CN1101393C - 芦沙坦的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

芦沙坦钾是一种可用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张肽II拮抗剂(I)。本发明涉及为了获得成功制剂必要的所需晶体形态和体相物理性质，利用加入反溶剂结合大量加入晶种的芦沙坦钾的控制结晶的方法。

Description

芦沙坦的结晶方法
本发明背景
也称为2-丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-5-(羟基甲基)咪唑钾盐的芦沙坦(losartan)钾已经被批准用于治疗高血压。
已知芦沙坦抑制八肽激素血管紧张肽II(AII)的作用，因此可用于减轻血管紧张肽引发的高血压。肾素酶作用于血浆α2-球蛋白(血管紧张肽原)产生血管紧张肽I，然后其通过血管紧张肽转化酶转变成AII。后一种物质是一种很强的血管加压剂，已经被指定作为一种在各种哺乳动物诸如大鼠、狗和人中产生高血压的引发剂。芦沙坦抑制了AII在靶细胞上其受体处的作用并因此防止了由这种激素-受体相互作用引起的血压的上升。通过将芦沙坦对由于AII导致的患动脉粥样硬化和/或高胆固醇和/或高血压的哺乳动物给药，血压得到了降低。芦沙坦也可通过降低总胆固醇用于治疗高胆固醇。作为分步联合疗法(首先利尿剂)或作为一种物理混合物，将芦沙坦与一种利尿剂诸如速尿灵或双氢克尿塞一起给药增强了芦沙坦的抗高血压效果，同时也治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇水平。将芦沙坦与一种非甾体消炎药(NSAID)一起给药可防止有时由NSAID的给药引起的肾衰竭。
附图的简要说明
图1.所述结晶方法的设备布置图。
本发明的详细说明
本发明涉及为了获得对于成功的制剂必要的所需晶体形态和体相物理性质，利用加入反溶剂并结合大量加入晶种的芦沙坦钾的控制结晶方法。
本发明的芦沙坦钾结晶方法包括下列步骤：
a)蒸馏含芦沙坦钾的异丙醇-水混合物直到水含量为约2.4-约2.8％；
b)将混合物冷却到约65-约70℃；
c)在约60-约65℃将约0.5％(重量)磨细的芦沙坦钾在环己烷中的淤浆以约0.3l/min的速率加入到容器中，直到在约1.8-约2.3％水含量下达到浊点；
d)将所述混合物老化约十分钟；
e)在约60-约70℃的温度下加入约3-约10％(重量)磨细的芦沙坦钾以在所述混合物中加入晶种；
f)在搅拌下，将加入晶种的混合物在约60℃到回流温度的范围内老化约1-约2小时；
g)在将混合物维持在约68℃的情况下，用约两小时时间加入约60-65℃的环己烷溶液；
h)在通过加入在约50∶50到80∶20体积比率之间的环己烷和异丙醇以维持恒定体积情况下，将所述混合物恒体积蒸馏到约0.5％的水含量；
i)蒸馏所述混合物到约200g/l的淤浆密度和约0.1％以下的水含量，如果需要同时加入环己烷以维持约为50∶50到60∶40环己烷和异丙醇的体积比率；
j)将混合物冷却到约20-约30℃；
k)将混合物过滤以分离结晶的芦沙坦钾；
l)用75∶25环己烷∶异丙醇清洗结晶物；
m)用环己烷清洗结晶物；和
n)在约45-约50℃的温度和在真空下，干燥结晶的芦沙坦钾。
在上面所述方法的一个实施方案中，加入了约3-约8％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。
在上面所述方法的一个实施方案中，所述异丙醇-水蒸馏步骤进行到水含量达到约2.6-约2.8％为止。
在上面所述方法的一个实施方案中，所述环己烷-芦沙坦钾淤浆至达到约1.8-约2.0％水含量时的浊点。
在上面所述方法的一个实施方案中，加入晶种步骤时的温度为约65-约70℃。
在上面所述方法的一个实施方案中，所述恒体积蒸馏进行到水含量低于0.5％。
在上面所述方法的一个优选实施方案中，加入了约5％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。
在上面所述方法的一个优选实施方案中，所述磨细的芦沙坦钾晶种的粒度为约8到约10微米。
