KR20090017580A

KR20090017580A - Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이시클릭 유도체

Info

Publication number: KR20090017580A
Application number: KR1020087030049A
Authority: KR
Inventors: 마사시 기시다; 나오꼬 마쯔우라; 히데또모 이마세; 유끼 이와끼; 이찌로 우메무라; 오사무 오모리; 에이지 가와하라
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-05-10
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-02-18
Also published as: IL195010A0; TW200813009A; MX2008014284A; TNSN08444A1; MA30427B1; AU2007247385A1; US20090227580A1; EP2024356A1; AR060873A1; CL2007001325A1; AU2007247385B2; CA2650954A1; CA2650954C; ECSP088891A; US20120225874A1; WO2007128568A1; US8232403B2; KR101172120B1; CR10420A; GT200800242A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다:

<화학식 I>

(식 중, 모든 변수는 명세서에 정의됨).

본 발명은 추가로 CETP가 관여하는 질환의 치료 또는 상기 질환으로의 진행의 지연을 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

CETP 억제제, 바이시클릭 유도체, 고지질혈증, 동맥경화증성 질환

Description

ＣＥＴＰ 억제제로서의 바이시클릭 유도체 {BICYCLIC DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS}

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물의 용도, 및 유리 형태 또는 염, 특히 제약상 허용되는 염 형태의 화합물 (I)을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다:

식 중,

고리 B에 애널레이트된(annellated) 고리 A는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 잔기를 나타내고;

Ar은 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼을 나타내고;

R₁은 구성요소 -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃ 또는 -S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 R₁은 Z이 고;

R₂는 -CN, -OR₃, -COR₃, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -N(R₄)(R₅), -S(O)_mR₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅) 및 -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₂는 Z이고;

각각의 경우에 서로 독립적으로,

Z는 (i) 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 시클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 시클로알케닐, (ii) 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬-알킬, 시클로알케닐 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐-알킬, 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼, 또는 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬을 나타내고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, 수소 또는 알킬을 나타내며, 상기 알킬은 할로겐, 히드록시, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 및 치 환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나; 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼의 R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 또는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼을 나타내거나; 또는

R₄ 및 R₅는 함께, 치환되지 않거나 치환된 알킬렌이거나, 또는 O, NR₃' (여기서, R₃'은 R₃ 또는 -C(=O)-OR₃임) 또는 S가 개재된 치환되지 않거나 치환된 알킬렌이고; R₁에 대한 라디칼 R₄ 및 R₅의 경우, R₄ 및 R₅는 수소를 나타내고;

m은 정수 0, 1 또는 2이고;

X는 CR₆ 또는 N이고, Y는 N이거나; 또는 X는 N이고, Y는 CR₆이고;

R₆은 수소, 할로겐, NO₂, CN, OH, 알킬, 알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 할로-알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로알콕시, -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 알카노일, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 또는 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬이고;

상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐 각각은 알킬, 알콕시, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -N(R₄)(R₅), 시클로알킬-알킬, 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 및 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

상기 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬, 또는 고리 A 또는 Ar은 서로 독립적으로, 할로겐, NO₂, CN, OH, 알킬, 알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 할로-알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로알콕시, -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 알카노일, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 및 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다:

<화학식 I>

식 중,

고리 B에 애널레이트된 고리 A는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 방향족 라디칼을 나타내고;

R₁은 구성요소 -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃ 또는 -S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 R₁은 Z이고;

R₂는 -C(=O)R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -S(O)_m-N(R₄)(R₅) 및 -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알킬을 나타내고;

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼의 R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 또는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼을 나타내거나; 또는

R₄ 및 R₅는 함께, 치환되지 않거나 치환된 알킬렌이거나, 또는 O, NR₃' (여기서, R₃'은 R₃ 또는 -C(=O)-OR₃임) 또는 S가 개재된 치환되지 않거나 치환된 알킬렌이고;

m은 정수 0, 1 또는 2이고;

상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐 또는 치환된 알킬렌 각각은 알킬, 알콕시, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-N(알킬)(알킬), -N(알킬)(알킬), H₂N-C(=O)-, H₂N-C(=O)-알킬-, 포르밀, 포르밀-알킬, 시클로알킬-알킬, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 아르알킬 및 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

상기 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬, 또는 고리 A 또는 Ar은 서로 독립적으로, 할로겐, NO₂, CN, OH, 알킬, 알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 할로-알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로알콕시, -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각 의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 알카노일, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 및 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다.

화합물 (I)은 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)이 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 하나 이상의 산성 기를 갖는 화합물 (I)은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 제약 용도에는 부적합하지만, 예를 들어 유리 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다. 또한, 유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 형태 사이의 밀접한 관계에 비추어, 선행 문맥 및 하기에서의 유리 화합물 또는 그의 염은 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 상응하게 및 유리하게 이해될 수 있다.

염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이거나, 또는 일반적으로 당업자가 쉽사리 이해할 화학적 추론에 배제되지 않는, 본원에서 언급된 임의의 중간체의 염이다. 이들은 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있으며, 수용액 중에 적어도 부분적으로, 예를 들어 4 내지 10의 pH 범위의 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체, 특히 결정성 형태로 단리될 수 있다.

이러한 염은 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 산성 카르복시기를 갖는 본 원에서 언급된 임의의 중간체로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기와의 염기 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 무기 염기로부터의 적합한 금속 이온은 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘이다. 적합한 유기 염기는 예를 들어, 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민 {예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민}, 또는 헤테로시클릭 염기 {예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진}와의 암모늄 염이다.

아미노와 같은 양전하 라디칼의 존재 하에, 염은 또한 산과 함께 형성될 수 있다. 이러한 염은 예를 들어, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산 (예컨대, 아스코르브산)이다.

염기성 기 및 산성 기가 동일 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 본원에서 언급된 임의의 중간체는 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 일반적으로 본원에서 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제 목적상, 제약적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클 로레이트를 또한 사용할 수 있다. 치료 용도로는 화학식 I의 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (적용가능한 경우, 제약 제제에 포함됨), 따라서 이들은 화학식 I의 화합물의 사례에서 적어도 바람직하다.

유리 형태의 화합물 및 중간체와, 예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 화합물 및 중간체 사이의 밀접한 관계에 비추어, 상기 및 하기의 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물(들)에 대한 임의의 언급은 그의 하나 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질과 그의 하나 이상의 염과의 혼합물을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 적절하고 합당한 경우 및 달리 명확하게 언급되지 않는다면, 임의의 용매화물, 대사 전구물질 (예컨대, 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드), 또는 이들의 하나 이상의 염을 또한 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 수득될 수 있으며 이들이 또한 포함된다.

본 명세서의 해석 목적상, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고 반대의 경우도 가능할 것이다.

상기 및 하기에서 사용된 일반적인 정의는 달리 정의되지 않는다면, 다음과 같은 의미를 갖는다:

달리 정의되지 않는다면, 라디칼 또는 라디칼의 부분으로서의 알킬은 특히 C₁-C₇-알킬, 바람직하게는 C₁-C₄-알킬이다. 알킬은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 (1회, 또는 필요 및 가능한 경우 1회 이상)이며, 보다 바람직하게는 C₁-C₇-알킬이다. 용어 "저급" 또는 "C₁-C₇-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기로 정의되며, 이들 잔기는 분지형 (1회 이상) 또는 직쇄이고 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C₁-C₇-알킬은 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C₁-C₄-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.

치환되지 않거나 치환된 아릴 (카르보시클릭 방향족 라디칼)은 바람직하게는, 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 또는 나프틸이며, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬 (특히 메틸), C₁-C₇-알케닐, C₁-C₇-알키닐, 할로-C₁-C₇-알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, C₁-C₇-알콕시 (특히 메톡시), 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알카노일옥시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알카노일 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알카노일)-아미노, 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페닐-C₁-C₇-알킬옥시카르보닐, 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C₁-C₇-알킬 및/또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 술포, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C₁-C₇-알킬 및/또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)-아미노술포닐, 니트로 및 헤테로시클릴 (특히 모르필리닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다. 보다 바람직한 아릴 치환기는 C₁-C₇-알킬 (특히 메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), C₁-C₇-알콕시 (특히 메톡시), N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, 시아노 및 헤테로시클릴 (특히 모르필리닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 카르보시클릭 방향족 라디칼은 특히, 페닐, 바이페닐릴 또는 나프틸이다. 바이페닐릴은 예를 들어, 4-바이페닐릴, 및 또한 2- 또는 3-바이페닐릴이다. 나프틸은 1- 또는 2-나프틸이다.

헤테로시클릭 라디칼은 특히, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계인 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10-원 고리계이다. 헤테로시클릭 방향족 라디칼 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로아릴일 수 있다.

헤테로시클릭 라디칼은 특히, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.

헤테로시클릭 라디칼은 특히, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 벤조융합된 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 포화되거나, 또는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다.

통상적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.

헤테로시클릭 방향족 라디칼은 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기이며, 상기 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퍼이미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H- 피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 통상적인 융합된 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

적절한 5- 또는 6-원 모노시클릭 라디칼은 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로원자 (예컨대, 질소, 산소 또는 황 원자), 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는다. 적절한 5-원 헤테로아릴 라디칼은 예를 들어, 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐이고, 적합하고 적절한 6-원 라디칼은 특히, 피리딜 및 피리미딜이다. 적절한 방향족 라디칼은, 예를 들어 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들어 이치환 또는 삼치환될 수 있는 라디칼이다.

피롤릴은 예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴이다. 피라졸릴은 3- 또는 4-피라졸릴이다. 이미다졸릴은 2- 또는 4-이미다졸릴이다. 트리아졸릴은 예를 들어, 1,3,5-1H-트리아졸-2-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이다. 테트라졸릴은 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸-5-일이다. 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이고, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이고, 적합한 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 1,2,3,4-테트라졸-5-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이 바람직하다.

N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지고, 포화되거나 또는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 인돌, 퀴놀린, 인돌린 또는 테트라히드로이소퀴놀린이다.

N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 특히, 치환된 테트라졸, 치환된 트리아졸 (예컨대, 메틸트리아졸), 치환된 피리미딘 또는 치환된 피라졸 (예컨대, 메틸피라졸)이다. 다른 것은 치환된 피리딘, 치환된 트리아진, 치환된 이미다졸, 치환된 옥사졸, 치환된 티아졸을 포함한다. 바람직한 치환기는 알킬, 예컨대 메틸이다.

N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭 고리계는 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된다.

부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로아릴이 바람직하며, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 피롤린 라디칼, 피롤리딘 라디칼, 디히드로- 또는 테트라히드로-티에닐 라디칼, 디히드로- 또는 테트라히드로-푸란 라디칼, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리딘 라디칼, 이미다졸린 또는 이미다졸리딘 라디칼, 피라졸린 또는 피라졸리딘 라디칼, 티아졸린 또는 티아졸리딘 라디칼, 옥사졸린 또는 옥사졸리딘 라디칼, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리딘 또는 피페리딘 라디칼, 또는 디히드로- 또는 테트라히드로-피란 라디칼이다. 바람직한 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 라디칼, 특히 피롤리딘-1-일 라디칼은 예를 들어, N-원자를 통해 결합된 다.

