JP2002522434A - 非結晶性無水形のパロキセチン塩酸塩の製法 - Google Patents
非結晶性無水形のパロキセチン塩酸塩の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を加熱し、その溶媒和物中に残っているプロパン-２-オールの含有量が減少するように加熱温度を上げることにより、その溶媒和物を溶媒和物除去に付してプロパン-２-オールを除去し、パロキセチン塩酸塩無水物を調製する。
Description
【０００１】 (技術分野） 本発明は医薬上有効な化合物の製法およびそのように調製した化合物の治療に
おける使用に関する。特に、本発明は非結晶性無水形態のパロキセチン塩酸塩の
新規な製法に関する。
おける使用に関する。特に、本発明は非結晶性無水形態のパロキセチン塩酸塩の
新規な製法に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第３９１２７４３号および米国特許第４００７１９６号に抗欝剤およ
び抗パーキンソン剤特性を有する医薬品が記載されている。これら化合物のうち
特に重要な化合物がパロキセチン、すなわち、４−(４'−フルオロフェニル)−
３−(３',４'−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの（−）トラン
ス異性体である。この化合物は、とりわけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパ
ニック症の治療および予防用のパロキセチン塩酸塩半水和物として治療に用いら
れる。 結晶性半水和物であるパロキセチン塩酸塩の調製がＥＰ−Ａ ０２２３４０３
（ビーチャムグループ）に開示されており、種々の結晶性無水物の形態がＷＯ９
６／２４５９５（スミスクライン・ビーチャム）に開示されている。ＷＯ９６／
２４５９５は、プロパン−２−オールまたはアセトンなどの有機溶媒の中間体溶
媒和物を介するその形態Ａの無水物の調製を記載する。 工業的規模では、中間体の溶媒和物にて残っている溶媒濃度が十分に低くなる
まで溶媒和物除去（desolvating）することが困難であるため、この方法の価値
は制限されている。トレイ式乾燥機、混合式パン式乾燥機およびフィルター式乾
燥機などの従来の装置で真空乾燥すると、高い乾燥温度と、通常、２４時間を越
える、長い乾燥時間の両方を必要とする。たとえそのようにしても、通常、実質
的、例えば、２重量％を越える溶媒が残ったままである。乾燥時間の長いことは
経済的理由から望ましくなく、高温での使用は、多形態変形、特にパロキセチン
塩酸塩無水物形態Ｃに変形する危険性をもたらす。
び抗パーキンソン剤特性を有する医薬品が記載されている。これら化合物のうち
特に重要な化合物がパロキセチン、すなわち、４−(４'−フルオロフェニル)−
３−(３',４'−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの（−）トラン
ス異性体である。この化合物は、とりわけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパ
ニック症の治療および予防用のパロキセチン塩酸塩半水和物として治療に用いら
れる。 結晶性半水和物であるパロキセチン塩酸塩の調製がＥＰ−Ａ ０２２３４０３
（ビーチャムグループ）に開示されており、種々の結晶性無水物の形態がＷＯ９
６／２４５９５（スミスクライン・ビーチャム）に開示されている。ＷＯ９６／
２４５９５は、プロパン−２−オールまたはアセトンなどの有機溶媒の中間体溶
媒和物を介するその形態Ａの無水物の調製を記載する。 工業的規模では、中間体の溶媒和物にて残っている溶媒濃度が十分に低くなる
まで溶媒和物除去（desolvating）することが困難であるため、この方法の価値
は制限されている。トレイ式乾燥機、混合式パン式乾燥機およびフィルター式乾
燥機などの従来の装置で真空乾燥すると、高い乾燥温度と、通常、２４時間を越
える、長い乾燥時間の両方を必要とする。たとえそのようにしても、通常、実質
的、例えば、２重量％を越える溶媒が残ったままである。乾燥時間の長いことは
経済的理由から望ましくなく、高温での使用は、多形態変形、特にパロキセチン
塩酸塩無水物形態Ｃに変形する危険性をもたらす。
【０００３】 特に、パロキセチン塩酸塩を単離し、無水プロパン−２−オールからの結晶化
に付して精製すると、その生成物はパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶
媒和物である。この物質はパロキセチンのプロパン−２−オールに対するモル比
が理論的には１：１であり、そのため１４.１重量％のプロパン−２−オールを
含有する。このプロパン−２−オールは、かなり困難であるとはいえ、高温真空
処理で一部除去することができ、例えば、この型の溶媒和物除去を行う種々の方
法が小さな実験サンプル用に公開されている。 パロキセチン−２−オールを実質的に除去したパロキセチン塩酸塩プロパン−
２−オールは、鬱病、パニック症、不安症などの治療に有用な価値のある医薬用
