JP2000504343A - ロサルタンの結晶化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ロサルタンカリウム（Ｉ）は、高血圧や鬱血性心不全の治療に有用なアンジオテンシンIIアンタゴニストである。本発明は、製剤化を成功させるために必要な所望の結晶形態とバルクの物理的性質を得るために、反溶剤の添加と大量の種晶添加の組合せを用いるロサルタンカリウムの制御された結晶化法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ロサルタンの結晶化法 発明の背景 ロサルタン（Losartan）カリウムは２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’− テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシ メチル）イミダゾール カリウム塩としても知られるが、高血圧治療のために承 認されている。 ロサルタンは、オクタペプチドホルモンであるアンジオテンシンII（ＡII）の 作用を阻害することが知られ、それ故アンジオテンシン誘導高血圧の軽減に有用 である。酵素であるレニンは、血漿α２−グロブリンであるアンジオテンシノー ゲンに作用し、アンジオテンシンＩを産生する。アンジオテンシンＩは次いでア ンジオテンシン変換酵素によってＡIIに変換される。後者の物質は、ラット、イ ヌ及びヒトなどの種々の哺乳動物種で高血圧にさせる原因物質として関与する強 力な昇圧剤である。ロサルタンは、標的細胞のＡIIのレセプターでＡIIの作用を 阻害し、このホルモン-レセプター相互作用によって起る血圧上 昇を防止する。ＡIIによる動脈硬化及び／又は高コレステロール及び／又は高血 圧の哺乳動物種にロサルタンを投与することによって、血圧は下降する。ロサル タンは、総コレステロールを減少させることによって高コレステロールの治療に も有用である。ロサルタンを、フロセミド又はヒドロクロロチアジドなどの利尿 剤と共に、順次併用療法（利尿剤が最初）又は物理的混合物として投与すると、 ロサルタンの抗高血圧効果が増大し、動脈硬化も治療され、コレステロールレベ ルも減少する。ロサルタンを非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と併用投与 すると、時にはＮＳＡＩＤの投与から起る腎不全を防止できる。図面の簡単な説明 図１。結晶化法のための装置配置の模式図。発明の詳細な説明 本発明は、製剤化が成功するために必要な所望の結晶形態とバルクの物理的性 質を得るために、反溶剤の添加と大量の種晶の添加の組合せを用いるロサルタン カリウムの制御された結晶化法に関する。 ａ）ロサルタンカリウムを含有するイソプロパノール−水混合液を、水含量約 ２．４〜約２．８％まで蒸留すること； ｂ）混合液を約６５〜約７０℃に冷却すること； ｃ）約６０〜約６５℃のシクロヘキサンスラリー中の５重量％の細粉化ロサルタ ンカリウムを、水含量約１．８〜約２．３％で曇点に到達するまで、速度約０． ３Ｌ／分で容器に添加すること； ｄ）混合液を約１０分間熟成させること； ｅ）温度範囲約６０〜約７０℃で、約３〜約１０重量％の細粉化ロサルタンカリ ウムを添加することで、混合液に種晶添加を行うこと； ｆ）温度範囲約６０℃で約１〜約２時間種晶添加混合液を、攪拌しながら還流し つつ熟成させること； ｇ）混合液の温度を約６８℃に保ちながら、約２時間にわたって、シクロヘキサ ンの６０〜６５℃の溶液を添加すること； ｈ）体積比約５０：５０〜８０：２０のシクロヘキサンとイソプロパノールを添 加して一定の体積に保ちながら、一定体積で混合液を水含量約０．５％まで蒸留 すること； ｉ）必要ならば体積比約５０：５０〜約６０：４０のシクロヘキサン：イソプロ パノールを維持するためにシクロヘキサンを添加しながら、スラリー密度約２０ ０ｇ／Ｌ及び水含量約０．