MXPA01001436A - Procedimiento para la preparacion de una forma de anhidrato cristalina de clorhidrato de paroxetina - Google Patents

Abstract

El solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina es desolvatado para remover propan-2-ol y preparar anhidrato de clorhidrato de paroxetina calentando la masa de solvato e incrementando la temperatura de calentamiento conforme disminuye la cantidad de propan-2-ol restante en la masa de solvato.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UNA FORMA DE ANHIDRATO NO CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE PAROXETINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto farmacéuticamente activo, y al uso del compuesto así preparado en terapia. En particular esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de una forma de anhidrato no cristalino de clorhidrato de paroxetina. Se describen productos farmacéuticos con propiedades antidepresivas y antiparkinson en US-A-3912743 y US-A-4007196. Un compuesto especialmente importante entre los que se describen es la paroxetina, el isómero (-) trans de 4-(4'-fluorofenil)-3-(3,,4'-metilenedioxi-fenoximetil)-piperidina. Este compuesto se utiliza en terapia como hemihidrato de clorhidrato de paroxetina para el tratamiento y profilaxis de la depresión ínter alia, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) y trastorno de pánico. La preparación de clorhidrato de paroxetina como un hemihidrato cristalino se describe en EP-A-0223403 (Beecham Group), y varias formas de anhidrato cristalino se describen en WO 96/24595 (SmithKIine Beecham). WO 96/24595 describe la preparación del anhidrato de forma A por medio de un solvato intermedio con un solvente orgánico como propan-2-ol o acetona.

El valor de este método está limitado por las dificultades encontradas para desolvatar los solvatos intermedios a un nivel de solvente residual lo suficientemente bajo de una escala de fabricación. El secado al vacío en aparatos convencionales como secadores de charola, secadores de bandeja agitada, y secadores de filtro requiere temperaturas de secado elevadas y extensos tiempos de secado, generalmente de más de 24 horas. Aún así, el solvente sustancial permanece generalmente, por ejemplo en más del 2% en peso. Los prolongados tiempos de secado son inconvenientes en el aspecto económico, y el uso de altas temperaturas impone un riesgo de conversión polimórfica, particularmente a la forma C de anhidrato de clorhidrato de paroxetina. En particular, cuando se aisla el clorhidrato de paroxetina y se purifica por cristalización de propan-2-ol anhidro, el producto es soivato de propan-2- ol de clorhidrato de paroxetina. Este material tiene teóricamente una relación molar de paroxetina y propan-2-ol de 1 :1 y así mismo contiene 14.1 % en peso de propan-2-ol. El propan-2-ol puede removerse parcialmente por tratamiento al vacío con alta temperatura, aunque con dificultad considerable, y varios ejemplos de este tipo de desolvatación se han publicado para pequeñas muestras de laboratorio. El solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina del cual se ha removido sustancialmente el propan-2-ol es un compuesto farmacéutico valioso útil para el tratamiento de la depresión, pánico, ansiedad etc. Sin embargo, el único procedimiento actualmente conocido para completar esencialmente la remoción de propan-2-ol del solvato de propan-2-ol incluye el uso de un agente desplazante (véase WO 96/24595) en lugar del vacío a alta temperatura. En nuestras investigaciones para el desarrollo de un 5 procedimiento de fabricación eficiente de solvatos de clorhidrato de paroxetina desolvatados por tratamiento de alta temperatura, hemos observado que un problema importante es la conversión cristalográfica a una de las formas polimórficas más estables de clorhidrato de paroxetina. En particular hemos observado que el solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina se 10 convierte fácilmente a una forma C de anhidrato de clorhidrato de paroxetina durante el procedimiento de aislamiento convencional a gran escala y desolvatación a alta temperatura. La conversión ocurre a un grado variable e impredecible, y da como resultado un producto con características físicas alteradas, incluyendo solubilidad, propiedades de flujo y características de ? formulación. Esta invención provee un procedimiento por el cual los solvatos de clorhidrato de paroxetina pueden aislarse y desolvatarse en una escala de fabricación sin la conversión de la forma C de anhidrato de clorhidrato de paroxetina u otra forma cristalina de clorhidrato de paroxetina. 