H), 2.1 1 -2.20 (m, 1 H), 3.23 (q, 2H), 3.26 (d, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.67 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 7.44 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.63 (s, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.1 8 (s, 1 H).

ES I-M S m/z: 61 7 [M + 1 ]+. Ejemplo 7: Síntesis del ácido 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetra2ol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-qui noli ?-7-carboxíl ico.

Una suspensión del 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-benc¡l]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carbonitrilo (40 miligramos, 0.06 milimoles) y LiOH acuoso 2N (2.0 mililitros) en EtOH (2 mililitros) , se agita y se pone a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con HCl 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para dar el ácido 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carboxílico. 1 H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .03-1 .15 (m, 2H) , 1 .12 (t, 3H), 1 .41 -1 .60 (m, 6H), 2.12-2.22 (m, 1 H), 3.22-3.30 (m, 4H), 4.23 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.62 (d, 1 H) , 7.70 (s, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.95 (dd , 1 H), 8.66 (s, 1 H). ESI-MS m/z: 636 [M + 1 ]+.

Ejemplo 8: Síntesis de la dimetil-amida del ácido 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carboxílico.

Una mezcla del ácido 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carboxílico (30 miligramos, 0.047 milimoles) , cloruro de oxalilo (1 0 microlitros), y una cantidad catalítica de N , N-dimetil-formamida en CH2CI2 (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve con tetrahidrofurano, y se trata con dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano, y la mezcla de tetrahidrofurano resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se apaga mediante HCI 1 N , y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la dimetil-amida del ácido 3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-2-[N'-(ciclo-pentil-metil)-N'-etil-amino]-quinolin-7-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.02-1.11 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.65-1.38 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00-3.26 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). ESI-MS m/z: 663.7 [M+1]+.

Ejemplo 9: Síntesis de la N-[3-({N'-[3,5-b¡s-(trifluoro-metil)- bencil]-N'-(2-metn-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-7-N",N"-dimetil- Una suspensión de la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]- N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-bromo-quinolin-2-il]-N- (ciclopentil-metil)-etil-amina (110 miligramos, 0.16 milimoles), dimetil-amina (2M en tetrahídrofurano, 0.18 mililitros, 0.36milimoles), NaOt-Bu (25miligramos, 0.26 milimoles), Pd2(dba)3 (8 miligramos, 0.0087 milimoles), y 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo (5 miligramos, 0.017 milimoles) en tolueno (1 mililitro) se agita a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-7-N",N"-dimetil-amino-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.02-1.11 /m, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.37-1.63 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H). ESI-MS m/z: 635.7 [M+1]+.

Ejemplo 10: Los siguientes compuestos se preparan a partir de la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil3-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-7-bromo-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9.

H-RMN (400 MHz, CDCI3), No. Rn R4 Rr MS d (ppm) 1.03-1.11 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.37-1.59 (m, 6H), 2.09- 2.18 (m, 1H), 3.16 (q, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.29-3.32 (m, 677 4H),3.89-3.91 (m, 4H), 4.22 10-1 7-morfolina CF3 [ +H]+ (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.65 (s, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.71 (s, 1H).

Ejemplo 11 : Síntesis de la N-[3-({N'-[3,5-bls-(trifluoro-metil)- bencil]-N'-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino}-metil)-7-fluoro- quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-eti l-amina.

Una suspensión de la N-(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil- am ino]-metil]-7-fluoro-quinolin-2-il)-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina (61 0 milig ramos, 1 .2 m ilimoles) , 5-bromo-2-cloro-pirim idina (449 miligramos, 2.3 milimoles), y K2C03 (321 miligramos, 2.3 milimoles) en tolueno, se agita y se pone a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con agua y CH2CI2. La capa orgánica se filtra a través de un separador de fases, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3-({N'-[3 ,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino}-metil)-7-fluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. Valor Rf = 0.690 (hexano/AcOAt = 9/1 ). 1 H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .04-1 .12 (m, 2H), 1 .10 (t, 3H) , 1 .41 -1 .61 (m, 6H), 2.13-2.20 (m, 1 H), 3.21 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.08 (ddd , 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.65 (s, 2H), 7.72 (s, 1 H), 8.42 (s, 2H). Ejemplo 12: Síntesis de la N-[3-({N'-[3,5-b¡s-(trifluoro-met¡l)-bencil]-N'-(5-morfolin-4-«l-pirimidin-2-il)-amino}-metil]-7-fluoro-q uinol ? n-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-eti l-amina.

U na suspensión de la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(5-bromo-pirirnidin-2-il)-am ino}-rnetiI)-7-fIuoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-am ina (420 miligramos, 0.61 m ilimoles) , morfolina (80 microlitros, 0.93 milimoles), NaOt-Bu (94 miligramos , 0.98 milimoles), Pd2(dba)3 (28 miligramos, 0.031 milimoles), y 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo (1 8 miligramos, 0.060 milimoles) en tolueno (4 mililitros) se agita a 100°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino}-metil)-7-fluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3) , d (ppm): 0.87-1 , 1 1 (m, 2H), 1 .099 (t, 3H), 1 .38-1 .62 (m , 6H), 2.13-2.20 (m , 1 H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H) , 7.66 (s, 2H), 7.70 (s, 1 H), 8.18 (s, 2H). ESI-MS m/z: 691 [M + 1 ]+.

Ejemplo 13: Los siguientes compuestos se preparan a partir de la N-(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amino]-metil)-bencil-amino]-metil}-quinolin-2-ilo sustituido)-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 1 y 12.

Ejemplo 14: Síntesis de la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)- bencil]-N'-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-metil)-5,7- difluoro-quinolin-2-ll]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina.

Paso : La N-{3-{(N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-{2-[2-tetrahidro-piran-2-ilox¡)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-metil]-5,7-difluoro-qu¡noIin-2-il}-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina se prepara a partir de 2-cloro-5,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído, N-(ciclopentiI-metil)-N-etil-amina, y N- N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-{2-[2-tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-tetrazol-5-iI}-amina, siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 1 y A. 1H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 1.03-1.12 (m, 2H), 1.1 (t, 3H), 1.41-1.79 (m, 12H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 4.20 (ddd, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, 1H). ESI-MS m/z: 742 [M + 1]+. Paso 2: Se agrega por goteo una solución acuosa de HCI 5N (0.2 mililitros) a una solución de N-{3-{(N'-[3,5-bis-(trifluoro-metfl)-bencil]- N'-{2-[2-tetrahidro-piran-2-iIoxi)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-metil]-5,7-difluoroqu¡nolin-2-iI}-N-(cicIopentilmetil)-et¡l-amina (0.25 gramos, 0.34 milimoles) en MeOH/THF (1/4, 2.5 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra, para dar la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-{2-[2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-metil)-5,7-difluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1H-R N (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 1.03-1.12 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.41-1.62 (m, 6H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.29 (t, 1H), 3.21-3.26 (m, 4H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.62-4.65 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (d, 1H). ESI-MS m/z: 658 [M + 1]+. Ejemplo 15: Síntesis de la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-metil)-5,7-difluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina, Se agrega NaH (al 60 por ciento en aceite, 5 m iligramos , 0.13 m ilimoles) a una solución de N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-metil)-5,7-difluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-am ina (70 miligramos, 0.1 1 m ilim oles) en N , N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), y se agita a 0°C du rante 30 m inutos. Se agrega Mel (1 0 microlitros, 0.1 6 m ilimoles) a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a temperatura am biente durante 2 horas. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de N H4CI acuoso saturado, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se filtra a través de un separador de fases, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-metil)-5,7-difluoro-quinolin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. Valor Rf = 0.63 (hexano/AcOEt=4/1 ). 1 H-R N (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .04-1 .1 1 (m, 2H) , 1 .09 (t, 3H), 1 .40-1 .63 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 1 H), 3.24 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.63-4.66 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1 H) , 7.64 (s, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).

Ejemplo 16: Síntesis de la N-{3-[(N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-{2-[2-(N",N"-dimetil-amino)-etil]-2H-tetrazol-5-íl}-amino)-metiI3-5,7-difluoro-quinolin-2-il}-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina.

El MsCI (20 m iligramos, 0. 1 7 milim oles) se trata con una mezcla de N-[3-({N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil3-N'-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-am ino}-metil)-5,7-difluoro-quinolin-2-il]-N- (ciclopentil-metil)-etil-am ina (70 m ilig ramos, 0.1 1 milimoles) y N , N-di-isopropil-etil-am ina (25 miligramos, 0.1 9 milimoles) en tolueno (2 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 14 horas . La mezcla se apaga mediante H CI acuoso 1 N , y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaH C03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra, para dar el mesilato crudo. El mesilato resultante se disuelve con dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (1 .0 mililitros), y la mezcla se agita a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y CH2CI2. La capa orgánica se filtra a través de un separador de fases, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-{3-[(N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-{2-[2-(N", N"-dimetil-amino)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-metil]-5,7-difluoro-quino in-2-il}-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina.

Valor Rf = 0.22 (hexano/AcOEt=3/1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.02-1.13 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.39-1.65 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H),2.29 (s, 6H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 4H), 4.57-4.60 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.75-7.00 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

Ejemplo 17: Síntesis del frans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis- (trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil- 6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il]-ciclohexil)-metanol.

A una solución agitada de la frans-(2-{(R)-2-[4-(2-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-6,7-difluoro-quinol¡n-3-il-metil)-N- [3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (7.47 gramos, 9.7 milimoles) en CH2CI2 (80 mililitros), se le agrega por goteo BBr3 (solución en CH2CI21.0 M, 11.6 mililitros, 11.6 milimoles) a 0°C, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado a 0°C, y se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el frans-2-(4-{(R)-1-[3-({[N-[3,5-b'is-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetra2ol-5-il)-amino}-metil-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohex¡l)-metanol. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.73-0.95 (m, 2H),1.00-1.13 (m, 2H), 1.21 (t, 1H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 6H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H). ESI-MS m/z: 684 [M + 1]+.

