CZ2001464A3 - Způsob přípravy nekrystalické bezvodé formy hydrochloridu paroxetinu - Google Patents

Abstract

Popisuje se způsob desolvatace 2-propanolového solvátu hydrochloridu paroxetinu za účelem odstranění 2-propanolu a přípravy bezvodného hydrochloridu paroxetinu, zahříváním hmoty solvátu a zvyšováním teploty zahřívání, jak se snižuje množství 2-propanolu zbývajícího ve hmotě solvátu.

Description

Způsob přípravy nekrystalické bezvodé formy hydrochloridu paroxetinu

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká způsobu přípravy farmaceuticky účinné sloučeniny a použití takto připravené sloučeniny v terapii. Obzvláště se přítomný vynález týká nového způsobu přípravy nekrystalické bezvodé formy hydrochloridu paroxetinu.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky mající antidepresivní a antiparkinsonické účinky jsou popsány v patentech US-A-3 912 734 a US-A-4 007 196. Obzvláště důležitou sloučeninou mezi popsanými sloučeninami je paroxetin, neboli (-)trans izomer 4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Tato sloučenina se používá v terapii jako hemihydrat hydrochloridu paroxetinu pro léčení a profylaxi, mimo jiných, deprese, obsedantně kompulsivní poruchy (OCD) a panických stavů.

Příprava hydrochloridu paroxetinu jako krystalického hemihydratu je popsána v patentu EP-A-0 223 403 (Beecham Group) a jeho různé krystalické bezvodé formy jsou popsány v dokumentu WO 96/24595 firmy SmithKlíne Beecham.

WO 96/24595 popisuje přípravu bezvodé formy A, a to cestou intermediárního solvátu s organickým rozpouštědlem, například 2-propanolem nebo acetonem.

Hodnotnost tohoto způsobu je omezena obtížemL spojenými s desolvatací intermediárních solvátů na produkty s dostatečně nízkým množstvím reziduálního rozpouštědla při • · · · t # • ···· · » · • · · · ····«· · · ·· ··· · · · •·· · * · · ·· ··« výrobě v průmyslových množstvích. Vakuové vysoušení v běžném přístroji, jako jsou miskové sušiče, pánvové sušárny s promícháváním a filtrační sušárny, vyžadují jak zvýšené vysoušeči teploty, tak i dlouhé časy sušení, většinou více než 24 hodin. Navzdory tomu většinou zůstane v produktu podstatná část rozpouštědla, například více než 2 % hmotnostní. Dlouhé časy vysoušení jsou nevýhodné, co se ekonomického pohledu týká, a použití vysokých teplot s sebou nese riziko polymorfní konverze, obzvláště na bezvodou formu C hydrochloridu paroxetinu.

Obzvláště, pokud je hydrochlorid paroxetinu izolován a čištěn krystalizací z bezvodého 2-propanolu, je produktem 2-propanolový solvát hydrochloridu paroxetinu. Teoreticky má tato látka molární poměr paroxetinu a 2propanolu 1:1, a tak obsahuje 14,1 % hmotnostních 2propanolu. 2-Propanol může být částečně odstraněn zpracováním při vysoké teplotě ve vakuu, i když se značnými obtížemi, a jsou popsány různé příklady tohoto typu desolvatace malých laboratorních vzorků.

2-Propanolový solvát hydrochloridu paroxetinu, ze kterého byl 2-propanol z větší části odstraněn, je cennou farmaceutickou sloučeninou vhodnou pro léčení deprese, panických poruch, úzkosti atd. Nicméně jediný momentálně známý způsob v podstatě kompletního odstranění 2-propanolu ze 2-propanolového solvátu zahrnuje použití vytěsňovacího přípravku (viz WO 96/24595) spíše než vysoušení za vysoké teploty ve vakuu.