헤테로시클릭 라디칼은 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다. 상응하는 C-치환된 라디칼이 바람직하다.

시클로알킬은 예를 들어, C₃-C₇-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.

시클로알케닐은 예를 들어, C₃-C₇-시클로알케닐, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이다. 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 바람직하다.

할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.

할로-알킬은 예를 들어, 할로-C₁-C₇알킬, 특히 할로-C₁-C₄알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C₁-C₇알킬은 트리플루오로메틸이다.

아르알킬은 예를 들어, 카르보시클릭 아릴-알킬, 바람직하게는 페닐-C₁-C₄-알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페네틸이다.

알콕시는 예를 들어, C₁-C₇-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이 며, 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼도 또한 포함된다. C₁-C₄알콕시가 바람직하다.

알카노일은 예를 들어, C₂-C₇-알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C₂-C₅-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.

치환된 알킬렌은 치환된 C₂-C₇-알킬렌, 또는 O, N 또는 S가 추가로 개재된 치환된 C₂-C₇-알킬렌이다. 이러한 알킬렌은 예를 들어, C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 카르복시, C₁-C₇-알콕시-카르보닐, C₃-C₇-시클로알킬, 또는 애널레이트되거나 스피로 형태로 상기 알킬렌에 부착된 C₃-C₇-시클로알킬에 의해 치환될 수 있다.

알콕시알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.

본 발명에 따른 바람직한 실시양태

하기 언급되는 본 발명의 바람직한 실시양태 군은 이들에만 한정되는 것으로 여겨지지 않으며, 오히려, 예를 들어 일반적 표현 또는 기호를 보다 구체적인 정의 로 대체하기 위해서, 화합물의 기의 일부를 상기 제시된 정의를 사용하여 바꾸거나 교체할 수 있거나, 또는 적절한 경우 생략할 수 있으며, 보다 구체적인 정의 각각은 서로 독립적으로, 다른 보다 일반적 표현 또는 기호에 대해 하나 이상의 다른 보다 구체적인 정의와 무관하게 또는 이와 함께 도입될 수 있다.

바람직한 고리 A는, 하나 이상 (예컨대, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조 고리이다. A 고리 상의 바람직한 치환기는 C₁-C₇-알킬 (특히 메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), C₁-C₇-알콕시 (특히 메톡시), N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, 시아노 및 헤테로시클릴 (특히 모르필리닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다. A 고리 상의 가장 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, OMe, Me, CN, CO₂H, NMe₂, C(=O)NMe₂ 및 모르필린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 바람직한 고리 A는, C₁-C₇-알킬 (특히 메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), C₁-C₇-알콕시 (특히 메톡시), N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, 시아노 및 헤테로시클릴 (특히 모르필리닐)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린 고리이다. A 고리 상의 가 장 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, OMe, Me, CN, CO₂H, NMe₂, C(=O)NMe₂ 및 모르필린 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 바람직한 고리 A는, 하나 이상 (예컨대, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤 고리이다. A 고리 상의 바람직한 치환기는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸이다.

바람직한 Ar은 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 바람직한 치환기는 할로겐 및 할로알킬, 예컨대 Cl 및 CF₃이다.

R₁에 대해 특히 바람직한 예는

이다.

보다 바람직하게는, R₁은 2-C₁-C₇-알킬-2H-테트라졸-5-일이다.

R₂에 대해 특히 바람직한 예는

이다.

바람직한 X는 N이다.

바람직한 Y는 CH이다.

본원에서 사용되는 용어 부정관사 ("a", "an"), 정관사 ("the") 및 본 발명의 맥락 (특히, 청구범위의 맥락)에서 사용되는 유사한 용어는 본원에서 달리 제시되지 않거나 문맥에 의해 명료하게 모순되지 않는다면, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 포함되는 각각의 분리된 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 작용하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 제시되지 않는다면, 각각의 개별적 값은 본원에 개별적 으로 언급되어 있는 것처럼 명세서에 도입된다. 본원에서 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 제시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명료하게 모순되지 않는다면, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위한 것이지, 다르게 청구되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서 부정어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 가리키는 것으로 해석되어야 한다.

광범위한 약리학적 연구 결과, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 구체적으로 화합물 (I) 및 그의 제약상 허용되는 염이 예를 들어, CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)의 억제에 있어서 현저한 선택성을 갖는 것으로 입증되었다. CETP는 살아있는 유기체에서의 임의의 지질단백질의 대사에 관여하며, 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 주요한 역할을 한다. 즉, CETP는 말초 세포에의 콜레스테롤의 축적을 방지하고 동맥경화증을 예방하는 메카니즘으로서 주목을 받고 있다. 실제로, 상기 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 중요한 역할을 하는 HDL에 대한 수많은 역학 조사 결과, 혈중 HDL의 CE (콜레스테릴 에스테르)의 감소는 관상동맥 질환의 위험 인자들 중 하나인 것으로 입증되었다. 또한, CETP 활성이 동물 종에 따라 달라지고 (콜레스테롤 축적으로 인한 동맥경화증은 더 낮은 활성을 갖는 동물에서는 거의 유발되지 않으나, 반대로 더 높은 활성을 갖는 동물에서는 쉽게 유발됨), CETP가 결핍된 경우에 고-HDL혈증 및 저-LDL혈증 (LDL: 저밀도 지질단백질)이 유발되어 동맥경화증의 발생이 어렵게 되는 것이 분명해졌으며, 이로써 혈중 HDL의 중 요성, 및 HDL의 CE가 혈중 LDL로 전달되는 것을 매개하는 CETP의 중요성을 인지하게 되었다. 이러한 CETP의 활성을 억제하는 약물을 개발하기 위한 수많은 시도가 최근 수년간 있었으나, 만족스러운 활성을 갖는 화합물은 아직까지 개발되지 못했다.

본 발명의 화합물의 CETP 억제 효과는 당업자에게 알려진 시험 모델, 예를 들어 하기 시험 모델을 이용함으로써 입증될 수 있었다:

(1) 인간 전구- 아포지질단백질 AI (전구- apoAI )의 제조

인간 전구-apoAI의 cDNA (NCBI 기탁 번호: NM_000039)를 인간 간 퀵-클론(Quick-Clone, 상표명) cDNA (캘리포니아주에 소재한 클론테크(Clontech))로부터 클로닝하고, 세균 발현을 위해 pET28a 벡터 (독일에 소재한 노바젠(Novagen))에 삽입한다. BL-21 골드(Gold) (DE3) (캘리포니아주에 소재한 스트라테진(Strategene))의 N-말단에 6xHis-태그를 갖는 융합 단백질로서 발현된 단백질을 하이트랩 킬레이팅(HiTrap Chelating) (코네티컷주에 소재한 지이 헬스케어(GE Healthcare))을 이용하여 정제한다.

(2) 공여자 마이크로에멀젼의 제조

공여자 입자로서의 전구-apoAI-함유 마이크로에멀젼을 선행 보고서에 따라 제조한다 (문헌 [J. Biol. Chem., 280:14918-22]). 글리세릴 트리올레에이트 (62.5 ng, 미주리주에 소재한 시그마(Sigma)), 3-sn-포스파티딜콜린 (583 ng, 일본에 소재한 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries)) 및 콜 레스테릴 바디파이(BODIPY, 등록상표) FL C₁₂ (250 ng, 캘리포니아주에 소재한 인비트로젠(Invitrogen))를 1 mL의 클로로포름에 용해시킨다. 상기 용액을 증발시킨 다음, 잔류 용매를 1시간 이상 동안 진공 하에 제거한다. 건조된 지질 혼합물을 500 μL의 분석 완충액 (150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4))에 용해시키고, 마이크로팁 (마이크로손(MICROSON, 상표명) 초음파 세포 파괴기, 미소닉스(Misonix), 뉴욕주에 소재한 파밍데일(Farmingdale))을 이용하여 출력 파워 006으로 2분 동안 50℃에서 초음파처리한다. 초음파처리 후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 100 μg의 인간 전구-apoAI에 첨가하고, 출력 파워 004로 5분 동안 40℃에서 초음파처리한다. 0.45 μm PVDF 필터를 통해 여과한 후, 공여자 분자로서 용액인 바디파이-CE 마이크로에멀젼을 4℃에서 저장한다.

(3) 인간 혈장에서의 시험관내 CETP 활성 분석

건강한 남성으로부터의 인간 EDTA 혈장 샘플을 뉴 드러그 디벨럽먼트 리서치 센터 인코포레이티드(New Drug Development Research Center, Inc.)로부터 입수한다. 공여자 마이크로에멀젼을 분석 완충액으로 희석하여 공여자 용액을 제조한다. 인간 혈장 (50 μL), 분석 완충액 (35 μL) 및 디메틸술폭시드 중에 용해된 시험 화합물 (1 μL)을 96 웰 반-면적 흑색 편평 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 공여자 용액 (14 μL)을 각 웰에 첨가함으로써 반응을 개시한다. 형광 강도를 485 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장으로 37℃에서 30분마다 측정한다. CETP 활성 (FI/분)은 30 내지 90분의 형광 강도의 변화량으로서 정의된다. 오리 진(Origin) 소프트웨어 (버전 7.5 SR3)를 이용하여 로지스틱 방정식 [Y = 최저값 + (최고값-최저값)/(1+(x/IC₅₀)^기울기]에 의해 IC₅₀ 값을 얻는다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.001 내지 100 μM, 특히 0.01 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 억제 활성을 나타낸다.

(4) 햄스터에서 혈장 HDL 수준에 미치는 영향

화합물이 햄스터의 HDL-콜레스테롤 수준에 미치는 영향을 일부 변형된 종래 보고된 방법에 의해 조사한다 (문헌 [Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154]). 요약하면, 수컷 시리아 햄스터 (일본 시즈오카에 소재한 SLC)에게 2주 동안 고콜레스테롤 식이를 공급한다. 이어서, 카르복실 메틸 셀룰로스 용액으로 현탁된 화합물을 동물에게 단독으로 투여한다. 아포지질단백질 B (apoB)-함유 지질단백질을 13％ 폴리에틸렌 글리콜 6000에 의해 침전시킨 후, 상업적으로 입수가능한 키트 (일본에 소재한 와코 퓨어 케미칼)를 이용하여 HDL-콜레스테롤 수준을 측정한다. 화합물은 대조군과 비교하여, HDL-콜레스테롤 수준을 5％ 이상 증가시킨다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼 등)에서 탁월한 CETP 억제 활성을 가지고, 따라서 CETP 활성 억제제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 탁월한 CETP 억제 활성을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스 테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)을 예방 또는 치료하거나, 또는 상기 질환으로의 진행을 지연시키는데 효과적인 약제로서, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서, 및 또한 주혈흡충의 감염 (또는 자충포장란)을 치료하는데 효과적인 약제로서 유용하다.

본 발명의 추가 측면은 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 울혈성 심부전 및 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행 지연을 위한 CETP 억제제의 용도이다.