化合物である。しかしながら、プロパン−２−オール溶媒和物からプロパン−２
−オールを基本的に完全に除去すると現在解っている方法は、高温真空よりもむ
しろ置換剤の使用を示す（ＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）方法だけである
。
に付して精製すると、その生成物はパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶
媒和物である。この物質はパロキセチンのプロパン−２−オールに対するモル比
が理論的には１：１であり、そのため１４.１重量％のプロパン−２−オールを
含有する。このプロパン−２−オールは、かなり困難であるとはいえ、高温真空
処理で一部除去することができ、例えば、この型の溶媒和物除去を行う種々の方
法が小さな実験サンプル用に公開されている。 パロキセチン−２−オールを実質的に除去したパロキセチン塩酸塩プロパン−
２−オールは、鬱病、パニック症、不安症などの治療に有用な価値のある医薬用
化合物である。しかしながら、プロパン−２−オール溶媒和物からプロパン−２
−オールを基本的に完全に除去すると現在解っている方法は、高温真空よりもむ
しろ置換剤の使用を示す（ＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）方法だけである
。
【０００４】 高温処理を行うことで溶媒和物除去されたパロキセチン塩酸塩溶媒和物の効果
的な製造方法を開発する本発明者らの研究において、本発明者らは大きな問題が
パロキセチン塩酸塩のより安定した多形態の一つに結晶学上変換することである
ことを見出した。特に、本発明者らは、パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オー
ル溶媒和物が、従来の大規模な単離および高温溶媒和物除去の工程の間に、容易
にパロキセチン塩酸塩無水物形態Ｃに変わることを見出した。変換は可変的かつ
予測できない程度まで起こり、溶解性、流動性および処方特性を含む、物理特性
の変化した生成物が得られる。
的な製造方法を開発する本発明者らの研究において、本発明者らは大きな問題が
パロキセチン塩酸塩のより安定した多形態の一つに結晶学上変換することである
ことを見出した。特に、本発明者らは、パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オー
ル溶媒和物が、従来の大規模な単離および高温溶媒和物除去の工程の間に、容易
にパロキセチン塩酸塩無水物形態Ｃに変わることを見出した。変換は可変的かつ
予測できない程度まで起こり、溶解性、流動性および処方特性を含む、物理特性
の変化した生成物が得られる。
【０００５】 （発明の開示） 本発明は、パロキセチン塩酸塩溶媒和物をパロキセチン無水物形態Ｃにまたは
パロキセチン塩酸塩の他の結晶形態に変えることなく、工業的規模でパロキセチ
ン塩酸塩溶媒和物を単離し、かつ溶媒和物除去することのできる方法を提供する
。 本発明によれば、パロキセチン塩酸塩溶媒和物を減圧下で加熱して溶媒和して
いる溶媒を除去し、その溶媒和物中に残っている溶媒含量が減少するように加熱
温度を上げる方法が提供される。 この方法により処理することのできるパロキセチン塩酸塩溶媒和物は、特に、
プロパン−２−オールおよびアセトン溶媒和物を包含する。本発明の方法にて用
いるためのパロキセチン塩酸塩溶媒和物はＷＯ９６／２４５９５に記載されてい
るのと同様に調製することができる。
パロキセチン塩酸塩の他の結晶形態に変えることなく、工業的規模でパロキセチ
ン塩酸塩溶媒和物を単離し、かつ溶媒和物除去することのできる方法を提供する
。 本発明によれば、パロキセチン塩酸塩溶媒和物を減圧下で加熱して溶媒和して
いる溶媒を除去し、その溶媒和物中に残っている溶媒含量が減少するように加熱
温度を上げる方法が提供される。 この方法により処理することのできるパロキセチン塩酸塩溶媒和物は、特に、
プロパン−２−オールおよびアセトン溶媒和物を包含する。本発明の方法にて用
いるためのパロキセチン塩酸塩溶媒和物はＷＯ９６／２４５９５に記載されてい
るのと同様に調製することができる。
【０００６】 本発明で行われた加熱工程にて得られる生成物は、望ましくは２％よりも少な
い、好ましくは１％よりも少ない、さらに好ましくは０.５％よりも少ない、最
も好ましくは０.１％よりも少ない溶媒和した溶媒を含有する。 有利には、この生成物はパロキセチン塩酸塩の形態Ａ無水物である。 出発物質の溶媒和物は２０−５０重量％の溶媒を含有するのが典型である。適
当には、５０℃より低い温度で加熱を開始し、溶媒和物除去が完了する約１００
℃まで温度を上げる。好ましくは、溶媒和物の溶媒含量が約１５重量％未満に落
ちるまで加熱を約５０℃で維持し、溶媒含量が約２重量％より少なくなるまで１
００℃に到達させない。 （無水プロパン−２−オールまたはアセトンあるいはプロパン−２−オールと
アセトンの組み合わせの存在下でパロキセチン塩酸塩を結晶化操作に付すことで
調製した；ＷＯ９６／２４５９５を参照）パロキセチン塩酸塩溶媒和物の懸濁液