0 De acuerdo con la presente invención, se provee un procedimiento para preparar anhidrato de clorhidrato de paroxetina que comprende calentar un solvato de clorhidrato de paroxetina bajo presión reducida para remover el solvente de solvatación e incrementar la temperatura de calentamiento mientras la cantidad de solvente que permanece en el solvato disminuye. Los solvatos de clorhidrato de paroxetina que pueden tratarse por este procedimiento incluyen especialmente los solvatos de propan-2-ol y acetona. Los solvatos de clorhidrato de paroxetina para utilizarse en el procedimiento de esta invención pueden prepararse como se describe en WO 96/24595. El producto resultante del procedimiento de calentamiento por etapas de esta invención contiene preferiblemente menos del 2% del solvente solvatado, preferiblemente menos del 1 %, muy preferiblemente menos del 0.5% y muy preferiblemente menos de 0.1%. Convenientemente el producto es la forma A de anhidrato de clorhidrato de paroxetina. Típicamente el material de inicio del solvato contendrá de 20 a 50% en peso de solvente. Convenientemente el calentamiento comienza a una temperatura de menos de 50°C y se eleva aproximadamente a 100°C al completarse la desolvatación. Preferiblemente el calentamiento se mantiene aproximadamente a 50°C o menos hasta que el contenido de solvente del solvato disminuye a menos de aproximadamente 15% en peso y no alcanza los 100°C hasta que el contenido de solvente es menor que aproximadamente 2% en peso. La filtración o centrifugación convencional de suspensiones de solvato de clorhidrato de paroxetina (preparadas por cristalización de clorhidrato de paroxetina en presencia de propan-2-ol anhidro o acetona o una combinación de propan-2-ol y acetona; véase WO 96/24595) da como resultado una masa de producción que contiene de 20% a 50% en peso de solvente. Esta masa de producción puede utilizarse directamente en el procedimiento de esta invención. Este material es particularmente propenso a convertirse a formas cristalinas más estables y es importante que se mantenga alejado de cualquier fuente de humedad, incluyendo aire normalmente húmedo, por medio del diseño de los aparatos, por ejemplo reduciendo al mínimo el espacio libre, o por medio de mantos de aire seco, nitrógeno o argón. En un aspecto muy preferido de es+a invención, la temperatura de desolvatación se incrementa por etapas cuidadosamente controladas de acuerdo con el contenido de solvente de la masa de muestra y el contenido de solvente de la masa de muestra se conserva lo más uniforme posible durante todo el procedimiento de desolvatación. Convencionalmente, los materiales en la masa se secan por evaporación de solvente de manera que el solvente se remueva inicialmente de una superficie y después progresivamente a través de la masa de producto. Por ejemplo, en un secador de charola, el calor requerido para la evaporación se aplica en la charola o soporte de charola por el lado inferior de la masa de muestra mientras el vapor de solvente se barre de la superficie superior. En esta forma, se genera una temperatura y una gradiente de concentración, que provee las condiciones que favorecen la conversión.

En la presente invención la desolvatación se realiza preferiblemente para mantener uniforme el contenido de solvente en toda la masa bajo tratamiento. La uniformidad del contenido de solvente se logra mejor utilizando un aparato que agita continua y eficazmente la masa de producto, como un secador de bandeja agitada, secador de filtro, o secador de lecho fluidizado. Preferiblemente este aparato se fabrica de Hastalloy u otras aleaciones que tienen una resistencia a la corrosión por ácidos a temperatura altas, en lugar del acero inoxidable convencional. El mismo objetivo puede lograrse con otros aparatos. En la practica es difícil agitar la masa lo suficiente para proveer uniformidad mientras el contenido de solvente es alto, es por ello importante mantener la temperatura baja, preferiblemente a una temperatura igual o menor a 50°C, hasta que se logre un nivel de solvente uniforme de menos de 15%. Así pues, la temperatura se eleva por etapas mientras el nivel de solvente uniforme disminuye. Un perfil de temperatura típico que puede utilizarse en el procedimiento de la presente invención es como se muestra a continuación. (%) de Contenido uniforme de solvente Temperatura máxima de secado (°c) >15 