본 발명은 바람직하게는, 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다:

식 중,

X는 N이고, Y는 CH 또는 N이고;

R₁은

또는

(각각의 경우, 치환되지 않거나, 또는 C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 히드록실-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬-, (R₄)(R₅)N-C₁-C₇-알킬-, -N(R₄)(R₅) 및 페닐-C₁-C₇-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 N 또는 C-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이고;

R₂는 -C(=O)R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -S(O)_m-N(R₄)(R₅) 및 -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₂는 Z이고;

Z는 (i) 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알케닐, 및 (ii) 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 페닐, 나프틸 또는 바이페닐릴 라디칼, 또는 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이 미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-티에닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-푸라닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리디닐, 이미다졸리닐 또는 이미다졸리디닐, 피라졸리닐 또는 피라졸리디닐, 티아졸리닐 또는 티아졸리디닐, 옥사졸리닐 또는 옥사졸리디닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리디닐 또는 피페리디닐, 또는 디히드로- 또는 테트라히드로-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 독립적으로 수소, C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알케닐, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬-C₂-C₇-알케닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 방향족 라디칼, 또는 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 페닐-C₁-C₇-알킬을 나타내고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₇-시클로알킬을 나타내며, 상기 C₁-C₇-알킬은 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;

상기 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 또는 치환된 알킬렌 각각은 알킬, 알콕시, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-N(알킬)(알킬), -N(알킬)(알킬), H₂N-C(=O)-, H₂N-C(=O)-알킬-, 포르밀, 포르밀-알킬-, 시클로알킬-알킬, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 아르알킬 및 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는

R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, NO₂, CN, OH, C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 피리딜-C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알콕시, 나프틸-C₁-C₇-알콕시, 피리딜-C₁-C₇-알콕시, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시, 카르복시, C₁-C₇-알콕시-카르보닐, C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 페닐-C₁-C₇-알킬-S(O)_m, 나프틸-C₁-C₇-알킬-S(O)_m, 피리딜-C₁-C₇-알킬-S(O)_m (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 할로-C₁-C₇-알콕시, C₂-C₇-알카노일(옥시), C₃-C₇-시클로알킬, C₃-C₇-시클로알케닐, 페닐 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 페닐-C₁-C₇-알킬, 또는 피리딜 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 피리딜-C₁-C₇-알킬이고;

여기서, 상응하는 시클로알킬 라디칼, 시클로알케닐 라디칼, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 방향족 라디칼은 할로겐, 히드록실, 시아노, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R₁₁은 C₁-C₇-알킬이고;

Z에 부착된 치환기는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, OH, NH₂, 카르보닐 (=O), C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬-, C₃-C₇-시클로알킬옥시-C₁-C₇-알킬-, 페닐-C₁-C₇-알콕시-, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알콕시-, 할로-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-, 카르복시-, C₁-C₇-알콕시-카르보닐-, C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 페닐-C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 할로-C₁-C₇-알콕시-, C₂-C₇-알카노일-, C₁-C₇-알콕시-C₃-C₇-시클로알킬-, 페닐-C₁-C₇-알콕시-C₃-C₇-시클로알킬-, 히드록시-C₃-C₇-시클로알킬-, 히드록시-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 카르복시-C₃-C₇-시클로알킬-, 카르복시-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, H₂NC(=O)-C₃-C₇-시클로알킬- 및 H₂NC(=O)-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

본 발명은 보다 바람직하게는, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:

식 중,

X는 N이고, Y는 CH 또는 N이고;

R₁은 2-C₁-C₇-알킬-2H-테트라졸-5-일이고;

구성요소 -N(R₄)(R₅)는 C₁-C₇-알킬-, C₃-C₇-시클로알킬-, C₃-C₇-시클로알킬-메틸-, C₁-C₇-알콕시-메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, HO₂C-C₃-C₇-시클로알킬-, HO₂C-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, H₂NC(=O)-C₃-C₇-시클로알킬- 또는 H₂NC(=O)-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피롤리딘-1-일이고;

R₉는 수소, -CN, C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시, (C₁-C₇-알킬)(C₁-C₇-알킬-)아민-, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 서로 독립적으로, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 할로겐이고;

p는 0, 1 또는 2이거나; 또는

R₄는 (C₁-C₄) 알킬- 또는 (C₃-C₅) 시클로알킬-이고;

R₅는 히드록실, 알콕시, HO₂C-, HO₂C-(C₁-C₃) 알킬-, 히드록시-(C₁-C₃) 알킬-, (C₁-C₆) 알콕시-카르보닐- 또는 (C₁-C₆) 알콕시-카르보닐-(C₁-C₃) 알킬-로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 (C₃-C₇) 시클로알킬-(C₁-C₂) 알킬-이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:

식 중,

p는 0, 1 또는 2이고;

Ra는 할로겐 또는 (C₁-C₄)-알콕시 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 할로겐 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₂는 화학식 III이다:

(식 중, R₆은 (C₁-C₄) 알킬- 또는 (C₃-C₅) 시클로알킬-이고; Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복시, 히드록시, (C₁-C₄)-알콕시 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐임). 바람직하게는, n이 0이고, Rc가 히드록시 또는 (C₁-C₄)-알콕시이다. 또한 바람직하게는, n이 1, 2 또는 3이고, Rc가 카르복시, 히드록시, (C₁-C₄)-알콕시 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1 또는 2이고;

R₂는 화학식 IIIA이다:

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

R₂는 화학식 IV이다:

(식 중, Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복실, 히드록시, 포르밀, (C₁-C₄)-알콕시, H₂NC(=O)-, (C₁-C₄)-알콕시카르보닐 또는 할로-(C₁-C₄)-알콕시카르보닐임).

다른 실시양태에서, 본 발명은 R₂가 화학식 IVA인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다:

다른 실시양태에서, 본 발명은 R₂가 화학식 IVA이고; p가 1 또는 2이고; Ra가 할로겐이고; R₁₂ 및 R₁₃이 할로-(C₁-C₄) 알킬이고; Rb가 -(CH2)_n-Rc (여기서, n은 0 또는 1이고, Rc는 카르복실 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐 또는 할로-(C₁-C₄)-알콕시카르보닐임)인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1 또는 2이고;

R₇ 및 R₈은 독립적으로 할로겐 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₂는 화학식 III 또는 IV로부터 선택된다:

<화학식 III>

<화학식 IV>

(식 중, Rb는 -(CH₂)_n-C(O)-O-Rc이고; n은 1, 2 또는 3이고, Rc는 수소, H₂N-, (C₁-C₄)-알킬 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬임).

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1 또는 2이고;

R₂는 화학식 III 또는 IV로부터 선택된다:

<화학식 III>

<화학식 IV>

(식 중, Rb는 -(CH₂)_n-C(O)-O-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 수소, H₂N-, (C₁-C₄)-알킬 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬임).

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 구체적으로, 실시예에 제공된 신규 화합물 및 실시예에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.

약어:

Ac: 아세틸, AcOEt: 에틸 아세테이트, AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BPO: 벤조일 퍼옥시드, n-BuLi: n-부틸리튬, DCC: N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드, DHP: 3,4-디히드로-2H-피란, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘, mCPBA: m-클로로퍼벤조산, EtOH: 에탄올, EDC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, Hex: n-헥산, KOt-Bu: 칼륨 tert-부톡시드, LiAlH₄: 리튬 알루미늄 히드라이드, MeOH: 메탄올, Ms: 메탄술포닐, NaBH₄: 나트륨 테트라보로히드라이드, NBS: N-브로모숙신이미드, POCl₃: 옥시염화인(III), sat.: 포화된, TEA: 트리에틸아민, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디 메틸포름아미드, TFA: 트리플루오로아세트산, UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피.

본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조는 예를 들어, 하기 반응식들을 포함한다:

본 발명에서 이용되는 중간체 1-1, 1-2 및 1-3은 입수할 수 있거나, 또는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아릴 아민 1-1 (식 중, 고리 A는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)을 CH₂Cl₂ 중에서 아세트산 무수물 (Ac₂O) 또는 아세틸 클로라이드 (AcCl), 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 처리하여 상응하는 중간체 1-2를 수득할 수 있다. DMF 중에서 포스포릴 클로라이드 (POCl₃)로의 처리에 의해 중간체 1-2를 빌스마이어(Vilsmeier)-유형 고리화시켜 상응하는 중간체 1-3을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)] 참조).

본 발명에서 이용되는 중간체 2-1, 2-2, 2-3 및 2-4는 입수할 수 있거나, 또는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아릴 브로마이드 2-1 (식 중, 고리 A는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)을 적절한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 등 중에서 산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 (m-CPBA) 등으로 처리하여 상응하는 중간체 2-2를 수득할 수 있다. 포스포릴 클로라이드 (POCl₃)로의 처리에 의해 중간체 2-2를 염소화시켜 상응하는 중간체 2-3을 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Grig-Alexa et al., Synlett 11, 2000 (2004)] 참조). n-BuLi 및 DMF를 사용하여 중간체 2-3의 포르밀화를 달성하여 상응하는 중간체 2-4를 제공할 수 있다. 별법으로, 포르밀화는 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일산화탄소 및 나트륨 포르메이트 또는 수소를 사용하여 달성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Okano et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994)] 참조).

본 발명의 중간체 3-1 (식 중, 고리 A는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 입수할 수 있거나, 또는 반응식 1 및 2에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 톨루엔/물 중에서 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 탄산칼륨 (K₂CO₃) 등의 존재 하에 적절하게 치환된 아릴 클로라이드 3-1과, 적절하게 치환된 아민 [(R₄)(R₅)NH] 또는 H-Z (식 중, 고리 A, R₄, R₅ 및 Z는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)와의 커플링 반응으로 상응하는 중간체 3-2 (식 중, 고리 A, R₂, Z, R₄ 및 R₅는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. 별법으로, 3-1을 적절한 아민 [R₄-NH₂ 또는 R₅-NH₂]으로 처리한 다음, 적절한 시약 [R₅-L 또는 R₄-L (L: 할로겐, -OMs 등과 같은 이탈기)]을 사용하여 알킬화시켜 중간체 3-2를 제조할 수 있다. 알데히드 3-2를 메탄올 또는 에탄올 등 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 등 을 사용하여 환원시켜 상응하는 알콜 3-4를 제공할 수 있다. 별법으로, 클로라이드 3-1을 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 등을 사용하여 환원시킨 다음, 적절하게 치환된 아민 [(R₄)(R₅)NH] 또는 H-Z를 사용하여 아미노화시켜 상응하는 알콜 3-4를 제공할 수 있다.

본 발명에서 이용되는 중간체 4-1, 4-2 및 4-3 (식 중, 고리 A는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 입수할 수 있거나, 또는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Katou et al., Heterocycles, 52, 911 (2000)] 참조).