V průběhu výzkumu vývoje účinného výrobního postupu desolvatce solvátu hydrochloridu paroxetinu zpracováním vysokou teplotou nalezli původci vynálezu, že hlavni problém je krystalografická konverze na jednu ze ···· ·* · ·· · • ··· 4··· • · · · · «· · • ·· ·····»· · · • · · · · · · • ·» · · · ··· stabilnějších polymorfních forem hydrochloridu paroxetinu.

Obzvláště původci nalezli, že 2-propanolový solvát hydrochloridu paroxetinu v průběhu procesu běžné izolace a desolvatace za vysoké teploty prováděné v průmyslovém množství, snadno konvertuje na bezvodou formu C hydrochloridu paroxetinu. Ke konverzi dochází v různém a nepředvídatelném rozsahu a toto vyúsťuje v zisk produktu s alterovanými fyzikálními vlast-nostmi včetně rozpustnosti, vlastností toku a vlastností prostředku.

Podstata vynálezu

Přítomný vynález poskytuje způsob možné izolace a desolvatace solvátů hydrochloridu paroxetinu ve větších výrobních množstvích, aniž by došlo ke konverzi na bezvodou formu C hydrochloridu paroxetinu nebo na jinou krystalickou formu hydrochloridu paroxetinu.

Proto přítomný vynález poskytuje způsob přípravy bezvodého hydrochloridu paroxetinu, který zahrnuje zahřátí solvátu hydrochloridu paroxetinu za sníženého tlaku, za účelem odstranění solvatačního rozpouštědla, a zvyšování teploty zahřívání s poklesem množství zbývajícího solvátu.

Solváty hydrochloridu paroxetinu, které mohou být zpracovány tímto způsobem, zahrnují zejména solváty 2-propanolu a acetonu. Solváty hydrochloridu paroxetinu pro použití v popisovaném způsobu podle přítomného vynálezu mohou být připraveny podle postupu popsaného ve

WO 96/24595.

Výsledný produkt uvedeného způsobu zahřívání podle přítomného vynálezu obsahuje s výhodou méně než 2 % solvátovaného rozpouštědla, výhodně méně než 1 % • · · · ·

« · · 4 » · · 4 • · · · · » · • · ·« « 4 4 4 4 4 4 • · · · · · « 4 · · · · 4 solvatovaného rozpouštědla, výhodněji méně než 0,5 % solvatovaného rozpouštědla a nejvýhodněji méně než 0,1 % solvatovaného rozpouštědla.

Produkt je výhodně ve formě A bezvodého hydrochloridu paroxetinu.

Výchozí látka solvátu obvykle bude obsahovat 20 až 50 % hmotnostních rozpouštědla. Zahřívání je obvykle zahájeno při teplotě nižší než 50 °C a teplota se zvyšuje na asi 100 °C při dokončení desolvatace. Zahřívací teplota se s výhodou udržuje přibližně 50 °C a nižší, dokud není obsah rozpouštědla nižší než asi 15 % hmotnostních a nedosáhne 100 °C dokud není obsah rozpouštědla menší než přibližně 2 % hmotnostní.

Konvenční filtrace nebo odstřeďování suspenzí solvátu hydrochloridu paroxetinu (připraví se krystalizací hydrochloridu paroxetinu za přítomnosti bezvodého 2propanolu nebo acetonu či kombinace 2-propanolu a acetonu, viz WO 96/24 595) vede ke hmotě produktu obsahující přibližně 20 až 50 % hmotnostních rozpouštědla. Tato hmota produktu se může přímo použít při způsobu podle přítomného vynálezu. Tato látka je velmi citlivá na konverzi na stabilnější krystalické formy a je důležité, aby byla udržována mimo jakýkoliv zdroj vlhkosti včetně vzduchu s normální vlhkostí, a to speciálním přístrojem kupříkladu minimalizujícím volný prostor nebo pomocí překrytí suchým vzduchem, dusíkem nebo argonem.