芦沙坦是为大家所熟知的2-丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-5-(羟基甲基)咪唑钾盐(式I)，其已经显示出作为一种AT1选择性血管紧张肽II拮抗剂可用于治疗高血压。
Figure C9718090900061
              芦沙坦钾
芦沙坦钾可使用美国专利5138069和WO93/10106或其三个美国对应专利即1992年7月14日授权的美国专利5130439、1993年4月27日授权的美国专利5206374和1992年7月10目提出的美国专利申请系列号07/911813之一所述的反应和技术来制备。上面这些有关芦沙坦的参考文献通过引用并入本文。
芦沙坦钾制备方法通过采用一个未受控制的蒸馏处理经成核作用而结晶的物质来改进。晶体形状是小而扁平的棒状。为了对这种已有的结晶方法更好地控制，所述“蒸馏”方法某种程度上的改进包括加入晶种和维持恒溶剂组成。但是，得到产物的形态是大的3-D簇形。这种物质不能使用已有的制备方法制备。比较通过不同实验结晶方法产生的小而扁平棒状制剂与簇状制剂的特征的实验最后证实了在制剂中晶体大小和形态的重要性。这导出了在总体芦沙坦钾上严格的粒度和堆积密度技术规格要求。
反溶剂控制的加入晶种方法的使用涉及我们先前的工作且需要作出改进。作为反溶剂的环己烷而不是蒸馏被用作结晶的主要驱动力。这可比蒸馏更多地控制饱和的过程。(环己烷被用作一种反溶剂。在环己烷中使用了晶种，但是不是用于测定浊点)。但是，由于钾盐的过饱和及然后自发成核的趋向，单独的反溶剂或其中含一些晶种的反溶剂的使用仍导出不同的物理性质。这种方法的改进包括更严格的温度控制、更严格的水含量控制和饱和时大的晶种量。这是所述方法能够产生具有所需的粒度分布和成功制剂所需的形态的晶体的关键。
本方法使用更传统的结晶概念，就是说，利用加入反溶剂来控制饱和的过程和控制晶体生长。在该方法中，所述芦沙坦钾盐、异丙醇∶水溶液被蒸馏到约2.6％的KF。加入含有少量晶种的环己烷(0.5％晶种是指在所期待的K盐产物的溶液中占5％(重量)，它是期待结晶量的5％)直到结晶开始(称为“浊点”)。晶种被加入到环己烷中以帮助防止该批料的过饱和。这样，晶种在环己烷加入的最初阶段被溶解，但是随着该批量物质接近于饱和，晶种将不再溶解而出现浑浊。在一些过程中，难以确定浊点。在约2.4％的KF下一些批料出现浑浊。当该批料在2.25％的KF处加入晶种时，晶种溶解。因此，单独浊点不能用作饱和点唯一的诠释。随着使用该方法更多经验的获得，KF范围被收窄，因此减少了确定浊点的需要。确切地说，5％晶种的加入是基于加入一定量的环己烷淤浆后的KF确定的。这样，当足够的环己烷/晶种被加入而将该批料的KF降低到约1.8-约2.0％时，就将该批量用5％磨细的晶种加入晶种。在先有方法中，磨细的晶种的使用导致了簇的形成。在本方法中，在晶种加入后导入了一“重结晶(annealing)”期，依此，作为粉碎的结果在晶体中产生的应力点通过系统的动态溶解度平衡释放。在“重结晶”期的最后，缓慢将剩余的环己烷加入到所述批料中使环己烷∶异丙醇的体积比率为约55∶45。这时，处理按照全蒸馏法继续进行。其优点是KF降低很多(1.2-1.3％对1.5-1.6％)，从而使更多批料结晶。事实上，约50％的批料在该KF下结晶。结果，蒸馏时间周期在成核作用和晶体生长中变成不那么重要的因素。
         结晶方法的流程图
    I)环己烷淤浆制备     II)干燥和结晶
    容器A     容器B
    1)装入12.4kg环己烷(CH)     5)装入25.4kg异丙醇(IPA)
    2)装入40g芦沙坦钾(K-盐)     6)装入900ml水
    3)加热到60℃     7)装入8.0kg K-盐
    4)循环淤浆     8)蒸馏到约2.6％水含量(维持恒体积)
    9a)输送淤浆直到浊点(约1.9％水含量)     9b)老化10分钟
    12)装入19kg环己烷并加热到60℃     10)用400g磨细的K-盐加入晶种
    13)用1小时输送环己烷     11)在68℃老化2小时
    14)蒸馏到约0.5％水含量，加回75∶25环己烷∶异丙醇
    15)浓缩到200g/l
    16)冷却到约25℃
    17)采样供KF、LC和GC分析