본 발명의 중간체 5-1 (식 중, 고리 A 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 입수할 수 있거나, 또는 반응식 4에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 톨루엔/물 중에서 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 탄산칼륨 (K₂CO₃) 등의 존재 하에, 적절하게 치환된 아릴 클로라이드 5-1과, 적절하게 치환된 아민 [(R₄)(R₅)NH] 또는 H-Z (식 중, 고리 A, R₄, R₅ 및 Z는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)와의 커플링 반응으로 상응하는 중간체 5-2 (식 중, 고리 A, R₂ 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. 별법으로, 5-1을 적절한 아민 [R₄-NH₂ 또는 R₅-NH₂]으로 처리한 다음, 적절한 시약 [R₅-L 또는 R₄-L (L: 할로겐, -OMs 등과 같은 이탈기)]을 사용하여 알킬화시켜 중간체 5-2를 제조할 수 있다. CCl₄ 중에서 촉매량의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 또는 벤조일 퍼옥시드 (BPO)의 존재 하에, 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 등을 사용하여 중간체 5-2를 할로겐화시켜 상응하는 벤질 할라이드 5-3을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물 6-3 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 반응식 6에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중간체 6-1 및 6-2 (L: 할로겐, -OMs 등과 같은 이탈기) (식 중, 고리 A, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)는 각각 반응식 3 및 반응식 5에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 알콜 6-1을 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 존재 또는 부재 하에, 티오닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드 등으로 처리하여 상응하는 중간체 6-2를 수득할 수 있다. 별법으로, 6-1을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등 중에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 중간체 6-2를 제조할 수 있다. 바람직한 이탈기는 브로마이드 또는 클로라이드이며, 또한 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트 등일 수 있다. 중간체 6-2를 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 등 중에서 적절한 아민 [(Ar-CH₂-)(R₁)NH] (식 중, Ar 및 R₁은 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음) 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 등으로 처리하여 상응하는 커플링 생성물 6-3을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물 7-3 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 반응식 7에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중간체 7-1 (식 중, 고리 A, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)은 반응식 3에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 알데히드 7-1을 메탄올, 에탄올, CH₂Cl₂, 1,2-디클로로에탄 등 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등 및 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 존재 하에, 치환된 아릴-메틸아민으로 처리하여 상응하는 중간체 7-2를 수득할 수 있다. 별법으로, 톨루엔 중에서 벤질아민 및 촉매량의 산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 등으로 처리하여 상응하는 이민을 제공한 다음, 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 생성된 이민을 환원시킴으로써 중간체 7-2를 제조할 수 있다. 화합물 7-2는 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, THF, DMF 등 중에서 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 트리에틸아민, 나트륨 히드라이드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 존재 하에, 적절한 R1-L, 예컨대 아실 클로라이드, 알콕시카르보닐클로라이드, 치환된 클로로피리딘, 치환된 클로로피리미딘 등으로의 처리에 의해 화합물 7-3으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물 8-2 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, -(링커)-CO₂H는 R₂로 기재됨 [예를 들어, -N(C₁-C₄-알킬)(C₁-C₄-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₃-알킬-CO₂H)])는 반응식 8에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 8-1 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, W₂는 C₁-C₆ 알킬임)은 반응식 6 또는 7에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 중간체 8-1을 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF 등 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 처리하여 상응하는 카르복실산 8-2를 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물 9-2, 9-3 및 9-4 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같음)는 반응식 9에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 9-1 (식 중, 고리 A, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, 할로겐은 바람직하게는 요오도 또는 브로모임)은 반 응식 6 또는 7에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화합물 9-1을 승온의 DMF 중에서 CuCN으로 처리하여 상응하는 화합물 9-2를 수득할 수 있다. 별법으로, 니트릴 9-2는 CuI 및 팔라듐(II) 염의 존재 하에 또는 특정 구리 또는 니켈 착물의 존재 하에, 화합물 9-1과 KCN과의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 9-2를 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF 등 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 등으로 처리하여 카르복실산 9-3을 제조할 수 있다. 카르복실산 9-3의 염소화는 적절한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF를 사용하거나 또는 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 티오닐클로라이드를 사용하여 달성할 수 있다. THF 등 중의 아민, 예컨대 디메틸아민으로의 후속적 아미노화로 아미드 9-4를 수득한다. 별법으로, 적절한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, THF 등 중에서 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, BOP, HATU 등의 존재 하에, 아민으로의 아미노화에 의해 아미드 9-4를 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 10-2 또는 10-4 (식 중, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, R은 알킬, 알콕시, 디알킬아민 또는 시클릭아민임)는 반응식 10에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 10-1 또는 10-3 (식 중, Ar, R₁, R₂, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, 할로겐은 바람직하게는 요오도 또는 브로모임)은 반응식 6 또는 7에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화합물 10-1 또는 10-3과, 적절한 알콜, 아민 또는 알킬 그리냐르(Grignard) 시약과의 커플링 반응은 승온의 적절한 용매 (예컨대 톨루엔, THF, 디옥산 등) 중에서 염기 (예컨대 NaOt-Bu, KOt-Bu 등), 팔라듐 또는 니켈 촉매 및 리간드 (예컨대 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 등)의 존재 하에 수행되어 상응하는 커플링 생성물 10-2 또는 10-4를 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물 11-2, 11-3, 11-4 및 11-5 (식 중, Ar, R₁, R₄, R₅, X 및 Y 는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, p는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같은 정수임)는 반응식 11에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 11-1 (식 중, Ar, R₁, R₄, R₅, X 및 Y는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같고, p는 본원 또는 청구범위에 정의된 바와 같은 정수임)은 반응식 6 또는 7에 개략된 절차에 따라 제조할 수 있다. 문헌 [Peter G,M Wuts and Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis". 4th Ed., Wiley] 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 따라, 화합물 11-1 (Pro: 알콜에 대한 적절한 보호기, 예컨대 벤질, 테트라히드로피라닐 등)을 탈보호하여 알콜 11-2를 수득할 수 있다. 화합물 11-2는 적절한 용매 중에서 산화제, 예컨대 PCC, PDC, KMnO₄를 사용한 산화, 또는 스원(Swern) 산화, 데스-마틴(Dess-Martin) 산화, TEMPO 산화 등에 의해 알데히드 11-3 또는 카르복실산 11-4로 전환될 수 있다. 알데히드 11-3은 또한 적절한 용매 중에서 산화제, 예컨대 KMnO₄를 사용한 산화에 의하거나, 또는 아염소산나트륨 산화 (예를 들어, NaClO₂/NaH₂PO₄/2-메틸-2-부텐), TEMPO 산화 등에 의해 카르복실산 11-4로 전환될 수 있다. 적절한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, THF 등 중에서 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, BOP, HATU 등 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에, 카르복실산 11-4를 NH₄Cl로 처리하여 아미드 11-5를 수득할 수 있다. 별법으로, 카르복실산 11-4를 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, CH₂Cl₂ 등 중에서 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 적절한 용매, 예컨대 THF, CH₂Cl₂ 등 중에서 암모니아와 반응시켜 아미드 11-5를 제공할 수 있다.

유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 형태 사이의 밀접한 관계에 비추어, 선행 문맥 및 하기에서의 유리 화합물 또는 그의 염은 또한, 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 상응하게 및 유리하게 이해될 수 있다.

출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 신규 화합물은 가능한 이성질체들 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 순수한 광학 이성질체, 예컨대 거울상체(antipode) 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미체 혼합물 (비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 달라짐)로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 공정의 실시양태에 관한 것이며, 이에 따라 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되고 생략된 단계가 수행되거나, 또는 유도체 또는 염 형태의 출발 물질 및/또는 그의 라세미체 또는 거울상체가 사용되거나 또는 이들이 특히 반응 조건 하에서 형성된다.

본 발명의 방법에서, 바람직하게는, 서두에 특히 유용한 것으로 기재된 화합물을 생성하는 출발 물질이 사용된다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 구체적으로 개발된 신규 출발 물질, 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각과 추가 활성 성분과의 조합에 관한 것이다.

조합은 예를 들어,

(i) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(xi) ApoA-I 모방체 및

(xii) DGAT 억제제

로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분과 함께 이루어질 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 아형에 결합하지만 수용체의 활성화는 유발하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT₁-수용체를 억제함으로써, 이들 길항체는 예를 들어, 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

AT₁-수용체 길항제 부류는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물을 포함하며, 비-펩티드성 화합물이 특히 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, E-1477로 명명되는 화학식

의 화합물, SC-52458로 명명되는 화학식

의 화합물 및 ZD-8731로 명명되는 화학식

의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되는 작용제이며, 가장 바람직하게는, 발 사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제로도 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤 수준을 비롯한 지질 수준을 낮추는데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 부류는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되는 작용제이며, 가장 바람직하게는, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이다.

안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를, 이른바 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)를 사용하여 중단시키는 것은 혈압의 조절을 위한 성공적인 변수이고, 따라서 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료적 방법이 또한 가능해진다.

ACE 억제제 부류는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌 라프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이며, 가장 바람직하게는, 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB 부류는 특히, 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.

상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는, 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 DHP 대표물질 및 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물질 및 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 모든 CCB는 예를 들어, 항고혈압, 항협심증 또는 항부정맥 약물로서 치료적으로 사용된다.

바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 특정 CCB에 따름)을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물질은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드이다.

알도스테론 신타제 억제제는 코르티코스테론을 히드록실화시켜 18-OH-코르티 코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론으로부터 알도스테론을 형성함으로써, 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이다. 알도스테론 신타제 억제제 부류는 고혈압 및 원발성 알도스테론혈증의 치료를 위해 적용되는 것으로 알려져 있으며, 이는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제 둘 다를 포함하는데, 이 중 후자가 가장 바람직하다.

바람직하게는, 상업적으로 입수가능한 알도스테론 신타제 억제제, 또는 보건 기구에 의해 승인된 알도스테론 신타제 억제제이다.

알도스테론 신타제 억제제 부류는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함) 뿐만 아니라 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 적용가능한 경우, 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 화학식

의 파드라졸 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (미국 특허 제4617307호 및 동 제4889861호)이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 화학식

의 에플레레논 또는 스피로노락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들어, 오마파트릴레이트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절한 경우 그의 제약상 허용되는 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어, 보센탄 (EP 526708 A 참조) 및 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염이다.

레닌 억제제는 예를 들어, 비-펩티드성 레닌 억제제, 예컨대 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 화학적으로 규명된 화학식

의 화합물이다. 상기 대표물질은 EP 678503 A에 구체적으로 개시되어 있다. 특히 바람직하게는, 그의 헤미-푸마레이트 염이다.

이뇨제는 예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아 지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

ApoA-I 모방체는 예를 들어, D4F 펩티드, 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 D4F 펩티드이다.

DGAT 억제제는 예를 들어, WO2005072740 및 미국 가출원 제60/787859호에 기재된 화합물들 중 하나 이상이다.

바람직하게는, 공동 치료적 유효량의 본 발명의 조합에 따른 활성제들은 동시에, 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정된 조합물로 투여될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 IMS 라이프사이클(IMS LifeCycle) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스(IMS World Publications))로부터 취할 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 이 거명을 통해 참고로 도입된다. 당업자는 활성제를 충분히 식별할 수 있으며, 또한 상기 참고문헌을 기초로 하여, 시험관내 및 생체내 표준 시험 모델에서의 제약적 처방 및 특성을 확립 및 시험할 수 있다.

특히, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료를 위한 화학식 I, IA, IB, IC 또는 II의 화합물 각각, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 염-형성 특성을 갖는 상기 유형의 화합물의 제약상 허용되는 염의, 특히 약리학적 활성 물질, 주로 CETP 억제제로서 의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 동물 또는 인간 신체의 예방적 및/또는 치료적 처치 방법에서, 바람직하게는 제약상 허용되는 제제 형태로, 특히, CETP 억제제로서 사용될 수 있다.