V nejvýhodnějším aspektu přítomného vynálezu se teplota desolvatace zvyšuje v pečlivě kontrolovaných stupních podle obsahu rozpouštědla ve vzorku hmoty a obsah rozpouštědla vzorku hmoty se udržuje pokud možno co ····· *·· ·· k ·· · · · « ··«· nej rovnoměrnější, co je možné v průběhu celého procesu desolvatace. Obvykle se vzorky hmoty vysuší odpařením rozpouštědla takovým způsobem, kterým se rozpouštědlo nejdříve odpaří z povrchu a potom progresivně z hmoty produktu. Například v miskovém sušicím přístroji se požadovaná teplota vyžadovaná pro odpaření aplikuje skrze misku či její podpěru pod hmotu vzorku, zatímco se páry rozpouštědla odstraňují z horního povrchu. Tímto způsobem se vytváří gradient teploty a koncentrace rozpouštědla, čímž jsou poskytnuty podmínky umožňující příznivou konverzi. V přítomném vynálezu se desolvatace s výhodou provede tak, že se v průběhu zpracování udržuje konstantní obsah rozpouštědla v objemu hmoty.

Rovnoměrnosti obsahu rozpouštědla se nejlépe docílí použitím takového přístroje, který kontinuálně účinně promíchává hmotu produktu, například pánvová sušička s míchadlem, filtrační sušárna nebo sušárna s ložem ve vznosu. Takovýto přístroj může být například přístroj ze slitiny Hastalloy či z jiné slitiny resistentní vůči korozi kyselinami při vysokých teplotách, spíše než z běžné nerezavějící oceli. Stejného efektu lze docílit i jinými přístroji. Prakticky je obtížné promíchávat hmotu dostatečně pro poskytnutí rovnoměrnosti při vysokém obsahu rozpouštědla, proto je důležité udržovat teplotu nízkou, s výhodou méně než 50 °C, dokud není dosaženo obsahm rozpouštědla rovnoměrně menšího než 15 %. Poté se teplota zvýší v krocích s klesajícím podílem rozpouštědla. Obvyklý teplotní profil, který lze použít ve způsobu podle přítomného vynálezu je následující:

• · · · • « • ·· ·»·· • · · · · · · · ······· 9 · • · · « · « • · · ·· · · ·

Rovnoměrný obsah	Maximální
rozpouštědla (%)
>15	50
15 až 12	60
12 až 10	70
10 až 8	80
8 až 6	85
6 až 4	90
4 až 2	95
2 až 0	100

vysoušeči (°C) teplota

Způsob zpracování se výhodně provede pod počítačovou kontrolou, za použití senzorů stanovujících rovnoměrnost obsahu rozpouštědla a teplotu. Přímé senzory mohou zahrnovat infračervené a Ramanovy sondy, nebo může být proud vytékajícího plynu analyzován různými konvenčními způsoby, například ionizací plamenem, jakmile je určen vztah mezi obsahem rozpouštědla ve vytékajícím plynu a v pevné složce, například operační konfigurací kalibrací. Alternativně může být obsah rozpouštědla stanoven jednoduše odebráním vzorku a analýzou v průběhu časového úseku pro různé počty průběhů kalibrací, za účelem stanovení vhodné provozní konfigurace, a potom se monitoruje periodicky.

Produkt podle tohoto procesu má rovnoměrný a volně tekoucí charakter. Přítomnost drobivých hrudek znamená, že podmínky zpracování nejsou uspokojující, i když konečnou determinantou je prokázání konverze na nežádoucí formy analytickými metodami, jako například infračervenou nebo Ramanovou mikroskopií a nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií pevného stavu.

V průběhu obvyklých vsádkových vysoušečích postupů « · • · · • · · · I

je běžnou praxí ponechat po dokončení várky residuum látky. V procesu desolvatace podle přítomného vynálezu je toto nežádoucí, proto je v přístroji umožněna tvorba očkovací látky stabilních polymorfních forem, čímž je napomáháno konverzi. Ve výhodném provedení přítomného vynálezu je přístroj před jednotlivými várkami vyčištěn, za účelem zabránění akumulace stabilních forem hydrochloridu paroxetinu.