を従来の濾過および遠心分離に付すことで、２０重量％ないし５０重量％の範囲
で溶媒を含有する生成物が得られる。この生成物は本発明の方法に直接用いるこ
とができる。この物質はより安定した結晶形態に変わる傾向が特に強く、例えば
、自由空間を最小限とする装置を設計することにより、あるいは乾燥した空気、
窒素またはアルゴン雰囲気で行うことにより、通常の湿った空気を含む、水分の
供給源からその物質を遠ざけることが重要である。
い、好ましくは１％よりも少ない、さらに好ましくは０.５％よりも少ない、最
も好ましくは０.１％よりも少ない溶媒和した溶媒を含有する。 有利には、この生成物はパロキセチン塩酸塩の形態Ａ無水物である。 出発物質の溶媒和物は２０−５０重量％の溶媒を含有するのが典型である。適
当には、５０℃より低い温度で加熱を開始し、溶媒和物除去が完了する約１００
℃まで温度を上げる。好ましくは、溶媒和物の溶媒含量が約１５重量％未満に落
ちるまで加熱を約５０℃で維持し、溶媒含量が約２重量％より少なくなるまで１
００℃に到達させない。 （無水プロパン−２−オールまたはアセトンあるいはプロパン−２−オールと
アセトンの組み合わせの存在下でパロキセチン塩酸塩を結晶化操作に付すことで
調製した；ＷＯ９６／２４５９５を参照）パロキセチン塩酸塩溶媒和物の懸濁液
を従来の濾過および遠心分離に付すことで、２０重量％ないし５０重量％の範囲
で溶媒を含有する生成物が得られる。この生成物は本発明の方法に直接用いるこ
とができる。この物質はより安定した結晶形態に変わる傾向が特に強く、例えば
、自由空間を最小限とする装置を設計することにより、あるいは乾燥した空気、
窒素またはアルゴン雰囲気で行うことにより、通常の湿った空気を含む、水分の
供給源からその物質を遠ざけることが重要である。
【０００７】 本発明の最も好ましい態様においては、溶媒和物除去の温度を、塊状試料（bu
lk sample）の溶媒含量に応じて段階的に注意して制御しながら上げていき、溶
媒和物除去の全工程の間、塊状試料の溶媒含量をできるだけ均一であるように保
持する。通常、まず表面から溶媒が除去され、ついで次第に大部分の生成物から
除去されるように、溶媒を蒸発させることで塊状物質を乾燥させる。例えば、ト
レイ式乾燥機においては、蒸発させるのに必要な熱がトレイまたはトレイ支持体
を介して試料塊の下方に加えられ、その間に溶媒蒸気が上方面から逃げていく。
このようにして、温度と溶媒濃度の勾配が形成され、そのことが変換を有利に進
める条件を提供することとなる。本発明においては、処理する塊全体を介して溶
媒含量を均一に維持するように溶媒和物除去を行うことが好ましい。 溶媒含量の均一性は、攪拌式パン式乾燥機、フィルター式乾燥機または流動床
式乾燥機などの生成物塊を連続的かつ効率的に攪拌する装置を用いて得られるの
が最適である。この装置は高温での酸による腐食に対して耐性のあるハスト合金
（Hastalloy）または他の合金から製造するのが好ましい。同じ目的は他の装置
でも達成することができる。実際においては、溶媒含量が高い間、均一性を得る
ためにその塊状物を十分に攪拌することは困難であり、したがって、溶媒濃度が
均一で１５％より低くなるまで、好ましくは５０℃以下に維持することが重要と
なる。その後、均一な溶媒濃度が低下するように温度を段階的に上げる。本発明
の方法に用いることができる典型的な温度特性は以下のとおりである。
lk sample）の溶媒含量に応じて段階的に注意して制御しながら上げていき、溶
媒和物除去の全工程の間、塊状試料の溶媒含量をできるだけ均一であるように保
持する。通常、まず表面から溶媒が除去され、ついで次第に大部分の生成物から
除去されるように、溶媒を蒸発させることで塊状物質を乾燥させる。例えば、ト
レイ式乾燥機においては、蒸発させるのに必要な熱がトレイまたはトレイ支持体
を介して試料塊の下方に加えられ、その間に溶媒蒸気が上方面から逃げていく。
このようにして、温度と溶媒濃度の勾配が形成され、そのことが変換を有利に進
める条件を提供することとなる。本発明においては、処理する塊全体を介して溶
媒含量を均一に維持するように溶媒和物除去を行うことが好ましい。 溶媒含量の均一性は、攪拌式パン式乾燥機、フィルター式乾燥機または流動床
式乾燥機などの生成物塊を連続的かつ効率的に攪拌する装置を用いて得られるの
が最適である。この装置は高温での酸による腐食に対して耐性のあるハスト合金
（Hastalloy）または他の合金から製造するのが好ましい。同じ目的は他の装置
でも達成することができる。実際においては、溶媒含量が高い間、均一性を得る
ためにその塊状物を十分に攪拌することは困難であり、したがって、溶媒濃度が
均一で１５％より低くなるまで、好ましくは５０℃以下に維持することが重要と
なる。その後、均一な溶媒濃度が低下するように温度を段階的に上げる。本発明
の方法に用いることができる典型的な温度特性は以下のとおりである。
【０００８】 均一な溶媒含量（％） 最大乾燥温度（℃） ＞１５ ５０ １５−１２ ６０ １２−１０ ７０ １０−８ ８０ ８−６ ８５ ６−４ ９０ ４−２ ９５ ２−０ １００
【０００９】 該方法は、センサーを用いて溶媒含量の均一性と温度を測定する、コンピュー