본 발명은 특히, CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료용, 또는 상기 질환으로의 진행 지연용, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서의 약제 제조를 위한, 임의로 심혈관 질환 및 이와 관련된 증상, 및 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 제제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC 또는 II의 화합물 각각, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등), 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행의 지연이 필요한 인간을 비롯한 동물에게 화학식 I, IA, IB, IC 또는 II의 화합물 각각, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 심혈관 질환 및 이와 관련된 증상, 및 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 CETP가 관여하는 질환을 예방 또는 치료하거나, 또는 상기 질환으로의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행 지연을 위한, 화학식 I, IA, IB, IC 또는 II의 화합물 각각, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 심혈관 질환 및 이와 관련된 증상, 및 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 제제와 조합하여 포함하는, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 발명에 따른 제약 제제는 온혈 동물(들)에게 경장 투여 (예컨대 경구, 직장내 투여) 및 비경구 투여되는 것이며, 약리학적 활성 성분은 그 자체로 존재하거나 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 존재한다. 활성 성분의 1일 투여량은 연령 및 개체의 상태, 및 또한 투여 방식에 따라 달라진다.

활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 연령 및 개체의 상태, 및 투여 방식에 따라 달라진다.

하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하나, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨 도로 표시된다.

실시예 1: N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

톨루엔 (1 mL) 중 {2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-일}메탄올 (25 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 mg, 0.18 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 15 mg, 0.13 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1 N 수성 HCl 및 에틸 아세테이 트를 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (29 mg, 0.089 mmol) 및 DMF (1 mL)를 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 교반한 다음 칼륨 tert-부톡시드 (11 mg, 0.098 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 2: 치환된 {2-[N-(시클로알킬메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-일}메탄올 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민으로부터 실시예 1의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 3: 치환된 퀴놀린-3-일-메탄올 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민으로부터 실시예 1의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 4: 트랜스-[4-({N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴놀린-2-일]-N-에틸아미노}메틸)시클로헥실]아세트산의 합성

THF-메탄올 (2:1, 0.9 mL) 중 에틸 트랜스-[4-({N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴놀린-2-일]-N-에틸아미노}메틸)시클로헥실]아세테이트 (39 mg, 0.056 mmol)의 혼합물에 2 N LiOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-[4-({N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴놀린-2-일]-N-에틸아미노}메틸)시클로헥실]아세트산을 제공하였다.

실시예 5: 에틸 트랜스-[4-({N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)치환된-퀴놀린-2-일]-N-에틸아미노}메 틸)시클로헥실]아세테이트로부터 실시예 4의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 6: 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르보니트릴의 합성

DMF 중 N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-7-브로모퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (140 mg, 0.21 mmol) 및 CuCN (110 mg, 1.23 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 165℃에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 암모니아수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르보니트릴을 제공하였다.

실시예 7: 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르복실산의 합성

EtOH (2 mL) 중 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르보니트릴 (40 mg, 0.06 mmol) 및 2 N 수성 LiOH (2.0 mL)의 현탁액을 2시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 및 에틸 아세테 이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르복실산을 제공하였다.

실시예 8: 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드의 합성

CH₂Cl₂ (2 mL) 중 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르복실산 (30 mg, 0.047 mmol), 옥살릴 클로라이드 (10 ul) 및 촉매량의 DMF의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF에 용해시키고, THF 중의 2 M 디메틸아민으로 처리하고, 생성된 THF 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N HCl에 의해 상기 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하 였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-2-[N'-(시클로펜틸메틸)-N'-에틸아미노]퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드를 제공하였다.

실시예 9: N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-7-N",N"-디메틸아미노퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

톨루엔 (1 mL) 중 N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-7-브로모퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (110 mg, 0.16 mmol), 디메틸아민 (THF 중의 2 M, 0.18 mL, 0.36 mmol), NaOt-Bu (25 mg, 0.26 mmol), Pd₂(dba)₃ (8 mg, 0.0087 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (5 mg, 0.017 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼 합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-7-N",N"-디메틸아미노퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 10: N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-7-브로모퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민으로부터 실시예 9의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 11: N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노}메틸)-7-플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

톨루엔 중 N-(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노]메틸}-7-플루오로퀴놀린-2-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (610 mg, 1.2 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (449 mg, 2.3 mmol) 및 K₂CO₃ (321 mg, 2.3 mmol)의 현탁액을 5일 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노}메틸)-7-플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 12: N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)아미노}메틸)-7-플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

톨루엔 (4 mL) 중 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노}메틸)-7-플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (420 mg, 0.61 mmol), 모르폴린 (80 μL, 0.93 mmol), NaOt-Bu (94 mg, 0.98 mmol), Pd₂(dba)₃ (28 mg, 0.031 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (18 mg, 0.060 mmol)의 현탁액을 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)아미노}메틸)-7-플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 13: N-(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노]메틸}-치환된-퀴놀린-2-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민으로부터 실시예 11 및 12의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 14: N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

단계 1:

2-클로로-5,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드, N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-{2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아민으로부터 실시예 1 및 A의 절차에 따라 N-{3-[(N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-{2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아미노)메틸]-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일}-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제조하였다.

단계 2:

MeOH/THF (1/4, 2.5 mL) 중 N-{3-[(N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-{2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아미노)메틸]-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일}-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (0.25 g, 0.34 mmol)의 용액에 5 N HCl 수용액 (0.2 mL)을 적가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였 다. NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 15: N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-메톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

DMF (0.5 mL) 중 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaH (오일 중의 60％, 5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. MeI (10 μL, 0.16 mmol) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-메톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 16: N-{3-[(N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-{2-[2-(N",N"-디메틸아미노)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아미노)메틸]-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일}-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

톨루엔 (2 mL) 중 N-[3-({N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]아미노}메틸)-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (70 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 MsCl (20 mg, 0.17 mmol)로 처리하고, 14시간 동안 실온에 서 교반하였다. 1 N 수성 HCl에 의해 상기 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메실레이트를 제공하였다. 생성된 메실레이트를 THF 중의 2 M 디메틸아민 (1.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2일 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{3-[(N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-{2-[2-(N",N"-디메틸아미노)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아미노)메틸]-5,7-디플루오로퀴놀린-2-일}-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 17: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)메탄올의 합성

CH₂Cl₂ (80 mL) 중 트랜스-N-(2-{(R)-2-[4-(2-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (7.47 g, 9.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BBr₃ (1.0 M CH₂Cl₂ 용액, 11.6 mL, 11.6 mmol)을 적가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-{(R)-1-[3-({[N-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)메탄올을 제공하였다.

실시예 18: 트랜스-N-(2-{(R)-2-[4-(2-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-치환된-퀴놀린-3-일메틸)-N-[치환된-벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민으로부터 실시예 17의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 19: 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르브알데히드의 합성

0℃의 CH₂Cl₂ (75 mL) 중 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)메탄올 (6.25 g, 9.1 mmol)의 현탁액에 데스-마틴 퍼요오디네이트 (4.07 g, 9.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르브알데히드를 제공하였다.

실시예 20: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[치환된-벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-치환된-퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)메탄올로부터 실 시예 19의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 21: 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르복실산의 합성

0℃의 2-메틸-2-부텐 (6.4 mL) / t-BuOH (40 mL) 중 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르브알데히드 (4.15 g, 6.1 mmol)의 용액에 물 (40 mL) 중 NaClO₂ (2.20 g, 24 mmol) 및 NaH₂PO₄ (2.19 g, 18 mmol)의 혼합물을 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르복실산을 제공하였다.

실시예 22: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-치환된-벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸- 5-일)아미노}메틸)-치환된-퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)메탄올로부터 실시예 21의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 23: 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르복실산 아미드의 합성

DMF (1 mL) 중 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[치환된-벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-치환된-퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산 (135 mg, 0.19 mmol), NH₄Cl (21 mg, 0.38 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl, 56 mg, 0.29 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt, 26 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.38 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. H₂O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥산카르복실산 아미드를 무색 시럽으로서 제공하였다.

실시예 24: 트랜스-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)에탄올의 합성

CH₂Cl₂ (120 mL) 중 트랜스-N-[2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸]-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (11.0 g, 14.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BBr₃ (1.0 M CH₂Cl₂ 용액, 18.0 mL, 18.0 mmol)을 적가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)에탄올을 제공하였다.

실시예 25: 트랜스-N-(2-{(R)-2-[4-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-치환된-퀴놀린-3-일메틸)-N-[치환된-벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민으로부터 실시예 24의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 26: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세토알데히드의 합성

0℃의 CH₂Cl₂ (160 mL) 중 트랜스-2-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)에탄올 (8.80 g, 12.6 mmol)의 현탁액에 데스-마틴 퍼요오디네이트 (6.40 g, 15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세토알데히드를 제공하였다.

실시예 27: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[치환된-벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-치환된-퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)에탄올로부터 실 시예 26의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 28: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산의 합성

실온의 2-메틸-2-부텐 (15 mL) / t-BuOH (115 mL) 중 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세토알데히드 (7.10 g, 10.2 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 NaClO₂ (4.60 g, 51 mmol) 및 NaH₂PO₄ (4.30 g, 36 mmol)의 혼합물을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산을 제공하였다.

실시예 29: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[치환된-벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸- 5-일)아미노}메틸)-치환된-퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세토알데히드로부터 실시예 28의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 30: 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산 아미드의 합성

DMF (3 mL) 중 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산 (85 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NH₄Cl (10 mg, 0.18 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl, 41 mg, 0.18 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt, 24 mg, 0.18 mmol) 및 소량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 트랜스-(4-{(R)-1-[3-({N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린-2-일]피롤리딘-2-일}시클로헥실)아세트산 아미드를 수득하였다.

실시예 31: N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테 트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴녹살린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 합성

5℃의 DMF (1 mL) 중 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (46 mg, 0.14 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (11 mg, 0.098 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물에 DMF (1 mL) 중 N-[3-(브로모메틸)퀴녹살린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (38 mg, 0.11 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(3-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)퀴녹살린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 32: N-(6-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N-(시클로펜틸메틸) 에틸아민의 합성

톨루엔 (1.5 mL) 중 {5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올 (85 mg, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.35 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, H₂O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DMF (1.5 mL) 중 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (106 mg, 0.33 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (54 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중 상기 잔류물의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. H₂O를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(6-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 무색 오일로서 제공하였다.

실시예 33: {5-[N-(시클로펜틸메틸)에틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민으로부터 실시예 32의 절차에 따라 N-(6-{N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제조하였다.

실시예 34: 화합물의 억제 활성

출발 물질은 예를 들어, 하기와 같이 제조할 수 있었다:

실시예 A: {2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-일}메탄올의 제조

단계 1:

톨루엔 중 2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (50 mg, 0.26 mmol), N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 (50 mg, 0.39 mmol) 및 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-카르브알데히드를 제공하였다.