Dalším výhodným postupem pro uvedený způsob odstraňování rozpouštědla ze solvátu je použití mikrovlnného záření.

Je známo, že mikrovlnné vysoušení je vhodné pro odstraňování povrchového rozpouštědla z potravin a chemických produktů, a to indukcí rychlé polarizace a relaxace v molekulách, které mají volný rotační pohyb. Molekuly s omezenou rotační pohyblivostí, například ty, které jsou upevněny v rigidní krystalické mřížce, jsou tímto procesem relativně nezasaženy. Dále, jednou ze známých výhod technologie mikrovlnného vysoušení je schopnost rychlého odstranění povrchového rozpouštědla ze solvatovaného produktu, aniž by byl ovlivněn stupeň solvatace. Překvapivě původci vynálezu nalezli, že molekuly rozpouštědla v solvátech hydrochloridu paroxetinu, i když jsou pevně svázány vodíkovými vazbami v krystalické mřížce, mají přesto zachovaný potřebný rozsah volnosti pro rotaci, čímž je umožněno účinné odstranění rozpouštědla.

Obvykle se solvát vystaví účinkům mikrovlnného záření v komoře, která byla zbavena uvolněného rozpouštědla propláchnutím proudem plynu nebo pomocí vývěvy, rozpouštědlo je s výhodou zachyceno a sebráno v kondenzátoru.

····· «·· «· · • · · ··· ·· ·· • 1 ···« ·« · • · · · ······· · · « · ··· » · · • · · a ·· « ·· ·· a

V průmyslovém měřítku může být mikrovlnné zpracování provedeno ve filtrační sušárně na vlhkém filtračním koláči získaném krystalizaci solvátu a obvykle se spotřebuje přibližně 10 kilowatt energie na 50 kg desolvatovaného produktu.

V průběhu mikrovlnného vysoušecího způsobu podle přítomného vynálezu, může být mikrovlnná energie aplikována na solvát za sníženého tlaku v komoře a sleduje se úroveň energie a/nebo tlaku, například počítačem, za účelem udržení požadovaného profilu provozní teploty. Teplota se s výhodou udržuje na hodnotě nižší než 40 °C, alespoň do okamžiku, kdy je obsah rozpouštědla snížen na méně než 15 %, s výhodou 10 %, výhodněji 5 %, a poté může být teplota popřípadě zvýšena například na 80 °C, za účelem rychlého odstranění zbývajícího rozpouštědla.

Produkt desolvatovaného solvátu připravený s použitím způsobu podle přítomného vynálezu může být formulován pro terapii do dávkových forem popsaných v dokumentech EP-A-0 223 403 nebo WO 96/24595, buď jako pevné formulace nebo jako roztoky pro perorální či parenterální použití.

Teraputické použití volné báze či solí paroxetinu, které se připraví způsobem podle přítomného vynálezu, zahrnují léčení alkoholismu, stavů úzkosti, deprese, obsedantně kompulsivní poruchy, panické poruchy, chronické bolesti, obezity, senilní demence, migrény, bulimie,· anorexie, sociální fóbie, premenstruačního syndromu (PMS), adolescentní deprese, trichotillománie, dysthymie a zneužívání návykových látek, které jsou níže uváděny jako „poruchy.

• · · · • · · * · · • · ······«

Prostředky připravené v souladu s přítomným vynálezem jsou obvykle uzpůsobeny pro perorální podání, avšak do rámce přítomného vynálezu jsou zahrnuty i prostředky pro rozpouštění pro parenterální podání.