Ejemplo 18: Los siguientes compuestos se prepara a partir de la írans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-quinolin-3-il-metilo sustituido)-N-[bencilo sustituido] (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. o. Rn R7 MS 1H-RMN (400 MHz, CDCfe), d (ppm) 0.74-0.96 (m, 2H), 1.01-1.14 (m, 2H), 1.21 (t, 1 H), 1.34-1.44 (m, 1H),1.54- 1.61 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 6H), 1.83- 1.93 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 3.22- 666 3.28 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.51-3.59 -1 7-F CF3 [M+1]+ (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.00 (1H, ddd), 7.37 (dd, H), 7.46 (dd, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.72 (s, 1H). 0.75-0.96 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.21 (t, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.51- 1.61 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.85- 1.92 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 3.22- 3.27 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.51-3.59 632 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), -2 7-F Cl [M+1]+ 4.55 (d, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.00 (1 H, ddd), 7.31 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.37 (dd, 1H), 7.44 (1H, s), 7.47 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H).

No. Rn R7 MS 1H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm) 0.77-0.98 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 1.19 (dd, 1H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 651 3.21 (dd, 1H), 3.40 (dd, 2H), 3.49-3.57 18-3 6,7-F2 Cl [M + 1 ] + (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (s, 1 H).

Ejemplo 19: Síntesis del írans-4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis- (trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)- 6,7-difluoro-quinolin-2-il]- irrolidin-2-il}-ciclohexan-carbaldehído Se agrega peryodinato de Dess-Martin (4.07 gramos, 9.6 milimoles) a una suspensión del frar?s-(4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-am¡no}-metil)-6,7- d¡fluoro-quinol¡n-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-metanol (6.25 gramos, 9.1 milimoles) en CH2CI2 (75 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el frans-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carbaldehído. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.04-1.28 (m, 4H), 1.65-2.15 (m, 10H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 9.55 (d, 1H). ESI- S m/z: 682 [M + 1]+. Ejemplo 20: Los siguientes compuestos se preparan a partir del frans-(4-{(R)-1-[3-({N-[bencilo sustituido]-N-(2-mettl-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinolin2-ilo sustituido]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-metanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19. . 1H-RMN (400 MHz, G-???3), d Rn R7 MS (ppm) 1.04-1.25 (m, 4H), 1.65-2.16 (m, 10H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H),4.20 (s, 3H), 4.59 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.71--1 7-F CF3 664 4.77 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.55 (d, 1H). 1.04-1.25 (m, 4H), 1.65-2.16 (m, 10H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.51- 3.58 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.48 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.71-4.77 -2 7-F Cl 630 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.56 (d, 1H). 1.04-1.29 (m, 4H), 1.67-2.17 (m, 10H), 3.20-3.27 (m, 1H), -3 6,7-F2 Cl 649 3.50-3.57 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.69 No. 1 H-RMN (400 MHz, r-OCI3), d Rn R7 MS (ppm) (dd, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.22-7.28 (m , 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.48 (dd , 1 H), 7.57 (s, 1 H), 9.56 (d , 1 H).

Ejemplo 21 : Síntesis del ácido írans-4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis (trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-ii)-arnino}-rnetil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carboxílico.

Una mezcla de NaCI02 (2.20 gramos, 24 milimoles) y NaH2P04 (2.19 gramos, 18 milimoles) en agua (40 mililitros), se agrega por goteo a una solución del rrans-4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carbaldehído (4.1 5 gramos, 6.1 milimoles) en 2-metil-2-buteno (6.4 mililitros)/t-BuOH (40 mililitros) a 0°C , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante1.5 horas. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NH4CI acuoso saturado a 0°C, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el ácido fra 7s-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), d (ppm): 1.01-1.04 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 5H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.21 (tt, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.74 (s, 1H). ESI-MS m/z: 698[M + 1]+. Ejemplo 22: Los siguientes compuestos se preparan a partir de frans-(4-{(R)-1-[3-({N-bencilo sustituido]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinolin-2-ilo sustituido]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-metanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21.

. Rn RT MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) 1.04-1.15 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 5H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.21 (tt, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.51- 3.58 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), -1 7-F CF3 680 4.68-4.76 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.94 (d, 1 H), 7.02 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (s, H), 7.64 (s, 2H), 7.73 (s, 1H). 1.02-1.14 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 5H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.22 (tt, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.51- 3.58 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), -2 7-F Cl 646 4.57 (d, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H). 1.03-1.15 (m, 2H), 1.25-1.44 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), -3 6,7-F2 Cl 665 3.19-3.27 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.51 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), No. Rn Rr MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) 7.46 (s, 2H), 7.57 (s, 1 H).

Ejemplo 23: Síntesis de la amida del ácido írans-4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carboxílico.

Una mezcla del ácido frans-(4-{(R)-1 -[3-({N-[bencilo sustituido]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-quinolin-2-ilo sustituido]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-acético (135 miligramos, 0.19 milimoles), NH4CI 21 miligramos, 0.38 milimoles), clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (EDOHCI, 56 miligramos, 0.29 milimoles), 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt, 26 miligramos, 0.1 9 milimoles), y trietil-amina (0.054 mililitros, 0.38 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la amida del ácido fra/?s-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexan-carboxílico como un jarabe incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.03-1.16 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 5H), 1.87-1.97 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 (s, 1H). ESi-MS m/z: 697 [M+1]+. Ejemplo 24: Síntesis del írans-2-(4-{(R)-1 -[3-({[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-p¡rrolidin-2-il}-ciclohexil)-etanol.

A una solución agitada de la fra/7S-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)- etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-il-metil]-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (11.0 gramos, 14.0 milimoles) en CH2CI2 (120 mililitros), se le agrega por goteo BBr3 (solución en CH2CI2 1.0M, 18.0 mililitros, 18.0 milimoles) a 0°C, y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el frans-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin~il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-etanol. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.72-0.93 (m, 2H), 1.01-1.18 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 6H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.24 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.99 (d,1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H). ESI-MS m/z: 698 [M + 1]+.

Ejemplo 25: Los siguientes compuestos se preparan a partir de la frans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-quinolin-3-il-metilo sustituido)-N-[bencilo sustituido]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24.

. Rn R7 MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) 0.72-0.93 (m, 2H), 1.00-1.13 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 6H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 680 3.21-3.27 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), -1 7-F CF3 [M+1]+ 3.62-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.66-4.71 (m, 1 H), 4.77 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.52- 7.64 (m, 3H), 7.72 (s, 1H). 0.73-0.95 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, -2 7-F Cl 646 6H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.63-3.68 (dt, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.65-4.73 (m, No. Rn Ry MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) 1H), 4.74 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.44 (s, H), 7.48 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H). 0.77-0.88 (m, 2H), 1.01-1.10 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 1H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 6H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 663 3.18-3.24 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 25-3 6,7-F2 Cl [M+1]+ 3.62-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.30 (s, H), 7.32 (s, 1H), 7.45- 7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 1H).

Ejemplo 26: Síntesis del íra/ís-(4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-anriino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-aceto-aldehído.

Se agrega peryodinato de Dess-Martin (6.40 gramos, 15 milimoles) a una suspensión de £ra/7s-2-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-etanol (8.80 gramos, 12.6 milimoles) en CH2CI2 (160 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con CH2CI2 dos veces. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el frans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-aceto-aldehído. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.80-1.01 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.24 (dd, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.72 (t, 1H). ESI-MS m/z: 696 [M + 1]+. Ejemplo 27: Los siguientes compuestos se preparan a partir del íra?s-(4-{(R)-1-[3-({N-[bencilo sustituido]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinolin-2-ilo sustituido]-pirrolidin-2-il}-ciclohexiI)-etanol, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d No. Rn R7 MS (ppm) 0.80-1.01 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.98-2.04 678 (m, 1H), 2.24 (dd, 2H), 3.21- 27-1 7-F CF3 [M + 1J + 3.27 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.54-4.60 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d . Rn R7 MS (ppm) 7.01 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60-7.64 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 9.72 (t, 1H). 0.81-1.04 (m, 2H), 1.05-1.16 (m, 2H), 1.55-1.82 (m, 8H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.25 (dd, 2H), 3.21- 3.27 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 644 1H), 4.20 (s, 3H), 4.45 (d, -2 7-F Cl [M + 1]+ 1H), 4.54 (d, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.73 (t, 1H). 0.85-0.92 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 8H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.97-2.02 661 -3 6,7-F2 Cl (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), [M + 1] + 3.17-3.21 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.61-4.65 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), d No. Rn R7 MS (ppm) (m, 1 H), 4.74 (d , 1 H) , 4.95 (d , 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.56 (s, 1 H).

Ejemplo 28: Síntesis del ácido fra/?s-(4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis (trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidi n-2-il}-ciclohexil)-acético.

Una mezcla de NaCI02 (4.60 gramos, 51 milimoles) y NaH2P04 (4.30 gramos, 36 milimoles) en agua (20 mililitros) , se agrega por goteo a una solución del írans-(4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-aceto-aldehído (7.10 gramos, 10.2 milimoles) en 2-metil-2-buteno (15 mililitros)/t-BuOH (1 1 5 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de NH4CI acuoso saturado a 0°C, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el ácido írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-acético. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.78-1.00 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 8H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s, 1H). ES-MS miz: 712 [M + 1]+. Ejemplo 29: Los siguientes compuestos se preparan a partir del £rans-(4-{(R)-1-[3-({N-[bencilo sustituido]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinolin-2-ilo sustituido]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-aceto-aldehído, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28.