１％ 未満まで混合液を蒸留すること； ｊ）混合液を約２０℃〜約３０℃に冷却すること； ｋ）混合液を濾過し、ロサルタンカリウムの結晶を単離すること； ｌ）結晶物質を７５：２５シクロヘキサン：イソプロパノールで洗浄すること； ｍ）結晶物質をシクロヘキサンで洗浄すること；及び ｎ）真空下、温度約４５〜約５０℃でロサルタンカリウムの結晶を乾燥すること ； の各工程を含むことを特徴とするロサルタンカリウムの結晶化方法。 約３〜約８重量％の細粉化ロサルタンカリウム種晶を添加することを特徴とす る上記方法の一実施態様。 イソプロパノール−水蒸留工程を、水含量が約２．６〜約２．８％に到達する まで行うことを特徴とする上記方法の一実施態様。 水含量約１．８〜約２．０％で曇点に到達するまで、シクロヘキサン−ロサル タンカリウムスラリーを添加することを特徴とする上記方法の一実施態様。 種晶添加工程の温度は約６５〜約７０℃であることを特徴と する上記方法の一実施態様。 水含量が約０．５％未満になるまで、一定体積蒸留を行うことを特徴とする上 記方法の一実施態様。 約５重量％の細粉化ロサルタンカリウム種晶を添加することを特徴とする上記 方法の一実施態様。 細粉化ロサルタンカリウムの粒子サイズは約８〜約１０μｍであることを特徴 とする上記方法の一実施態様。 ロサルタンは２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾル−５−イル ）−ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール カリウム塩（式Ｉ）としても十分に知られるが、ＡＴ１選択的アンジオテンシ ンIIアンタゴニストとして高血圧の治療に有用であることが示された。 ロサルタンカリウムは、米国特許第５，１３８，０６９号及びＷＯ ９３／１ ０１０６、又はそれの３つの米国対応特許、即ち、米国特許第５，１３０，４３ ９号（1992年７月14日発行）、米国特許第５，２０６，３７４号（1993年４月27 日発行）及び米国特許出願第０７／９１１，８１３号（1992年７月10日出願）の 一つに記載の反応と技術を用いて製造できる。上記のロサルタンに関する参考特 許は、引用により本明細書に含まれるものとする。 ロサルタンカリウム製剤化法は、制御されない蒸留法を用いる核生成によって 結晶化された物質を用いて開発された。結晶形態は、小さくて偏平な棒状形態で あった。現存の結晶化法に、より大なる制御を導入する試みにおいて、“蒸留” 法は、種晶添加及び一定の溶媒組成の維持を含むようにやや洗練された。しかし 、得られた形態は大きな３−Ｄクラスターの形態であった。この物質は、現存の 製剤化法を用いては製剤化できなかった。別の実験的結晶化法で産生させた小さ くて偏平な棒状物の製剤の性質を、クラスターのそれと比較する実験は、製剤中 の結晶のサイズと形態の重要性を決定的に証明した。このことから、バルクのロ サルタンカリウムの厳密な粒子サイズとバルク 密度の特定が必要であった。 反溶剤によって制御される種晶添加法の使用が、本発明者らの以前の研究及び 改良を行う必要性から発展した。蒸留よりもむしろ反溶剤としてシクロヘキサン を結晶化の主要な駆動力として使用した。このことにより、蒸留よりも飽和への 接近に対する、より大きい制御が必要である。（シクロヘキサンを反溶剤として 用いる。シクロヘキサン中の種晶を用いたが、曇点を決定する目的のためではな かった。）しかし、反溶剤の使用（単独で、又はその中の種晶と共に）でもまだ 、カリウム塩が過飽和し、次いで自然に核生成する傾向のために、物理的性質か 変動した。この方法を洗練させて、より厳密な温度制御、水含量に対するより厳 密な制御、及び飽和での大量の種晶添加を行った。このことは、該方法によって 製剤化を成功させるために必要な所望の粒子サイズ分布と形態を有する結晶を産 生できるポイントであった。 現在の方法では、結晶化のより伝統的な概念、即ち、飽和への接近を制御し、 結晶成長を制御するための反溶剤の添加の使用、を用いた。この方法では、ロサ ルタンカリウム塩、イソプロパノール：水の溶液をＫＦが約２．６％まで蒸留す る。小量 の種晶を含有するシクロヘキサン（０．５％種晶は、予め製造したカリウム塩製 品の溶液中で５重量％であり、それは結晶化から期待される量の５％である）を 、“曇点”という名の結晶化の発生まで加える。