Prostředek je obvykle předložen jako prostředek ve formě jednotkové dávky obsahující 1 až 200 mg účinné složky, vypočítáno na základě volné báze, obvykleji obsahující 5 až 100 mg, například 10 až 50 mg, jako 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg, člověku - pacientovi. Nejvýhodněji obsahují jednotkové dávky 20 mg účinné složky, vypočítáno na základě volné báze. Takovýto prostředek je obvykle podán jednou až šestkrát za den, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den, tak, aby bylo celkové množství podaného účinného přípravku v rozmezí 5 až 400 mg účinné složky, vypočítáno jako volná báze. Nejvýhodněji se jednotková dávka podává jednou za den.

Výhodné dávkové formy zahrnují tablety nebo kapsle, včetně prostředků adaptovaných pro řízené či opožděné uvolňování.

Prostředky podle přítomného vynálezu mohou být formulovány obvyklými způsoby míšení, jako je mixování, plnění a stlačení. Vhodné nosiče pro použití v přítomném vynálezu zahrnují ředidlo, pojidlo, přípravek umožňující rozklad, barvící přípravek, ochucovací přípravek a/nebo konzervační přípravek. Tyto přípravky mohou být použity obvyklým způsobem, například tím, který je již používán pro antidepresivní léčiva dostupná na trhu.

Přítomný vynález následně také poskytuje:

• ·

9 9 9 9 • · ······· · · • · · · · · ·· · · · ··· nebo profylaxi produkt připravený

- farmaceutický prostředek pro léčení „poruch, který obsahuje paroxetinový způsobem podle přítomného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič;

- použití paroxetinového produktu připraveného způsobem podle přítomného vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi „poruch; a

- způsob léčení „poruch, který zahrnuje podání účinného nebo profylaktického množství paroxetinového produktu, připraveného způsobem podle přítomného vynálezu, osobě trpící jednou či více „poruchami.

Přítomný vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení

Příklad 1

Roztok 17,0 kg hydrochloridu paroxetinu ve 137 litrech 2-propanolu a 0,275 kg ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku ve sklem vyložené reakční nádobě o objemu 228 litrů, zpětný tok se udržuje po dobu 15 minut a ochladí se na teplotu 70 °C. Přidá se 52 litrů n-hexanu, přibližně 17 g jemně práškových zárodečných očkovacích krystalů 2-propanolového solvátu hydrochloridu paroxetinu a důkladně míchaná směs se nechá při teplotě 60 až 65 °C krystalovat po dobu 40 minut. Obsah reaktoru se potom ochladí na teplotu 25 °C a míchá se po další 2 hodiny.

Bílé krystalky se pod dusíkem přenesou do Gueduovy « · · ······· · · • · 4 · · · 4 ···· 4 · 4 4 · ··· filtrační sušárny a promyjí se dvakrát 33,5 litry hexanu. 126 litrů acetonu se ponechá pomalu v průběhu 4 hodin procházet filtračním koláčem. Produkt se poté vysuší ve vakuu, při tlaku přibližně 3 kPa ve filtrační sušárně při teplotě 35 až 40 °C po dobu 11 hodin, každou hodinu se po dobu 5 minut promíchává.

Vzorek odebraný v tomto okamžiku se analyzuje NMR na obsah rozpouštědla, a zjistí se, že obsahuje 8,8 % 2-propanolu a 4,9 % acetonu.

Solvatovaný hydrochlorid paroxetinu se desolvatuje zvyšováním sušicí teploty na 60 °C v průběhu časového intervalu 11 hodin a po dalších 13 hodin se pokračuje ve vakuovém vysoušení za konstantního promíchávání při teplotě 60 až 70 °C.

Zjistí se, že takto připravený bezvodý hydrochlorid paroxetinu obsahuje 0,8 % 2-propanolu. Obsah acetonu je nižší než 0,1 %.