. Rn R7 MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) 0.80-1.02 (m, 2H), 1.04-1.17 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 8H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 3.21- 3.28 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.20 694 -1 7-F CF3 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), [M+1]+ 4.65-4.72 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H). 0.80-1.00 (m, 1H), 1.04-1.15 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.83-1.92 (m, H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 3.21- 660 3.27 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.20 -2 7-F Cl [M+1]+ (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.62 (s, 3H), 7.71 (s, 1H). 0.83-0.96 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 2H), 1.52-1.78 (m, 8H), 1.85-1.88 (m, 1 H), 679 1.97-2.03 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 3.18--3 6,7-F2 Cl [ + 3+ 3.22 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.95 No. Rn R7 MS 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm) (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H).

Ejem plo 30: Síntesis para dar la amida del ácido trans-{4-{(R) 1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-acético.

A una solución del clorhidrato de rra/7s-(4-{(R)-1 -[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il}-ciclohexil)-acético (85 miligramos, 0.12 milimoles) en N, N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregan NH4CI (10 miligramos, 0.18 milimoles) , clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetil-amino-prop¡l)-carbodi-imida (EDOHCI, 41 miligramos, 0.1 8 milimoles), 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt, 24 miligramos, 0.18 milimoles), y una pequeña cantidad de trietil-amina. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, ia mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente y la purificación mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano, proporcionan la amida del ácido írans-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-6,7-difluoro-quinolin-2-il]-pirrol¡din-2-il}-ciclohexil)-acético. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.79-0.98 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 2H), 1.47-1.81 (m, 8H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.30 (bs, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H). ESI-MS m/z: 710 [M + 1]+. Ejemplo 31 : Síntesis de la N-[(3-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinoxalin-2-íl]-N-(ciclopentil-metil)-etii -amina. agrega terbutóxido de potasio (11 miligramos, 0.098 mi!imoles) a una solución de N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-benc¡lj-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (46 miligramos, 0.14 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) a 5°C, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla se le agrega por goteo una solución en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) de N-[3-(bromo-metil)-quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina (38 miligramos, 0.11 milimoles) durante 3 minutos, y la mezcla se agita adicionalmente durante 30 minutos. Después de agregar HCl acuoso 1N, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[(3-[N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil)-quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1H-RMN (400 Hz, CDCl3), d (ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.37-1.68 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.45 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H). ESI-MS m/z: 593 [ + 1J+.

Ejemplo 32: Síntesis de la N-(6-{N'-t3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencll-N'-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-metil-1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-5-ll)-N-(ciclopenti l-metí l)-etil-am¡ na.

A una solución del {5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il]-metanol (85 miligramos, 0.30 milimoles) en tolueno (1 .5 mililitros) , se le agregan di-isopropil-etil-amina (0.062 mililitros, 0.35 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (0.027 m ililitros, 0.35 milimoles) a temperatura am biente. Después de agitar durante 1 hora, se agrega H20. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. A una solución de la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (106 miligramos, 0.33 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (1 .5 mililitros), se le agrega terbutóxido de potasio (54 miligramos, 0.44 milimoles) a 0°C . Después de agitar durante 30 minutos, se agrega lentamente una solución del residuo en N , N-dimetil-formamida (1 mililitro) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con H20, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-(6-{N'-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil>-1 -metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin- 5-il)-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina como un aceite incoloro. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.96-1.12 (m, 5H), 1.34-1.58 (m, 6H), 1.94-2.13 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.13-4.23 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.75 (s, 1H). ESI-MS m/z: 595 [M + 1]+.

Ejemplo 33: La -te-ÍN'-tS.S-bis-ítnfluoro-metíO-bencin- '-tZ-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil-1,3-dimetil- H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-5-il)-N-(ciclopentil-metil)-etil-am¡na se prepara a partir del {5-[N-(ciclopentil-metil)-etil-amino]-1,3-dimetil-1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il}-metanol y la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32.

H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.99 (t, 3H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.34-1.56 (m, 6H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).

ESl-MS m/z: 609 [M + 1]+. Ejemplo 34: Actividad inhibidora de los compuestos.

IC50 µ? IC50 µ? (Plasma Ejemplo (Regulador) humano) 1 0.16 0.26 2-6 0.028 0.092 2-7 0.044 0.075 2-8 0.04 0.024 2-10 0.036 0.037 2-12 0.12 0.094 2-13 0.032 0.082 2-15 0.043 0.062 2-17 0.25 0.22 2-22 0.16 0.03 3-2 0.039 0.043 3-4 0.06 0.062 3-5 0.12 0.11 6 0.054 0.039 13-4 0.0058 0.033 21 0.021 0.045 IC50 µ IC50 µ (Plasma Ejemplo (Regulador) humano) 28 0.025 0.039 El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Ejemplo A: Preparación del {2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-il}-metanol.

Paso 1 : Una suspensión del 2-cloro-quinolin-3-carbaldehído (50 miligramos, 0.26 milimoles), N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amina (50 miligramos, 0.39 milimoles), y carbonato de potasio (54 miligramos, 0.39 milimoles) en tolueno, se irradia en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-carbaldehído. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.53 (q, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H). Paso 2: A una solución del 2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-carbaldeh ído (25 m iligramos , 0.088 milimoles) en etanol (1 m ililitro), se le agrega borohidruro de sodio (5 milig ram os, 0.1 3 milimoles) , y la mezcla se agita durante 1 hora. Después de la adición de cloruro de amonio saturado y agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para dar el {2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-il}-metanol , el cual se utiliza sin mayor purificación. Ejemplo B: Preparación del {2-[N-(ciclohexil-metil)-N-etil-amino]-7-fluoro-quinolin-3-il}-metanol.

Paso 1 : Se agrega lentamente por goteo un reactivo de Vilsmeier preparado a partir de N , N-dimetil-formamida (23 mililitros) y cloruro de fosforilo (78.4 mililitros) a 0-10°C, a la 3-fluoro-acetanilida (1 8.5 gramos, 0.1 2 moles), y la mezcla resultante se agita a 1 00°C durante 14 horas. La mezcla se vierte sobre agua helada, y se extrae con CH2CI2 dos veces. La capa orgánica combinada se seca, se filtra, y se concentra. El cristal se recolecta y se lava con CH2CI2, para dar el 2-cloro-7-fluoro-quinolin-3-carbaldehído como un polvo color café. 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3) , d (ppm): 7.45 (ddd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H) , 8.76 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). Paso 2: Una suspensión del 2-cloro-7-fluoro-quinolin-3-carbaldehído (200 miligramos, 0.95 milimoles) , N-(ciclohexil-metil)-N-etil-amina (140 miligramos, 0.99 milimoles), y carbonato de potasio (140 miligramos, 1 .0 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 2-[N-(ciclohexil-metil)-N-etil-amino]-7-fluoro-quinolin-3-carbaldehído. H-RM N (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 0.83-0.93 (m, 2H), 1 .08-1 .20 (m, 4H), 1 .22 (t, 3H), 1 .62-1 .81 (m, 5H), 3.40 (d, 2H), 3.52 (q , 2H) , 7.08 (ddd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H) . Paso 3: A una mezcla del 2-[N-(ciclohexil-metil)-N-etil-amino]-7-fluoro-quinolin-3-carbaldehído (230 miligramos, 0.73 milimoles) en etanol (2 mililitros), se le agrega borohidruro de sodio (30 miligramos, 0.79 milimoles) , y la mezcla se agita durante 2 horas. Después de la adición de cloruro de amonio saturado y agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra, para dar el [N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-quinolin-3-il]-metanol, el cual se utiliza sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.85-0.95 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.48 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H). Ejemplo C: Preparación del {2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-6,7-difluoro-quinolin-3-íl}-metanol.

Paso 1: Se agrega cuidadosamente cloruro de fosforilo (147.1 mililitros) a la N,N-dimetil-formamida (32.5 mililitros) a 0-15°C, para preparar una solución del reactivo de Vilsmeier en cloruro de fosforilo, y la mezcla se calienta a 30°C para dar una mezcla color amarillo pálido transparente. Se agrega a la mezcla la 3,4-difluoro-acetanilida (30 gramos, 0.12 moles), y la mezcla resultante se agita a 80°C durante 30 minutos, a 90°C durante 30 minutos, a 100°C durante 18 horas, y finalmente a 120°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre agua helada (1,500 mililitros), y se extrae con CH2CI2 siete veces (en total, 3,000 mililitros). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El cristal color café se recolecta y se lava con CH2CI2 para dar el 2-cloro-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H),8.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H). Paso 2: Una suspensión del 2-cloro-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído (0.13 gramos, 0.56 milimoles), N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amina (0.15 gramos, 1.2 milimoles), y carbonato de potasio (0.15 gramos, 1.1 milimoles), en tolueno (2.0 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.33 (sep, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.54 (q, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). Paso 3: A una mezcla del 2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-6,7- difluoro-quinolin-3-carbaldehído (0.10 gramos, 0.31 milimoles) en etanol (2.0 mililitros), se le agrega borohidruro de sodio (14 miligramos, 0.37 milimoles), y la mezcla se agita durante 2 horas. Después de la adición de cloruro de amonio saturado y agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para dar el {2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino}-6,7-difluoro-quinolin-3-il}-metanol, el cual se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.48-1.63 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.13 (sep, 1H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.85 (brs, 1H), 4.83 (brs, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H). Ejemplo D: Preparación del írans-[4-({N-etil-N-[3-(hidroxi-metil)-quinolin-2-il]-amino}-metil)-ciclohexil]-acetato de etilo.

Una suspensión del 2-cloro-quinolin-3-carbaldehído (93 miligramos, 0.49 milimoles), írans-{4-[(N-etii-amino)-metiI]-ciclohexil}-acetato de etilo (165 miligramos, 0.73 milimoles), y carbonato de potasio (134 miligramos, 0.97 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo crudo se disuelve en etanol (1.5 mililitros), y se trata con borohidruro de sodio (18 miligramos, 0.48 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de cloruro de amonio saturado y agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el rrans-[4-({N-etil-N-[3-(hidroxi-metil)-quinolin-2-il]-amino}-metil)-ciclohexil]-acetato de etilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.86-1.02 (m, 4H), 1.14 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.48-1.53 (m, 1H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.13 (d, 2H), 3.21 (d, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.87 (brs, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).