단계 2:

에탄올 (1 mL) 중 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-카르브알데히드 (25 mg, 0.088 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 {2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-일}메탄올을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 B: {2-[N-(시클로헥실메틸)-N-에틸아미노]-7-플루오로퀴놀린-3-일}메탄올의 제조

단계 1:

0 내지 10℃에서 DMF (23 mL) 및 포스포릴 클로라이드 (78.4 mL)로부터 제조된 빌스마이어 시약을 3-플루오로아세트아닐라이드 (18.5 g, 0.12 mol)에 천천히 적가하고, 생성된 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙 수에 붓고, CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 결정을 수집하고, CH₂Cl₂로 세척하여 2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 갈색 분말로서 제공하였다.

단계 2:

톨루엔 (3 mL) 중 2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (200 mg, 0.95 mmol), N-(시클로헥실메틸)-N-에틸아민 (140 mg, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (140 mg, 1.0 mmol)의 현탁액을 14시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[N-(시클로헥실메틸)-N-에틸아미노]-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 제공하였다.

단계 3:

에탄올 (2 mL) 중 2-[N-(시클로헥실메틸)-N-에틸아미노]-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (230 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (30 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염 수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]퀴놀린-3-일}메탄올을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 C: {2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일}메탄올의 제조

단계 1:

포스포릴 클로라이드 (147.1 mL)를 0 내지 15℃에서 DMF (32.5 mL)에 조심스럽게 첨가하여 포스포릴 클로라이드 중의 빌스마이어 시약 용액을 제조하고, 상기 혼합물을 30℃로 가온하여 투명한 연황색 혼합물을 제공하였다. 3,4-디플루오로아세트아닐라이드 (30 g, 0.12 mol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안, 90℃에서 30분 동안, 100℃에서 18시간 동안, 및 최종적으로 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (1500 mL)에 붓고, CH₂Cl₂로 7회 (총 3000 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마 그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 결정을 수집하고, CH₂Cl₂로 세척하여 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 연황색 분말로서 제공하였다.

단계 2:

톨루엔 (2.0 mL) 중 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.13 g, 0.56 mmol), N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)의 현탁액을 15시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 제공하였다.

단계 3:

에탄올 (2.0 mL) 중 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.10 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (14 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 {2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일}메탄올을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 D: 에틸 트랜스-[4-({N-에틸-N-[3-(히드록시메틸)퀴놀린-2-일]아미노}메틸)시클로헥실]아세테이트의 제조

톨루엔 (2 mL) 중 2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (93 mg, 0.49 mmol), 에틸 트랜스-{4-[(N-에틸아미노)메틸]시클로헥실}아세테이트 (165 mg, 0.73 mmol) 및 탄산칼륨 (134 mg, 0.97 mmol)의 현탁액을 3일 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (18 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 트랜스-[4-({N-에틸-N-[3-(히드록시메틸)퀴놀린-2-일]아미노}메틸)시클로헥실]아세테이트를 제공하였다.

실시예 E: (R)-2-시클로헥실피롤리딘의 제조

(R)-2-시클로헥실피롤리딘은 하기 제시된 바와 같이, (S)-2-시클로펜틸피롤리딘에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다 ((R)-(-)-페닐글리시놀 대신에 (S)-(+)-페닐글리시놀이 사용됨, 문헌 [J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662] 참조).

실시예 F: 에틸[(테트라히드로피란-4-일)메틸)]아민의 제조

단계 1:

주변 온도의 CH₂Cl₂ (20 ml) 중 C-(테트라히드로피란-4-일)메틸아민 (345 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 PS-DIEA (아르고너트 테크놀로지스(Argonaut Technologies), 1.35 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 아세트산 무수물 (367 mg, 3.6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 (노바바이오켐(Novabiochem), 1.84 g, 3.0 mmol) 및 N- (2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌 (노바바이오켐, 1.07 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물 및 세척액을 합하고, 진공 하의 증발에 의해 용매를 제거하여 N-(테트라히드로피란-4-일메틸)아세트아미드를 제공하였다.

ESI-MS m/z: 158 [M+1]⁺

UPLC 체류 시간: 0.94분.

단계 2:

질소 기체 분위기 하에서의 주변 온도의 THF (15 ml) 중 N-(테트라히드로피란-4-일메틸)아세트아미드 (235 mg, 1.50 mmol)의 용액에 THF 중의 1 M 보란-THF 착물 용액 (10.2 ml, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 메탄올 (5 ml)을 주변 온도에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 진공 하에 증발시켜 THF의 일부를 제거하였다. 상기 혼합물을 에테르로 세척하고, 5 N NaOH를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-에틸-N-[(테트라히드로피란-4-일)메틸)]아민을 제공하였다.

ESI-MS m/z: 144 [M+1]⁺

HPLC 체류 시간: 0.58분.

실시예 G: N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민의 제조

<방법 1>

단계 1:

아세토니트릴 (500 mL) 중 5-아미노테트라졸 (51.1 g, 0.60 mol) 및 Cs₂CO₃ (235.0 g, 1.2 당량, 0.72 mol)의 혼합물에 메틸요오다이드 (45 mL, 1.2 당량, 0.72 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물 (50℃)을 여과하고, 잔류물을 고온의 아세토니트릴 (50℃)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 5-아미노-2-메틸테트라졸 및 5-아미노-1-메틸테트라졸의 혼합물을 제공하였다.

단계 2:

5-아미노-2-메틸테트라졸 및 5-아미노-1-메틸테트라졸의 조 혼합물을 톨루엔 (780 mL) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (48 mL, 71 g, 0.29 mol)로 처리하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 고체 (5-아미노-1-메틸테트라졸)를 제거하고, 잔류물을 고온의 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 2-메틸-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸렌]-2H-테트라졸-5-아민 (70.1 g)을 제공하였다.

단계 3:

0℃의 EtOH (700 mL) 중 조 2-메틸-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸렌]-2H-테트라졸-5-아민의 용액에 NaBH₄ (8.2 g, 0.22 mol)를 여러번으로 나누어 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 농축시켜 300 mL의 EtOH를 제거하고, CH₂Cl₂로 추출하였다 (300 mL x 4회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민을 백색 결정성 고체로서 제공하였다.

<방법 2>

단계 1:

톨루엔 (100 mL) 중 5-아미노-2-메틸테트라졸 (5.00 g, 50 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (19.5 g, 81 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 조 2-메틸-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸렌]-2H-테트라졸-5-아민을 제공하였다.

단계 2:

0℃의 EtOH (100 mL) 중 조 2-메틸-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸렌]-2H-테트라졸-5-아민의 용액에 NaBH₄ (1.2 g, 64 mmol)를 여러번으로 나누어 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민을 백색 결정성 고체로서 제공하였다.

실시예 H: N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-{2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아민의 제조

단계 1:

아세토니트릴 (220 mL) 중 5-아미노테트라졸 (10.0 g, 0.12 mol), 에틸 브로 모아세테이트 (20.0 g, 0.12 mol) 및 Cs₂CO₃ (40.0 g, 0.13 mol)의 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류하였다. 상기 혼합물을 50℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 조 커플링 생성물을 제공하였다. 톨루엔 (220 mL) 중 상기 조 생성물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (25.0 g, 0.10 mol)의 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 농축시켰다. EtOH (220 mL) 중 생성된 잔류물의 용액에 NaBH₄ (4.4 g, 0.12 mol)를 여러번으로 나누어 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 및 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-{N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}테트라졸-2-일)에탄올을 제공하였다.

단계 2:

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 2-(5-{N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}테트라졸-2-일)에탄올 (0.68 g, 1.9 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (DHP, 0.35 g, 4.2 mmol) 및 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (PPTS, 0.050 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 생성된 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그 네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-{2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-테트라졸-5-일}아민을 제공하였다.

실시예 I: 트랜스-(R)-2-[(4-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘의 제조

단계 1:

톨루엔 (700 mL) 중 4-에톡시카르보닐 시클로헥사논 (175 g, 1.03 mol), 에틸렌글리콜 (70 mL) 및 p-톨루엔술폰산 (2.1 g)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 물을 계속 제거하면서 6시간 동안 교반 및 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO₃ (1500 mL) 및 EtOAc (800 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 조 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 에틸 에스테르 (220 g)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2:

THF (800 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (50.5 g, 1.06 mol)의 혼합물에 THF (700 mL) 중의 조 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 에틸 에스테르 (220 g)를 0℃에서 2.5시간에 걸쳐 아르곤 분위기 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 교반한 후, Na₂SO₄-10H₂O (175 g)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 조 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)메탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3:

DMF (1500 mL) 중 NaH (오일 중의 60％, 60.9 g, 1.52 mol)의 혼합물에 DMF (50 mL) 중의 조 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)메탄올 (150 g)을 10℃에서 아르곤 분위기 하에서 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 10℃에서 벤질 브로마이드 (181 mL)를 첨가하고, 실온에 서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 10분에 걸쳐 H₂O (70 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 H₂O (4500 mL) 및 EtOAc (2000 mL)의 혼합물에 부었다. 물 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 조 8-벤질옥시메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 4:

THF (600 mL) 중 조 8-벤질옥시메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸 (297 g)의 혼합물에 실온에서 3 N HCl (900 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질옥시메틸시클로헥사논을 수득하였다.

단계 5:

4-벤질옥시메틸시클로헥사논 (168 g, 0.77 mol)을 에탄올 (2000 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸오르토포르메이트 (350 mL) 및 p-톨루엔술폰산 (13.3 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반 및 환류하였다. 실온에서 트리에 틸아민 (10.5 mL)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 농축시켰다 (500 mL). 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 쇼트-패드 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4,4-디에톡시시클로헥실메톡시메틸)벤젠을 수득하였다.

단계 6:

CH₂Cl₂ (1800 mL) 중 사염화주석 (199 g, 0.77 mol)의 혼합물에 CH₂Cl₂ (900 mL) 중의 (4,4-디에톡시시클로헥실메톡시메틸)벤젠 (225 g) 및 1,2-비스(트리메틸실록시)시클로부텐 (176 g, 0.77 mol)을 -56 내지 -47℃에서 40분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -50℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (5000 mL)에 붓고, 물 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 쇼트-패드 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-4-옥소부티레이트 (시스 / 트랜스 = 1 / 1)를 수득하였다.

단계 7:

EtOH (300 mL) 중 에틸 4-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-4-옥소부티레이트 (시스 / 트랜스 = 1 / 1, 33.0 g, 0.10 mol)의 용액에 수산화칼륨 (17.0 g, 0.30 mol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, (pH가 2 내지 3이 되도록) 5 N HCl을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 조 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 4-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-4-옥소부티르산 (시스 / 트랜스 = 약 1 / 6)을 수득하였다. 에테르-헥산의 혼합물 (약 1:4, 120 mL)을 생성된 고체에 첨가하고 초음파처리하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 소량의 에테르-헥산 (1:4)으로 세척하고, 건조시켜 트랜스-4-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-4-옥소부티르산을 연황색 고체로서 제공하였다.

단계 8:

톨루엔 (150 mL) 중 (S)-(+)-페닐글리시놀 (6.85 g, 50 mmol)의 교반 용액에 트랜스-4-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-4-옥소부티르산 (15.2 g, 50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 물을 계속 제거하면서 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-(3S,7aS)-7a-[4-(벤질옥시메틸)시 클로헥실]-3-페닐테트라히드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5-온을 수득하였다.