    18)滴入19”滤缸
    19)用20kg75∶25环己烷∶异丙醇洗涤
    20)用20kg环己烷洗涤
    21)送入真空干燥器、研磨和混合
下面实施例进一步说明芦沙坦钾的制备，但是其不能被认为或看作是对所附权利要求书中所述的本发明范围的限定。
实施例1
2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)-甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐
将异丙醇(23.4kg)加入到一个50加仑容器中，接着加入7.5kg2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)-甲基]-1H-咪唑-5-甲醇游离酸(纯度98.6％(重量))。将该批料加热到35-45℃，加入1.864kg 8.91N KOH然后老化一小时。
加入80ml 8.91N KOH，老化15分钟后，游离酸含量降低到2.02％。最后，加入35ml KOH使残留的游离酸水平降低到0.1％(99.9％的钾盐转化率)。使用7-15psi氮气压将该批料转移到一个多鼓(poly drum)中。原来的50加仑容器用5加仑将弃去的环己烷∶异丙醇洗涤，并利用残留真空将该批料先后通过一个10微米滤器和一个0.6微米滤器重新装入到容器中。
将该批料伴随着加入异丙醇在恒体积下蒸馏减少水含量。总共蒸馏21.5升。[蒸馏温度为82℃。该批料KF为2.56％；加入30ml水使KF达到2.64％。KF是指分析水含量的卡尔费休滴定]。
在所述异丙醇蒸馏时，将12.4kg环己烷和40g磨细的K盐装入到一个20加仑容器中并加热到60-65℃。将淤浆在20加仑容器中摇匀(recycl around)以备转移到50加仑结晶器中。当转移开始时，可注意到所述K盐溶液是澄清的。转移速率为约0.3L/min。在20加仑容器中的温度为55-60℃，而在50加仑容器中的温度为65-74℃。要达到浊点，总共需要10.6kg的淤浆(该批料的KF为1.94％)。加入淤浆的量通过清空20加仑容器并将剩余物质称重来测定。气相色谱分析结果表明环己烷/异丙醇的体积比率为25/75。
将四百克磨细的K盐加入到该批料中并在68℃下老化两小时。
将环己烷(20.5kg)装入到20加仑容器中并加热到60-65℃。在维持该批料温度为68℃的同时用两小时时间使用氮气压力将这种物质装入到50加仑容器中。
伴随着加入75∶25环己烷∶异丙醇，将该批料恒体积蒸馏。总共蒸馏了57升，加入了45kg 75∶25环己烷∶异丙醇。
通过蒸馏47.3升该批料并装回6.0kg环己烷将该批料浓缩到约38升的体积。通过气相色谱分析，环己烷/异丙醇的体积比为64.6∶35.4。
收集另外22.7升馏出液，同时加入18kg 75∶25环己烷/异丙醇以使最终该批料的KF降低到0.02％。K盐浓度为2.3g/l。
然后将该批料冷却到20-30℃并在一个按布/纸/布排列的19”滤缸上过滤并先后用20kg 75∶25环己烷/异丙醇和20kg环己烷洗涤。在45-50℃伴随着0.5SCFM氮气流吹扫将该批料在真空下在盘上干燥8小时。总共产生7.6kg纯度为99.9％(重量)[高效液相色谱(HPLC)分析]的产物。
实施例2
2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)-甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐
将25.4kg异丙醇和8.0kg K盐与930ml去离子水一起加入到一个50加仑容器中。溶解后溶液的KF是2.48％。在一个20加仑容器中，将12.4kg环己烷和40g磨细的K盐晶种加热到60-65℃并用40分钟时间加入到所述50加仑容器中直到溶液变浊。在加入时，所述50加仑容器的内容物维持回流(其回流温度从74℃降低到68℃)。出现浊点时的KF为1.90％，达到浊点所用的环己烷淤浆的量为6.2kg。然后将该批料冷却到60℃并用400g磨细的K盐加入晶种以及在回流(70℃)下老化一小时。将已经加热到65℃的环己烷(24.9kg)用一小时加入到该批料中。加入期间，该批料保持回流。加入后，该批料的KF为1.21％。将该批料恒体积蒸馏，同时加入35kg75∶25环己烷∶异丙醇以获得0.54％的批料KF。在浓缩步骤中，在加入6kg环己烷到该批料中的情况下收集11加仑馏出液。浓缩结束时其KF为0.11％。冷却到20-25℃后，将该批料在一个按布/纸/布排列的19”滤缸上，在氮气气氛下过滤。滤饼先后用20kg 75∶25环己烷/异丙醇和20kg环己烷洗涤。在45-50℃下，将该批料在真空下在盘上干燥。
实施例3
2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐
将25.5kg异丙醇、940ml去离子水和8.0kg K盐加入到一个50加仑容器中。该溶液的KF为2.69％。在一个20加仑容器中，12.4kg环己烷和40g alpine研磨的K盐种晶加热到57℃。将在50加仑容器中的批料加热到回流(82℃)并用1小时10分钟将环己烷淤浆加入其中。在加入过程中，将该批料维持在回流(在这个加入过程中回流温度从82℃下降到72℃)。在浊点处的KF为2.1％，加入400g磨细的K盐晶种并在回流(69℃)下老化2小时。达到浊点时加入的环己烷淤浆量为10.4kg。老化后，在维持批料温度为65℃的情况下，用1小时将另外20.7kg环己烷加入到所述批料中。环己烷加入结束时的KF为1.39％。用73kg 75∶25环己烷∶异丙醇将该批料恒体积蒸馏到0.23％的KF并接着浓缩到一半体积(收集15加仑馏出液，加入7.5kg环己烷)。在浓缩结束时没有测到水分。将该批料冷却到20-30℃、过滤和如前面那样先后用20kg 75∶25环己烷/异丙醇和20kg环己烷洗涤。HPLC分析其纯度为99.5％(重量)、99.9％(峰面积)。其KF为0.3％。
实施例4
2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐将25.4kg异丙醇、1000ml去离子水和8.00kg K盐装入到一个50加仑容器中。因为其KF为3.15％，伴随着加入4.1L异丙醇将该批料恒体积蒸馏而达到2.73％的KF。将12.4kg环己烷和40g磨细的K盐晶种装入到一个20加仑容器中并加热到55℃，在保持该批料温度为70℃的情况下，用2小时时间将淤浆加入到所述批料中。
在KF为2.4％的环己烷淤浆加入的早期记录其浊度。但是，该批料在KF为2.25％时加入晶种。达到该KF值时加入的淤浆量为9.9kg。将该批料在68℃老化两小时。老化结束时，似乎晶种已经溶解。
用一分钟时间，在室温下将含25g磨细的K盐晶种的5升环己烷经液面下管线加入到结晶器中。加入过程中，该批料的温度从68℃下降到64℃。该批料的KF为1.93％。10分钟老化后，加入400g磨细的K盐晶种，将该批料在69℃老化两小时，在维持该批料温度为68℃的同时，用一小时时间加入21.2g环己烷(在62℃)。其KF为1.23％。伴随着加入42kg 75∶25环己烷∶异丙醇将该批料恒体积蒸馏(收集15加仑馏出液)。其KF为0.4％。然后将该批料在伴随着力入6kg环己烷的情况下浓缩到一半体积(收集15加仑馏出液)。其KF为0.14％。最后，为了进一步降低KF，伴随着同时加入45kg 75∶25环己烷∶异丙醇另外再收集15加仑馏出液而使最终KF为0.02％。将该批料在19”滤缸上过滤，先后用20kg 75∶25环己烷∶异丙醇和20kg环己烷洗涤并在45-50℃在真空下干燥。总共产生了纯度为99.3％(重量)和99.9％(峰面积)以及KF为0.2％的产物。
实施例5
2-正丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基)-甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐
将25.4kg异丙醇、1044ml水和8.0kg K盐加入到一个50加仑容器中。其KF为2.61％。将12.4kg环己烷和40g磨细的K盐晶种加入到一个20加仑容器中并加热到约73℃。用45分钟加入环己烷淤浆。
该批料温度开始时为73℃，在转移过程中降到70℃。环己烷的温度为55℃。
在10分钟老化后，加入400g磨细的K盐。在维持60-65℃的温度下，将该批料老化2小时。在该批料维持在64℃的同时，用70分钟将18.7kg已经加热到65℃的环己烷加入到该批料中。在加料结束时的KF为1.36％。伴随着加入65kg75∶25环己烷∶异丙醇，将该批料恒体积蒸馏(收集19加仑馏出液)。其KF是0.51％。然后将该批料浓缩到原来的一半体积，最终KF为0.02％。将该批料如前面那样过滤、洗涤和干燥后，低速研磨和混合。产生7.4kg纯度为99.9％(重量)和99.9％(峰面积)以及KF为0.1％的K盐。
                      表1
               实施例1-5工艺参数的比较
    工艺参数   实施例1     实施例2     实施例3     实施例4     实施例5
    开始KF   2.64％     2.48％     2.69％     2.73％     2.61％
    浊点处KF   1.94％     1.90％     2.10％     2.25％，1.93％*     2.00％
加入晶种时温度   68℃     60℃     70℃     65-70℃     65-70℃
加入晶种后rpm   90     125     90     90     90
    老化时间   2小时     1小时     2小时     2小时     2小时
    温度   68℃     回流     65℃     69℃     60-65℃
加入环己烷后KF   1.20％     1.21％     1.39％     1.28％     1.36％
    CVD时间   1.25小时     1小时     1小时     1.5小时     2小时
    终KF   0.24％     0.54％     0.23％     0.4％     0.51％
    浓缩时间   1小时     45分钟     45分钟     1小时     NA
    KF   0.02％     0.11％     0.0％     0.02％     0.02％
*在第一个KF处溶解了5％晶种。为了达到第二个KF值，在室温下加入了另外含0.5％晶种的环己烷并且加入了5％晶种。
CVD＝恒体积蒸馏
KF＝水含量的卡尔费休测定值

Claims (8)

1.一种芦沙坦钾的结晶方法，包括下列步骤：
a)蒸馏含芦沙坦钾的异丙醇-水混合物直到水含量为约2.4-约2.8％；
b)将该混合物冷却到约65-约70℃；
c)在约60-约65℃，将约0.5％(重量)磨细的芦沙坦钾在环己烷中的淤浆以约0.3l/min的速率加入到容器中直到在约1.8-2.3％水含量下达到浊点；
d)将所述混合物老化约十分钟；
e)在约60-约70℃的温度下，加入约3-约10％(重量)磨细的芦沙坦钾以在所述混合物中加入晶种；
f)在搅拌下，将加入晶种的混合物在约60℃到回流的温度范围内老化约1-约2小时；
g)在将混合物维持在约68℃的温度下，用约两小时时间加入约60-65℃的环己烷溶液；
h)在通过加入在约50∶50到80∶20体积比率之间的环己烷和异丙醇维持恒定体积情况下，将所述混合物恒体积蒸馏到约0.5％的水含量；
i)蒸馏所述混合物到约200g/l的淤浆密度和约0.1％以下的水含量，如果需要同时加入环己烷以维持约50∶50到约60∶40的环己烷和异丙醇的体积比率；
j)将该混合物冷却到约20-约30℃；
k)将该混合物过滤以分离结晶芦沙坦钾；
l)用75∶25环己烷∶异丙醇清洗结晶物；
m)用环己烷清洗结晶物；和
n)在约45-约50℃的温度和在真空下干燥结晶的芦沙坦钾。
2.按照权利要求1的方法，其中加入了约3-约8％(重量)磨细的芦沙坦钾。
3.按照权利要求2的方法，其中所述异丙醇-水蒸馏步骤一直进行到水含量达到约2.6-约2.8％。
4.按照权利要求3的方法，其中环己烷-芦沙坦钾淤浆步骤进行到达到约1.8-约2.0％水含量时的浊点。
5.按照权利要求4的方法，其中在加入晶种步骤时的温度为约65-约70℃。
6.按照权利要求5的方法，其中所述恒体积蒸馏进行到水含量为约0.5％。
7.按照权利要求6的方法，其中加入了约5％(重量)磨细的芦沙坦钾。
8.按照权利要求7的方法，其中所述磨细的芦沙坦钾的粒度为约8-约10微米。
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