Ejemplo E: Preparación de la (R)-2-cíclohex¡l-pirrolidina. La (R)-2-ciclohexil-pirrolidina se prepara empleando los mismos procedimientos que para la (S)-2-ciclopentil-pirrolidina (se utiliza (S)-(+)-fenil-giicinol en lugar del (R)-(-)-fenil-glicinol, ver J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662), como se muestra en seguida: Ejemplo F: Preparación de la etil-[(tetrahidro-piran-4-il) metil)]-amina.

Paso 1 : Se agrega PS-DI EA (Argonaut Technologies, 1 .35 gramos, 4.5 milimoles) a una mezcla de C-(tetrahidro-piran-4-il)-metil-amina (345 miligramos, 3.0 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla anhídrido acético (367 miligramos, 3.6 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 8 horas, se agregan poliestireno de isocianato de metilo (Novabiochem , 1 .84 gramos, 3.0 milimoles), y poliestireno de N-(2-amino-etil)-amino-metilo (Novabiochem, 1 .07 gramos, 3.0 milimoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se remueven las resinas mediante filtración, y las resinas se lavan con dicloro-metano. El filtrado y el lavado se combinan, y el solvente se remueve mediante evaporación al vacío, para dar la N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-acetamida. ESI-MS m/z: 1 58 [M + 1 ]+. Tiempo de retención en UPLC: 0.94 minutos. Paso 2: Se agrega una solución de complejo de borano 1 M-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (1 0.2 mililitros, 10.2 milimoles) a una solución de N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-acetamida (235 m iligramos , 1 .50 milimoles) en tetrahidrofurano (1 5 mililitros) a temperatura am biente bajo una atmósfera de gas de nitrógeno. Después de agitar durante 2 días, se agregan etanol (5 mililitros) a la mezcla de reacción a temperatura am biente. Después de agitar durante 1 hora, se agrega H CI 1 N (50 mililitros) a la mezcla, y se rem ueve una parte del tetrahidrofurano mediante evaporación al vacío. La mezcla se lava con éter, y se agrega NaOH 5N a la mezcla. El producto se extrae con CH2CI2, y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra, para dar la N-etil-N-[(tetrahidro-piran-4-il)-metil)]-amina. ESI-MS m/z: 144 [M + 1 ]+. Tiempo de retención de H PLC: 0.58 minutos. Ejemplo G : Preparación de la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-benciI]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina. <Método 1 > Paso 1 : Se agrega yoduro de metilo (45 mililitros, 1 .2 equivalentes, 0.72 moles) a una mezcla de 5-amino-tetrazol (51 .1 gramos, 0.60 moles) y Cs2C03 (235.0 gramos, 1 .2 equivalentes, 0.72 moles) en acetonitrilo (500 mililitros), y la mezcla resultante se agita a 50°C durante 1 8 horas. La mezcla (a 50°C) se filtra, y el residuo se lava con acetonitrilo caliente (50°C). El filtrado se concentra para dar la mezcla de los 5-am ino-2-metil-tetrazol y 5-amino-1 -metil-tetrazol deseados. Paso 2: U na mezcla cruda del 5-am ino-2-metil-tetrazoI y 5-am ino-1 -metil-tetrazol se trata con 3, 5-bis-(trifluoro-metil)-benzaldehído (48 m ililitros, 71 gramos, 0.29 moles) en tolueno (780 m ililitros), y la mezcla se agita y se pone a reflujo durante 5 horas. La mezcla resultante se filtra para remover el sólido insoluble (5-am ino-1 -metil-tetrazol), y el residuo se lava con tolueno caliente. El filtrado se concentra para dar la 2-metil-N-[3, 5-bis-(trifluoro-metiI)~fenil-metilen]-2H-tetrazol-5-amina cruda (70.1 gram os). Paso 3 : Se ag rega en porciones lentamente NaBH4 (8.2 gramos, 0.22 moles) a una solución en EtOH (700 mililitros) de la 2-metil-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil-metilen]-2H-tetrazol-5-amina cruda a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura durante 1 hora. Después de la adición de N H4CI acuoso saturado y agua a 0°C, la mezcla se concentra para remover 300 mililitros de EtOH, y se extrae con CH2CI2 (300 mililitros, cuatro veces). La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-ii)-amina como un sólido cristalino blanco. 1 H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .61 (s, 3H), 4.66 (d , 2H), 5.03 (t, 1 H), 7.79 (s, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) . <Método 2> Paso 1 : Una mezcla del 5-amino-2-metil-tetrazol (5.00 gramos, 50 milimoles) y el 3,5-bis-(trifluoro-metil)-benzaldehído (1 9.5 gramos, 81 milimoles) en tolueno (100 mililitros) se agita y se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se concentra para dar la 2-metil-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil-metilen]-2H-tetrazol-5-amina cruda. Paso 2 : Se agrega en porciones lentamente NaBH4 (1 .2 gramos, 64 milimoles) a una solución en EtOH (1 00 mililitros), de la 2-metil-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil-metilen]-2H-tetrazol-5-amina cruda a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de NH4CI acuoso saturado y agua a 0°C, la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina como un aceite cristalino blanco. 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .61 (s, 3H) , 4.66 (d , 2H), 5.03 (t, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) , 7.83 (s, 1 H). Ejemplo H: Preparación de la N-[3,5-bis-(trifluoro-met¡l)-bencll)-bencil]-N-{2-[2-(tetrahidropiran-2-'iloxi)-et¡l]-2H-tetrazol-5-il}-amina.

Paso 1 : Una mezcla de 5-amino-tetrazol (1 0.0 gramos, 0.12 moles) , bromo-acetato de etilo (20.0 gramos, 0.12 moles), y Cs2C03 (40.0 gramos, 0.1 3 moles) en acetonitrilo (220 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría a 50°C, y se filtra. El filtrado resultante se concentra para dar el producto de acoplamiento crudo. La mezcla del producto crudo y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-benzaldeh ído (25.0 gramos, 0.10 moles) en tolueno (220 mililitros) se agita y se pone a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentra. Se agrega en porciones lentamente NaBH4 (4.4 gramos, 0.12 moles) a la solución en EtOH (220 mililitros) del residuo resultante, y la mezcla se agita a tem peratura am biente durante 2 días. Después de la adición de NH4CI acuoso saturado y agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 2-(5-{N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-amino}-tetrazol-2-il)-etanol. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.43-2.55 (m, 1 H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.07-5.12 (m, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.84 (s, 2H). Paso 2: Una mezcla del 2-(5-{N-[3,5-bis-(trifluoro-fenil)-bencil]-amino}-tetrazol-2-il)-etanol (0.68 gramos, 1 .9 milimoles), 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP, 0.35 gramos, 4.2 milimoles) y una cantidad catalítica de p-toluen-sulfonato de piridinio (PPTS, 0.050 gramos, 0.20 milimoles) en CH2CI2 (1 0 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 0 horas. La mezcla resultante se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la N-[3 ,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amina. H-RM N (400 MHz, CDCI3) , d (ppm): 1 .42-1 .76 (m, 6H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 3.68 (ddd, 1 H) , 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.12-4.18 (m, 1 H), 4.57-4.58 (m, 1 H), 4.61 (t, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.89-4.97 (m, 1 H) , 7.79 (s, 1 H), 7.84 (s , 2H).

Ejemplo I : Preparación de la frans-(R)-2-[(4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidina.