ター制御の下で行うのが有利である。ダイレクトセンサーとしては赤外線および
ラマンプローブを挙げることができ、あるいは流出気体を種々の常套手段、例え
ば、フレームイオン化法、すなわち、流出気体中の溶媒と固体が結合すれば、計
算により個々の操作形状について決定する、手段で分析してもよい。別法として
、一定期間にわたって何度もサンプリングし、かつ分析して適当な操作形状を確
立し、定期的にモニターすることで、単に溶媒含量を測定することもできる。 この方法で得られる生成物は均一な易流動特性を有する。最終的な決定因子は
赤外線またはラマン顕微鏡法、および固体核磁気共鳴分光学法などの分析方法に
より望ましくない形態への変形が測定されることであるが、砕け易い塊の存在は
その工程条件が満足のいくものではないことを示すものである。
ター制御の下で行うのが有利である。ダイレクトセンサーとしては赤外線および
ラマンプローブを挙げることができ、あるいは流出気体を種々の常套手段、例え
ば、フレームイオン化法、すなわち、流出気体中の溶媒と固体が結合すれば、計
算により個々の操作形状について決定する、手段で分析してもよい。別法として
、一定期間にわたって何度もサンプリングし、かつ分析して適当な操作形状を確
立し、定期的にモニターすることで、単に溶媒含量を測定することもできる。 この方法で得られる生成物は均一な易流動特性を有する。最終的な決定因子は
赤外線またはラマン顕微鏡法、および固体核磁気共鳴分光学法などの分析方法に
より望ましくない形態への変形が測定されることであるが、砕け易い塊の存在は
その工程条件が満足のいくものではないことを示すものである。
【００１０】 通常のバッチ式乾燥操作の間では、バッチ操作が完了した後、余りの材料がバ
ッチ内に残っているのが普通である。本発明の溶媒和物除去操作では、装置内で
安定した多形態の種子が構築され、その結果、変換が容易となるため、このよう
に残すことは望ましくはない。本発明の好ましい具体例においては、安定した形
態のパロキセチン塩酸塩の蓄積を妨げるように、該装置をバッチ間で掃除する。 溶媒を溶媒和物から除去するもう一つ別の有利な方法はマイクロ波輻射を使用
する方法である。 マイクロ波乾燥法は、自由に回転運動をすることができる分子において迅速な
分極化および緩和を誘発することにより、食料品および化合物の表面にある溶媒
を除去するのに有用であることが知られている。堅い結晶格子に結合した分子な
どの回転の自由を制限された分子は比較的影響を受けない。実際、マイクロ波乾
燥法で知られている利点の一つが、その溶媒和状態に影響を与えることなく、溶
媒和した生成物から表面上の溶媒を速やかに除去できることである。本発明者ら
は、意外にも、パロキセチン塩酸塩溶媒和物中の溶媒分子が、結晶格子にて強固
に水素結合しているにも拘わらず、なおも十分な回転の自由を保持しており、そ
の分子を効果的に除去できることを見出した。
ッチ内に残っているのが普通である。本発明の溶媒和物除去操作では、装置内で
安定した多形態の種子が構築され、その結果、変換が容易となるため、このよう
に残すことは望ましくはない。本発明の好ましい具体例においては、安定した形
態のパロキセチン塩酸塩の蓄積を妨げるように、該装置をバッチ間で掃除する。 溶媒を溶媒和物から除去するもう一つ別の有利な方法はマイクロ波輻射を使用
する方法である。 マイクロ波乾燥法は、自由に回転運動をすることができる分子において迅速な
分極化および緩和を誘発することにより、食料品および化合物の表面にある溶媒
を除去するのに有用であることが知られている。堅い結晶格子に結合した分子な
どの回転の自由を制限された分子は比較的影響を受けない。実際、マイクロ波乾
燥法で知られている利点の一つが、その溶媒和状態に影響を与えることなく、溶
媒和した生成物から表面上の溶媒を速やかに除去できることである。本発明者ら
は、意外にも、パロキセチン塩酸塩溶媒和物中の溶媒分子が、結晶格子にて強固
に水素結合しているにも拘わらず、なおも十分な回転の自由を保持しており、そ
の分子を効果的に除去できることを見出した。
【００１１】 典型的には、気流または真空ポンプを用いて放出された溶媒をパージし、好ま
しくはその溶媒をコンデンサー中に集めるチャンバー中で溶媒和物をマイクロ波
輻射に曝す。 商業的規模では、フィルター式乾燥機中、典型的には溶媒和物除去される５０
ｋｇの生成物に対して約１０キロワットまでのエネルギーを用い、溶媒和物を結
晶化操作に付すことで得られた湿ったフィルターケーキにマイクロ波処理を行う
ことができる。 本発明のマイクロ波乾燥法においては、マイクロ波パワーを減圧チャンバー中
の溶媒和物に加え、例えばコンピューターによってそのパワーレベルおよび／ま
たは圧力を調節し、所望の操作温度プロファイルを維持することができる。その
温度は、溶媒レベルが１５％より、好ましくは１０％より、さらに好ましくは５
％より低くなるまで、少なくとも４０℃より下に維持することが好ましく、その
後で、残りの溶媒が速やかに除去されるように、例えば、８０℃の高温に昇温さ
せてもよい。
しくはその溶媒をコンデンサー中に集めるチャンバー中で溶媒和物をマイクロ波