단계 9:

THF (120 mL) 중 무수 AlCl₃ (4.70 g, 35 mmol)의 냉각 (0℃) 혼합물에 리튬 알루미늄 히드라이드 (4.34 g, 115 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 교반 및 냉각 (-78℃) THF 혼합물에 THF (80 mL) 중 트랜스-(3S,7aS)-7a-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]-3-페닐테트라히드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5-온 (15.5 g, 38 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na₂SO₄-10H₂O (5.0 g)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 트랜스-(S)-2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-2-페닐에탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 10:

MeOH (135 mL) 중 무수 암모늄 포르메이트 (6.87 g, 0.11 mol) 및 트랜스- (S)-2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-2-페닐에탄올 (10.7 g, 0.027 mol)의 교반 혼합물에 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.54 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 암모늄 포르메이트 (3.45 g) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.54 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 추가 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물 (18.26 g)을 1 N HCl에 용해시키고, 에테르로 추출하여 페네틸알콜을 제거하였다. 2 N NaOH를 첨가하여 물 층을 중화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 CH₂Cl₂ 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘 (6.54 g)을 제공하였다. EtOH (20 mL) 중 조 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘의 혼합물에 L-타르타르산 (3.59 g, 0.024 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명하게 될 때까지 60℃로 가온한 다음, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 추가의 EtOH로 세정하여 순수한 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘 타르타르산 염을 회백색 결정으로서 수득하였다. 상기 타르타르산 염을 1 N 수성 NaOH 중에 용해시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수한 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘을 수득하였다.

실시예 J: 트랜스-N-(2-{(R)-2-[4-(2-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민의 제조

단계 1:

톨루엔 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (4.97 g, 18 mmol), 트랜스-(R)-2-[(4-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘 (5.39 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (2.97 g, 21 mol)의 현탁액을 3시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 시럽으로서 제공하였다.

단계 2:

2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (7.25 g, 16 mmol)를 에탄올 (80 mL)에 용해시키고, 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.30 g, 7.9 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 상기 혼합물을 부분적으로 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수 및 포화 수성 NH₄Cl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)메탄올을 황색 시럽으로서 제공하였다.

단계 3:

0℃의 톨루엔 (75 mL) 중 (2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)메탄올 (7.03 g, 15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 3.41 mL, 15 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (1.52 mL, 20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 조 2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-3-(클로로메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린을 제공하였다. DMF (60 mL) 중 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (5.88 g, 18 mmol)의 혼합물에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (2.03 g, 18 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF (30 mL) 중에 용해된 조 2-{(R)-2-[4-(벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-3-(클로로메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.70 g, 14 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-{(R)-2-[4-(2-벤질옥시메틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민을 황색 무정형 고체로서 제공하였다.

실시예 K: 트랜스-(R)-2-[4-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘의 제조

단계 1:

0 내지 5℃의 THF (2500 mL) 중 NaH (오일 중의 60％, 29.5 g, 0.74 mol)의 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 (146 mL, 0.74 mol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (700 mL) 중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈 (100 g, 0.64 mol)을 0 내지 5℃에서 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. H₂O (1500 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc (3000 mL)로 추출하였다. 물 층을 EtOAc (1500 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서 8-에톡시카르보닐메틸리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (172.9 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2:

EtOAc/MeOH (1250 mL 및 400 mL) 중 8-에톡시카르보닐메틸리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (조, 172.9 g) 및 10％ Pd-C (53.2％ 습윤, 6.5 g)의 현탁액을 H₂ 분위기 하에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 8-에톡시카르보닐메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3:

THF (1200 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (42.5 g, 1.12 mol)의 혼합물에 THF (640 mL) 중 조 8-에톡시카르보닐메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (174.7 g)의 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후, Na₂SO₄-10H₂O (360.9 g)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)에탄올 (139.5 g)을 수득 하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 4:

DMF (900 mL) 중 NaH (오일 중의 60％, 43.6 g, 1.09 mol)의 혼합물에 DMF (300 mL) 중의 조 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)에탄올 (139.5 g)을 0 내지 5℃에서 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0 내지 5℃에서 벤질 브로마이드 (129.6 mL, 1.09 mol)를 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. H₂O (1000 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc-헥산 (3:1, 1200 mL)으로 추출하였다. 물 층을 EtOAc-헥산 (3:1, 1200 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 8-[2-(벤질옥시)에틸]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 수득하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 5:

THF (500 mL) 중 조 8-[2-(벤질옥시)에틸]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (227.8 g)의 혼합물에 실온에서 5 N HCl (600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO₃ (물 500 mL 중의 300 g)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc (1500 mL)로 추출하였다. 물 층을 EtOAc (1000 mL x 2)로 추 출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-벤질옥시에틸)시클로헥사논을 수득하였다.

단계 6:

4-(2-벤질옥시에틸)시클로헥사논 (133.0 g, 0.57 mol)을 에탄올 (1200 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸오르토포르메이트 (296 mL) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (10.9 g, 0.057 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반 및 환류하였다. 실온에서 트리에틸아민 (8.8 mL, 0.063 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 포화 수성 NaHCO₃ (500 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 추출하였다. 물 층을 EtOAc (1000 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 쇼트-패드 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 [2-(4,4-디에톡시시클로헥실)에톡시메틸]벤젠을 수득하였다.

단계 7:

CH₂Cl₂ (2600 mL) 중 사염화주석 (131 mL, 1.23 mol)의 혼합물에 CH₂Cl₂ (1500 mL) 중의 [2-(4,4-디에톡시시클로헥실)에톡시메틸]벤젠 (344 g, 1.12 mol) 및 1,2-비스(트리메틸실록시)시클로부텐 (317 mL, 1.23 mol)을 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (1000 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 에틸 4-{[4-(2-벤질옥시)에틸]시클로헥실}-4-옥소부티레이트 (시스 / 트랜스 = 1 / 1)를 수득하였다.

단계 8:

EtOH (2000 mL) 중 에틸 4-{[4-(2-벤질옥시)에틸]시클로헥실}-4-옥소부티레이트 (346.2 g, 1.0 mol)의 용액에 수산화칼륨 (192 g, 3 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류하였다. 0℃에서 (pH가 2가 되도록) 5 N HCl을 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc (4000 mL)로 추출하였다. 물 층을 EtOAc (1000 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 Et₂O-헥산 (1:4) 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여 연황색 고체로서 트랜스-4-{[4-(2-벤질옥시)에틸]시클로헥실}-4-옥소부티르산을 수득하였다.

단계 9:

톨루엔 (450 mL) 중 (S)-(+)-페닐글리시놀 (16.4 g, 0.12 mol)의 교반 용액에 트랜스-4-{[4-(2-벤질옥시)에틸]시클로헥실}-4-옥소부티르산 (38.0 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 물을 계속 제거하면서 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 트랜스-(3S,7aS)-7a-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]-3-페닐테트라히드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5-온을 수득하였다.

단계 10:

THF (300 mL) 중 무수 AlCl₃ (6.30 g, 47 mmol)의 냉각 (0℃) 혼합물에 리튬 알루미늄 히드라이드 (5.95 g, 157 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 교반 및 냉각 (-65℃) THF 혼합물에 THF (150 mL) 중에 용해된 트랜스-(3S,7aS)-7a-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]-3-페닐테트라히드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5-온 (22.0 g, 52 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하 고 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na₂SO₄-10H₂O를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 트랜스-(S)-2-{(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-2-페닐에탄올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 11:

MeOH (200 mL) 중 무수 암모늄 포르메이트 (15.8 g, 0.25 mol) 및 트랜스-(S)-2-{(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘-1-일}-2-페닐에탄올 (20.5 g, 0.050 mol)의 교반 혼합물에 탄소 상의 10％ 팔라듐 (1.00 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 1 N HCl에 용해시키고, 에테르로 추출하여 페네틸알콜을 제거하였다. 2.5 N NaOH를 첨가하여 물 층을 중화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘을 제공하였다. EtOH (65 mL) 중 조 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘의 혼합물에 L-타르타르산 (7.60 g, 0.050 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온한 다음 실온으로 서서히 냉각시 켰다. 침전물을 여과하고, 추가의 EtOH로 세정하여 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘 타르타르산 염을 회백색 결정으로서 수득하였다. 상기 타르타르산 염을 1 N 수성 NaOH 중에 용해시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수한 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘을 수득하였다.

실시예 L: 트랜스-N-[2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸]-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민의 제조

단계 1:

톨루엔 (90 mL) 및 물 (12 mL) 중 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (8.30 g, 36 mmol), 트랜스-(R)-2-[4-(벤질옥시에틸)시클로헥실]피롤리딘 (10.5 g, 36 mmol) 및 탄산칼륨 (7.60 g, 55 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N 수성 HCl 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 시럽으로서 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2:

조 2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 에탄올-THF (120 mL / 20 mL)에 용해시키고, 5℃에서 나트륨 보로히드라이드 (1.33 g, 36 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 부분적으로 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일]메탄 올을 황색 시럽으로서 제공하였다.

단계 3:

5℃의 톨루엔 (150 mL) 중 [2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일]메탄올 (13.7 g, 28.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 12.4 mL, 71 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (5.5 mL, 71 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-3-(클로로메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린을 제공하였다. DMF (120 mL) 중 2-((R)-2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-3-(클로로메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린 및 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민 (13.9 g, 43 mmol)의 혼합물에 5℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (4.80 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[2-((R)-2-{4- [2-(벤질옥시)에틸]시클로헥실}피롤리딘-1-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일메틸]-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아민을 황색 무정형 물질로서 제공하였다.

실시예 M: N-[3-(브로모메틸)퀴녹살린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민의 제조

단계 1:

톨루엔 (2.5 mL) 중 2-클로로-3-메틸퀴녹살린 (500 mg, 2.8 mmol), N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 (900 mg, 7.1 mmol) 및 탄산칼륨 (970 mg, 7.0 mmol)의 현탁액을 14시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ TFA - 아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-(3-메틸퀴녹살린-2-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

단계 2:

CCl₄ 중 N-(3-메틸퀴녹살린-2-일)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 (160 mg, 0.59 mmol), N-브로모숙신이미드 (130 mg, 0.73 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (10 mg)의 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-(브로모메틸)퀴녹살린-2-일]-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민을 제공하였다.

실시예 N: {5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올의 제조

단계 1:

톨루엔 (20 mL) 중 2-클로로-6-메틸-5-니트로니코티노니트릴 (997 mg, 5.05 mmol), N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 (770 mg, 6.05 mmol) 및 K₂CO₃ (1.7 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 생성된 침전물을 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6-메틸-5-니트로니코티노니트릴을 오렌지색 오일로서 제공하였다.

단계 2:

DMF (10 mL) 중 2-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-6-메틸-5-니트로니코티노니트릴 (1.22 g, 4.23 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈 (1.09 mL, 6.35 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 H₂O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 세정하여 오렌지색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 MeOH (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐-활성화된 탄소-에틸렌디아민 착물 (Pd/C(en), 470 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 중에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통해 통과시켰다. 생성된 혼합물 을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 NaH (0.54 g, 13.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 후에 요오도메탄 (0.28 mL, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, H₂O를 사용하여 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴을 무색 오일로서 제공하였다.