Paso 1 : Una mezcla de de 4-etoxi-carbonilo-ciclohexanona (175 gramos, 1 .03 moles), etilenglicol (70 mililitros), y ácido p-toluen-sulfónico (2.1 gramos) en tolueno (700 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 6 horas con remoción continua de agua utilizando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar a tem peratura am biente, se agregan a la mezcla de reacción NaHC03 acuoso saturado (1 ,500 mililitros) y EtOAc (800 mililitros). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el etil-éster del ácido ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico crudo (220 gramos) como un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .24 (t, 3H), 1 .50-1 .60 (m , 2H), 1 .75-1 .86 (m, 4H), 1 .90-1 .98 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1 H) , 3.94 (s, 4H), 4.12 (q, 2H). Paso 2: A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (50.5 gramos, 1 .06 moles) en tetrahidrofurano (800 mililitros) , se le agrega cuidadosamente el etil-éster del ácido 1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico crudo (220 gramos) en tetrahidrofurano (700 mililitros) a 0°C durante 2.5 horas bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega Na2SO4-10 H20 (175 gramos) a 0°C, y la mezcla se agita durante 10 minutos adicionales. La materia insoluble se filtra, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el (1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-dec-8-il)-metanol crudo como un aceite incoloro, el cual se utiliza sin mayor purificación . 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .22-1 .33 (m, 2H), 1 .45-1 .60 (m, 3H), 1 .75-1 .83 (m, 4H), 3.49 (d, 2H) , 3.91 -3.98 (m, 4H). Paso 3: A una mezcla de N aH (al 60 por ciento en aceite, 60.9 gramos, 1 .52 moles) en N , N-dimetil-formamida (1 , 500 mililitros), se le agrega cuidadosamente el ( ,4-dioxa-espiro-[4.5]-dec-8-il)-metanol crudo (1 50 gramos) en N , N-dimetil-formamida (50 m ililitros) a 1 0°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agita durante 1 hora a la misma temperatura . A la mezcla se le agrega brom uro de bencilo (1 81 mililitros) a 1 0°C, y se continúa la agitación durante 3 horas a tem peratura am biente. Después de la adición de H20 (70 mililitros) durante 1 0 minutos, la mezcla se vierte en la mezcla de H20 (4,500 mililitros) y EtOAc (2,000 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el 8-benciloxi-metil-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se utiliza sin mayor purificación . 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .22-1 .33 (m, 2H), 1 .50-1 .59 (m, 2H), 1 .62-1 .74 (m, 1 H), 1 .73-1 .86 (m, 4H), 3.31 (d, 2H) , 3.90-3.97 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H). Paso 4: A una mezcla del 8-benciloxi-metiI-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo (297 gramos) en tetrahidrofurano (600 mililitros), se le agrega HCI 3N (900 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. Después de la adición de NaHC03 acuoso saturado, la mezcla se extrae con EtOAc. La capa de agua se extrae con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida . La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para proporcionar la 4-benciIoxi-metil-ciclohexanona. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) , d (ppm): 1 .41 -1 .53 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.28-2.43 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H) . Paso 5: La 4-benciloxi-metil-ciclohexanona (168 gramos, 0.77 moles) se disuelve en etanol (2,000 mililitros), y luego se agregan orfo-formato de trietilo (350 mililitros) y ácido p-toluen-sulfónico (1 3.3 gramos) . La mezcla resultante se agita y se pone a reflujo durante 6 horas. Después de la adición de trietil-amina (1 0.5 mililitros) a temperatura ambiente, la mezcla se concentra (500 mililitros) . Después de la adición de NaHC03 acuoso saturado, la mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa de agua se extrae con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna en un cojín corto de gel de sílice, para proporcionar el (4,4-dietoxi-ciclohexil-metoxi-metil)-benceno. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .12-1 .19 (m, 2H), 1 .16 (t, 3H), 1 .17 (t, 3H), 1 .31 -1 .42 (m, 2H), 1 .62-1 .75 (m, 3H), 1 .97-2.04 (m, 2H), 3.31 (d , 2H), 3.41 (q , 2H), 4.50 (q , 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H). Paso 6: A una mezcla de tetracloruro de estaño (1 99 gramos, 0.77 moles) en CH2CI2 (1 ,800 mililitros), se le agregan (4,4-dietoxi-ciclohexil-metoxi-metil)-benceno (225 gramos) y ,2-bis-8trimetil-siloxi)-ciclobuteno (1 76 gramos, 0.77 moles) en CH2CI2 (900 mililitros) de -56°C a -47°C durante 40 minutos. La mezcla se agita durante 15 minutos a -50°C. La mezcla de reacción fría se vierte en agua (5,000 mililitros), y la capa de agua se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna en un cojín corto de gel de sílice, para proporcionar el 4-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-4-oxo-butirato de etilo {cis/trans = 1 /1 ) como un aceite amarillo. H-RMN (400 MHz, CDCI3, mezcla de 1 : 1 de c¡s:trans, ), d (ppm): 0.97-1 .08 (m, 1 H) , 1 .24 (t, 3H), 1 .33-1 .44 (m, 2H), 1 .55-1 .67 (m, 3H), 1 .77-1 .98 (m, 3H), 2.34 (tt, 0.5H), 2.51 -2.58 (m, 0.5H), 2.57 (t, 2H), 2.74 (t, 1 H), 2.75 (t, 1 H), 3.29 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 4.12 (q, 2H), 4.48 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 7.25-7.37 (m, 5H). Paso 7: Se agrega hidróxido de potasio (1 7.0 gramos, 0.30 moles) a una solución en EtOH (300 mililitros) de 4-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-4-oxo-butirato de etilo (cis/trans = 1 /1 , 33.0 gramos, 0.1 0 moles) , y la mezcla se agita a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C , se agrega HCl 5N a la mezcla (para alcanzar un pH de 2 a 3), y la mezcla se concentra para remover el etanol. La mezcla cruda se extrae con EtOAc. La capa de ag ua se extrae con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido 4-[4-benciloxi-metiI)-ciclohexil]-4-oxo-butírico crudo (cis/trans = aproximadamente 1/6). Se agrega la mezcla de éter-hexano (aproximadamente 1 :4, 120 mililitros) al sólido resultante, y se sónica. El cristal se recolecta mediante filtración , se lava con una pequeña cantidad de éter-hexano (1 :4), y se seca, para dar el ácido frans-4-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-4-oxo-butírico como un sólido amarillo pálido. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.97-1 .09 (m, 2H), 1 .31 -1 .43 (m, 2H), 1 .56-1 .68 (m, 1 H), 1 .89-1 .98 (m, 4H), 2.34 (tt, 1 H), 2.62 (t, 2H), 2.76 (t, 2H) , 3.29 (d ,2H), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H). Paso 8: A una solución agitada de (S)-(+)-fenil-glicinol (6.85 gramos, 50 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se le agrega el ácido trans-4-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-4-oxo-butírico (1 5.2 gramos, 50 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas con remoción continua de agua, utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla resultante se concentra, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar la rrans-(3S,7aS)-7a-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-3-fenil-tetrahidro-pirrolo-[2, 1 -b]-oxazol-5-ona. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.73-0.89 (m, 2H), 1 .08-1 .21 (m, 2H) , 1 .51 (tt, 1 H), 1 .53-1 .63 (m, 1 H), 1 .83-2.97 (m, 4H), 1 .98 (tt, 1 H) , 2.43 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.75 (dt, 1H), 3.23 (d, 2H), 4.07 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 8H). Paso 9: A una mezcla enfriada (0°C) de AICI3 anhidro (4.70 gramos, 35milimoles) en tetrahidrofurano (120 mililitros), se le agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (4.34 gramos, 115 milimoles), y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de tetrahidrofurano agitada y enfriada (-78°C) resultante, se le agrega una solución de frans-(3S,7aS)-7a-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-3-fenil-tetrahidro-pirrolo-[2,1-b]-oxazol-5-ona (15.5 gramos, 38 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1.5 horas, y luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 15 minutos adicionales. La mezcla resultante se enfría a 0°C, se apaga con la adición cuidadosa de Na2SO4-10H2O (5.0 gramos), y se agita durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La materia insoluble se filtra, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el rrans-(S)-2-{(R)-2-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-2-fenil-etanol, el cual se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.95-1.16 (m, 4H), 1.40-1.66 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.31 (dd, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.25-7.49 (m , 8H). Paso 1 0: A una mezcla agitada de formato de amonio anhidro (6.87 gramos, 0.1 1 moles) y frans-(S)-2-{(R)-2-[4-benciioxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-2-fenil-etanol (10.7 gramos, 0.027 moles) en MeOH (1 35 mililitros) , se le agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.54 gramos), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se agregan formato de amonio anhidro (3.45 gramos) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.54 gramos) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra. El resid uo crudo (1 8.26 gramos) se disuelve con HCI 1 N, y se extrae con éter para remover el alcohol fenetílico. La capa de agua se neutraliza mediante la adición de NaOH 2N, y se extrae con CH2CI2. La capa de CH2CI2 combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra, para dar la trans-{R)-2-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidina cruda (6.54 gramos). A una mezcla de la frans-(R)-2-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidina cruda en EtOH (20 mililitros), se le agrega ácido L-tartárico (3.59 gramos, 0.024 moles). La mezcla se calienta a 60°C, hasta que la mezcla se hace transparente, y luego la mezcla se enfría lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra y se enjuaga con EtOH adicional, para proporcionar la sal de ácido tartárico de la rra/?s-(R)-2-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidina pura, como cristales grisáceos. La sal de ácido tartárico se disuelve en NaOH acuoso 1N, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora, para proporcionar la fraA?s-(R)-2-[4-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidina pura. 1H-R N (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.89-1.06 (m, 4H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.81 (ddd, 1H), 2.99 (ddd, 1H), 3.27 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H).

Ejemplo J: Preparación de la írans-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-6,7-difluoro-quinolin-3-il-metil)-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.

Paso 1 : Una suspensión de 2-cloro-6,7-difluoro-quinolin-2-carbaldehído (4.97 gramos, 18 milimoles), frans-(R)-2-[(4-benciloxi-metil)-ciclohexilj-pirrolidina (5.39 gramos, 20 milimoles), y carbonato de potasio (2.97 gramos, 21 moles) en tolueno (100 mililitros) y agua (10 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, ácido cítrico acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 2-{(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído como un jarabe amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.81-1.04 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.25 (d, 2H), 3.69 (dt, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.13 (s, 1H). Paso 2: El 2-[(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído (7.25 gramos, 16 milimoles) se disuelve con metanol (80 mililitros), y se trata con borohidruro de sodio (0.30 gramos, 7.9 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de agua y acetato de etilo, la mezcla se concentra parcialmente para remover el etanol. La mezcla se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se lava con salm uera, N H4CI acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el (2-{(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-6,7-difluoro-quinolin-3-il)-metanol como un jarabe amarillo. 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 0.74-0.97 (m, 2H), 1 .00-1 .14 (m, 2H), 1 .49-1 .63 (m, 2H), 1 .69-1 .84 (m, 8H), 1 .88-2.05 (m, 2H), 2.44 (dd , 1 H), 3.21 (d , 2H), 3.27-3.33 (m, 1 H), 3.60 (dt, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.62-4.66 (m, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.87 (dd , 1 H), 7.22-7.34 (m , 5H), 7.37 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1 H). Paso 3: Se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (1 .52 mililitros, 20 milimoles) a una mezcla de (2-{(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-6,7-difluoro-quinolin-3-il)-metanol (7.03 gramos, 15 milimoles) y N , N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 3.41 mililitros, 15 milimoles) en tolueno (75 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla, se le agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve con tolueno y se concentra al vacío para dar la (2-{(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-3-(cloro-metil)-6,7-difluoro-quinolina cruda. A una mezcla de la N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (5.68 gramos, 1 8 milimoles) en ?,?-dimeíil-formamida (60 mililitros), se le agrega terbuíóxido de potasio (2.03 gramos, 18 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla se le agrega por goteo la (2-{(R)-2-[4-(benciloxi-metil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-3-(cloro-metil)-6,7-difluoro-quinolina cruda disuelta en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Se agrega terbuíóxido de potasio (1.70 gramos, 14 milimoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante otra hora a temperatura ambiente. Después de agregar agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La mezcla resultante se purifica mediante cromaíografía en columna de gel de sílice, para dar la frarjs-N-(2-{(R)-2-[4-(2-benciloxi-meíil)-ciclohexil]-pirrolidin-1-il}-6,7-difluoro-quinolin-3-il-meíil)-N-[3,5-bis-(írifluoro-meíil)-bencil](2-mefil-2H-tetrazol-5-il)-amina como un sólido amorfo amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.74-0.95 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 6H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.22 (d, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.25-7.33 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s, 1H). Ejemplo K: Preparación de la íra/is-(R)-2-[4-(2-benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidina.