50 15-12 60 12-10 70 10-8 80 8-6 85 6-4 90 4-2 95 2-0 100 Convenientemente, el procedimiento se realiza bajo el control de una computadora, utilizando sensores para determinar la uniformidad del contenido de solvente y temperatura. Los sensores directos pueden incluir sondas infrarrojas y Raman, o la corriente de gas euflente puede analizarse por una variedad de métodos convencionales, por ejemplo ionización por flama, una vez que la asociación entre el solvente en el gas euflente y el sólido se ha determinado para una configuración operacional en particular por calibración. Alternativamente el contenido de solvente puede determinarse simplemente por muestreo y análisis durante un periodo para un número de series de calibración con el fin de establecer una configuración de operación adecuada, y monitorearse periódicamente. El producto de este procedimiento tiene un carácter uniforme, de flujo libre. La presencia de grumos desmenuzables indica que las condiciones del procedimiento nos son satisfactorias, aunque la determinante fundamental es la demostración de conversión a formas no deseadas por métodos analíticos como microscopía infrarroja o Raman y espectroscopia por resonancia magnética nuclear de estado sólido. Durante los procedimientos convencionales de secado por lotes es común permitir que quede un residuo de material después de completarse un lote. En la desolvatación de esta invención esto no es conveniente ya que permite que las semillas de formas polimórficas estables se desarrollen en el aparato y por ello promueven la conversión. En la modalidad preferida de esta invención, el aparato se limpia entre lotes para evitar la acumulación de formas estables de clorhidrato de paroxetina. Otro procedimiento favorable para la remoción de solvente por etapas de un solvato es el uso de radiación por microondas. Se sabe que el secado por microondas es útil para remover solventes superficiales de productos alimenticios y productos químicos por la inducción de polarización rápida y relajación en moléculas que tienen libertad de movimiento giratorio. Las moléculas con libertad giratoria restringida, como las que están unidas a una retícula rígida cristalina no se afectan relativamente. De hecho, una de las ventajas conocidas de la tecnología de secado por microondas es la capacidad para remover rápidamente el solvente superficial de un producto solvatado sin afectar su estado de solvatación. Sorprendentemente, se ha observado que las moléculas solventes en solvatos de clorhidrato de paroxetina, aunque están unidas por hidrógeno firmemente a la retícula de cristal, aún conservan suficiente libertad giratoria para permitir su remoción eficaz. Típicamente el solvato se expone a la radiación por microondas en una cámara que está purgada de solvente liberado por un flujo de gas o una bomba de vacío, preferiblemente reuniendo el solvente en un condensador. A escala comercial, el tratamiento por microondas puede realizarse en un secador de filtro o en una torta de filtro húmeda resultante de la cristalización del solvato, utilizando típicamente hasta aproximadamente 10 kilowats de energía por 50 kg. de producto de solvatado. En el procedimiento de secado por microondas de esta invención, la potencia de microondas puede aplicarse al solvato en una cámara de presión reducida, el nivel de potencia y/o presión se controlan, por ejemplo por medio de una computadora, para mantener un perfil de temperatura de operación deseado. La temperatura se mantiene preferiblemente a menos de 40°C por lo menos hasta que el nivel de solvente se haya reducido a menos del 15%, preferiblemente 10%, muy preferiblemente 5%, después de lo cual la temperatura puede elevarse opcionalmente tal alto como, por ejemplo, 80°C para remover rápidamente el solvente restante. El producto de solvato desolvatado obtenido utilizando esta invención puede formularse para terapia en las formas de dosis descritas en EP-A-0223403 ó WO96/24595, ya sea como formulaciones sólidas o como soluciones para uso oral o parenteral. Los usos terapéuticos de base libre de paroxetina o sales obtenidas utilizando esta invención incluyen tratamiento de: alcoholismo, ansiedad, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno pánico, dolor crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia, anorexia, fobia social, síndrome premenstrual (PMS), depresión adolescente, tricotilomanía, distimia y abuso de sustancias, a los que se hará referencia en lo sucesivo como "los trastornos".