輻射に曝す。 商業的規模では、フィルター式乾燥機中、典型的には溶媒和物除去される５０
ｋｇの生成物に対して約１０キロワットまでのエネルギーを用い、溶媒和物を結
晶化操作に付すことで得られた湿ったフィルターケーキにマイクロ波処理を行う
ことができる。 本発明のマイクロ波乾燥法においては、マイクロ波パワーを減圧チャンバー中
の溶媒和物に加え、例えばコンピューターによってそのパワーレベルおよび／ま
たは圧力を調節し、所望の操作温度プロファイルを維持することができる。その
温度は、溶媒レベルが１５％より、好ましくは１０％より、さらに好ましくは５
％より低くなるまで、少なくとも４０℃より下に維持することが好ましく、その
後で、残りの溶媒が速やかに除去されるように、例えば、８０℃の高温に昇温さ
せてもよい。
【００１２】 本発明で得られた溶媒和物除去された溶媒和物は、治療用に、経口または非経
口用の固体処方として、または液体処方として、ＥＰ−Ａ０２２３４０３または
ＷＯ９６／２４５９５に記載されている剤形に処方することができる。 本発明を用いて得られるパロキセチン遊離塩基または塩の治療用途は：アルコ
ール中毒症、不安症、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性の痛み、肥満、老人
性痴呆、偏頭痛、大食、食欲不振、社会的恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青
年期鬱病、トリコチロマニー、気分変調および物質濫用（以下「障害」という）
の治療を包含する。 本発明に従って調製した組成物は、通常、経口投与に用いることができるが、
非経口投与用に溶解させる処方もまた、本発明の範囲内にある。 組成物は、通常、遊離塩基に基づいて計算して、ヒト患者当たり１ないし２０
０ｍｇ、より一般的には５ないし１００ｍｇ、例えば、１０、１２.５、１５、
２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの有効成分を含有す
る単位用量組成物として投与される。遊離塩基に基づいて計算して単位用量は２
０ｍｇの有効成分を含有することが最も好ましい。かかる組成物は、投与される
有効成分の全体量が遊離塩基に基づいて計算して５ないし４００ｍｇの範囲内に
あるように、一日に１ないし６回、例えば、一日に２、３または４回投与される
のが一般的である。単位用量を一日に１回投与することが最も好ましい。 好ましい単位剤形は、放出を制御または遅らせるのに用いられる処方を含め、
錠剤またはカプセルを包含する。
口用の固体処方として、または液体処方として、ＥＰ−Ａ０２２３４０３または
ＷＯ９６／２４５９５に記載されている剤形に処方することができる。 本発明を用いて得られるパロキセチン遊離塩基または塩の治療用途は：アルコ
ール中毒症、不安症、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性の痛み、肥満、老人
性痴呆、偏頭痛、大食、食欲不振、社会的恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青
年期鬱病、トリコチロマニー、気分変調および物質濫用（以下「障害」という）
の治療を包含する。 本発明に従って調製した組成物は、通常、経口投与に用いることができるが、
非経口投与用に溶解させる処方もまた、本発明の範囲内にある。 組成物は、通常、遊離塩基に基づいて計算して、ヒト患者当たり１ないし２０
０ｍｇ、より一般的には５ないし１００ｍｇ、例えば、１０、１２.５、１５、
２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの有効成分を含有す
る単位用量組成物として投与される。遊離塩基に基づいて計算して単位用量は２
０ｍｇの有効成分を含有することが最も好ましい。かかる組成物は、投与される
有効成分の全体量が遊離塩基に基づいて計算して５ないし４００ｍｇの範囲内に
あるように、一日に１ないし６回、例えば、一日に２、３または４回投与される
のが一般的である。単位用量を一日に１回投与することが最も好ましい。 好ましい単位剤形は、放出を制御または遅らせるのに用いられる処方を含め、
錠剤またはカプセルを包含する。
【００１３】 本発明の組成物は、ブレンド、充填または圧縮などの通常の混合方法により処
方することができる。本発明において用いられる適当な担体は、希釈剤、結合剤
、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質
は従来の方法、例えば、市販されている抗鬱剤について既に使用されている方法
に類似する方法にて利用することができる。 したがって、本発明は、また： 本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物と医薬上許容される担体と
を含む障害の治療または予防用の医薬組成物； 本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物の、障害の治療または予防
用薬物の製造における使用；および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物を、