Paso 1 : Se agrega fosfono-acetato de trietilo (146 mililitros, 0.74 moles) a una suspensión de NaH (al 60 por ciento en aceite, 29.5 gramos, 0.74 moles) en tetrahidrofurano (2,500 mililitros) a 0-5°C, y la mezcla se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla se le agrega por goteo monoetilen-acetal de 1 ,4-diciclohexanodiona (100 gramos, 0.64 moles) en tetrahidrofurano (700 mililitros) a 0-5°C, y se continúa la agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Después de la adición de H20 (1,500 mililitros), la mezcla se extrae con EtOAc (3,000 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc (1,500 mililitros, dos veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el 8-etoxi-carbonil-metiliden-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano (172.9 gramos) como un aceite incoloro. El producto crudo se utiliza sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.28 (t, 3H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.38 (ddd, 2H), 3.00 (ddd, 2H), 3.98 (s, 4H), 4.15 (q, 2H), 5.67 (s, 1H). Paso 2: Una suspensión del 8-etoxi-carbonil-metiliden-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo (172.9 gramos), paladio al 10 por ciento sobre carbón (53.2 por ciento húmedo, 6.5 gramos) en EtOAc/MeOH (1,250 mililitros y 400 mililitros), se agita bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el 8-etoxi-carbonil-metil-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo. El producto crudo se utiliza sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.25 (t, 3H),1.27-1.37 (m, 2H), 1.57 (ddd, 2H), 1.70-1.78 (m, 4H),1.80-1.90 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 3.91-3.95 (m, 4H), 4.13 (q, 2H). Paso 3: A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (42.5 gramos, 1.12 moles) en tetrahidrofurano (1,200 mililitros), se le agrega cuidadosamente una solución del 8-etoxi-carbonil-metil-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo (1 74.7 gramos) en tetrahidrofurano (640 mililitros) a 0°C , bajo una atm ósfera de argón . Después de agitar durante 1 0 m inutos a tem peratura ambiente, se agrega N a2S04-10H2O (360.9 gramos) a 0°C, y la mezcla se agita durante 3 horas adicionales. La materia insoluble se filtra y se lava con EtOAc, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el 2-(1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-dec-8-il)-etanol crudo (139.5 gramos). El producto crudo se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .22-1 .36 (m, 4H), 1 .44-1 .58 (m, 4H), 1 .70-1 .78 (m, 4H), 3.69 (dt, 2H), 3.94 (s, 4H). Paso 4: A una mezcla de NaH (al 60 por ciento en aceite, 43.6 gramos, 1 .09 moles) en N, N-dimetil-formamida (900 mililitros), se le agrega cuidadosamente el 2-(1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-dec-8-il)-etanol (1 39.5 gramos) en N , N-dimetil-formamida (300 mililitros) a 0-5°C, y la mezcla se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla se le agrega por goteo bromuro de bencilo (129.6 mililitros, 1 .09 moles) a 0-5°C, y se continúa la agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Después de la adición de H20 (1 ,000 mililitros), la mezcla se extrae con EtOAc-hexano (3: 1 , 1 ,200 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc-hexano (3: 1 , 1 ,200 mililitros, dos veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el 8-[2-(benciloxi)-etil]-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]- decano crudo. El producto crudo se utiliza sin mayor purificación . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .25 (m, 2H), 1 .52 (m, 5H), 1 .74 (m, 4H), 3.50 (t,2H), 3.93 (s, 4H), 4.49 (s, 2H), 7.34 (m, 5H). Paso 5: A una mezcla del 8-[2-(benciloxi)-etil]- ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decano crudo (227.8 gramos) en tetrahidrofurano (500 mililitros) , se le agrega HCI 5N (600 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 1 0 horas a la misma temperatura. Después de la adición de NaHC03 acuoso (300 gramos en 500 mililitros de agua), la mezcla se extrae con EtOAc (1 ,500 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc (1 ,000 mililitros, dos veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar la 4-(2-benciloxi-etil)-ciclohexanona. 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 1 .35-1 .46 (m , 2H) , 1 .63 (dt, 2H), 1 .87-2.00 (m, 1 H) , 2.01 -2.09 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 4.52 (s, 2H) , 7.27-7.36 (m, 5H). Paso 6: La 4-[2-benciloxi-etil)-ciclohexanona (1 33.0 gramos, 0.57 moles) se disuelve en etanol (1 ,200 mililitros), y luego se agregan orro-formato de trietilo (296 mililitros) y monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico (10.9 gramos, 0.057 moles). La mezcla resultante se agita y se pone a reflujo durante 2 horas. Después de la adición de trietil-amina (8.8 mililitros, 0.063 moles) a temperatura ambiente, la mezcla se concentra. Después de la adición de NaHC03 acuoso saturado (500 mililitros), la mezcla resultante se extrae con EtOAc (1 ,000 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc (1 ,000 mililitros, dos veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna en un cojín corto de gel de sílice, para proporcionar el [2-(4,4-dietoxi-ciclohexil)-etoxi-metil]-benceno como un aceite amarillo pálido. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .12-1 .17 (m, 2H) , 1 .16 (t, 3H), 1 .17 (t, 3H), 1 .36 (ddd , 2H), 1 .42-1 .48 (m, 1 H), 1 .52-1 .64 (m, 4H), 1 .93-2.01 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H) . Paso 7: A una mezcla de tetracloruro de estaño (131 mililitros, 1 .23 moles) en CH2CI2 (2,600 mililitros), se le agregan [2-(4,4-dietoxi-ciclohexil)-etoxi-metil]-benceno (344 gramos, 1 .12 moles) y 1 ,2-bis-(trimetil-siloxi)-ciclobuteno (31 7 mililitros, 1 .23 moles) en CH2CI2 (1 ,500 mililitros) a -70°C. La mezcla se agita durante 2 horas a -40°C. La mezcla de reacción enfriada se vierte en agua (1 ,000 mililitros) , y se extrae con CH2CI2 (1 ,000 mililitros). La capa orgánica combinada se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el 4-{[4-(2-benciloxi)-etil]-ciclohexil}-4~ oxo-butirato de etilo (cis/trans = 1/1) como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, cis:trans = 1/1), d (ppm): 0.90-1.02 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 5H), 1.79-1.94 (m, 3H), 2.33 (tt, 0.5H), 2.47-2.53 (m, 0.5H), 2.56 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H). Paso 8: Se agrega hidróxido de potasio (192 gramos, 3 moles) a una solución en EtOH (2,000 mililitros) del 4-{[4-(2-benciloxi)-etil]-ciclohexil}-4-oxo-butirato de etilo (346.2 gramos, 1.0 moles), y la mezcla resultante se agita y se pone a reflujo durante 3 horas. Después de la adición de HCI 5N (para alcanzar un pH de 2) a 0°C, la mezcla se extrae con EtOAc (4,000 mililitros). La capa de agua se extrae con EtOAc (1,000 mililitros), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para obtener un sólido color café. El sólido se suspende en Et20-hexano (1:4), y se recolecta mediante filtración para proporcionar el ácido rraA?s-4-{[4-(2-benciloxi)-etil]-ciclohex¡l}-4-oxo-butírico, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.90-1.02 (m, 2H), 1.22-1.45 (m, 3H), 1.54 (dt, 2H), 1.80-1.94 (m, 4H), 2.32 (tt, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H). Paso 9: A una solución agitada del (S)-(+)-fenil-glicinol (16.4 gramos, 0.12moles) en tolueno (450 mililitros), se le agrega ácido frans-4-{[4- (2-benciloxi)-etil]-cicIohexil}-4-oxo-butírico (38.0 gramos, 0.12 moles). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 horas con remoción continua de agua, utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla se concentra, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar la rrans-(3S,7aS)-7a-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-3-fenil-tetrahidro-pirrolo-[2,1-b]-oxazol-5-ona como un sólido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.67-0.84 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.30-1.52 (m, 4H), 1.73-1.93 (m, 4H), 1.96 (dt, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.75 (dt, 1H), 3.47 (t, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 8H). Paso 10: AA una mezcla enfriada (0°C) de AICI3 anhidro (6.30 gramos, 47 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), se le agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (5.95 gramos, 157 milimoles), y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla de tetrahidrofurano agitada y enfriada (-65°C) resultante, se le agrega la frans-(3S,7aS)-7a-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-3-fenil-tetrahidro-pirrolo-[2,1-b]-oxazol-5-ona (22.0 gramos, 52 milimoles), disuelta en tetrahidrofurano (150 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 2 horas, y luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora adicional. La mezcla resultante se enfría a 0°C, se apaga mediante la adición cuidadosa de Na2S04- 1 0H2O, y se agita durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La materia insoluble se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el fra/7S-(S)-2-{(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-2-fenil-etanol crudo, el cual se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 M Hz, CDCI3), d (ppm): 0.94-1 .1 3 (m, 4H), 1 .35-1 .88 (m, 12H), 2.20-2.29 (m, 1 H), 2.56-2.63 (m, 1 H), 2.86-2.94 (m, 1 H), 3.52 (t, 2H) , 3.61 -3.66 (m, 1 H) , 3.95-4.04 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.28-7.52 (m, 8H). Paso 1 1 : A una mezcla agitada de formato de amonio anhidro (15.8 gramos, 0.25 moles) y frans-(S)-2-{(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidin-1 -il}-2-fenil-etanol (20.5 gramos, 0.050 moles) en MeOH (200 mililitros), se le agrega paladio al 1 0 por ciento sobre carbón (1 .00 gramos), y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego a 35°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo crudo se disuelve con HCI 1 N , y se extrae con éter para remover el alcohol fenetílico. La capa de agua se neutraliza mediante la adición de NaOH 2.5M , y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para dar la trans-(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidina cruda. A la mezcla de la frans-(R)-2-[4-(bencilox¡-etil)-ciclohexil]-pirrolidina cruda en EtOH (65 mililitros), se le agrega el ácido L-tartárico (7.60 gramos, 0.050 moles). La mezcla resultante se calienta a 60°C, y luego se enfría lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se enjuaga con EtOH adicional, para proporcionar la sal de ácido tartárico de la frans-(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidina como un cristal grisáceo. La sal de ácido tartárico se disuelve en NaOH acuoso 1N, y se extrae con CH2CI2, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora para proporcionar la frans-(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirrolidina pura. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.86-1.05 (m, 4H), 1.09-1.19 (m, 1H), 1.21-1.43 (m, 2H), 1.51 (dt, 2H), 1.60-1.94 (m, 7H), 2.62 (dt, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.99 (ddd, 1H), 3.50 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H).