Příklad 2

Vlhký filtrační koláč 2-propanolového solvátu hydrochloridů paroxetinu, obsahující přibližně 130 g hydrochloridů paroxetinu a 150 g 2-propanolu, se vloží do přístroje Pro-C-ept Mini-Microwave-Processor, který je vybaven kondenzátorem, teplota v komoře je nastavena na 30 °C a koláč je občasně promícháván (počáteční frekvence otáček je 50 za minutu, konečná frekvence otáček je 30 za minutu). Mikrovlnné záření se aplikuje s počátečním výkonem 100 watt a teplota vzorku se udržuje na 30 °C, a to prostřednictvím počítačově řízené vývěvy (počáteční tlak je 12,5 kPa). Mikrovlnná energie se aplikuje občasně po dobu 4 • · · · · · · • · · * · · · • · ······· · · • · · · · · ·· · · · · ·· hodin a teplota produktu se udržuje na přibližně 30 °C, prostřednictvím tlaku v komoře, až do poslední hodiny, kdy je povoleno postupné zvýšení teploty na 75 °C (konečný tlak je 6 kPa). V časových intervalech se odeberou vzorky produktu, za účelem stanovení množství residuálního 2-propanolu.

hodina: 5,5 % 2-propanolu hodina: 3,1 % 2-propanolu hodina: 1,8 % 2-propanolu hodina: 1,0 % 2-propanolu

Příklad 3

Vlhký filtrační koláč 2-propanolového solvátu hydrochloridu paroxetinu, obsahující přibližně 106 g hydrochloridu paroxetinu a 90 g acetonu, se umístí do přístroje Pro-C-ept Mini-Microwave-Processor vybaveného kondenzátorem. Teplota v komoře se nastaví na teplotu 22 °C a koláč se občasně promíchává (počáteční frekvence otáčení je 50 za minutu, konečná frekvence otáčení je 30 za minutu). Mikrovlnné záření se aplikuje s počátečním výkonem 100 watt a teplota vzorku se na počátku udržuje na 22 °C prostřednictvím počítačem kontrolované vývěvy (počáteční tlak je 30 kPa). Mikrovlnná energie se občasně aplikuje po dobu 3 hodin, teplota produktu se udržuje na 25 °C prostřednictvím tlaku v komoře až do poslední hodiny, kdy se teplota postupně zvýší na 68 °C (konečný tlak 10 kPa). V časových intervalech se odebírají vzorky produktu, pro stanovení množství zbytkového acetonu:

hodina: 4,5 % acetonu hodina: 2,9 % acetonu hodina: 1,6 % acetonu.

Příklad 4

120,8 g acetonového solvátu hydrochloridu paroxetinu s obsahem acetonu 12,0 %, připraveného krystalizací hydrochloridu paroxetinu za přítomnosti acetonu, se podrobí mikrovlnnému vysoušení po celkovou dobu 156 minut v přístroji Pro-C-ept Mini-Microwave-Processor.

Použijí se následující kroky vysoušení:

Trvání kroku vysoušení (min)	Vakuum (kPa)	Teplota v komoře (°C) na konci kroku	Výkon mikrovln (watt)	Teplota vzorku (°C) na konci kroku
2	20	25	100	25
5	10	26	50	40
9	10	27	100	47
45	10	30	100	54
60	10	50	100	66 (vzorek 1)
35	10	57,5	100	70 (vzorek 2)

NMR analýzou se zjistilo, že vzorek 1 obsahuje 1,2 % acetonu;

NMR analýzou se zjistilo, že vzorek 2 obsahuje 1,1 % acetonu.

Příklad 5

116,1 g 2-propanolového solvátu hydrochloridu. paroxetinu s obsahem 2-propanolu 13,0 %, připraveného • · « · • · ·· ······· · · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 krystalizací hydrochloridu paroxetinu za přítomnosti 2-propanolu, se podrobí mikrovlnnému vysoušení po celkovou dobu 296 minut v přístroji Pro-C-ept Mini-MicrowaveProcessor.