１またはそれ以上の障害を患っているヒトに投与することからなる障害の治療法
；を提供する。
方することができる。本発明において用いられる適当な担体は、希釈剤、結合剤
、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質
は従来の方法、例えば、市販されている抗鬱剤について既に使用されている方法
に類似する方法にて利用することができる。 したがって、本発明は、また： 本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物と医薬上許容される担体と
を含む障害の治療または予防用の医薬組成物； 本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物の、障害の治療または予防
用薬物の製造における使用；および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られたパロキセチン生成物を、
１またはそれ以上の障害を患っているヒトに投与することからなる障害の治療法
；を提供する。
【００１４】 （実施例） 次に実施例を用いて本発明を説明する。 実施例１ パロキセチン塩酸塩（１７.０ｋｇ）のプロパン−２−オール（１３７Ｌ）お
よび氷酢酸（０.２７５ｋｇ）中溶液を５０ガロンのガラスライン反応器中にて
加熱還流し、還流温度に１５分間維持し、７０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン（５
２Ｌ）およびパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の微粉末の種結
晶（約１７ｇ）を添加し、十分に撹拌した混合物を６０〜６５℃で４０分間結晶
化させた。次いで、反応器の内容物を約２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した
。
よび氷酢酸（０.２７５ｋｇ）中溶液を５０ガロンのガラスライン反応器中にて
加熱還流し、還流温度に１５分間維持し、７０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン（５
２Ｌ）およびパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の微粉末の種結
晶（約１７ｇ）を添加し、十分に撹拌した混合物を６０〜６５℃で４０分間結晶
化させた。次いで、反応器の内容物を約２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した
。
【００１５】 白色結晶を、窒素下にてGueduフィルター式乾燥器に移し、ヘキサン（２×３
３.５Ｌ）で洗浄した。アセトン（１２６Ｌ）をフィルターケーキにゆっくりと
４時間にわたって浸透させた。次いで、生成物を１時間ごとに５分間撹拌しなが
ら３５〜４０℃のフィルター式乾燥器にて１１時間真空乾燥させた（約３０ミリ
バール）。 この時点で採取した試料をＮＭＲにより溶媒含量について分析し、プロパン−
２−オール８.８％およびアセトン４.９％を含有することが判明した。 １１時間にわたって乾燥温度を６０℃に上昇させ、一定に撹拌しながらさらに
１３時間６０〜７０℃で真空乾燥を継続することにより溶媒和化したパロキセチ
ン塩酸塩を溶媒和物除去した。 得られたパロキセチン塩酸塩無水物は、プロパン−２−オール０.８％を含有
することが判明した。アセトン含有量は、０.１％未満であった。
３.５Ｌ）で洗浄した。アセトン（１２６Ｌ）をフィルターケーキにゆっくりと
４時間にわたって浸透させた。次いで、生成物を１時間ごとに５分間撹拌しなが
ら３５〜４０℃のフィルター式乾燥器にて１１時間真空乾燥させた（約３０ミリ
バール）。 この時点で採取した試料をＮＭＲにより溶媒含量について分析し、プロパン−
２−オール８.８％およびアセトン４.９％を含有することが判明した。 １１時間にわたって乾燥温度を６０℃に上昇させ、一定に撹拌しながらさらに
１３時間６０〜７０℃で真空乾燥を継続することにより溶媒和化したパロキセチ
ン塩酸塩を溶媒和物除去した。 得られたパロキセチン塩酸塩無水物は、プロパン−２−オール０.８％を含有
することが判明した。アセトン含有量は、０.１％未満であった。
【００１６】 実施例２ パロキセチン塩酸塩約１３０ｇおよびプロパン−２−オール１５０ｇを含有す
るパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の湿ったフィルターケーキ
を、コンデンサーを装着したPro-C-ept Mini-Microwave-Processor中に入れ、チ
ャンバー温度を３０℃に設定し、該ケーキを断続的に撹拌する（初期撹拌速度５
０ｒｐｍ；最終撹拌速度３０ｒｐｍ）。マイクロ波輻射を１００ワットの初期出
力で照射し、コンピューター制御真空ポンプ（初期圧力１２５ミリバール）によ
り試料温度を３０℃に維持する。マイクロ波エネルギーは、最後の１時間に温度
を徐々に７５℃まで上昇させるまで（最終圧力６０ミリバール）チャンバー圧に