Ejemplo L: Preparación de la frans-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-il-metil]-N-[3s5-b¡s-(trifluoro-metil)-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.

Paso 1 : Una suspensión de 2-cloro-6,7-difluoro-quinol¡n-3-carbaldehído (8.30 gramos, 36 milimoles), frans-(R)-2-[4-(benciloxi-etil)-ciclohexil]-pirroh'dina (10.5 gramos, 36 milimoles), y carbonato de potasio (7.60 gramos, 55 milimoles) en tolueno (90 mililitros), y agua (12 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con HCI acuoso 1N, y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra, para dar el 2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído como un jarabe amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación. H-RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 0.77-1.00 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.49 (dt, 2H), 1.51-1.88 (m, 6H), 1.91-2.04 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.69 (dt, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).

Paso 2: El 2-((R)-2-{4-[2-(benc¡loxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-carbaldehído crudo se disuelve con etanol-tetrahidrofurano (120 mililitros/20 mililitros), y se trata con borohidruro de sodio (1.33 gramos, 36 milimoles) a 5°C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la adición de NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo, la mezcla se concentra parcialmente para remover el etanol. La mezcla se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el [2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-il]-metanol como un jarabe amarillo. H-RMN (400 MHz, CDCl3), d (ppm): 0.74-0.92 (m, 2H), 0.98-1.13 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.45 (dt, 2H), 1.55-1.82 (m, 7H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.60 (dt, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H). Paso 3: Se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (5.5 mililitros, 71 milimoles) a una mezcla de [2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-il]-metanol (13.7 gramos, 28.5 milimoles) y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIPEA, 12.4 mililitros, 71 milimoles) en tolueno (150 mililitros) a 5°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío para dar la 2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-3-(cloro-metil)-6,7-difluoro-quinolina cruda. A una mezcla de la 2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-3-(cloro-metil)-6,7-difluoro-quinolina y N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (13.9 gramos, 43 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (120 mililitros), se le agrega terbutóxido de potasio (4.80 gramos, 43 milimoles) a 5°C. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Después de agregar NH4CI acuoso saturado, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la frans-N-[2-((R)-2-{4-[2-(benciloxi)-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il)-6,7-difluoro-quinolin-3-il-metil]-N-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina como un sólido amorfo amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.69-0.93 (m, 2H), 0.97-1.11 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.43-1.54 (ra, 3H), 1.60-1.76 (m, 6H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.46 (t, 2?), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).

Ejemplo M: Preparación de la N-[3-(bromo-metil)-quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil -amina.

Paso 1 : Una suspensión de 2-cloro-3-metil-quinoxalina (500 miligramos, 2.8 milimoles), N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amina (900 miligramos, 7.1 milimoles), carbonato de potasio (970 miligramos, 7.0 milimoles) en tolueno (2.5 mililitros), se agita a 150°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento hasta acetonitrilo), para dar la N-(3-metil-quinoxalin-2-il)-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.15-1.20 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.45-1.73 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.39 (q, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H). Paso 2 Una mezcla de la N-(3-metil-quinoxalin-2-il)-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina (160miligramos, 0.59 milimoles), N-bromo-succinimida (130 miligramos, 0.73 milimoles), y 2,2'-azo-bis- isobutironitrilo (10 miligramos) en CCI4, se agita y se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar la N-[3-(bromo-metil)-quinoxalin-2-il]-N-(ciclopentil-metil)-etil-amina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.45-1.73 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.49 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H). Ejemplo N: Preparación del {5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1-metil-1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il}-metanol. amida Paso 1 : Una mezcla de 2-cloro-6-metil-5-nitro-nicotino-nitrilo (997 miligramos, 5.05 milimoles), N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amina (770 miligramos, 6.05 milimoles), y K2C03 (1.7 gramos, 12.3 milimoles) en tolueno (20 mililitros), se calienta a 110°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtra para remover el precipitado resultante. El filtrado se diluye con EtOAc, y se lava con H20 y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 2-[N-(ciclopent¡I-metil)-N-etil-amino]-6-metil-5-nitro-nicotino-nitrilo como un aceite color naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.30 (t, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.32 (ddt, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 8.54 (s, 1H). Paso 2: A una mezcla del 2-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-6-metil-5-nitro-nicotino-nitrilo (1.22 gramos, 4.23 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega dietil-acetal de N,N-dimetil-formamida (1,09 mililitros, 6.35 milimoles). Después de agitara 85°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega H20. La mezcla se extrae con EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El sólido resultante se enjuaga con MeOH, para dar un sólido color naranja. El sólido se disuelve en MeOH (200 mililitros) y EtOAc (200 mililitros), y se trata con un complejo de paladio-carbón activado-etilendiamina (Pd/C(en), 470 miligramos). La mezcla se agita bajo una atmósfera de H2 durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc/hexano, y se pasa a través de un cojín de gel de sílice. La mezcla resultante se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros). A esta mezcla se le agrega NaH (0.54 gramos, 13.5 milimoles) a 0°C, y después de 30 minutos, se agrega yodo-metano (0.28 mililitros, 4.50 milimoles).

Después de agitar durante 1 hora, la reacción se apaga con H20. La mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo como un aceite incoloro. H-RMN (400 MHz, CDCI3) , d (ppm): 1 .19 (t, 3H), 1 .16-1 .26 (m, 2H), 1 .44-1 .55 (m, 2H), 1 .56-1 .66 (m, 2H) , 1 .67-1 .75 (m, 2H), 2.24 (ddt, 1 H) , 3.46 (d , 2H) , 3.58 (dd, 2H) , 3.76 (s, 3H), 6.47 (d, 1 H) , 7.31 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H). Paso 3: Una solución del 5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo (0.30 gramos, 1 .06 milimoles) en metoxi-etanol (6 mililitros), se trata con NaOH acuoso 5N (6 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 1 30°C durante 60 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidifica con HCI 1 N. La mezcla se extrae con CH2CI2, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra ai vacío. A una solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan trietil-amina (0.14 mililitros, 1 .00 milimoles) y cloro-formato de etilo (0.10 mililitros, 1 .00 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado resultante se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra al vacío. A una solución del residuo en EtOH (3 mililitros), se le agrega borohidruro de sodio (41 miligramos, 1 .08 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se apaga con H20. La mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el {5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1-metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il}-metanol como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.08 (t, 3H), 1.14-1.23 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.42 (s, 1H). Ejemplo O: Preparación del {5-[N-(ciclopentil-metil)-etil-amino]-1 ,3-dimetil-1 H-pirroIo-[3,2-b]-piridin-6-il]-rnetanol. 1) NaOH, metoxi-etanol Paso 1 : A una mezcla del 5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1-metil-1 H-pirroio-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo (105 miligramos, 0.37 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega N-bromo-succinimida (NBS, 66 miligramos, 0.37 milimoles) a 0°C.