단계 3:

메톡시에탄올 (6 mL) 중 5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (0.30 g, 1.06 mmol)의 용액을 5 N 수성 NaOH (6 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 60시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시켰다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. THF (5 mL) 중 수득한 잔류물의 용액에 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.00 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.10 mL, 1.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. EtOH (3 mL) 중 상기 잔류물의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (41 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, H₂O를 사용하여 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 {5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올을 무색 오일로서 제공하였다.

실시예 O: {5-[N-(시클로펜틸메틸)에틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올의 제조

단계 1:

DMF (2 mL) 중 5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (105 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (NBS, 66 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, H₂O를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키 고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴을 황색 고체로서 제공하였다.

단계 2:

THF (20 mL) 중 3-브로모-5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (1.05 g, 2.91 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 (PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂, 0.24 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.93 M, 7.8 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H₂O를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴을 무색 오일로서 제공하였다.

단계 3:

5-[N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴로부터 실시예 N (단계 3)의 절차에 따라 {5-[N-(시클로펜틸메틸)에틸아미노]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}메탄올을 제조하였다.

일반적인 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 조건:

컬럼: 워터스(Waters) ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 μM

이동상: CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA).

Claims

유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 I>

식 중,

고리 B에 애널레이트된(annellated) 고리 A는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 방향족 라디칼을 나타내고;

Ar은 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼을 나타내고;

R₁은 구성요소 -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃ 또는 -S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 R₁은 Z이고;

Z는 (i) 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 시클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 시클로알케닐, (ii) 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 -C(=O)R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -S(O)_m-N(R₄)(R₅) 및 -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬-알킬, 시클로알케닐 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐-알킬, 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼, 또는 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬을 나타내고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내며, 상기 알킬은 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼의 R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 또는 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 방향족 라디칼을 나타내거나; 또는

R₄ 및 R₅는 함께, 치환되지 않거나 치환된 알킬렌이거나, 또는 O, NR₃' (여기서, R₃'은 R₃ 또는 -C(=O)-OR₃임) 또는 S가 개재된 치환되지 않거나 치환된 알킬렌 이고;

m은 정수 0, 1 또는 2이고;

X는 CR₆ 또는 N이고, Y는 N이거나; 또는 X는 N이고, Y는 CR₆이고;

R₆은 수소, 할로겐, NO₂, CN, OH, 알킬, 알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 할로-알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로알콕시, -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 알카노일, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 또는 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬이고;

상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐 또는 치환된 알킬렌 각각은 알킬, 알콕시, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-N(알킬)(알킬), -N(알킬)(알킬), H₂N-C(=O)-, H₂N-C(=O)-알킬-, 포르밀, 포르밀-알킬, 시클로알킬-알킬, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 아르알킬 및 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

상기 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬, 또는 고리 A 또는 Ar은 서로 독립적으로, 할로겐, NO₂, CN, OH, 알킬, 알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 할로-알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로알콕시, -C(=O)-R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -C(=O)-NR₄R₅, -S(O)_m-R₃, -S(O)_m-N(R₄)(R₅), -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 알카노일, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐, 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 아르알킬, 및 헤테로시클릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 IA>

<화학식 IB>

식 중,

X는 N이고, Y는 CH 또는 N이고;

R₁은
또는
(각각의 경우, 치환되지 않거나, 또는 C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 히드록실-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬-, (R₄)(R₅)N-C₁-C₇-알킬-, -N(R₄)(R₅) 및 페닐-C₁-C₇-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 N 또는 C-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이고;

R₂는 -C(=O)R₃, -C(=O)-O-R₃, -N(R₄)(R₅), -S(O)_m-N(R₄)(R₅) 및 -NR₃-S(O)_m-N(R₄)(R₅) (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₂는 Z이고;

Z는 (i) 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알케닐, 및 (ii) 치환되지 않거나 치환된 카르보시클릭 페닐, 나프틸 또는 바이페닐릴 라디칼, 또는 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-티에닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-푸라닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리디닐, 이미다졸리닐 또는 이미다졸리디닐, 피라졸리닐 또는 피라졸리디닐, 티아졸리닐 또는 티아졸리디닐, 옥사졸리닐 또는 옥사 졸리디닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-피리디닐 또는 피페리디닐, 또는 디히드로- 또는 테트라히드로-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은 독립적으로 수소, C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알케닐, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, 시클로알킬 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 C₃-C₇-시클로알킬-C₂-C₇-알케닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 방향족 라디칼, 또는 아릴 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 페닐-C₁-C₇-알킬을 나타내고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로, C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₇-시클로알킬을 나타내며, 상기 C₁-C₇-알킬은 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알케닐 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;

상기 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 또는 치환된 알킬렌 각각은 알킬, 알콕시, -C(=O)-O-R₃, -C(=O)-N(알킬)(알킬), -N(알킬)(알킬), H₂N-C(=O)-, H₂N-C(=O)-알킬-, 포르밀, 포르밀-알킬-, 시클로알킬-알킬, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 아르알킬 및 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는

R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, NO₂, CN, OH, C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 피리딜-C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알콕시, 나프틸-C₁-C₇-알콕시, 피리딜-C₁-C₇-알콕시, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시, 카르복시, C₁-C₇-알콕시-카르보닐, C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 페닐-C₁-C₇-알킬-S(O)_m, 나프틸-C₁-C₇-알킬-S(O)_m, 피리딜-C₁-C₇-알킬-S(O)_m (여기서, m은 각각의 경우에 정수 0, 1 또는 2임), 할로-C₁-C₇-알콕시, C₂-C₇-알카노일(옥시), C₃-C₇-시클로알킬, C₃-C₇-시클로알케닐, 페닐 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 페닐-C₁-C₇-알킬, 또는 피리딜 잔기에서 치환되지 않거나 치환된 피리딜-C₁-C₇-알킬이고;

여기서, 상응하는 시클로알킬 라디칼, 시클로알케닐 라디칼, 카르보시클릭 방향족 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 방향족 라디칼은 할로겐, 히드록실, 시아노, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R₁₁은 C₁-C₇-알킬이고;

Z에 부착된 치환기는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, OH, NH₂, 카르보닐 (=O), C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-시클로알킬, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬-, C₃-C₇-시클로알킬옥시-C₁-C₇-알킬-, 페닐-C₁-C₇-알콕시-, C₃-C₇-시클로알킬-C₁-C₇-알콕시-, 할로-C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시-, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-, 카르복시-, C₁-C₇-알콕시-카르보닐-, C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 페닐-C₁-C₇-알킬-S(O)_m-, 할로-C₁-C₇-알콕시-, C₂-C₇-알카노일-, C₁-C₇-알콕시-C₃-C₇-시클로알킬-, 페닐-C₁-C₇-알콕시-C₃-C₇-시클로알킬-, 히드록시-C₃-C₇-시클로알킬-, 히드록시-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 카르복시-C₃-C₇-시클로알킬-, 카르복시-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, H₂NC(=O)-C₃-C₇-시클로알킬- 및 H₂NC(=O)-C₁-C₇-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 IC>

식 중,

X는 N이고, Y는 CH 또는 N이고;

R₁은 2-C₁-C₇-알킬-2H-테트라졸-5-일이고;

구성요소 -N(R₄)(R₅)는 C₁-C₇-알킬-, C₃-C₇-시클로알킬-, C₃-C₇-시클로알킬-메틸-, C₁-C₇-알콕시-메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₃-C₇-시클로알킬-, 포르밀-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, HO₂C-C₃-C₇-시클로알킬-, HO₂C-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-, H₂NC(=O)-C₃-C₇-시클로알킬- 또는 H₂NC(=O)-C₁-C₂-알킬-C₃-C₇-시클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피롤리딘-1-일이고;

R₉는 수소, -CN, C₁-C₇-알킬-, C₁-C₇-알콕시, (C₁-C₇-알킬)(C₁-C₇-알킬-)아민-, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 서로 독립적으로, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 할로겐이고;

p는 0, 1 또는 2이거나; 또는

R₄는 (C₁-C₄) 알킬- 또는 (C₃-C₅) 시클로알킬-이고;

R₅는 히드록실, 알콕시, HO₂C-, HO₂C-(C₁-C₃) 알킬-, 히드록시-(C₁-C₃) 알킬-, (C₁-C₆) 알콕시-카르보닐- 또는 (C₁-C₆) 알콕시-카르보닐-(C₁-C₃) 알킬-로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 (C₃-C₇) 시클로알킬-(C₁-C₂) 알킬-이다.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1 또는 2이고;

Ra는 할로겐 또는 (C₁-C₄)-알콕시 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 할로겐 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₂는 화학식 III이다:

<화학식 III>

(식 중, R₆은 (C₁-C₄) 알킬- 또는 (C₃-C₅) 시클로알킬-이고; Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복시, 히드록시, (C₁-C₄)-알콕시 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐임).
제4항에 있어서,

p가 0, 1 또는 2이고;

Ra가 할로겐 또는 (C₁-C₄)-알콕시 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₁₂ 및 R₁₃이 독립적으로 할로겐 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₂가 화학식 IIIA인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 II>

<화학식 IIIA>

(식 중, R₆은 (C₁-C₄) 알킬- 또는 (C₃-C₅) 시클로알킬-이고; Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복시, 히드록시, (C₁-C₄)-알콕시 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐임).
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 II>

식 중,

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

Ra는 할로겐 또는 (C₁-C₄)-알콕시 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 할로겐 또는 할로-(C₁-C₄) 알킬이고;

R₂는 화학식 IV이다:

<화학식 IV>

(식 중, Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복실, 히 드록시, 포르밀, (C₁-C₄)-알콕시, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄)-알콕시카르보닐 또는 할로-(C₁-C₄)-알콕시카르보닐임).
제6항에 있어서, R₂가 화학식 IVA인 화합물, 또는 그의 염:

<화학식 IVA>

(식 중, Rb는 -(CH₂)_n-Rc이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, Rc는 카르복실, 히드록시, 포르밀, (C₁-C₄)-알콕시, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄)-알콕시카르보닐 또는 할로-(C₁-C₄)-알콕시카르보닐임).
제7항에 있어서,

p가 1 또는 2이고; Ra가 할로겐이고; R₁₂ 및 R₁₃이 할로-(C₁-C₄) 알킬이고; Rb가 -(CH2)_n-Rc (여기서, n은 0 또는 1이고, Rc는 카르복실 또는 (C₁-C₄)-알콕시카르보닐 또는 할로-(C₁-C₄)-알콕시카르보닐임)인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각 경우의 그의 염:
인간 또는 동물 신체의 치료를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따 른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(i) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(xi) ApoA-I 모방체 및

(xii) DGAT 억제제

로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분과 조합되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료용, 또는 상기 질환으로의 진행 지연용, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서의 약제, 및 또한 주혈흡충의 감염 (또는 자충포장란)의 치료용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으 로의 진행의 지연, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환의 예방 또는 치료, 및 또한 주혈흡충의 감염 (또는 자충포장란)의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 CETP가 관여하는 질환을 예방 또는 치료하거나 또는 상기 질환으로의 진행을 지연시키거나, 또는 주혈흡충의 감염을 치료하는 방법.