より生成物温度を約３０℃に維持しながら断続的に４時間加える。該生成物を時
々試料採取して、プロパン−２−オールの残留濃度を測定する： １時間： プロパン−２−オール５.５％ ２時間： プロパン−２−オール３.１％ ３時間： プロパン−２−オール１.８％ ４時間： プロパン−２−オール１.０％
るパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の湿ったフィルターケーキ
を、コンデンサーを装着したPro-C-ept Mini-Microwave-Processor中に入れ、チ
ャンバー温度を３０℃に設定し、該ケーキを断続的に撹拌する（初期撹拌速度５
０ｒｐｍ；最終撹拌速度３０ｒｐｍ）。マイクロ波輻射を１００ワットの初期出
力で照射し、コンピューター制御真空ポンプ（初期圧力１２５ミリバール）によ
り試料温度を３０℃に維持する。マイクロ波エネルギーは、最後の１時間に温度
を徐々に７５℃まで上昇させるまで（最終圧力６０ミリバール）チャンバー圧に
より生成物温度を約３０℃に維持しながら断続的に４時間加える。該生成物を時
々試料採取して、プロパン−２−オールの残留濃度を測定する： １時間： プロパン−２−オール５.５％ ２時間： プロパン−２−オール３.１％ ３時間： プロパン−２−オール１.８％ ４時間： プロパン−２−オール１.０％
【００１７】 実施例３ パロキセチン塩酸塩約１０６ｇおよびアセトン９０ｇを含有するパロキセチン
塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の湿ったフィルターケーキを、コンデンサ
ーを装着したPro-C-ept Mini-Microwave-Processor中に入れる。チャンバー温度
を２２℃に設定し、該ケーキを断続的に撹拌する（初期撹拌速度５０ｒｐｍ；最
終撹拌速度３０ｒｐｍ）。マイクロ波輻射を１００ワットの初期出力で照射し、
コンピューター制御真空ポンプ（初期圧力３００ミリバール）により試料温度を
２２℃に維持する。マイクロ波エネルギーは、最後の１時間に温度を徐々に６８
℃まで上昇させるまで（最終圧力１００ミリバール）チャンバー圧により生成物
温度を約２５℃に維持しながら断続的に３時間加える。該生成物を時々試料採取
して、アセトンの残留濃度を測定する： １時間： アセトン４.５％ ２時間： アセトン２.９％ ３時間： アセトン１.６％
塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の湿ったフィルターケーキを、コンデンサ
ーを装着したPro-C-ept Mini-Microwave-Processor中に入れる。チャンバー温度
を２２℃に設定し、該ケーキを断続的に撹拌する（初期撹拌速度５０ｒｐｍ；最
終撹拌速度３０ｒｐｍ）。マイクロ波輻射を１００ワットの初期出力で照射し、
コンピューター制御真空ポンプ（初期圧力３００ミリバール）により試料温度を
２２℃に維持する。マイクロ波エネルギーは、最後の１時間に温度を徐々に６８
℃まで上昇させるまで（最終圧力１００ミリバール）チャンバー圧により生成物
温度を約２５℃に維持しながら断続的に３時間加える。該生成物を時々試料採取
して、アセトンの残留濃度を測定する： １時間： アセトン４.５％ ２時間： アセトン２.９％ ３時間： アセトン１.６％
【００１８】 実施例４ アセトンの存在下でパロキセチン塩酸塩を結晶化することにより調製したパロ
キセチン塩酸塩アセトン溶媒和物（１２０.８ｇ、アセトン含有率１２.０％）を
Pro-C-ept Mini-Microwave-Processorにて、合計１５６分間、マイクロ波乾燥さ
せた。 以下の乾燥工程を用いた：
キセチン塩酸塩アセトン溶媒和物（１２０.８ｇ、アセトン含有率１２.０％）を
Pro-C-ept Mini-Microwave-Processorにて、合計１５６分間、マイクロ波乾燥さ
せた。 以下の乾燥工程を用いた：
【００１９】
【表１】 試料１は、ＮＭＲ分析によりアセトン１.２％を含有することが判明した。 試料２は、ＮＭＲ分析によりアセトン１.１％を含有することが判明した。
【００２０】 実施例５ プロパン−２−オールの存在下でパロキセチン塩酸塩を結晶化することにより
調製したパロキセチン塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１１６.１ｇ、
プロパン−２−オール含有率１３.０％）をPro-C-ept Mini-Microwave-Processo
rにて、合計２９６分間、マイクロ波乾燥させた。 以下の乾燥工程を用いた：
調製したパロキセチン塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１１６.１ｇ、
プロパン−２−オール含有率１３.０％）をPro-C-ept Mini-Microwave-Processo
rにて、合計２９６分間、マイクロ波乾燥させた。 以下の乾燥工程を用いた：
【００２１】
【表２】 試料１は、ＮＭＲ分析によりプロパン−２−オール１.２％ｗ／ｗを含有するこ
とが判明した。
