JP2010509387A - Cetp阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な式(I):
〔R1は置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルカノイルまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
R2またはR3は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成するか;
またはR2とR3は一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は置換されているか、または非置換であってよく;
R2またはR3は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成するか;
またはR2とR3は一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は置換されているか、または非置換であってよく;
R4は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、または
XがOであるとき、R4はまた、置換もしくは非置換アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し;
XはOまたはNOR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか;または
R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;または
R6は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
YはNまたはCHである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
XがOであるとき、R4はまた、置換もしくは非置換アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し;
XはOまたはNOR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか;または
R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;または
R6は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
YはNまたはCHである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用、および遊離形または薬学的に許容される塩形のかかる化合物Iを含む医薬製剤に関する。
大規模な薬理学的調査によって、化合物Iおよびその薬学的に許容される塩は、例えばCETP(コレステリルエステル転送タンパク質)の阻害に明らかな選択性を有することが見出されている。CETPは生物のあらゆるリポタンパク質代謝に関与しており、コレステロール逆転送系に深く関与している。すなわち、CETPは、抹消細胞におけるコレステロールの蓄積を予防し、そして動脈硬化症を予防するための機構として注目されている。実際に、このコレステロール逆転送系に重要な役割を有するHDLについて、多くの疫学的調査によって血中HDLのCE(コレステリルエステル)の減少が冠動脈疾患のリスクファクターの1つであることが示されている。CETP活性が動物種に依存して変化し、コレステロール負荷による動脈硬化症が、より低い活性を有する動物においてほとんど誘導されず、逆に、高い活性を有する動物においてはより容易に誘導されること、および高HDL血症および低LDL(低比重リポタンパク質)血症がCETP欠損の症例において誘導され、したがって動脈硬化症の発症を困難にすることが明らかにされ、その結果、血中HDLの意義、HDLのCEの血中LDLへの移行を仲介するCETPの意義が認識されるに至った。近年かかるCETPの活性を阻害する薬剤の開発を行う数多くの試みが為されたが、満足のいく活性を有する化合物は未だ開発されていない。
本明細書を理解する目的で、下記定義が適用され、適当であるときは常に、単数形で用いた用語は複数形を含み、その逆も可能である。
本明細書において使用するとき、「アルキル」なる用語は、完全飽和分枝または非分枝炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基が1個以上の不飽和結合を含むとき、これはアルケニル(二重結合)またはアルキニル(三重結合)基と称され得る。アルキル基が置換され得るとき、これは好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシまたはアミノから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
「アリール」なる用語は、環部分に6〜20個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは(C6−C10)アリールである。例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、最も好ましくはフェニルが含まれるがこれらに限定されず、これらは各々所望により、アルキル、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−S−、アリール−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキル−S(O)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、N−モノ−もしくはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノまたはH2N−SO2のような1−4個の置換基によって置換されていてもよい。
さらにまた、「アリール」なる用語は、本明細書において使用するとき、相互に縮合しているか、共有結合しているか、またはメチレンもしくはエチレン基のような共有基と結合している単芳香環または多芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。結合共有基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニルまたはジフェニルエーテルにおける酸素またはジフェニルアミンにおける窒素であってもよい。
本明細書において使用するとき、「アルコキシ」なる用語は、アルキル−O−(ここで、アルキルは上記定義のとおりである)を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。
本明細書において使用するとき、「アシル」なる用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環状立体配置、またはそれらの組合せの1〜10個の炭素原子の、カルボニル官能基を介して親構造と結合しているR−C(O)−基を意味する。かかる基は、飽和または不飽和、そして脂肪族または芳香族性であり得る。好ましくは、アシル基のRはアルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。Rがアルキルであるとき、当該基はアルカノイルを意味する。また好ましくは、アシル基の1個以上の炭素は、親との結合位置がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄によって置換することができる。例えば、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含むが、これらに限定されない。低級アシルは、1〜4個の炭素を含むアシルを意味する。
本明細書において使用するとき、「アシルアミノ」なる用語は、アシル−NH−(ここで、「アシル」は本明細書に定義のとおりである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「カルバモイル」なる用語は、H2NC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)2NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アリール−アルキル−NHC(O)−、アルキル(アリール−アルキル)−NC(O)−等を意味する。
本明細書において使用するとき、「スルホニル」なる用語は、R−SO2−(ここで、Rは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−S(O)2−NH−、アリール−S(O)2−NH−、アリール−アルキル−S(O)2−NH−、ヘテロアリール−S(O)2−NH−、ヘテロアリール−アルキル−S(O)2−NH−、アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−等を意味する。
本明細書において使用するとき、「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルコキシ−C(O)−(ここで、アルコキシは本明細書に定義のとおりである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「アルカノイル」なる用語は、アルキル−C(O)−(ここで、アルキルは本明細書に定義のとおりである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「アルケニル」なる用語は、2〜20個の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。該アルケニル基は、好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する。
本明細書において使用するとき、「アルケニルオキシ」なる用語は、アルケニル−O−(ここで、アルケニルは本明細書に定義のとおりである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「シクロアルコキシ」なる用語は、シクロアルコキシ−O−(ここで、シクロアルキルは本明細書に定義のとおりである)を意味する。
本明細書において使用するとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」なる用語は、少なくとも1個の炭素原子を含む環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、所望により置換された、完全飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環式基、例えば4〜7員単環式、7〜12員二環式または10〜15員三環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有していてもよく、当該窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
例えば、単環式ヘテロ環式基はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル等を含む。
例えば、二環式ヘテロ環式基はインドリル、ジヒドリドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]−ピリジニル]またはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニル等を含む。
例えば、三環式ヘテロ環式基はカルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を含む。
ヘテロシクリルが芳香族性であるとき、この基は「ヘテロアリール」を意味する。
本明細書において使用するとき、「ヘテロアリール」なる用語は、N、OまたはSから選択される1〜8個のヘテロ原子を有する5−14員単環式−または二環式−または縮合多環式−環系を意味する。好ましくは、該ヘテロアリールは、5−10員環系である。典型的なヘテロアリール基は、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−ピロリル、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、3−もしくは5−1,2,4−トリアゾリル、4−もしくは5−1,2、3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、3−もしくは4−ピリダジニル、3−、4−もしくは5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−もしくは5−ピリミジニルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、1個以上のアリール、ヘテロ芳香環が環状脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合しており、当該基または結合点がヘテロ芳香環上に存在する基をも意味する。例えば、1−、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−もしくは9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、1−、4−、5−、6−、7−もしくは8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−もしくは6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シノリニル、2−、4−、6−もしくは7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−4aH カルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−カルバゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−もしくは9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−もしくは10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−もしくは9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−もしくは9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−もしくは10−フェナントロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−もしくは9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−もしくは10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−もしくは10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−もしくは1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−もしくは10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−もしくはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−もしくは11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル,2−、3−、5−、6−もしくは7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−もしくは8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−もしくは5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−もしくは54H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−もしくは8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−もしくは6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−もしくは9−フロ[3,4−c]シノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10−もしくは11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−もしくは7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−もしくは9−ベンゾキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−もしくは11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は単、二、三もしくは多環式、好ましくは単、二もしくは三環式、より好ましくは単もしくは二環式であってよい。
「ヘテロシクリル」なる用語は、さらに、下記:
アルキル;ハロアルキル、ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);ハロ;オキソ、すなわち=O;アミノ、N−モノ−もしくはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノ、例えばアルキルアミノまたはジアルキルアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;アルケニル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する);アルキル−O−C(O)−;メルカプト;HSO3;ニトロ;シアノ;スルファモイルまたはスルホンアミド;アリール;アルキル−C(O)−O−;アリール−C(O)−O−;アリール−S−;シクロアルコキシ;アルケニルオキシ;アルコキシカルボニル;アリールオキシ;カルバモイル;アルキル−S−;アルキル−SO−、アルキル−SO2−−;ホルミル、すなわちHC(O)−;アリール−アルキル−;アシル、例えばアルカノイル;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたヘテロシクリルおよびアリール;
からなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されている、本明細書に定義のヘテロ環式基を意味する。
アルキル;ハロアルキル、ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);ハロ;オキソ、すなわち=O;アミノ、N−モノ−もしくはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノ、例えばアルキルアミノまたはジアルキルアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;アルケニル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する);アルキル−O−C(O)−;メルカプト;HSO3;ニトロ;シアノ;スルファモイルまたはスルホンアミド;アリール;アルキル−C(O)−O−;アリール−C(O)−O−;アリール−S−;シクロアルコキシ;アルケニルオキシ;アルコキシカルボニル;アリールオキシ;カルバモイル;アルキル−S−;アルキル−SO−、アルキル−SO2−−;ホルミル、すなわちHC(O)−;アリール−アルキル−;アシル、例えばアルカノイル;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたヘテロシクリルおよびアリール;
からなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されている、本明細書に定義のヘテロ環式基を意味する。
本明細書において使用するとき、「シクロアルキル」なる用語は、3−12個の炭素原子の所望により置換された飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらは各々、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−NH−、(アルキル)2N−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリル等のような1個以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。例えば、二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等を含む。例えば、三環式炭化水素基はアダマンチル等を含む。
本明細書において使用するとき、「スルファモイル」なる用語は、H2NS(O)2−、アルキル−NHS(O)2−、(アルキル)2NS(O)2−、アリール−NHS(O)2−、アルキル(アリール)−NS(O)2−、(アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、アラルキル−NHS(O)2−、ヘテロアラルキル−NHS(O)2−等を意味する。
本明細書において使用するとき、「アリールオキシ」なる用語は、−O−アリール基と−O−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書に定義のとおりである)の両方を意味する。
本明細書において使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書において使用するとき、「ハロアルキル」なる用語は、本明細書に定義の1個以上のハロ基で置換された本明細書に定義のアルキルを意味する。好ましくは該ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有していてよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル中に2個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有していてよい。好ましくは、該ポリハロアルキルは、12、10、または8、または6、または4、または3、または2個までのハロ基を含む。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。過ハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
本明細書において使用するとき、「異性体」なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また本明細書において使用するとき、「光学異性体」なる用語は、ある本発明の化合物に存在し得る多様な立体異性立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基がキラル中心の炭素原子で結合し得ることが理解される。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体である。エナンチオマー対の1:1混合物が「ラセミ」混合物である。該用語は、適切であるときラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn- lngold- Prelog R-S システムに従って特定する。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学を、RまたはSの何れかによって特定することができる。絶対立体配置が知られていない分離化合物は、それがナトリウムD線の波長の偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)に基づいて(+)または(−)と示すことができる。本明細書に記載のある化合物は、1個以上の不斉中心を含み、したがって(R)−または(S)−として絶対立体化学の用語で定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を与え得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む全てのかかる可能な異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができるか、あるいは常套の技術を用いて分離することができる。該化合物が二重結合を含むとき、その置換基はEまたはZ立体配置であってよい。該化合物がジ置換シクロアルキルを含むとき、該シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−立体配置を有していてよい。また、全ての互変異性型が含まれることを意図する。
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を意味する。かかる塩の例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機塩基または酸付加塩を含むが、これらに限定されない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基、またはそれに類似の基の存在のために酸および/または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩を導くことができる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩を導くことができる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩を導くことができる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含み;とりわけ好ましいものはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を導くことができる有機塩基は、例えば1級、2級および3級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、とりわけ例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性基または酸性基から、常套の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基(例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等)と反応させて、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させて製造することができる。かかる反応は、典型的には水または有機溶媒、またはその2つの混合物中で行う。一般に、使用可能であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる好適な塩の一覧を、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)(参照により本明細書の一部とする)に見出すことができる。
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」なる用語は、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色料のような物質、およびそれらの組合せのいずれか、および全てを当業者に既知のとおりに含む(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、参照により本明細書の一部とする)。何れかの常套の担体が有効成分と適合しない場合を除き、治療的または医薬組成物中でのその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療上有効量」なる用語は、対象の生物学的または医学的応答を惹起するか、または症状を改善するか、疾患進行を鈍化もしくは遅延させるか、または疾患を予防する等の本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、「有効量」はCETPの発現または活性を阻害するかまたは低下させる量を意味する。
本明細書において使用するとき、「対象」なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳類である。対象は、例えば霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリ等を意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
本明細書において使用するとき、「障害」または「疾患」なる用語は、いずれかの機能の障害または異常;病的な身体または精神状態を意味する。Dorland’s Illustrated Medical Dictionary(W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
本明細書において使用するとき、「阻害」または「阻害する」なる用語は、所定の状態、症状または障害、または疾患の減少または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の顕著な低下を意味する。好ましくは、状態もしくは症状または障害もしくは疾患は、CETP活性によって介在されているか、またはCETPの阻害に応答する。
本明細書において使用するとき、いずれかの疾患または障害の「処置する」または「処置」なる用語は、1つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患または少なくとも1つのその臨床的症状の停止または減少)を意味する。他の態様において、「処置する」または「処置」は、患者によって識別することができない少なくとも1つの身体パラメーターの改善を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、身体的な(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的な(例えば、身体パラメーターの安定化)またはその両方の、疾患または障害の調節を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を意味する。
本明細書において使用するとき、本発明の文脈において、(とりわけ請求項の文脈において)使用される用語“a”、“an”、“the”および同様の用語は、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと理解される。本明細書における値の範囲の記載は、当該範囲に含まれる各個別の値それぞれについての記載を単に省略して記載することを意図している。本明細書において異なることが示されない限り、各個別の値が、別個に本明細書において記載されているものとして、本明細書に含まれる。本明細書に記載の全ての方法を、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、何れかの好適な順序で行うことができる。本明細書において提供されるいずれかまたは全ての実施例、または例示的言語(例えば、「のような」)の使用は、単に本発明をより十分に説明することを意図しており、異なることが請求項で記載されない限り、本発明の範囲に限定を課すことはない。本明細書に存在しない言葉は、いずれかの請求項の本発明の実施に必要な構成要素ではないことを示すと理解されるべきである。
式Iの基および記号の下記好ましい態様は、互いに独立して、より一般的な定義と置き換えて使用することができ、したがって本発明の特に好ましい態様を定義し、残りの定義を本明細書に定義の本発明の態様において定義した広いままとすることができる。
1つの態様において、本発明は、
R1がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R1がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2またはR3が互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2とR3が一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R4がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
XがOであるとき、R4がアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
XがOまたはNOR5であり、
R5が水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’とR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、
R5が水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’とR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、
R6およびR7が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;または
R6がアリールまたはヘテロアリールであり、
YがCHである、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
R6がアリールまたはヘテロアリールであり、
YがCHである、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
R1の好ましい定義
好ましくは、R1はヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;ここで各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R1はヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R1は5もしくは6員、より好ましくは5員、N含有ヘテロ環、例えばピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはアルコキシカルボニルであり、ここで各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、R1はヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;ここで各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R1はヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R1は5もしくは6員、より好ましくは5員、N含有ヘテロ環、例えばピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはアルコキシカルボニルであり、ここで各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R2およびR3の好ましい定義
好ましくは、1つの態様において、R2またはR3は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、これらは互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、好ましくはR2またはR3は互いに独立して、水素またはハロアルキルである。好ましくは、R2とR3の一方、好ましくはR3が水素であり、他方、好ましくはR2が水素以外の基である。ハロアルキルは、好ましくは本明細書に定義のとおり、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
好ましくは、1つの態様において、R2またはR3は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、これらは互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、好ましくはR2またはR3は互いに独立して、水素またはハロアルキルである。好ましくは、R2とR3の一方、好ましくはR3が水素であり、他方、好ましくはR2が水素以外の基である。ハロアルキルは、好ましくは本明細書に定義のとおり、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
他の態様において、R2とR3は一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらは一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、そして該芳香族性環またはヘテロ芳香環がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される。より好ましくは、当該芳香族性環またはヘテロ芳香環はフェニルまたはピリジル、最も好ましくはフェニルから選択される。当該芳香族性環またはヘテロ芳香環が置換されているとき、これは好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲン、より好ましくはハロゲン、例えばFで置換されている。
R4の好ましい定義
好ましくは、R4はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;
または、XがOであるとき、R4はアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、R4はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;
または、XがOであるとき、R4はアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
下記がとりわけ好ましい:
・XがOであり、そして
R4がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、好ましくは非置換であるか;
またはR4がNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって、5−7員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキルまたはR’とR’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
・XがOであり、そして
R4がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、好ましくは非置換であるか;
またはR4がNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって、5−7員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキルまたはR’とR’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
1つの態様において、R’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキル、より好ましくは水素、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルを意味し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルで置換されていてもよい。最も好ましいものは、R’とR’’の一方が水素またはメチルもしくはエチルのようなアルキルであり、そして他方が水素以外の基、例えば置換アルキル、例えばシクロアルキルアルキル、とりわけシクロヘキシルメチル、アルコキシ、例えばメトキシまたはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
他の態様において、R’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキルまたはR’とR’’によって形成される環は非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは非置換である。最も好ましいものは、R’とR’’が窒素と一体となって5−6員炭素環式環を形成する。
・XがNOR5であり、そして
R4がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、R4がメチルまたはエチルのようなアルキル、またはシクロヘキシルのようなシクロアルキルである。
R4がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、R4がメチルまたはエチルのようなアルキル、またはシクロヘキシルのようなシクロアルキルである。
Xの好ましい定義
1つの態様において、XはOである。
他の態様において、XはNR5である。
1つの態様において、XはOである。
他の態様において、XはNR5である。
R5の好ましい定義
好ましくは、R5は水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキル、より好ましくは水素またはアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは非置換であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’およびR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成する。
最も好ましくは、R5は水素、メチルまたはエチルである。
好ましくは、R5は水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキル、より好ましくは水素またはアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは非置換であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’およびR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成する。
最も好ましくは、R5は水素、メチルまたはエチルである。
R6およびR7の好ましい定義
好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;またはR6はアリールまたはヘテロアリールである。より好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。さらにより好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;またはR6はアリールまたはヘテロアリールである。より好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。さらにより好ましくは、R6およびR7は独立して水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
1つの態様において、R6とR7の一方が水素であり、他方が水素以外の本明細書に定義の基である。
他の好ましい態様において、R6とR7の両方が同一であり、そして本明細書に定義のとおり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
フェニル環上のR6およびR7の位置は、好ましくは下記のとおりである:
他の好ましい態様において、R6とR7の両方が同一であり、そして本明細書に定義のとおり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
フェニル環上のR6およびR7の位置は、好ましくは下記のとおりである:
Yの好ましい定義
好ましくは、YはCHである。
好ましくは、YはCHである。
本発明の化合物上の何れかの不斉炭素原子が(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在することがある。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、シス−(Z−)またはトランス−(E−)形で存在し得る。したがって、本発明の化合物が可能な異性体の1個またはその混合物として、例えば実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在していてもよい。
いずれかの得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的差に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分画結晶化によって、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
いずれかの得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法で、例えば光学的に活性な酸もしくは塩基で得たそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性もしくは塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。とりわけ、イミダゾリル基を用いて、本発明の化合物をその光学対掌体に、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸で形成した塩の分画結晶化によって分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割することもできる。
最終的に、本発明の化合物を遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、とりわけ該構造のイミダゾリル基との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換することができる。これは無機酸または有機酸と形成する。好適な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むが、これらに限定されない。好適な有機酸は、例えば非置換であるか、またはハロゲンで置換されたカルボン酸、例えば(C1−C4)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(C1−C4)アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸;または非置換であるか、またはハロゲンで置換されたアリールスルホン酸を含むが、これらに限定されない。好ましいものは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物を薬学的に許容される塩基との塩に変換することができる。かかる塩は、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミン塩;アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。常套の方法を用いて、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で、塩を形成することができる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させることができる。得られた塩を、酸で処理して遊離化合物に変換することができる。これらまたは他の塩はまた、得られた化合物の精製に使用することもできる。
塩基性基および酸性基が同一の分子内に存在するとき、当該本発明の化合物は分子内塩を形成してもよい。
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象に投与した後インビボで生理的作用、例えば加水分解、代謝等によって本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性な化合物である。プロドラッグの作成および使用に関する適合性および技術は、当業者に周知である。プロドラッグは概念的に、2つの非排他的な分類、すなわち生物学的前駆体(bioprecursor)プロドラッグと担体プロドラッグに分類することができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物的前駆体プロドラッグは対応する活性剤化合物と比較して不活性であるか、または低い活性を有する化合物であり、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される。活性剤形態およびいずれかの放出代謝生成物の両方が、許容される低い毒性を有するべきである。典型的には、活性剤化合物の形成には、代謝プロセスまたは下記タイプの1つである反応が関与している:
1. 酸化反応、例えばアルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的N−脱アルキル化、酸化的O−およびS−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
2. 還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元および他の還元反応。
3. 酸化の状態に変化のない反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的切断、複数結合の水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のかかる反応。
2. 還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元および他の還元反応。
3. 酸化の状態に変化のない反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的切断、複数結合の水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のかかる反応。
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび/または局在化送達を改善する輸送基を含む薬剤化合物である。望ましくは、かかる担体プロドラッグについて、薬剤部分と輸送部分の結合は共有結合であり、該プロドラッグは不活性であるか、または薬剤化合物よりも低い活性であり、そしていずれかの放出輸送基が許容される非毒性である。輸送基が取り込みを促進することを意図しており、典型的には輸送基の放出は速やかであるべきである。他の場合において、遅延放出を提供する基、例えばポリマーまたは他の基、例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい。Cheng et al.のUS20040077595出願番号第10/656,838号(出典明示により本明細書の一部とする)。かかる担体プロドラッグは、経口的に投与される薬剤についてしばしば有利である。担体プロドラッグは、例えば1種以上の下記特性を改善するために使用することができる:上昇した親油性、増加した薬理効果期間、上昇した部位特異性、減少した毒性および有害応答、および/または薬剤製剤の改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない官能性または物理化学的特性)。例えば、ヒドロキシ基を親油性カルボン酸でエステル化して、またはカルボン酸基をアルコール、例えば脂肪族アルコールでエステル化して、親油性を増加させることができる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.
例示的なプロドラッグは例えば、遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのS−アシルおよびO−アシル誘導体(ここでアシルは本明細書に定義の意味を有する)である。好ましいものは、生理的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等の当該技術分野において通常使用されるものである。さらにアミンは、エステラーゼによってインビボで切断されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされる(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドール等を含む薬剤はN−アシルオキシメチル基でマスクされる(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされる。EP 039,051 (Sloan and Little)はMannich-塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
化合物、塩形の化合物そしてプロドラッグの密接な関係に鑑みて、本発明の化合物に関するあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及しているものと理解される。
さらにまた、塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で、またはその結晶化に使用する他の溶媒を含む形態で得ることができる。
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)の阻害剤として有用である。CETPは74KDのグリコペプチドであり、肝臓によって分泌され、そして血漿中の多様なリポプロテイン間の脂質の転送の促進に重要な役割を有する。CETPの主要な機能は、リポタンパク質間でコレステリルエステル(CE)およびトリグリセリドを再分配することである。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中のトリグリセリドのほとんどがVLDLに由来し、ほとんどのCEがレシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼによって触媒される反応においてHDL粒子中で形成されるため、CETPの活性はVLDLからLDLおよびHDLへのトリグリセリドの正味質量転送、およびHDLからVLDLおよびLDLへのCEの正味質量転送を引き起こす。したがって、CETPは潜在的に、HDL−Cレベルを下降させ、LDL−コレステリル(LDL−C)レベルを上昇させ、そしてHDLおよびLDL粒子サイズを縮小させ、そしてCETPの阻害は、リポタンパク質プロファイルに好ましい影響を有し、心臓血管疾患のリスクを低減させるHDL−コレステリル(HDL−C)の上昇に対する治療戦略であり得る。したがって、本発明の化合物はCETP阻害剤として、CETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置に有用である。本発明の化合物によって処置することができる障害、状態および疾患は、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、住血吸虫の感染または卵胚形成(embryonation)、または内毒素血症等を含むが、これらに限定されない。
さらに、本発明は下記を提供する:
− 医薬として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物;
− CETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
− 高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
− 医薬として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物;
− CETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
− 高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
式(I)の化合物は、下記方法によって製造することができる。
概して、式(I)の化合物は下記一般的方法およびスキームに従って製造することができる。これらのスキーム全てにおいて、可変部R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびXおよびYは、異なることが記載されない限り、本明細書に記載の意味を有する。
概して、式(I)の化合物は下記一般的方法およびスキームに従って製造することができる。これらのスキーム全てにおいて、可変部R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびXおよびYは、異なることが記載されない限り、本明細書に記載の意味を有する。
とりわけ式(IA)および(IB)の化合物として例示される式(I)の化合物の一般的合成は、下記スキーム中に示される:
スキーム1
ピリドン(A−I)から出発し、N−ブロモスクシンイミドのような適切な薬剤と臭素で、−20〜30℃、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でハロゲン化して、化合物A−IIを得る。塩化ホスホリルのような適切な薬剤で、−20〜30℃で処理して、化合物A−IIIを得る。ハロゲン−金属交換をn−ブチルリチウムのようなアルキル金属剤で行うことができ、そしてN,N−ジメチルホルムアミドのようなホルミル化剤でホルミル化して化合物A−IVを得る。
スキーム1
スキーム2
化合物A−VIを、購入することができるかまたはスキーム1に示すとおりに製造することができる化合物B−IまたはB−IIから、製造することができる。適切に置換したアリールアミンB−Iを無水酢酸(Ac2O)または塩化アセチル(AcCl)で、触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)と共に、CH2Cl2中で処理して、対応する化合物B−IIを得る。化合物B−IIを塩化ホスホリル(POCl3)で、DMF中で処理してVilsmeier-型環化して、対応する化合物A−VIを得る[例えば: Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)参照]。
スキーム3
あるいは、化合物A−VIを化合物B−IIIから製造することができる。適切に置換した臭素化アリールB−IIIをm−クロロペル安息香酸(m−CPBA)で、CH2Cl2中で処理して対応する中間体B−IVを得る。中間体B−IVを塩化ホスホリル(POCl3)で処理して塩素化して、対応する中間体B−Vを得ることができる[例えば:Grig-Alexa et al., Synlett 11, 2000 (2004)参照]。中間体B−V中の臭素原子をホルミル基に、n−BuLiおよびDMFによって変換して、化合物A−IVを得る。あるいは、ホルミル化を炭素モノオキシドとギ酸ナトリウムまたは水素を用いて、パラジウム触媒の存在下で行うことができる[例えば:Okano et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994)参照]。
スキーム4
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いてアルデヒド基を還元して、対応するアルコール(A−V)を得る。アルコール基を脱離基に変換、例えばメタンスルホネート、クロライドまたはブロマイドに変換した後、2級アミンをジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下でアルキル化して化合物A−VIを得ることができる。
スキーム5
所望の化合物A−VIIを化合物A−VIから、シアン化カリウムまたはシアン化銅のような求核剤で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中、100〜180℃、典型的には110℃で処理して製造することができる。また、触媒として酢酸パラジウムを用いて該反応を行うこともできる。生成物は通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
所望の化合物Iを対応する化合物A−VIIから、アルキルリチウムまたはGrignard試薬のような適切な薬剤で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、−78℃〜rt、典型的には−78℃で反応させて製造することができる。酸性後処理の後、生成物は通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
スキーム6
所望の化合物A−VIIIを対応する化合物A−VIIから、リチウム、ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水性剤、または濃塩酸で、ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、rt〜100℃(好ましくは還流温度)で処理して製造して、所望の化合物を得ることができる。
所望の化合物Iを対応する化合物A−VIIIから、化合物A−VIIIを不活性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミド)中で、適切なアミンで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)および水溶性塩酸カルボジイミド(WSCD)または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)の存在下、0℃〜100℃(好ましくは周囲温度)で処理して製造して、所望の化合物Iを得ることができる。
スキーム7
所望の化合物A−IXを、スキーム6に記載の方法を用いて製造することができる。所望の化合物Iを対応する化合物A−IXから、アルキルリチウムまたはGrignard試薬のような適切な薬剤で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、−78℃〜rt、典型的には−78℃で反応させて製造することができる。酸性後処理の後、生成物を通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
スキーム8
所望の化合物XXオキシムを対応するケトンから製造することができる。対応する化合物A−XXおよび過剰の(好ましくは3当量)ヒドロキシアミンを溶媒(好ましくはEtOH)中、過剰の(好ましくは2当量)塩基(好ましくは水酸化ナトリウム)で、約室温〜還流温度(好ましくは還流温度)で処理して製造して、所望の化合物A−XXを得ることができる。
得られたオキシムを対応するアルキルオキシムに、ヨードメタンまたはヨードエタンのような適切なアルキル化剤を用いて、DMSOのような溶媒中、水素化ナトリウムおよびカリウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で化合物A−XXをアルキル化して変換して、化合物Iを得ることができる。
あるいは、化合物Iをケトンから直接、適切なアルコキシアミンを用い、上記方法に従って製造することができる。
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物を既知の方法で、成分の物理化学的差に基づいて、例えば分画結晶化、またはキラル固定相を利用したキラルクロマトグラフィーまたはHPLCによって、純粋な異性体に分離することができる。得られたラセミ体はさらに、既知の方法で、例えば光学的に活性な溶媒中での再結晶化、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィー、適切な微生物の利用、特異的固定化酵素による切断、例えば1個のみのエナンチオマーが錯化するキラルクラウンエーテルを用いる包接化合物の形成、またはジアステレオマー塩への変換、例えば塩基性最終物質ラセミ体を光学的に活性な酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸と反応させ、そしてこのようにして得られたジアステレオマー混合物を、例えば溶解度の差に基づいて個々のジアステレオマーに分離し、これから所望のエナンチオマーを好適な反応剤の作用により遊離させることによって、光学対掌体に分離することができる。より活性なエナンチオマーを有利には単離する。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体中に存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基を、所望により、合成有機化学において一般的な常套の保護基によって保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩やかな条件下で遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に、分子構造が破壊されるか、他の望ましくない副反応が生じることなく、変換することができる。
保護基導入の目的は、官能基を所望の化学的変換を行うために用いた条件下での反応成分との望まれていない反応から保護することである。具体的な反応の保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護する官能基(ヒドロキシ基、アミノ基等)の性質、置換基が含まれる分子の構造および安定性、ならびに反応条件に基づく。
これらの条件に適合する周知の保護基、ならびにその導入および除去は、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); および Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
上記反応を、標準的な方法に従って、好ましくは薬剤に対して不活性であり、その溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の薬剤それぞれの存在下または非存在下で、および/または不活性雰囲気下、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点もしくはその付近で、そして大気圧または大気圧以上で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に記載されている。
本発明はさらに、いずれかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下、インサイチュで形成させるか、または反応成分を塩形または光学的に純粋な対掌体の形態で用いる、本方法のいずれかの変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、一般に自体公知の方法に従って各々他のものに変換することもできる。
他の局面において、本発明は本発明の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与等のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物を、カプセル剤、錠剤、ピル、顆粒、粉末または座薬を含む固体形態、あるいは溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造することができる。該医薬組成物は常套の医薬操作、例えば滅菌に供することができ、そして/または常套の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤およびバッファー等を含んでいてもよい。
好ましくは、該医薬組成物は、有効成分と下記を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である:
a) 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色料、風味剤および甘味剤。
a) 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色料、風味剤および甘味剤。
錠剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
好適な経口投与用組成物は、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において既知の何れかの方法によって製造され、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤を含んでいてもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物において含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。該錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続する作用を提供する既知の技術によってコーティングする。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口的使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油をと混合された軟ゼラチンカプセル剤として存在していてもよい。
注射用組成物は好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。当該組成物を滅菌することができ、そして/または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および/またはバッファーのようなアジュバントを含んでいてもよい。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。当該組成物は、常套の混合、造粒またはコーティング方法によってそれぞれ製造され、そして約0.1−75%、好ましくは約1−50%の有効成分を含む。
経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体には、吸収可能な、宿主の皮膚通過を補助する薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。
局所、例えば皮膚および眼への適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾル等によって送達するためのスプレー製剤を含む。かかる局所送達システムはとりわけ、例えば皮膚がんの処置のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等において予防的に使用するための、皮膚適用に適している。したがってそれらは、化粧料を含む当該技術分野において周知の局所製剤における使用にとりわけ好適である。これは可溶化剤、安定化剤、等張性上昇剤、バッファーおよび保存剤を含む。
水はある種の化合物の分解を促進することがあるため、本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む、無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水(例えば5%)の添加は、貯蔵寿命または時間に対する製剤の安定性のような特徴を測定するための長期間貯蔵をシミュレートするために医薬分野において広く許容される。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。実際、水および熱はある種の化合物の分解を加速させる。したがって、水蒸気および/または湿気は一般に製剤の製造、取り扱い、パッケージ、貯蔵、輸送および使用の間に遭遇するため、製剤に対する水の効果は極めて顕著であり得る。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび1級または2級アミンを含む少なくとも1種の有効成分を含んで成る医薬組成物および投与形態は、製造、パッケージおよび/または貯蔵中に水蒸気および/または湿気との実質的な接触が予期されるとき、好ましくは無水である。
無水医薬組成物はその無水的性質が維持されるように製造および貯蔵するべきである。したがって、無水組成物は好ましくは、水への曝露を防ぐことが知られている物質を用いてパッケージして、これらを好適な製剤キットに含めることができる。好適なパッケージの例は、密封フォイル、プラスチック、単位投与容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップ包装を含むが、これらに限定されない。
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる1種以上の剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる剤は、本明細書において「安定化剤」と称し、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pHバッファーまたは塩バッファー等を含むが、これらに限定されない。
同様に本発明は、式(I)の化合物、(IA)または(IB)、またはその薬学的に許容される塩それぞれとさらなる活性物質の組合せ剤に関する。
組合せ剤は例えば、下記:
(i) HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(ii) アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(iii) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv) カルシウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩、
(v) アルドステロンシンターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(vi) アルドステロンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(vii) デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(viii) エンドセリンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(ix) レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(x) 利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(xi) ApoA−I模倣薬
から成る群から選択される活性物質と製造することができる。
(i) HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(ii) アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(iii) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv) カルシウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩、
(v) アルドステロンシンターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(vi) アルドステロンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(vii) デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(viii) エンドセリンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(ix) レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(x) 利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(xi) ApoA−I模倣薬
から成る群から選択される活性物質と製造することができる。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のAT1受容体サブタイプと結合するが、当該受容体の活性化をもたらさない有効成分であると理解される。AT1受容体の阻害の結果として、当該アンタゴニストは例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置のために使用することができる。
AT1受容体アンタゴニスト群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでおり、基本的に好ましいものは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式
のE−1477と称される化合物、下記式
のSC−52458と称される化合物、および下記式
のZD−8731と称される化合物、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
好ましいAT1受容体アンタゴニストは、市販されているこれらの薬剤であり、最も好ましいものはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤(□−ヒドロキシ−□−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用することができる活性剤であると理解される。
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
好ましいHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤、最も好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの酵素的分解の阻害剤、いわゆるACE阻害剤(アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される)は、血圧の制御のための良好な変異型であり、したがって鬱血性心不全の処置のための治療的方法を可能とする。
ACE阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
好ましいACE阻害剤は市販されている薬剤、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
CCB群は、本質的にジヒドロピリジン(DHP)および非DHP、例えばジルチアゼムタイプおよびベラパミルタイプのCCBを含む。
前記組合せ剤において有用なCCBは好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択される代表的なDHPであり、そして好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される代表的な非DHPである。全ての当該CCBを治療的に、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として使用する。
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば具体的なCCBに依存して、その薬学的に許容される塩を含む。DHPとしてとりわけ好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい非DHPの代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、ヒドロキシル化コルチコステロンによってコルチコステロンをアルドステロンに変換して、18−OH−コルチコステロンを形成させて、18−OH−コルチコステロンからアルドステロンを形成させる酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含んでおり、後者が最も好ましい。
好ましいものは商業的に入手可能なアルドステロンシンターゼ阻害剤または当局に承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤である。
アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、フェドロゾール(その(+)−エナンチオマーを含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
好ましいアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤は、例えばオマパトリラート(EP 629627参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラート、または適切であるときその薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばボセンタン(EP 526708 A参照)、さらにまたテゾセンタン(WO 96/19459参照)、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
レニン阻害剤は、例えば非ペプチド性レニン阻害剤、例えば式
の、化学的に2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドと定義される化合物である。この代表例は、EP 678503 Aに具体的に開示されている。とりわけ好ましいものは、そのヘミフマル酸塩である。
利尿剤は、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジドおよびクロロサリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいものはヒドロクロロチアジドである。
ApoA−I模倣薬は例えば、とりわけ式
D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−F
のD4Fペプチドである。
D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−F
のD4Fペプチドである。
好ましくは、共同的に治療上有効量の本発明の組合せ剤の活性剤を同時または逐次的に何れかの順序で、個別にまたは固定された組合せ剤において、投与することができる。
コード番号、一般名または商品名で同定されている有効成分の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行版、またはデータベース、例えばIMS LifeCycle(例えばIMS World Publications)から得ることができる。対応するその内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は、これらの文献に基づいて、有効成分を同定し、同様に製造し、およびインビトロおよびインビボの両方の標準的な試験モデルにおいて、医薬適応および特性を試験することが十分にできる。
さらにまた、上記組合せ剤を対象に、同時、個別または逐次的投与(使用)によって投与することができる。同時的投与(使用)は、2種以上の有効成分を含む1個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤されている2種以上の化合物を同時的に投与することによって、行うことができる。逐次的投与(使用)は好ましくは、ある時点で1種(またはそれ以上)の化合物または有効成分の組合せを投与し、他の化合物または有効成分を別の時点で、すなわち時間を違えて投与して、好ましくは当該組合せ剤が1種類の化合物を独立して投与するときよりもより大きな効果を示す(とりわけ相乗効果を示す)投与を意味する。個別投与(使用)は好ましくは、組合せ剤の化合物または有効成分を互いに独立して、異なる時点で投与することを意味し、好ましくは2種の化合物を両化合物の測定可能な血中レベルの重複が、重複した態様で(同時に)存在しないように投与することを意味する。
また、2種以上の組合せ剤の逐次、個別および同時的投与が可能であり、好ましくは該組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤を独立して治療効果に相互作用が見られないような時間間隔で独立して用いたときに見られる効果を超える共同的治療効果、とりわけ好ましくは相乗効果を示す。
さらに、本発明は:
− 医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ剤;
− CETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
− 高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用
を提供する。
− 医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ剤;
− CETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
− 高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用
を提供する。
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約50−70kgの対象について、有効成分約1−1000mg、好ましくは有効成分約5−500mgの単位用量で存在していてよい。化合物、医薬組成物またはその組合せ剤の治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、処置する障害または疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、前記障害または疾患の予防、処置または進行阻害に必要な有効成分各々の有効量を容易に決定することができる。
上記投与特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織もしくは調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験において示すことができる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、そしてインビボで、経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロの投与量は、約10−3モル〜10−9モル濃度の範囲である。インビボでの治療上有効量は、投与経路に依存して、約0.1−500mg/kg、好ましくは約1−100mg/kgの範囲であり得る。
本発明の化合物のCETP阻害効果を、当該技術分野で基地の試験モデルまたはアッセイを用いて測定することができる。例えば、EP1115695B1はインビトロおよびインビボ両方のCETP活性アッセイを開示している(その内容を出典明示により本明細書の一部とする)。とりわけ、下記アッセイを用いる。
(1)CETPインビトロアッセイ:
CETP Activity Kit(#RB-RPAK)をRoar Biochemical, Inc.(New York, NY, USA)から購入する。96ウェルNBS半エリアプレート(costar#3686)の各ウェルに、10mM Tris、150mM NaClおよび2mM EDTA、pH 7.4を含む38μLバッファー中1.2ng/ウェルのドナー溶液、1μL アクセプター溶液および100%DMSO中5μL化合物溶液を加える。次いで、該プレートをThemowell(商標)Sealers(costar#6524)で密封し、MICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)によって、プレート振盪機上で、出力3、10秒間、室温で混合する。10分間37℃でインキュベーションした後、5μL rhCETP溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA)を加えて反応を開始させ、プレート振盪機上で10秒間混合し、蛍光強度を0分で、ARVO SX(Perkin Elmerr, USA)によって、励起波長465nm、放出波長535nmで測定する。120分間37℃でインキュベーションした後、蛍光強度を再度測定する。化合物によるrhCETP活性の阻害を、下記式によって計算する。阻害%={1−(F120−F0)/(f120−f0)}×100 F:化合物ありで、0分または120分で測定した蛍光強度。f:化合物なしで、0分または120分で測定した蛍光強度。
CETP Activity Kit(#RB-RPAK)をRoar Biochemical, Inc.(New York, NY, USA)から購入する。96ウェルNBS半エリアプレート(costar#3686)の各ウェルに、10mM Tris、150mM NaClおよび2mM EDTA、pH 7.4を含む38μLバッファー中1.2ng/ウェルのドナー溶液、1μL アクセプター溶液および100%DMSO中5μL化合物溶液を加える。次いで、該プレートをThemowell(商標)Sealers(costar#6524)で密封し、MICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)によって、プレート振盪機上で、出力3、10秒間、室温で混合する。10分間37℃でインキュベーションした後、5μL rhCETP溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA)を加えて反応を開始させ、プレート振盪機上で10秒間混合し、蛍光強度を0分で、ARVO SX(Perkin Elmerr, USA)によって、励起波長465nm、放出波長535nmで測定する。120分間37℃でインキュベーションした後、蛍光強度を再度測定する。化合物によるrhCETP活性の阻害を、下記式によって計算する。阻害%={1−(F120−F0)/(f120−f0)}×100 F:化合物ありで、0分または120分で測定した蛍光強度。f:化合物なしで、0分または120分で測定した蛍光強度。
IC50値を用量効果曲線から、Originソフトウェアによって決定する。とりわけ約0.1nM〜約50nMのIC50値が本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩について測定される。
(2)ハムスターの血漿HDLレベルに対する効果:
ハムスターにおけるHDL−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、既報(Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147 - 154)の方法によって、いくつかの修正を加えて研究する。簡単に言うと、オスSyrianハムスター(10−11週齢、SLC, Shizuoka, Japan)に高コレステロール食を2週間与える。次いで、該動物にカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した化合物を単回投与する。アポリポタンパク質B(apoB)含有リポタンパク質を13% ポリエチレングリコール6000で沈殿させた後、HDL−コレステロールレベルを商業的に入手可能なキット(Wako Pure Chemical, Japan)を用いて測定する。
ハムスターにおけるHDL−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、既報(Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147 - 154)の方法によって、いくつかの修正を加えて研究する。簡単に言うと、オスSyrianハムスター(10−11週齢、SLC, Shizuoka, Japan)に高コレステロール食を2週間与える。次いで、該動物にカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した化合物を単回投与する。アポリポタンパク質B(apoB)含有リポタンパク質を13% ポリエチレングリコール6000で沈殿させた後、HDL−コレステロールレベルを商業的に入手可能なキット(Wako Pure Chemical, Japan)を用いて測定する。
(3)ヒトプロ−アポリポタンパク質AI(pro−apoAI)の製造
ヒトpro−apoAIのcDNA(NCBI受託番号:NM_000039)をヒト肝臓Quick-Clone(商標)cDNA(Clontech, CA)からクローン化し、細菌発現のためにpET28aベクター(Novagen, Germany)に挿入する。BL-21 Gold(DE3)(Strategene, CA)のN末端で6xHis−tagと融合したタンパク質として発現したタンパク質を、HiTrap Chelating(GE Healthcare, CT)を用いて精製する。
ヒトpro−apoAIのcDNA(NCBI受託番号:NM_000039)をヒト肝臓Quick-Clone(商標)cDNA(Clontech, CA)からクローン化し、細菌発現のためにpET28aベクター(Novagen, Germany)に挿入する。BL-21 Gold(DE3)(Strategene, CA)のN末端で6xHis−tagと融合したタンパク質として発現したタンパク質を、HiTrap Chelating(GE Healthcare, CT)を用いて精製する。
(4)ドナーミクロエマルジョンの製造
ドナー粒子としてのPro−apoAI含有ミクロエマルジョンを、既報(J. Biol. Chem., 280:14918-22)のとおりに製造する。グリセリルトリオレエート(62.5ng、Sigma, MO)、3−sn−ホスファチジルコリン(583ng、Wako Pure Chemical Industries, Japan)およびコレステリルBODIPY(登録商標) FL C12(250ng、Invitrogen, CA)を1mL クロロホルムに溶解させる。該溶液を蒸発させ、残留溶媒を真空下で、1時間以上除去する。乾燥させた脂質混合物を500μL アッセイバッファー(150mM NaClおよび2mM EDTAを含む50mM Tris−HCl(pH7.4))に溶解させ、50℃で、マイクロチップ(MICROSON(商標) ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)で、出力006で2分間超音波処理する。超音波処理後、100μg ヒトpro−apoAIに加え、該溶液を40℃に冷却し、出力004で5分間、40℃で超音波処理する。該溶液、すなわちドナー分子としてのBODIPY-CEミクロエマルジョンを0.45μm PVDFフィルターで濾過した後、4℃で保存する。
ドナー粒子としてのPro−apoAI含有ミクロエマルジョンを、既報(J. Biol. Chem., 280:14918-22)のとおりに製造する。グリセリルトリオレエート(62.5ng、Sigma, MO)、3−sn−ホスファチジルコリン(583ng、Wako Pure Chemical Industries, Japan)およびコレステリルBODIPY(登録商標) FL C12(250ng、Invitrogen, CA)を1mL クロロホルムに溶解させる。該溶液を蒸発させ、残留溶媒を真空下で、1時間以上除去する。乾燥させた脂質混合物を500μL アッセイバッファー(150mM NaClおよび2mM EDTAを含む50mM Tris−HCl(pH7.4))に溶解させ、50℃で、マイクロチップ(MICROSON(商標) ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)で、出力006で2分間超音波処理する。超音波処理後、100μg ヒトpro−apoAIに加え、該溶液を40℃に冷却し、出力004で5分間、40℃で超音波処理する。該溶液、すなわちドナー分子としてのBODIPY-CEミクロエマルジョンを0.45μm PVDFフィルターで濾過した後、4℃で保存する。
(5)ヒト血漿のインビトロCETP活性アッセイ
健常人のヒトEDTA血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナーミクロエマルジョンをアッセイバッファーで希釈してドナー溶液を製造する。ヒト血漿(50μL)、アッセイバッファー(35μL)およびジメチルスルホキシド(1μL)に溶解させた試験化合物を96ウェル半エリア黒色平底プレートの各ウェルに加える。ドナー溶液(14μL)を各ウェルに加えて反応を開始させる。蛍光強度を30分毎に、37℃で、励起波長485nm、放出波長535nmで測定する。CETP活性(FI/分)を30分から90分の蛍光強度の変化として定義する。IC50値を、ロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+(x/IC50)−Hill傾き)によって、Originソフトウェア、バージョン7.5 SR3を用いて得る。式Iの化合物は、約0.001〜100μM、とりわけ0.01〜10μMのIC50値で阻害活性を示す。
健常人のヒトEDTA血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナーミクロエマルジョンをアッセイバッファーで希釈してドナー溶液を製造する。ヒト血漿(50μL)、アッセイバッファー(35μL)およびジメチルスルホキシド(1μL)に溶解させた試験化合物を96ウェル半エリア黒色平底プレートの各ウェルに加える。ドナー溶液(14μL)を各ウェルに加えて反応を開始させる。蛍光強度を30分毎に、37℃で、励起波長485nm、放出波長535nmで測定する。CETP活性(FI/分)を30分から90分の蛍光強度の変化として定義する。IC50値を、ロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+(x/IC50)−Hill傾き)によって、Originソフトウェア、バージョン7.5 SR3を用いて得る。式Iの化合物は、約0.001〜100μM、とりわけ0.01〜10μMのIC50値で阻害活性を示す。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳類(例えばヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において優れたCETP阻害活性を有しており、そしてCETP活性阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたCETP阻害活性を利用して、本発明の化合物は、CETPが関与する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等)の予防または処置、またはその明らかな進行の遅延に有効な薬剤として、とりわけ高脂血症または動脈硬化疾患の予防または治療剤として有用である。
略語
Ac: アセチル
dba: ジベンジリデンアセトン
DMAP: N,N−ジメチルアミノピリジン
DME: ジメトキシエタン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
dppf: 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI: 電子スプレーイオン化
EtOAc、AcOEt: 酢酸エチル
h: 時間
HOAt: 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: 2−プロパノール
iPr: イソプロピル
LC: 液体クロマトグラフィー
LHMDS: リチウムヘキサメチルジシラミド
min: 分
MS: 質量分析
NMR: 核磁気共鳴
sat.: 飽和
THF: テトラヒドロフラン
tol: トリル
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
WSCD: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Ac: アセチル
dba: ジベンジリデンアセトン
DMAP: N,N−ジメチルアミノピリジン
DME: ジメトキシエタン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
dppf: 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI: 電子スプレーイオン化
EtOAc、AcOEt: 酢酸エチル
h: 時間
HOAt: 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: 2−プロパノール
iPr: イソプロピル
LC: 液体クロマトグラフィー
LHMDS: リチウムヘキサメチルジシラミド
min: 分
MS: 質量分析
NMR: 核磁気共鳴
sat.: 飽和
THF: テトラヒドロフラン
tol: トリル
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
WSCD: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
実施例
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、その限定を構成するものではない。温度は摂氏で表記する。異なることが記載されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばMS、IR、NMRで確認する。使用する略語は、当該技術分野において常套のものである。下記実施例の化合物は、CETPについて約0.1nM〜100,0.00nMのIC50値を有することを見出した。
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、その限定を構成するものではない。温度は摂氏で表記する。異なることが記載されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばMS、IR、NMRで確認する。使用する略語は、当該技術分野において常套のものである。下記実施例の化合物は、CETPについて約0.1nM〜100,0.00nMのIC50値を有することを見出した。
一般的なUPLC条件
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18、1.7μM
移動相:CH3CN/H2O(0.1% TFA)
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18、1.7μM
移動相:CH3CN/H2O(0.1% TFA)
出発物質の製造
実施例a:3−ブロモ−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンの製造
工程1:
N−ブロモスクシンイミド(NBS、39.00g、0.22mol)を5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(30.00g、0.18mol)のDMF(180mL)に少量ずつ加え、得られた混合物を2時間撹拌する。混合物を水(1200mL)に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得る(1回目の結晶:28.10g)。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オールを黄色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 13.17 (br, 1H).
実施例a:3−ブロモ−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンの製造
N−ブロモスクシンイミド(NBS、39.00g、0.22mol)を5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(30.00g、0.18mol)のDMF(180mL)に少量ずつ加え、得られた混合物を2時間撹拌する。混合物を水(1200mL)に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得る(1回目の結晶:28.10g)。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オールを黄色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 13.17 (br, 1H).
工程2:
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(37.75g、0.16mol)とオキシ塩化リン(III)(POCl3;75mL)の混合物を100℃で5時間撹拌する。室温に冷却後、該混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出する。合併した有機層をNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3−ブロモ−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(37.75g、0.16mol)とオキシ塩化リン(III)(POCl3;75mL)の混合物を100℃で5時間撹拌する。室温に冷却後、該混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出する。合併した有機層をNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3−ブロモ−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例b:N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−テトラゾール−5−イル}アミンの製造
5−アミノテトラゾール(24.4g、0.29mol)、ヨウ化メチル(48.8g、0.34mol)、およびCs2CO3(112.0g、0.34mol)のアセトニトリル(700mL)混合物を撹拌し、7時間還流させる。該混合物を50℃に冷却し、濾過する。得られた濾液を濃縮して、5−アミノ−2−メチルテトラゾールと5−アミノ−1−メチルテトラゾールの混合物を得る。
粗生成物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(43.0g、0.18mol)のトルエン(600mL)混合物を撹拌し、45分間還流させる。室温に冷却後、得られた混合物を濃縮する。NaBH4(8.12g、0.22mol)を得られた残渣のEtOH(500mL)溶液にゆっくりと少量ずつ加え、該混合物を室温で4時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液および水を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を結晶化(50mL i−PrOH:H2O. 3:7)によって精製して、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミンを得る。
粗生成物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(43.0g、0.18mol)のトルエン(600mL)混合物を撹拌し、45分間還流させる。室温に冷却後、得られた混合物を濃縮する。NaBH4(8.12g、0.22mol)を得られた残渣のEtOH(500mL)溶液にゆっくりと少量ずつ加え、該混合物を室温で4時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液および水を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を結晶化(50mL i−PrOH:H2O. 3:7)によって精製して、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミンを得る。
実施例c:[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミンの製造
n−BuLi(ヘキサン中1.57M溶液;64mL、0.10mol)を3−ブロモ−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(20.00g、0.077mol)、DMF(7.72mL、0.10mol)のトルエン(400mL)溶液に少量ずつ、−65℃で加える。同じ温度で30分間撹拌後、該混合物を1N HClの添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボアルデヒドを得る。
粗2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボアルデヒドのエタノール(60mL)溶液に、テトラホウ化水素ナトリウム(2.90g、0.077mol)を少量ずつ加え、30分間室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメタノールを得る。
粗2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボアルデヒドのエタノール(60mL)溶液に、テトラホウ化水素ナトリウム(2.90g、0.077mol)を少量ずつ加え、30分間室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメタノールを得る。
塩化メタンスルホニル(3.4mL、0.044mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.8mL、0.045mol)を2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメタノール(3.72g、0.018mol)のトルエン(90mL)溶液に0℃で滴下し、該混合物を12時間室温で撹拌する。該混合物を水および飽和NaHCO3水溶液で希釈し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗2−クロロ−3−クロロメチル−5−トリフルオロメチルピリジンを得る。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M;25.2mL、0.025mol)をN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミン(7.15g、0.022mmol)のTHF(60mL)溶液に滴下し、該混合物を30分間室温で撹拌する。この溶液を粗2−クロロ−3−クロロメチル−5−トリフルオロメチルピリジンのDMF(60mL)溶液に−40℃で滴下し、該混合物を3時間、同じ温度で撹拌する。室温に温めた後、該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで2回抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.21 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M;25.2mL、0.025mol)をN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミン(7.15g、0.022mmol)のTHF(60mL)溶液に滴下し、該混合物を30分間室温で撹拌する。この溶液を粗2−クロロ−3−クロロメチル−5−トリフルオロメチルピリジンのDMF(60mL)溶液に−40℃で滴下し、該混合物を3時間、同じ温度で撹拌する。室温に温めた後、該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで2回抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.21 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
実施例d:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルの製造
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミン(775mg、1.5mmol)のトルエン(10mL)溶液に、シアン化カリウム(292mg、4.5mmol)、ジフェニルホスフィノブタン(255mg、0.6mmol)、パラジウムアセテート(67mg、0.3mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−エタン−1,2−ジアミン(1.2mL、7.5mmol)を室温で加え、130℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.20 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.71 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.20 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.71 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
実施例e:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の製造
3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(69mg、0.14mmol)のエタノール(2.5mL)/H2O(0.5mL)溶液に、水酸化カリウム(76mg、1.4mmol)を室温で加え、100℃で2時間撹拌する。1mol/L HCl水溶液を0℃で加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色アモルファス固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.18 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 528; UPLC: RT= 3.96分.
実施例1:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミドの製造
3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(64mg、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液に、撹拌下、シクロヘキシルアミン(45μL、0.36mmol)を加え、次いでWSCD(83mg、0.36mmol)およびHOAt(50mg、0.36mmol)を加える。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/3)で精製して、表題化合物32mgを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.25-1.63 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.66 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 2.39分.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.25-1.63 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.66 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 2.39分.
下記化合物を実施例1の方法に従って、適切な薬剤および条件を用いて製造する。
実施例2−1:(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノンの製造
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 596; UPLC: RT= 2.20分.
実施例2−1:(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノンの製造
実施例2−2:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドの製造
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.98-1.10 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT= 2.44分.
実施例2−3:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミドの製造
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01-1.03 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT= 2.30分.
実施例2−4:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 3.32 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (s, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2.11分.
実施例3:3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−メチル−アミドの製造
3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド(55mg、0.09mmol)のDMF(2mL)溶液に、撹拌下、水素化ナトリウム(11mg、0.26mmol)を0℃で加える。室温で10分間撹拌後、ヨードメタン(16μL、0.26mmol)を室温で加え、1時間撹拌する。該反応混合物に水を加え、水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/3)で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01-1.07 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 3H), 1.54-1.74 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 638; UPLC: RT= 2.36分.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01-1.07 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 3H), 1.54-1.74 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 638; UPLC: RT= 2.36分.
実施例4:1−(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オン(A)および3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(B)の製造
3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(420mg、0.77mmol)のTHF(8mL)溶液に、撹拌下、EtMgBrの0.97M THF溶液(1.58mL、1.54mmol)を0℃で加える。該混合物を0℃で30分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加える。水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を飽和NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/4)で精製して、化合物AおよびBを得て、これはそれぞれ1−(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オンおよび3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドである。
化合物A:ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31分.
化合物B: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.97 (d, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H). ES-MS: M+ = 542; UPLC: RT= 2.11分.
化合物A:ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31分.
化合物B: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.97 (d, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H). ES-MS: M+ = 542; UPLC: RT= 2.11分.
実施例5:1−(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オン O−メチル−オキシムの製造
1−(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オン(20mg、0.03mmol)のEtOH(4mL)溶液に、撹拌下、塩酸メトキシアミン(9.20mg、0.11mmol)および水酸化ナトリウム(5.00mg、0.11mmol)を室温で加える。該反応混合物を70℃で1時間撹拌した後、1mol/L HCl水溶液を加える。水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を1mol/L HCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/4)で精製して、化合物Cおよび化合物Dを1−(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オン O−メチル−オキシムの異性体として得る。
化合物C:1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.07 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.76 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.38分.
化合物D:1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.08 (t, 3H), 2.58 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.29分.
化合物C:1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.07 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.76 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.38分.
化合物D:1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.08 (t, 3H), 2.58 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.29分.
実施例6:(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メタノンの製造
3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(230mg、0.40mmol)のTHF(5mL)溶液に、撹拌下、c−HexMgBrの1.0M THF溶液(1.58mL、1.54mmol)を0℃で加える。該反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加える。水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を飽和NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/4)で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.21-1.29 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47分.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.21-1.29 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47分.
実施例7:(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メタノンオキシムの製造
(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メタノン(130mg、0.22mmol)のEtOH(5mL)溶液に、撹拌下、塩酸ヒドロキシアミン(46mg、0.65mmol)および水酸化ナトリウム(26mg、0.65mmol)を室温で加える。該反応混合物を70℃で1時間撹拌した後、1mol/L HCl水溶液を加える。水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を1mol/L HCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/4)で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.16-1.32 (m, 5H), 1.65-1.84 (m, 5H), 2.59-2.64 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.05 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.16-1.32 (m, 5H), 1.65-1.84 (m, 5H), 2.59-2.64 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.05 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610
実施例8:(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メタノン O−メチル−オキシムの製造
(3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メタノンオキシム(56mg、0.09mmol)のDMSO溶液に、水素化ナトリウム(11mg、0.27mmol)を加える。室温で10分間撹拌後、ヨウ化メチル(18μL、0.27mmol)を加える。該反応混合物をH2Oで希釈し、水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン=1/3)で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.22-1.31 (m, 5H), 1.64-1.71 (m, 5H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.22-1.31 (m, 5H), 1.64-1.71 (m, 5H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624
Claims (21)
- 式(I):
R2またはR3は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成するか;
またはR2とR3は一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は置換されていても非置換であってもよく;
R4は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、または
XがOであるとき、R4はまた、置換もしくは非置換アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し;
XはOまたはNOR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか;または
R6およびR7は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;または
R6は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
YはNまたはCHである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2またはR3が互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2とR3が一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
R4がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
XがOであるとき、R4がアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはNR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
XがOまたはNOR5であり、
R5が水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’とR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、
R6およびR7が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか;または
R6がアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1がヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜3の何れかに記載の化合物。
- R2およびR3が互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、NR’R’’、好ましくはハロアルキルであり、ここでR’およびR’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’は窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成する、請求項1〜4の何れかに記載の化合物。
- R2とR3の一方、好ましくはR3が水素であり、他方、好ましくはR2が水素以外の基である、請求項1〜5の何れかに記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、それらが結合している環と縮合している5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、当該5−7員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで当該芳香族性環またはヘテロ芳香環がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される、請求項1〜6の何れかに記載の化合物。
- XがOであり、そして
R4がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;
または、R4がNR’R’’であり、ここでR’およびR’’が互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、またはR’とR’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜7の何れかに記載の化合物。 - XがOであり、そして
R4がNR’R’’であり、ここでR’およびR’’が互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルキルを意味するか、またはR4がNR’R’’であり、ここでR’とR’’が窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、またはR’とR’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8の何れかに記載の化合物。 - XがNOR5であり、そして
R4がアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜9の何れかに記載の化合物。 - R5が水素またはアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、アミノ、H2N−SO2−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはNR’R’’から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはR’とR’’が窒素と一体となって5−7員炭素環式環を形成し;好ましくはR5が水素、メチルまたはエチルである、請求項1〜10の何れかに記載の化合物。
- R6およびR7が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである、請求項1〜11の何れかに記載の化合物。
- R6およびR7が水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである、請求項1〜12の何れかに記載の化合物。
- 対象におけるCETP活性を阻害する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- 対象におけるCETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- 高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される、請求項15の方法。
- 治療上有効量の請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物と、1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物と、下記:
(i) HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(ii) アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(iii) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(iv) カルシウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩、
(v) アルドステロンシンターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(vi) アルドステロンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(vii) デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(viii) エンドセリンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(ix) レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(x) 利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(xi) ApoA−I模倣薬
からなる群から選択される1種以上の治療活性剤を含む医薬組成物。 - 医薬として使用するための請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物。
- 対象におけるCETPによって介在されるか、またはCETPの阻害に応答する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1〜13の何れかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 障害または疾患が高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプII糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される、請求項20の使用。
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