Después de agitar durante 30 minutos, se agrega H20, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 3-bromo-5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1-metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.26 (t, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.31 (ddt, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). Paso 2: Una mezcla del 3-bromo-5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1-metil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo (1.05 gramos, 2.91 milimoles), y el complejo de [1 ,1-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio (ll)/dicloro-metano (PdCI2(dppf)-CH2Cl2, 0.24 gramos, 0.29 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se trata con bromuro de metil-magnesio (0.93 M en tetrahidrofurano, 7.8 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H20, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el 5-[N-(ciclopentil-metil)-N-etil-amino]-1 ,3-dimetil-1 H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.23 (t, 3H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H). Paso 3: El {5-[N-(ciclopentil-metil)-etil-am¡no]-1 ,3-dimetiI-1 H-pirrolo-[3,2-b]-pir¡din-6-il}-metanol se prepara a partir del 5-[N-(cicIopentil-metil)-N-etil-amino]-1 ,3-dimetil-1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-carbonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo N (paso 3). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.09 (t, 3H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H). Condiciones generales de UPLC (cromatografía de líquidos de ultra-rendimiento). Columna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 µ?. Fase móvil: CH3CN/H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: el anillo A, que está templado al anillo B, representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; o un radical aromático heterocíclico insustituido o sustituido; en donde Ar representa un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido; es el elemento -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3 l -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2, o R1 es Z; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) cicloalquilo monocíclico insustituido o sustituido, o cicloalquenilo monocíclico insustituido o sustituido, (ii) un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -S(0)m- N(R4)(R5) y -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 o 2. R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo insustituido o sustituido; un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, un radical heterocíclico insustituido o sustituido; o, en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; R4 y R5, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, y el alquilo está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, y un radical heterocíclico insustituido o sustituido; R7 y R8, independientemente uno del otro, representan cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, o un radical aromático carbocíclico insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico insustituido o sustituido; o R4 y R5 son juntos alquileno insustituido o sustituido, o alquileno insustituido o sustituido que está interrumpido por O, N R3\ ó S; R3' es R3 ó -C(=0)-OR3; y m es el entero 0, 1 , ó 2; X es CR6 ó N , e Y es N; ó X es N , e Y es CR6; R6 es hidrógeno, halógeno, N02, CN, OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -C(=0)-NR4R5, -S(0)m- Ra. -S(0)m-N(R4)(R5), -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; alcanoílo, cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido; y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; y en donde el cicloalquilo sustituido, o el cicloalquenilo sustituido, o el alquileno sustituido, está cada uno de los cuales sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquilo) , -N(alquil)(alquilo), H2N-C(=0)-, H2N-C(=0)-alquilo--, formilo, formil-alquilo—, cicloalquil-alquilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, aralquilo, y heterociclil-alquilo; y en donde un radical aromático carbocíclico, o un radical aromático heterocíclico, o un radical heterocíclico , en la fracción de arilo es aralquilo insustituido o sustituido, en la fracción de heterociclilo es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; o los anillos A ó Ar, independientemente uno del otro, están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, N02, CN , OH , alquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, halo-alcoxilo, -C(=0)-R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5) , -C(=0)-NR4R5, -S(0)m-R3, -S(0)m-N(R4)(R5) , -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), y alcanoílo, siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; y cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido; en la fracción de arilo, aralquilo insustituido o sustituido, y en la fracción de heterociclilo, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido; en forma libre o en forma de sal, o una sal del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la Fórmula (IA) ó (I B): en donde X es N , e Y es CH ó N; R-i es un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: que en cada caso está insustituido ó N ó C-sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, (R )(R5)N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, -N(R4)(R5) , y fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(=0) R3, -C(=0)-0-R3, -N(R4)(R5), -S(0)m-N(R4)(R5), y -NR3-S(0)m-N(R4)(R5), siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2; ó R2 es Z; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en : (i) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y (ü) un radical de fenilo carbocíclico, naftilo o bifenililo insustituido o sustituido, o pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, dihidro-ó tetrahidro-tienilo, dihidro- ó tetrahidro-furanilo, dihidro- ó tetrahidro-piridinilo, ¡midazolinilo o imidazolidinilo, pirazolinilo o pirazolidinilo, tiazolinilo o tiazolidinilo, oxazolinilo u oxazolidinilo, dihidro- ó tetrahidro-piridinilo o -piperidinilo, o dihidro- ó tetrahidro-piranilo insustituidos o sustituidos; R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; en la fracción de cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; fenilo o naftilo insustituido o sustituido, un radical aromático heterocíclico insustituido o sustituido; o en la fracción de arilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; R4 y R5 , independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, estando este alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido o sustituido, cicloalquenilo insustituido o sustituido, y un radical heterocíclico insustituido o sustituido; en donde el cicloalquilo sustituido, o el cicloalquenilo sustituido, o el alquileno sustituido, está cada uno de los cuales sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, -C(=0)-0-R3, -C(=0)-N(alquil)(alquilo) , -N(alquil)(alquilo), H2N-C(=0)-, H2N-C(=0)-alquilo--, formilo, formil-alquilo— , cicloalquil-alquilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, aralquilo, y heterociclil-alquilo; ó R9 y R 1 0 , independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, N02 l CN , OH , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S (0)m-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcanoil-(oxilo) de 2 a 7 átomos de carbono; siendo m en cada caso el entero 0, 1 , ó 2, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono; en la fracción de fenilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; y en la fracción de piridilo, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; y en donde un radical de cicloalquilo, un radical de cicloalquenilo, un radical aromático carbocíclico, un radical heterocíclico, o un radical aromático heterocíclico correspondiente, está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo, o alcoxilo; en donde p es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; en donde n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; el sustituyente unido en Z, independientemente unos de otros, es hidrógeno o uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, OH , NH2, carbonilo (=0) , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átom os de carbono-, cicloalq uiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, halo-alquilo de 1 a 7 átom os de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, carboxi-, alcoxilo de 1 a 7 átom os de carbono-carbonil-, alquilo de 1 a 7 átom os de carbono- S (0)m-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- S(0)m-, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, hidroxi-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, carboxi-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-; o una sal del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la Fórmula (IC): en donde X es N , e Y es CH ó N ; Ri es 2-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-2H-tetrazol-5-ilo; el elemento -N(R4)(R5) es pirrolidin-1 -ilo, que está sustituida por uno o dos sustítuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-metilo-, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, formil-alquilo de 1 a 2átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H02C-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H02C-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, H2NC(=0)-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-, ó H2NC(=0)-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-; R9 es 1 ó 2 sustítuyentes seleccionados a partir de hidrógeno, -CN , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amina, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 0 halógeno; R 12 y R13, independientemente uno del otro, son halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o también halógeno; en donde p es 0, ó 2, ó 3; o R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, ó cicloalquilo 8de 3 a 5 átomos de carbono)-; y R5 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono)-, el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alcoxilo, H02C-, H02C-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-, hidroxi-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-, alcoxilo-(de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo-, ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-; o una sal del mismo. 4. Un compuesto de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R12 y R 13 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (I I I): en donde R6 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- ó cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono)-; Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R 1 2 y 1 3 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (M IA): en donde R6 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- ó cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono)-; Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxiio, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. 6. Un compuesto de la Fórmula (I I): en donde p es 0, ó 1 , ó 2 , ó 3; Ra es halógeno, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R12 y 13 son independientemente halógeno o halo-alquilo (de a 4 átomos de carbono); R2 es de la Fórmula (IV) : (IV) en donde Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, formilo, aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), H2NC(=0)-, H2NC(=0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R2 es de la Fórmula (IVA): en donde Rb es -(CH2)n-Rc; n es 0, ó 1 , ó 2, ó 3; Re es carboxilo, hidroxilo, formilo, aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), H2NC(=0)-, H2NC(=0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo-alcoxiio (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal del mismo. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde p es 1 ó 2; Ra es halógeno; R12 y Ri3 son halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); Rb es -(CH2)n-Rc, en donde n es 0 ó 1 ; Re es carboxilo, o aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, o halo-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable. 9. U n compuesto seleccionado a partir del g rupo que consiste en : No. Rn 4 R7 1 6-F CF3 2 6-CI CF3 3 6-OMe CF3 4 7-F CF3 5 7-Br CF3 6 7-Me CF3 10 15 20 25 25 25 No. Rn 2' R7 26 5,7-F2 -(CH2)2OH CF3 27 5,7-F2 -(CH2)2OCH3 CF3 25 28 5,7-F2 -(CH2)2N(CH3)2 CF3 No. Rn Rb 7 29 7-F -CH2OH CF3 30 7-F CH2OH Cl 31 6,7-F2 -CH2OH CF3 32 6,7-F2 -CH2OH Cl 33 7-F -(CH2)2OH CF3 34 7-F -(CH2)2OH Cl 35 6,7-F2 -(CH2)2OH CF3 36 6,7-F2 -(CH2)2OH Cl 37 7-F -CHO CF3 38 7-F -CHO Cl 39 6,7-F2 -CHO CF3 40 6,7-F2 -CHO Cl No. Rn Rb R7 41 7-F -CH2CHO CF3 42 7-F -CH2CHO Cl 43 6,7-F2 -CH2CHO CF3 44 6,7-F2 -CH2CHO Cl 45 7-F -C02H CF3 46 7-F -C02H Cl 47 6,7-F2 -C02H CF3 48 6,7-F2 -C02H Cl 49 7-F -CH2C02H CF3 50 7-F -CH2C02H Cl 51 6,7-F2 -CH2C02H CF3 52 6,7-F2 -CH2C02H Cl 53 6,7-F2 -C(=0)NH2 CF3 54 6,7-F2 -CH2C(0)NH2 CF3 o en cada caso, una sal de los mismos. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal. 1 1 . Una composición farmacéutica, la cual comprende un com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o un vehículo farmacéuticamente aceptable . 1 2. U n com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, en com binación con un principio activo seleccionado a partir del g ru po que consiste en : (i) un inhibidor de H G-Co-A-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (¡i) un antagonista del receptor de angiotensina I I , o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mism o, (iv) un bloqueador del canal de calcio, o una sal farm acéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (vi) un antagonista de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mism o, (ix) un inhibidor de renina , o una sal farm acéuticamente aceptable del m ism o, (x) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, (xi) un mimético de ApoA-l , y (xii) un inhibidor de DGAT. 1 3. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de, o la demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-Iipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridemia, hiper-colesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión , restenosis por angioplastía, hipertensión , insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo I I , complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas, y también para el tratamiento de infección (o embrionación de huevo) de esquistosoma. 14. Un método para la profilaxis o el tratamiento de, o la demora de progreso para superar, las enfermedades en donde esté involucrada la CETP (por ejemplo, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hiper-colesterolemia, hiper-trigliceridemia, hiper-colesterolem ia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis , infarto card íaco tal como infarto de m iocardio, em bolia, vasculopatía periférica , lesión por reperfusión , restenosis por angioplastía, hipertensión , insuficiencia card íaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo I I , com plicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enferm edades arterioescleróticas, y también para el tratam iento de infección (o embrionación de huevo) de esquistosoma, el cual com prende administrar a un mam ífero, incluyendo el hom bre, una cantidad efectiva de un com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo.