UA81039C2 - Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) - Google Patents
Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) Download PDFInfo
- Publication number
- UA81039C2 UA81039C2 UAA200512025A UAA200512025A UA81039C2 UA 81039 C2 UA81039 C2 UA 81039C2 UA A200512025 A UAA200512025 A UA A200512025A UA A200512025 A UAA200512025 A UA A200512025A UA 81039 C2 UA81039 C2 UA 81039C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- biphenyl
- valine
- formula
- benzyl ester
- triphenylmethyltetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 6
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 23
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 abstract 1
- MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N 0.000 abstract 1
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BIMWFHVLFZYVIE-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(bromomethyl)-2-phenylphenyl]-1-trityltetrazole Chemical group N=1N=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BIMWFHVLFZYVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується вдосконаленого способу одержання 2 М-(1-оксопентил)-М-|((2'-(1Н-тетразол-5-іл)|1,1'-біфеніл)-4-іл|метил)/-І -валіну, відомого під міжнародною назвою (ІММ пате) валзартан (маІзагіап) формули |. о - оон
М нм 0
Даний медикамент належить до групи ліків - антагоністів рецептора ангіотензину ІІ, які допомагають 19 регулювати високий кров'яний тиск.
Валзартан (формула І) одержують відповідно до опублікованого патенту (05 5,399,578) з застосуванням наступних способів: давав я 2 й Ж дв но тод (з т) зо ен в В жаль вовни щі со
Синтез починають з бромпохідного 1 та метилового естеру І-валіну (2), а ключовою стадією є утворення о тетразольного кільця за допомогою трибутилстанілазиду. Згаданий патент США далі описує варіант цього способу з використанням бензилового естеру І|-валіну, де бензильну групу видаляють за допомогою «- каталітичного гідрування. со
Недоліком наведених вище способів є застосування токсичного трибутилстанілазиду для формування тетразольного кільця та підвищені вимоги до безпеки для попередження вибуху азиду водню, який утворюється під час реакції.
Бишів В « с як ве ни г Су ;» я | ТЕ ії, Ї ней
З я ню нн й ай дя со ме с За Способом Б синтез починають З комерційно доступного 4-бромметил-2'-(1-трифенілметилтетразол-б-іл)біфенілу (6). Недоліком цього способу є те, що всі проміжні сполуки крім сполуки 9 є олієподібними речовинами, які неможливо перекристалізувати. Тому кінцева сполука вв Сильно забруднена і, як наслідок, потребує багатьох перекристалізацій, що призводить до відчутного зменшення виходу готового продукту. (Ф) Точне відтворення процесу за |патентом США 5,399,578) є досить проблематичним. Описаний у Прикладі 55 г Спосіб Б, за яким використовують вищезгадану вільну основу, не містить даних про вагові кількості на двох стадіях, а у випадку способу синтезу даної вільної основи (Приклад 55а), містить посилання на Приклад 57а, во який взагалі не має ніякого відношення до цієї реакції. Більш того, в результаті синтезу, наведеного у цьому
Прикладі одержують бензиловий естер а не сам валзартан. В результаті застосування процедури, розкритої у
Прикладі 55, одержували валзартан з чистотою 85905, який багато разів перекристалізовували для досягнення необхідної чистоти, що відбивається на підвищенні кількості вихідних матеріалів та трудових витрат і приводить до збільшення видатків. Цей спосіб є практично непридатним для промислового застосування. в5 Об'єктом даного винаходу є вдосконалений спосіб одержання
М-(1-оксопентил)-М-|((2'-«1Н-тетразол-5-іл)|(1,1'-біфеніл)-4-іл|метил)/)-І -валіну формули І, відомого під міжнародною назвою валзартан. Суть винаходу полягає у виділенні проміжного продукту 7 високої чистоти, який використовують у вищенаведеному Способі Б у вигляді гідрохлориду.