バッチの過飽和の防止を助ける ために、シクロヘキサンに種晶を加える。シクロヘキサン添加の最初の段階の間 、種晶は溶解しているが、バッチが飽和に近づくにつれ、種晶は溶解せず、バッ チは曇ったように見えるであろう。幾つかの実験ランの間で、曇点の解釈は困難 であった。幾つかのバッチはＫＦ約２．４％で曇って見えた。ＫＦ２．２５％で このバッチに種晶添加を行ったとき、種晶は溶解した。このように、曇点だけで は、飽和点の唯一の説明として使用できない。この方法でより多くの経験をつむ につれ、ＫＦ範囲は狭くなり、曇点を解釈する必要性が最小になった。むしろ、 一定量のシクロヘキサンスラリーを添加した後、ＫＦに基づき、５％種晶添加を 行った。バッチＫＦを約１．８〜約２．０％まで減少させるために十分なシクロ ヘキサン／種晶を加えた場合、バッチに５％細粉化種晶を添加した。従来法では 、細粉化種晶の使用により、クラスターが生成した。本方法では、種晶添加後、 “アニーリング”熟成を導入し、粉砕の結果として結晶に誘導され たストレス点は、系の動的溶解平衡によって軽減される。熟成の最後で、シクロ ヘキサンの残りをゆっくりとバッチに加え、シクロヘキサン：イソプロパノール の体積比を約５５：４５にする。この点で、処理は、蒸留法の全てでのように続 く。しかし、利点は、ＫＦはずっと低く（（１．２〜１．３％）対（１．５〜１ ．６％））、より多くのバッチが結晶化した。実際に、バッチの約５０％がこの ＫＦで結晶化した。それ故、蒸留の時間サイクルは、核生成と結晶成長でより重 要でない因子となる。 結晶化プロセスの流れ一覧 以下の実施例で更にロサルタンカリウムの製造を説明するが、それ自体で、請 求の範囲に記載の本発明を限定するものと考えたり、解釈したりすべきではない 。 実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２’-（テトラゾル−５−イル）−１，１ ’−ビフェニル−４−イル−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール カ リウム塩 ５０ガロン容器にイソプロパノール（２３．４ｋｇ）、次いで２−ｎ−ブチル −４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェニ ル−４−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール遊離酸（純度 ９８．６重量％）を添加した。バッチを３５〜４５℃に加熱し、８．９１ＮＫＯ Ｈ １．８６４ｋｇを添加し、次いで１時間熟成させた。 ８．９１Ｎ ＫＯＨ ８０ｍＬを添加すると、１５分後、遊離酸含量は２．０ ２％まで減少した。最後に、ＫＯＨ ３５ｍＬの添加によって、残りの遊離酸レ ベルは０．１％になった（カリウム塩への変換９９．９％）。７〜１５ｐｓｉの 窒素圧を用いて、バッチをポリドラムに移した。元の５０ガロン容器を、シクロ ヘキサン：イソプロパノール ５ガロンで濯ぎ、それを捨 て、残存の真空を用いて、１０μｍ、次いで０．６μｍフィルターを通し、バッ チを該容器に再添加した。 水含量を減少させるために、イソプロパノールを同時に添加しながら、バッチ を一定体積で蒸留した。合計２１．５Ｌを蒸留した。［蒸留温度は８２℃であっ た。バッチＫＦは２．５６％であり、ＫＦを２．６４％にするために、水３０ｍ Ｌを添加した。ＫＦとは、水含量を分析するカールフィシャー滴定を指す。］ イソプロパノール蒸留の間、シクロヘキサン１２．４ｋｇと細粉化Ｋ−塩４０ ｇを２０ガロン容器に添加し、６０〜６５℃に加熱した。次いで、５０ガロン結 晶化容器への移転の準備として、スラリーを２０ガロン容器中で循環処理した。 移転を始めたとき、Ｋ−塩溶液は清澄であった。移転の速度は約０．３Ｌ／分で あった。２０ガロン容器の温度は５５〜６０℃であり、一方５０ガロン容器の温 度は６５〜７４℃であった。曇点に到達するために、合計１０．６ｋｇのスラリ ーが必要であった（バッチのＫＦは１．９４％であった。）添加したスラリーの 量は、２０ガロン容器を空にし、残りの物質の重さを計ることにより測定した。 ガスクロマトグラフィーにより、シクロヘキ サン／イソプロパノールの体積比は２５／７５であった。 細粉化Ｋ−塩４００ｇをバッチに添加し、６８℃で２時間熟成させた。 シタロヘキサン（２０．５ｋｇ）を２０ガロン容器に添加し、６０〜６５℃に 加熱した。バッチ温度を６８℃に保ちながら、窒素圧下、２時間でこの物質を５ ０ガロン容器に添加した。 シクロヘキサン：イソプロパノール７５：２５を同時に添加しながら、バッチ を一定体積で蒸留した。合計５７Ｌを蒸留し、７５：２５を４５ｋｇ添加した。 ４７．３Ｌを蒸留し、シクロヘキサン６．０ｋｇを逆添加することによって、 バッチを体積約３８Ｌに濃縮した。ガスクロマトグラフィーによると、シクロヘ キサン／イソプロパノール体積比は６４．６：３５．４であった。 蒸留物を更に２２．７Ｌ集め、同時にシクロヘキサン：イソプロパノール７５ ：２５を１８ｋｇ添加して、最終バッチＫＦを０．０２％に減少させた。Ｋ−塩 濃度は２．３ｇ／Ｌであった。 次いでバッチを２０〜３０℃に冷却し、布／紙／布を並べた１９”フィルター ポットで濾過し、シクロヘキサン：イソプロ パノール（７５：２５）２５ｋｇ、次いでシクロヘキサン２０ｋｇで洗浄した。 ４５〜５０℃で、８時間、０．５ＳＣＦＭ窒素による一掃を伴う真空下、トレイ 上でバッチを乾燥した。ＨＰＬＣ重量純度９９．９％を有する合計７．６ｋｇが 得られた。 実施例２ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾル−５−イル−１，１’ −ビフェニル−４−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール カリウム塩 ５０ガロン容器に、イソプロパノール２５．４ｋｇとＫ−塩８．０ｋｇ、及び ＤＩ水９３０ｍＬを加えた。溶解液のＫＦは２．４８％であった。２０ガロン容 器中で、シクロヘキサン１２．４ｋｇとＫ−塩粉砕種晶を６０〜６５℃に加熱し 、溶液が曇ってくるまで、５０ガロン容器に４０分で添加した。この添加の間、 ５０ガロン容器の内容物を還流した（還流温度は７４℃から６８℃に下がった。 ）曇点が起ったＫＦは１．９０％であり、曇点に到達するために用いたシクロヘ キサンスラリー量は６．２ｋｇであった。次いでバッチを６０℃に冷却し、細粉 化Ｋ−塩４００ｇで種晶添加を行い、還流しながら（７０℃） １時間熟成させた。６５℃に加熱したシクロヘキサン（２４．９ｋｇ）を１時間 かけてバッチに加えた。この添加の間、バッチを還流したままであった。添加後 、バッチＫＦは１．２１％であった。シクロヘキサン：イソプロパノール７５： ２５を３５ｋｇ同時に添加しながら、バッチを一定体積で蒸留し、バッチＫＦ０ ．５４％を達成した。濃縮工程の間、バッチにシクロヘキサン６ｋｇを添加しな がら、蒸留物１１ガロンを集めた。この濃縮の最後でＫＦは０．１１％であった 。２０〜２５℃に冷却後、窒素雰囲気下、布／紙／布を備えた１９”フィルター ポットでバッチを濾過した。シクロヘキサン：イソプロパノール（７５：２５） ２０ｋｇ、次いでＣＨ２０ｋｇでケーキを洗浄した。真空下、４５〜５０℃で、 バッチをトレー上で乾燥した。 実施例３ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’-（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノー ル カリウム塩 ５０ガロン容器に、イソプロパノール２５．５ｋｇ、脱イオン水９４０ｍＬ及 びＫ−塩８．０ｋｇを添加した。溶液のＫＦ は２．６９％であった。２０ガロン容器で、シクロヘキサン１２．４ｋｇとアル パインで製粉化したＫ−塩種晶４０ｇを５７℃に加熱した。５０ガロン容器中の バッチを加熱還流し（８２℃）、それにシクロヘキサンスラリーを１時間１０分 で添加した。添加の間、バッチを還流したままにした（この添加の間、還流温度 は８２℃から７２℃に下がった）。曇点のＫＦは２．１％であった。細粉化Ｋ− 塩種晶４００ｇを添加し、還流を２時間しながら（６９℃）、熟成させた。曇点 に達するために添加したシクロヘキサンスラリーの量は１０．４ｋｇであった。 熟成後、バッチ温度を６５℃に維持しなから、シクロヘキサンを更に２０．７ｋ ｇ、１時間でバッチに添加した。シクロヘキサン添加の最後でのＫＦは１．３９ ％であった。ＫＦ０．２３％まで、シクロヘキサン：イソプロパノール（７５： ２５）７３ｋｇ添加しながら、バッチを一定体積で蒸留し、次いで半分の体積ま で濃縮した（集めた蒸留物１５ガロン、及び添加したシクロヘキサン７．５ｋｇ ）。濃縮の最後では、水は検出されなかった。バッチを２０〜３０℃に冷却し、 濾過し、上記のように、シクロヘキサン：イソプロパノール（７５：２５）２０ ｋｇ、次いでＣＨ２０ｋｇで洗浄した。ＨＰＬＣ重 量％は９９．５％、面積％は９９．９％であった。ＫＦは０．３％であった。 実施例４ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’-（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェニル−４−イル）−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール カリウム塩 ５０ガロン容器に、イソプロパノール２５．４ｋｇ、脱イオン水１０００ｍＬ 及びＫ−塩８．００ｋｇを添加した。ＫＦは３．１５％であったので、イソプロ パノール４．１Ｌを同時に添加しながら、バッチを一定体積で蒸留し、ＫＦ２． ７３％を達成した。２０ガロン容器に、シクロヘキサン１２．４ｋｇと細粉化Ｋ −塩種晶４０ｇを添加し、５５℃に加熱した。バッチ温度を７０℃に維持しなが ら、バッチに２時間でスラリーを加えた。 シクロヘキサンスラリー添加でＫＦ＝２．４％で早くも濁りが観察された。し かし、ＫＦ２．２５％でバッチに種晶添加を行った。このＫＦを達成するために 添加したスラリーの量は９．９ｋｇであった。６８℃で２時間バッチを熟成させ た。熟成の最後で、種晶は溶解したように見えた。 細粉化Ｋ−塩種晶２５ｇを含有するシクロヘキサン５Ｌを、該結晶化容器へ表 面下ラインを通して、室温で１分で添加した。この添加の間、バッチの温度は６ ８℃から６４℃に下がった。バッチＫＦは１．９３％であった。１０分間熟成後 、細粉化Ｋ−塩種晶４００ｇを添加し、６９℃で２時間バッチを熟成させ、バッ チ温度を６８℃に維持しながら、１時間でシクロヘキサン（６２℃）２１．２ｋ ｇを添加した。ＫＦは１．２３％であった。シクロヘキサン：イソプロパノール （７５：２５）４２ｋｇを添加しながら、バッチを一定体積で蒸留した（集めた 蒸留物１５ガロン）。ＫＦは０．４％であった。次いで、シクロヘキサン６ｋｇ を添加しながら、バッチを半分の体積まで濃縮した（集めた蒸留物１５ガロン） 。ＫＦは０．１４％であった。最後に、更にＫＦを下げるために、シクロヘキサ ン：イソプロパノール（７５：２５）４５ｋｇを同時に添加しながら、蒸留物を 更に１５ガロン集め、最終ＫＦ０．０２％になった。バッチを１９”フィルター ポットで濾過し、シクロヘキサン：イソプロパノール（７５：２５）２０ｋｇ及 びシクロヘキサン２０ｋｇで洗浄し、真空下４５〜５０℃で乾燥した。純度９９ ．３重量％、９９．９面積％及びＫＦ０．２％を有する合計７．５９ ｋｇの物質を得た。 実施例５ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェニル−４−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノー ル カリウム塩 ５０ガロン容器に、イソプロパノール２５．４ｋｇ、水１０４４ｍＬ及びＫ− 塩８．０ｋｇを添加した。ＫＦは２．６１％であった。シクロヘキサン１２．４ ｋｇと細粉化Ｋ−塩種晶４０ｇを２０ガロン容器に添加し、約７３℃に加熱した 。シクロヘキサンスラリーを４５分で添加した。 バッチ温度は７３℃で始まり、導入の間、７０℃に下がった。シクロヘキサン 温度は５５℃であった。 １０分間熟成後、細粉化Ｋ−塩４００ｇを添加した。温度を６０〜６５℃に維 持しながら、バッチを２時間熟成させた。バッチ温度を６４℃に維持しながら、 ７０分間で、６５℃に加熱したシクロヘキサン１８．７ｋｇをバッチに添加した 。添加の最後でＫＦは１．３６％であった。シクロヘキサン：イソプロパノール （７５：２５）６５ｋｇを同時に添加しながら、バッチを一定体積で蒸留した（ 蒸留物１９ガロンを集めた）。