Použijí se následující kroky vysoušení:

Trvání kroku vysoušení (min)	Vakuum (kPa)	Teplota v komoře (°C) na konci kroku	Výkon mikrovln (watt)	Teplota vzorku (°C) na konci kroku
4	10	32	100	42
24	10	40	100	60,5
140	10	40	90	65
10	10	55	150	69
25	10	58	120	73
13	10	58	110	73
80	10	60	115	76 (vzorek 1)

NMR analýzou se zjistilo, že vzorek 1 obsahuje 1,2 % hmot./hmot. 2-propanolu.

Claims (15)

1. NÁROKY 'Ν.λοοί -

   1. Způsob přípravy bezvodého hydrochloridu paroxetinu, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání solvátu hydrochloridu paroxetinu za účelem odstranění solvatačního rozpouštědla a zvyšování teploty zahřívání se snižujícím se množstvím zbývajícího rozpouštědla v solvátu.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí látka solvátu obsahuje 20 až 50 % hmotnostních rozpouštědla.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ίο i se t i m, že zahřívání je zahájeno při teplotě nižší či rovné asi 50 °C a teplota se zvýší na přibližně 100 °C při dokončení desolvatace.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že teplota zahřívání se udržuje na přibližně 50 °C či nižší až do okamžiku, kdy klesne obsah rozpouštědla v solvátu pod asi 15 % hmotnostních a nedosáhne 100 °C, dokud není obsah rozpouštědla méně než přibližně 2 % hmotnostní.
5. 5. Způsob podle jakéhokoliv nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že zahřívání se uskuteční za bezvodých podmínek.
6. 6. Způsob podle jakéhokoliv nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že zahřívání se provádí pod ochrannou vrstvou suchého vzduchu, dusíku nebo argonu.

   • « i6 : :

   • · · ·
7. 7. Způsob podle jakéhokoliv nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že zahřívání se provádí za takových podmínek, za kterých je obsah rozpouštědla ve hmotě solvátu v podstatě rovnoměrný.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se zahřívání provede v přístroji, který kontinuálně a účinně promíchává hmotu solvátu.
9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že zahřívání se provede v pánvové sušičce za promíchávání, filtrační sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem.
10. 10. Způsob podle značující se mikrovlnami.

    kteréhokoliv nároku 1 až 8, vytím, že zahřívání se provede
11. 11. Způsob podle kteréhokoliv nároku značující se tím, že solvatační je 2-propanol nebo aceton nebo jejich směs.

    1 až 10, v y rozpouštědlo
12. 12.. íf-přcsná---eítac®)} Způsob vysoušení a desolvatace solvátu hydrochloridu paroxetinu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje vystavení solvátu účinkům mikrovlnného vysoušení.
13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačuj i cí se t i m, že se solvát vystaví mikrovlnnému záření v komoře, která je očišťována od uvolněného rozpouštědla proudem plynu nebo pomocí vývěvy.

    lif. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyzná č ující se tím, že mikrovlnné zpracování vlhkého »··· filtračního koláče získaného krystalizací solvátu se provede ve filtrační sušárně.

    l|. Způsob podle kteréhokoliv nároku 11 až 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se zachytí v kondenzátoru.
14. 16. Způsob podle kteréhokoliv nároku 11 až 14, vyznačující se tím, že solvátem je 2-propanolový nebo acetonový solvát.

    1?. Desolvatovaný solvát hydrochloridu paroxetinu připravitelný způsobem popsaným v kterémkoliv nároku 1 až 15.
15. 18. Způsob léčení a/nebo prevence jakékoliv z „poruch, vyznačující se tím, že se podá účinné a/nebo profylaktické množství sloučeniny podle nároku 16, subjektu, který to potřebuje.

    1*1. Farmaceutický prostředek pro použití v léčení a/nebo prevenci jakékoliv alespoň jedné „poruchy, vyznačující se tím, že obsahuje směs sloučeniny podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelný nosič.

    1Θ. Použití sloučeniny podle nároku 16 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci jedné či více z uvedených „poruch.