Детальний опис винаходу
Бромпохідне б, вихідна сполука за Способом Б, вступаючи у відповідну реакцію з бензиловим естером
І-валіну перетворюється у продукт з чистотою тільки 8095. Результатом застосування такої проміжної сполуки, в свою чергу, буде забруднений валзартан, який потребує багатьох перекристалізацій, що відбивається на збільшенні виробничих витрат. Непросто синтезувати і гідрохлорид сполуки 7, оскільки у кислому середовищі трифенілметильна захисна група нестійка і при надлишку хлороводню, особливо при підвищеній температурі, 70 відбувається її часткове відщеплення. У запропонованому нами способі сполуку формули ЇЇ
Мам,
А Рвзс-М. М соов2 . НСІ1 -5 (ну одержують підкисленням реакційної суміші хлорводневою кислотою після взаємодії сполуки 6 з бензиловим естером І-валіну в ацетонітрилі з наступною екстракцією гідрохлориду придатним розчинником, переважно, етилацетатом. Після промивання екстракту водою, в якій гідрохлорид ІІІ є повністю нерозчинним, одержують кристалічний продукт з чистотою біля 9095 шляхом поступової дегідратації екстракту після додавання толуолу або іншого неполярного розчинника, переважно гексану. Гідрохлорид ЇЇ також можна одержати перенесенням вільної основи в етилацетат або толуол та наступним додаванням еквіваленту хлорводневої кислоти, газоподібного хлороводню, або розчину хлороводню у будь-якому придатному розчиннику, переважно - метанолі.
Більш детально даний винахід пояснюють наступні робочі приклади. Приклади, що ілюструють відмітні риси с способу відповідно до винаходу, мають цілком ілюстративний характер і жодним чином не обмежують охоплення о винаходу.
Приклади
Приклад 1
Гідрохлорид бензилового естеру М-(2'-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|)-(І)-валіну (1) Ме 4-Бромметил-2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл (5г, Уммоль), 4-толуолсульфонат бензилового естеру с
Ї-валіну (3,4г, Уммоль) та етилдізопропіламін (З3,5мл) кип'ятили в ацетонітрилі протягом 2 годин. Після охолодження суміш розводили етилацетатом (4Омл), демінералізованою водою (20мл) та підкислювали о хлорводневою кислотою до рН 1. Після розділення одержаних шарів, органічну фазу промивали водою (4х5мл) «- та після додавання Змл толуолу випаровували, додавали етилацетат (1Омл) при 40 2. Після додавання 2мл 3о гексану одержували продукт у вигляді осаду; 4,62г (7290). Точка плавлення 107 2С-111205. Чистота продукту - со більше 90965.
Приклад 2
Гідрохлорид бензилового естеру М-(2'-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|)-(І)-валіну (1) « 4-Бромметил-2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл (5г, Уммоль), 4-толуолсульфонат бензилового естеру З т0 Ї-валіну (3,4г, Уммоль) та етилдізопропіламін (З3,5мл) кип'ятили в ацетонітрилі протягом 2 годин. Після с охолодження ацетонітрил видаляли у вакуумному випарнику, одержану суміш розводили етилацетатом (20мл), "з промивали водою (2хбмл) та концентрували до об'єму 1Омл. Після додавання еквіваленту концентрованої хлорводневої кислоти та охолодження до -159С одержували продукт у вигляді осаду, 4,Ог (6295). Точка плавлення 10720С-1112С., Чистота продукту - більше 90905. со 15 Приклад З
Гідрохлорид бензилового естеру М-(2'-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|)-(І)-валіну (1) - 4-Бромметил-2-(1-трифенілметилтетразол-б-іл)біфеніл (5,29кг), 4-толуолсульфонат бензилового естеру о Ї-валіну (З,бкг) та етилдіїззопропіламін (4л) кип'ятили в ацетонітрилі (24л) протягом 2 годин. Після випаровування ацетонітрилу (ВЕРХ вільної основи: 79,790) суміш розводили етилацетатом (24л), промивали (95) 50 демінералізованою водою (2х4л) та, після охолодження до 52, краплями додавали концентровану хлорводневу
Ге) кислоту (0,8Зкг). Після відсмоктування та висушування, одержували 5,7кг (84 95) продукту. Точка плавлення 10720-1112С, ВЕРХ 9295.
Приклад 4
Бензиловий естер М-(2'-(1 -трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|-М-валерил-(І )-валіну
Гідрохлорид бензилового естеру "(2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил/)-(І)-валіну (1!) іФ) (625г) розчиняли в толуолі (2800мл) та додавали М,М-дізопропілетиламін (49Омл) при 25 20. Після ко перемішування протягом 30 хвилин, розчин охолоджували до 4 «С та додавали валерилхлорид (203г) при охолодженні до 4-10227 протягом 1,5 годин. Після ТШХ контролю за перебігом реакції, до реакційної суміші бо додавали 50мл води та продовжували перемішування ще протягом 30 хвилин вже без охолодження. Реакційну суміш відфільтровували, осад на фільтрі промивали толуолом (З0Омл) а одержаний розчин промивали водою (2х250мл). Після висушування за допомогою сульфату магнію (50г), розчин відфільтровували та випаровували з одержанням 800г олієподібної речовини темно-червоного кольору.