Las composiciones preparadas de acuerdo con esta invención se adaptan generalmente para la administración oral, pero las formulaciones para disolución para administración parenteral también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La composición se presenta generalmente como una composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg de ingrediente activo calculado en una base de base libre, más comúnmente de 5 a 100 mg, por ejemplo 10 a 50 mg como 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 ó 40 mg para un paciente humano. Muy preferiblemente las dosis unitarias contienen 20 mg de ingrediente activo calculado en una base de base libre. Dicha composición se toma generalmente de 1 a 6 veces diariamente, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces diariamente de manera que la cantidad total de agente activo administrado esté dentro de la escala de 5 a 400 mg de ingrediente activo calculado en un? base de base libre. Muy preferiblemente la dosis unitaria se toma una vez al día. Las formas de dosis unitaria preferidas incluyen tabletas o cápsulas, incluyendo formulaciones adaptadas para liberación controlada o retardada. Las composiciones de esta invención pueden formularse por los métodos convencionales de mezcla como mezclado, relleno y compresión. Los portadores adecuados para utilizarse en esta invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un agente colorante, un agente saborizante y/o un conservador. Estos agentes pueden utilizarse de la forma convencional, por ejemplo en forma similar a la que ya se ha usado para agentes antidepresivos de marca. De acuerdo con esto, la presente invención también provee: una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de los trastornos que comprende un producto de paroxetina obtenido utilizando un procedimiento de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable, el uso de un producto de paroxetina obtenido utilizando un procedimiento de esta invención para fabricar un fármaco para el tratamiento o profilaxis de los trastornos; y un método para tratar los trastornos que comprende administrar una cantidad efectiva o profiláctica de un producto de paroxetina obtenido utilizando un procedimiento de esta invención a una persona que padezca uno o varios de estos trastornos. La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Una solución de clorhidrato de paroxetina (17.0 kg) en propan-2-ol (137 L) y ácido acético glacial (0.275 kg) se calentó a reflujo en un reactor revestido de vidrio de 50 galones, se mantuvo a reflujo durante 15 minutos, y se enfrió a 70°C. Se agregaron n-Hexano (52 L) y cristales seminales finamente pulverizados de solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina (aproximadamente 17g) y se permitió a la mezcla bien agitada cristalizar a 60-65°C durante 40 minutos. El contenido del reactor se enfrió aproximadamente a 25°C y se agitó por otras 2 horas.

Los cristales blancos se transfirieron bajo nitrógeno a un secador de filtro Guedu y se lavaron con hexano (2 x 33.5 L). Se permitió que la acetona (126 L) se permeara lentamente a través de la torta de filtro durante un periodo de 4 horas. El producto se secó bajo vacío aproximadamente 30 mbarias en el secador de filtro a 35-40°C durante 11 horas, agitando durante 5 minutos cada hora. Una muestra tomada en este punto se analizó para contenido de solvente por RMN y se observó que contenía 8.8% de propan-2-ol y 4.9% de acetona. El clorhidrato de paroxetina solvatado se desolvató aumentando la temperatura de secado a 60°C por un periodo de 11 horas y continuando con el secado al vacío a una temperatura de 60 a 70°C por otras 13 horas con agitado constante. El anhidrato de clorhidrato de paroxetina resultante resultó contener 0.8% de propan-2-ol. El contenido de acetona fue menor al 0.1% EJEMPLO 2 Se coloca una torta de filtro de solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina, que contiene aproximadamente 130 g de clorhidrato de paroxetina y 150 g de propan-2-ol, en un min ¡procesador de microondas Pro-C-ept equipado con un condensador, ajustado a una temperatura de cámara de 30°C y la torta agitada intermitentemente (velocidad de agitación inicial de 50 rpm; velocidad de agitación final de 30 rpm). La radiación de microondas se aplica a una potencia de salida de 100 watts y se mantiene la temperatura de la muestra a 30°C por medio de una bomba de vacío controlada por computadora (presión inicial de 125 mbarias). La energía de microondas se aplica intermitentemente durante 4 horas, manteniendo la temperatura del producto aproximadamente a 30°C por medio de la presión de la cámara hasta última hora cuando se permite a la temperatura subir gradualmente a 75°C (presión final de 60 mbarias). El producto se muestrea a intervalos para determinar el nivel restante de propan-2-ol: 1 hora 5.5% propan-2-ol 2 horas 3.1 % propan-2-ol 3 horas 1.8% propan-?-ol 4 horas 1.0% propan-2-ol EJEMPLO 3 Una torta de filtro húmeda de solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina, que contiene aproximadamente 106 g de clorhidrato de paroxetina y 90 g de acetona, se coloca en un miniprocesador de microondas Pro-C-ept equipado con un condensador. La temperatura de la cámara se ajusta a 22°C y la torta se agita por intermitentemente (velocidad de agitación inicial 50 rpm; velocidad de agitación final 30 rpm): se aplica la radiación por microondas a una potencia de salida inicial de 100 watts y la temperatura de la muestra se conserva inicialmente a 22°C por medio de una bomba de vacío controlada por computadora (presión inicial de 300 mbarias). Se aplica energía de microondas intermitentemente durante tres horas, manteniendo la temperatura del producto aproximadamente a 25°C por medio de la presión de la cámara hasta última hora cuando se permite a la temperatura subir gradualmente a 68°C (presión final de 100 mbarias). El producto se muestrea a intervalos para determinar el nivel de acetona restante: 1 hora 4.5% acetona 2 horas 2.9% acetona 3 horas 1.6% acetona EJEMPLO 4 Se sometió solvato de acetona de clorhidrato de paroxetina (120.8 g, contenido de acetona 12.0%), preparado por cristalización de clorhidrato de paroxetina en presencia de acetona, a secado por microondas por un total de 156 minutos en un min ¡procesador de microondas Pro-C-ept. Se utilizaron los siguientes pasos de secado: La muestra 1 mostró contener 1.2% de acetona por análisis RMN La muestra 2 mostró contener 1.1% de acetona por análisis RMN.