とが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビクター・ウィトールド・ジェイスウィッ ツ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ニール・ウォード イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC10 DD81 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA03 ZA12 ZA18
Claims (19)
- 【請求項１】 パロキセチン塩酸塩水和物を加熱して溶媒和している溶媒を
除去し、溶媒和物中に残っている溶媒の量が減少するように加熱温度を上げるこ
とを特徴とする、パロキセチン塩酸塩無水物の製法。 - 【請求項２】 出発物質の溶媒和物が２０−５０重量％の溶媒を含有する、
請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 加熱を約５０℃またはそれ以下の温度で始め、溶媒和物除去
が完了する約１００℃まで温度を上げる、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 溶媒和物の溶媒含量が約１５重量％未満に落ちるまで加熱を
約５０℃で維持し、溶媒含量が約２重量％より少なくなるまで１００℃に到達さ
せない、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 加熱を無水条件下で行う、請求項１ないし４のいずれか１つ
に記載の方法。 - 【請求項６】 加熱を乾燥した空気、窒素またはアルゴンの雰囲気下で行う
、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項７】 溶媒和物塊全体を通して実質的に均一な溶媒含量を維持する
条件下で加熱を行う、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項８】 溶媒和物塊を連続的かつ効果的に攪拌する装置中で加熱を行
う、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 パン式乾燥機、フィルター式乾燥機または流動床式乾燥機中
で加熱を行う、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 マイクロ波を用いて加熱する、請求項１ないし８のいずれ
か１つに記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒和している溶媒がプロパン−２−オールまたはアセト
ンあるいはその混合液である、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の方法
。 【請求項１１】 パロキセチン塩酸塩溶媒和物をマイクロ波乾燥操作に付す
ことを特徴とするその溶媒和物を乾燥かつ溶媒和物除去する方法。 - 【請求項１２】 溶媒和物を、気流または真空ポンプにより放出された溶媒
をパージするチャンバー中で、マイクロ波輻射に曝す、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 マイクロ波処置を、フィルター乾燥機中、溶媒和物の結晶
化操作で得られる湿ったフィルターケーキに対して行う、請求項１１または１２
記載の方法。 - 【請求項１４】 溶媒をコンデンサーにて回収する、請求項１１ないし１３
のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項１５】 溶媒和物がプロパン−２−オールまたはアセトン溶媒和物
である、請求項１１ないし１４のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項１６】 請求項１ないし１５のいずれか１つに記載の方法により得
られる溶媒和物除去されたパロキセチン塩酸塩溶媒和物。 - 【請求項１７】 １またはそれ以上の障害の治療および／または予防方法で
あって、請求項１６に記載の有効量および／または予防量の化合物をその治療お
よび／または予防を必要とする患者に投与することからなる方法。 - 【請求項１８】 １またはそれ以上の障害の治療および／または予防に使用
するための医薬組成物であって、請求項１６に記載の化合物と、医薬上許容され
る担体の混合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１９】 １またはそれ以上の障害を治療および／または予防するた
めの薬物の製造における、請求項１６に記載の化合物の使用。
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| GBGB9828777.4A GB9828777D0 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Novel compounds |
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