Приклад 5 65 М-(1-Оксопентил)-М-((2'-1 Н-тетразол-5-іл)|1,1-біфеніл/)-4-ілметилі-(І)-валін (валзартан)
Бензиловий естер /М-(2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|-М-валерил-(І)-валіну (6бОг)
розчиняли при кипінні у метанолі (1400Омл) і продовжували кип'ятити суміш протягом 8 годин. Після видалення трифенілметильної захисної групи, додавали Ра/С каталізатор (75г, 395, 5096 води) та пропускали у реакційну суміш водень (Татм) при 402С протягом 16 годин. Після перевірки проходження реакції за допомогою ТШХ, суміш
Відфільтровували та випаровували у вакуумі. Додавали ізопропанол (200мл) та демінералізовану воду (800мл), доводили рН розчину до 8 додаванням 1095 КОН (135О0мл) . Потім екстрагували толуолом (2х75О0мл), а до водної фази додавали етилацетат (1250мл), потім підкислювали 3695 НСІ (200мл) до рН-1. Після відділення органічного шару, водну фазу ще раз екстрагували етилацетатом (бООмл). Об'єднані органічні фази промивали демінералізованою водою (2х250мл) та випаровували при температурі водяної бані 509 з азеотропною 70 Відгонкою води. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті (1200мл) при 502С та протягом 2 годин краплями додавали до одержаного розчину циклогексан (2500мл), поки речовина не закристалізовувалась; після охолодження до 102С її відсмоктували та висушували у вакуумі при 5023 з одержанням 250г (6790) валзартану;
ВЕРХ 98,39.
Claims (9)
1. Спосіб одержання /- М-(1-оксопентил)-М-(2'-(1Н-тетразол-5-іл)|1,1"-біфеніл|-4-іл|метилі|-Ї- валіну, відомого під міжнародною назвою валзартан, формули І ЩО) о в'я т їй - Га
НМ. Ам вай | о по | че дО Ф в якому бензиловий естер М-І((2'-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметилі-(І)-валіну одержують з со вихідного 4-бромметил-2-(1-трифенілметилтетразол-б5-іл)біфенілу взаємодією з бензиловим естером І -валіну, та перетворюють у валзартан реакцією з валерилхлоридом з наступним видаленням захисних груп, і о який відрізняється тим, що бензиловий естер «- М-К2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметилі-(І)-валіну формули 7 (7 (ее) ни З - М Сов: НМ « ю й з с пня з одержаний на першій стадії, перетворюють за допомогою хлороводневої кислоти у гідрохлорид бензилового естеру М-((2'-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметилі-(І)-валіну формули ЇЇ 15 м -М ; (І) со їх ни Щи; соб . На т НМ о 50 -- с який необов'язково перекристалізовують.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули Ії одержують підкисленням розчину основи - бензилового естеру /М-(2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметил|-(/)-валіну в апротонному вв розчиннику хлороводневою кислотою або хлороводнем з одночасною екстракцією утвореного гідрохлориду формули ІІІ. (Ф) З.
Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що сполуку формули ПШ екстрагують етилацетатом та потім г) перекристалізовують з нього.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вільну основу - бензиловий естер во М-К2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметилі|-(І)-валіну формули 7 переносять в етилацетат або толуол, потім додають еквівалент хлороводневої кислоти, газоподібного хлороводню або розчину хлороводню в органічному розчиннику, переважно в метанолі, і сполуку формули ІІЇ перекристалізовують з цих же розчинників.
5. Спосіб за п. З або 4, який відрізняється тим, що кристалізацію сполуки ЇЇ здійснюють видаленням води з розчину або додаванням неполярного розчинника, або охолодженням розчину, необов'язково - комбінуванням дб / Зазначених способів.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як неполярний розчинник застосовують аліфатичний або аліциклічний С5-С8 вуглеводень або необов'язково ароматичний С6-С9 вуглеводень, або необов'язково С4-С8 етер.
7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що як неполярний розчинник застосовують пентан, гексан, Цциклогексан, толуол або діетиловий ефір.
8. Сполука гідрохлорид бензилового естеру М-К2-(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)уметилі-(І)-валіну формули ЇЇ м -М (1)
Ра.