EJEMPLO 5 Se sometió solvato de propan-2-ol de clorhidrato de paroxetina (116.1 g, contenido de propan-2-ol 13.0%), preparado por cristalización de clorhidrato de paroxetina en presencia de propan-2-ol, a secado por microondas mediante un total de 296 minutos en un miniprocesador de microondas Pro-C-ept. Se utilizaron los siguientes pasos de secado: La muestra 1 mostró con tener 1.2% p/p de propan-2-ol por análisis RMN.

Claims (20)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REJVINDICIONES • 5 1.- Un procedimiento para preparar anhidrato de clorhidrato de paroxetina que comprende calentar un solvato de clorhidrato de paroxetina para remover el solvente de solvatación e incrementar la temperatura de calentamiento conforme disminuye la cantidad de solvente restante en el solvato. 10 2.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material de inicio de solvato contiene de 20 a 50% en peso del solvente.
3. 3.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado además porque el calentamiento comienza a una temperatura 15 igual o menor a 50°C y se eleva aproximadamente a 100°C al completarse la desolvatación.
4. 4.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque el calentamiento se mantiene aproximadamente a 50°C o menos hasta que el contenido de solvente del solvato disminuye a 20 menos de aproximadamente 15% en peso y no alcanza los 100°C hasta que el contenido de solvente es menor que aproximadamente 2% en peso.
5. 5.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el calentamiento ocurre bajo condiciones anhidras.
6. 6.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el calentamiento ocurre bajo un manto de aire seco, nitrógeno o argón.
7. 7.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el calentamiento ocurre bajo condiciones que mantienen el contenido de solvente sustancialmente uniforme en la masa de solvato.
8. 8.- UP procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el calentamiento ocurre en un aparato que agita continua y eficazmente la masa de solvato.
9. 9.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el calentamiento ocurre en un secador de bandeja agitada, secador de filtro o secador de lecho fluidizado.
10. 10.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el calentamiento se realiza por microondas.
11. 11.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el solvente de solvatación es propan-2-ol o acetona o su mezcla.
12. 12.- Un procedimiento para secar y desolvatar un solvato de clorhidrato de paroxetina que comprende someter el solvato a secado por microondas.
13. 13.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque _el _solvato se expone a radiación por microondas en una cámara que está purgada de solvente liberado por un flujo de gas o bomba de vacío.
14. 14.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado además porque el iraiamiento por rnicroondas se realiza en un secador de filtro sobre la - torta de filtro húmeda resultante de la cristalización del solvato.
15. 15.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado .además porque el solvente se recupera en un condensador.
16. 16.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado ademas-porgue el solvato es el-solvato de propan-2-ol o acetona.
17. 17.- El solvato de clorhidrato de paroxetina desolvatado obtenible por medio de un procedimiento de conformidad .con cualquiera de Jas reivindicaciones 1 a 15.
18. 18.- Un método para tratar y/o prevenir cualquiera de dichos trastornos u otros, administrando una-cantidad -efectiva y/o profiláctica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 a un paciente que lo necesite.
19. 19.- Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de cualquiera de los trastornos u otros, que comprende una mezcla de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 con un portador farmacéuticamente aceptable.
20. 20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 en la fabricación de un fármaco para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos u otros. .