ＫＦ は０．５１％であった。次いで、前のバッチのように、バッチを半分の体積まで 濃縮したが、最終ＫＦは０．０２％であった。バッチを、前のように、濾過し、 洗浄し、乾燥し、次いで低速で製粉化し、混合した。９９．９重量％純度、９９ ．９面積％純度及びＫＦ０．１％を有するＫ−塩７．４ｋｇが得られた。 表１ 実施例１〜５の方法でのパラメーターの比較 ^★ ５％種晶は第１のＫＦで溶解した。更なる０．５％種晶添加シクロヘキサン を室温で添加し、第２のＫＦに到達し、５％種晶を添加した。 ＣＶＤ＝一定体積蒸留 ＫＦ＝水含量のカールフィシャー測定

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 デイーネマン，エリツク・エイ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 エプステイン，アルバート・デイー アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーソン，カレン・エイ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ケネデイー，マイケル・テイー アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マハデバン，ハリ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）ロサルタンカリウムを含有するイソプロパノール−水混合液を、水含 量約２．４〜約２．８％まで蒸留すること； ｂ）混合液を約６５〜約７０℃に冷却すること； ｃ）約６０〜約６５℃のシクロヘキサンスラリー中の５重量％の細粉化ロサルタ ンカリウムを、水含量約１．８〜約２．３％で曇点に到達するまで、速度約０． ３Ｌ／分で容器に添加すること； ｄ）混合液を約１０分間熟成させること； ｅ）温度範囲約６０〜約７０℃で、約３〜約１０重量％の細粉化ロサルタンカリ ウムを添加することで、混合液に種晶添加を行うこと； ｆ）温度範囲約６０℃で約１〜約２時間種晶添加混合液を、攪拌しながら還流し つつ熟成させること； ｇ）混合液の温度を約６８℃に保ちながら、約２時間にわたって、シクロヘキサ ンの６０〜６５℃の溶液を添加すること； ｈ）体積比約５０：５０〜８０：２０のシクロヘキサンとイソプロパノールを添 加して一定の体積に保ちながら、一定体積で 混合液を水含量約０．５％まで蒸留すること； ｉ）必要ならば体積比約５０：５０〜約６０：４０のシクロヘキサン：イソプロ パノールを維持するためにシクロヘキサンを添加しながら、スラリー密度約２０ ０ｇ／Ｌ及び水含量約０．１％末満まで混合液を蒸留すること； ｊ）混合液を約２０℃〜約３０℃に冷却すること； ｋ）混合液を濾過し、ロサルタンカリウムの結晶を単離すること； １）結晶物質を７５：２５シクロヘキサン：イソプロパノールで洗浄すること； ｍ）結晶物質をシクロヘキサンで洗浄すること；及び ｎ）真空下、温度約４５〜約５０℃でロサルタンカリウムの結晶を乾燥すること ； の各工程を含むことを特徴とするロサルタンカリウムの結晶化方法。 ２． 約３〜約８重量％の細粉化ロサルタンカリウムを添加することを特徴とす る請求項１に記載の方法。 ３． イソプロパノール−水蒸留工程を、水含量が約２．６〜約２．８％に到達 するまで行うことを特徴とする請求項２に記 載の方法。 ４． 水含量約１．８〜約２．０％で曇点に到達するまで、シクロヘキサン−ロ サルタンカリウムスラリーを添加することを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５． 種晶添加工程の温度は約６５〜約７０℃であることを特徴とする請求項４ に記載の方法。 ６． 水含量が約０．５％になるまで、一定体積蒸留を行うことを特徴とする請 求項５に記載の方法。 ７． 約５重量％の細粉化ロサルタンカリウムを添加することを特徴とする請求 項６に記載の方法。 ８． 細粉化ロサルタンカリウムの粒子サイズは約８〜約１０μｍであることを 特徴とする請求項７に記載の方法。