-й. соб . На НМ Й У
9. Сполука за п. 8, яка знаходиться у кристалічному стані. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (22) со «в) «- г) ші с ;» (ее) - («в) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81039C2 true UA81039C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=33438213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200512025A UA81039C2 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090192318A1 (uk) |
| EP (1) | EP1622882B1 (uk) |
| JP (1) | JP2007500733A (uk) |
| AT (1) | ATE495657T1 (uk) |
| CA (1) | CA2525653A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298685B6 (uk) |
| DE (1) | DE602004001522D1 (uk) |
| EA (1) | EA007323B1 (uk) |
| PL (2) | PL1622882T3 (uk) |
| SK (1) | SK50932005A3 (uk) |
| UA (1) | UA81039C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004101534A1 (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
| EP1661891A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-05-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the synthesis of valsartan |
| EP2057132A2 (en) * | 2006-07-03 | 2009-05-13 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
| AU2008247136B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-12-13 | Cipla Limited | Process for preparing valsartan |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| JPWO2011061996A1 (ja) * | 2009-11-17 | 2013-04-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビフェニル誘導体の製法 |
| JPWO2012002189A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2013-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
| JP2013532707A (ja) * | 2010-08-03 | 2013-08-19 | ノバルティス アーゲー | 高結晶性バルサルタン |
| US20140316142A1 (en) * | 2011-09-27 | 2014-10-23 | Alkem Laboratories Ltd. | Process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE134624T1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
-
2003
- 2003-05-15 CZ CZ20031360A patent/CZ298685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-14 EP EP04732927A patent/EP1622882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 DE DE602004001522T patent/DE602004001522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 WO PCT/CZ2004/000029 patent/WO2004101534A1/en active Application Filing
- 2004-05-14 PL PL04732927T patent/PL1622882T3/pl unknown
- 2004-05-14 JP JP2006529564A patent/JP2007500733A/ja active Pending
- 2004-05-14 SK SK5093-2005A patent/SK50932005A3/sk unknown
- 2004-05-14 US US10/556,685 patent/US20090192318A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 PL PL04374086A patent/PL374086A1/xx unknown
- 2004-05-14 CA CA002525653A patent/CA2525653A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 EA EA200401466A patent/EA007323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 UA UAA200512025A patent/UA81039C2/uk unknown
-
2006
- 2006-02-08 AT AT04732927T patent/ATE495657T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004001522D1 (de) | 2006-08-24 |
| US20090192318A1 (en) | 2009-07-30 |
| SK50932005A3 (sk) | 2006-01-05 |
| EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EA007323B1 (ru) | 2006-08-25 |
| EP1622882B1 (en) | 2006-07-12 |
| CA2525653A1 (en) | 2004-11-25 |
| ATE495657T1 (de) | 2006-07-15 |
| CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
| PL1622882T3 (pl) | 2006-12-29 |
| EP1622882A1 (en) | 2006-02-08 |
| JP2007500733A (ja) | 2007-01-18 |
| CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| WO2004101534A1 (en) | 2004-11-25 |
| PL374086A1 (en) | 2005-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2582367T3 (es) | Inhibidores heterocíclicos de la aspartil proteasa | |
| EP0411507B1 (en) | Pyrazole derivatives, their production and use | |
| US11753394B2 (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| JP2011510082A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬 | |
| UA81039C2 (en) | Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) | |
| JP5390617B2 (ja) | アデホビルジピボキシルの精製方法 | |
| US20050010053A1 (en) | Process for the preparation of valsartan | |
| JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法 | |
| WO2014012880A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| US9815801B2 (en) | Method of refining valsartan comprising more than or equal to 10% D-isomers | |
| JP2011511079A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| WO2010091169A2 (en) | Preparation of valsartan | |
| US7943780B2 (en) | Process for the preparation of candesartan cilexetil | |
| WO2017096690A1 (zh) | 一种达芦那韦无定型的制备方法 | |
| TWI292397B (en) | Process for the manufacture of nitroguanidine pesticides | |
| KR20100021433A (ko) | 발사르탄의 제조방법 | |
| US9828334B2 (en) | Process for preparing levomilnacipran | |
| JP4027092B2 (ja) | ２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの製法 | |
| JP2004238322A (ja) | （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法 | |
| KR100963520B1 (ko) | 이르베사르탄의 개선된 제조방법 | |
| TW200412946A (en) | Synthesis of pyrrolidine derivatives and their salts | |
| SU255284A1 (ru) | СЛОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АЛКИЛ-б-АРОКСИ-у-(Ы-р-АМИНО- ЭТИЛ)ВАЛЕРОЛАКТАМОВ | |
| SU440838A1 (ru) | Способ получения производных 4-бензилфталазона | |
| CZ2004628A3 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu | |
| CN104478992A (zh) | 一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的制备方法 |