KR20010033317A - 파록세틴 염산염의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 제조 방법은 프로판-2-올과 효과적인 공용매의 혼합물 중에 파록세틴 염산염의 용액을 형성하고, 이 용액으로부터 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 결정화시키는 것을 포함한다.

Description

파록세틴 염산염의 제조 방법 {Process for the Preparation of Paroxetine Hydrochloride}

항우울성과 항파킨슨 특성을 갖는 의약품이 미국 특허 제3912743호 및 동 제4007196호에 기재되어 있다. 개시된 것들 중 특히 중요한 화합물은 파록세틴, 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트란스 이성체이다. 이 화합물은 특히 우울증, 강박 장애 (OCD) 및 공황 장애의 치료와 예방을 위해 염산염으로서 치료에 사용된다.

파록세틴 염산염은 결정성 반수화물 (비참 그룹(Beecham Group)의 유럽 특허 공개 제EP-A-0223403호 참조)로서 및 다양한 결정성 무수물 형태 (스미스클라인 비참(SmithKline Beecham)의 국제 출원 공개 제WO96/24595호 참조)로서 문헌에 기술되었다. 국제 출원 공개 제WO96/24595호에서는 프로판-2-올과 같은 유기 용매를 사용하여 중간체 용매화물을 통한 형태 A 무수물의 제법을 기술하고 있다.

통상적으로 제조되는 경우 (무수 프로판-2-올로부터의 결정화), 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물은 교반성이 매우 불량하고, 단리, 세척 및 건조가 매우 어렵다. 이는 또한 진공 하 열처리에 의해 탈용매화시키기도 매우 어렵다. 국제 출원 공개 제WO96/24595호에서는, 통상의 건조 기법이 용매를 효과적으로 제거할 수 없는 문제를 생성물을 최종 건조시키기 전에 추가의 교체 단계를 제공함으로써 처리하였다.

본 발명은 프로판-2-올 및 공용매의 혼합물로부터 파록세틴 염산염을 결정화시키면 교반, 여과, 세척 및 건조시키기가 훨씬 더 쉬운 개선된 결정형을 생산한다는 발견에 기초한다. 놀랍게도, 열 처리에 의해 결정화의 용매를 제거하기가 더 쉬운 것이 또한 밝혀졌다.

본 발명은 제약 활성 화합물의 제조 방법과 이렇게 제조된 화합물의 치료에있어서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 신규 제조 방법과 파록세틴 염산염의 결정성 무수물 형태의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 프로판-2-올 및 효과적인 공용매의 혼합물 중에 파록세틴 염산염의 용액을 형성하고, 이 용액으로부터 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 결정화시키는 것을 포함하는 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

전형적으로, 효과적인 공용매는 프로판-2-올 중 파록세틴 염산염의 용액 중에 첨가되면 투명한 용액을 형성하며, 결정화 동안 경쟁하는 용매화물을 형성하지 않는 용매이다. 적합한 공용매는 톨루엔, 헵탄 및 헥산을 포함한다. 놀랍게도, 파록세틴 염산염의 톨루엔 용매화물이 존재할 수 있음에도 불구하고 톨루엔이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.

공용매 혼합물은 파록세틴 염산염을 첨가하기 전에, 또는 프로판-2-올 중의 파록세틴 염산염의 용액에 공용매를 첨가하여, 또는 효과적인 공용매 중의 파록세틴 염산염의 용액에 프로판-2-올을 첨가하여 형성할 수 있다. 바람직한 절차에서는, 파록세틴 염산염 제조의 마지막 단계를 효과적인 공용매 중에서 수행하며, 여기에 프로판-2-올을 본 발명에 따른 결정화를 위해 첨가할 수 있다. 예를 들면, 톨루엔이 공용매로서 사용되는 경우, 이를 선행 제조 단계에 편리하게 사용할 수 있다. 세척 및 산성화시킨 후, 부분적인 증발만이 필요하며, 이후 프로판-2-올을 첨가하고 결정화시킨다.

결정화는 가열된 용액을 냉각시키거나, 증발 또는 가열에 의해 용매를 제거하는 것과 같은 통상의 절차에 의해 개시시킬 수 있다. 본 발명의 절차에 따라 또는 국제 출원 공개 제WO96/24595호의 절차에 따라 제조된 결정성 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 접종핵을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.

파록세틴 염산염의 결정성 무수물은 프로판-2-올 용매화물을 가열하여 결합된 프로판-2-올을 제거함으로써 형성할 수 있다. 결과의 생성물은 바람직하게는 용매화된 용매를 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 더 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만으로 함유한다. 유리하게는, 결정성 생성물은 파록세틴 염산염의 형태 A 무수물이다.

본 발명의 결정성 파록세틴 염산염 생성물은 유럽 특허 공개 제EP-A-0223403호 또는 국제 출원 공개 제WO96/00477호에 기재된 바와 같이 치료를 위해 제형화할 수 있다.

본 발명의 파록세틴 생성물의 치료 용도는 알콜중독증, 불안증, 우울증, 강박증, 공황 장애, 만성 통증, 비만, 노인성 치매, 편두통, 이상 식욕항진증, 식욕부진증, 사회 공포증, 월경전 증후군(PMS), 사춘기 우울증, 발모광, 기분변조 및 약물 남용 (이하 "상기한 장애"로 부름)의 치료를 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한,

본 발명에 따라 제조된 파록세틴 염산염 무수물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 상기한 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물;

본 발명의 방법에 따라 제조된 파록세틴 염산염 무수물의 상기한 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도; 및

상기한 장애 중 하나 이상으로 고통받는 환자에게 본 발명에 따라 제조된 파록세틴 염산염 무수물의 유효량 또는 예방량을 투여하는 것을 포함하는 상기한 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명을 다음 실시예로 예시한다.

실시예 1

파록세틴 염산염 반수화물 (160 g)을 톨루엔 (250 mil)과 이소프로판올 (1000 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고 가열 비등시켰다. 용매를 증류시켜 제거하고 신선한 이소프로판올 (3×500 ㎖)로 교체하였다. 따라서, 비점은 81.2℃이었다. 추가로 용매를 부피가 약 1000 ㎖로 될 때까지 증류 제거하였다. 잘 교반한 혼합물을 약 70℃로 냉각시킨 다음, 헥산 (500 ㎖)을 서서히 첨가하여 57℃의 투명한 용액을 얻었다. 파록세틴 염산염 이소프로판올 용매화물의 접종핵을 첨가하였고, 결정화가 진행되는 동안 온도는 60℃로 증가하였다. 온도가 약 30℃로 떨어질 때까지 계속 교반한 다음, 생성물을 모으고, 필터 상에서 헥산 (2×500 ㎖)으로 세척하고, 주변 온도에서 진공 하에 건조시켰다.

수득량 171 g, NMR에 의한 이소프로판올 함량: 10.5% wt/wt.

실시예 2

(-)-트란스-4-(4-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-1-페녹시카르보닐피페리딘 (90 g)을 톨루엔 (1500 ㎖) 중 수산화칼륨 (8.5 g)과 함께 3시간 동안 환류에서 가열하고, 냉각시키고, 열수로 세척하고, 염산으로 산성화시키고, 진공 하에 대략 1/4 부피로 증류시켰다. 열 프로판-2-올 (2000 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 온도가 20℃에 도달할 때까지 격렬하게 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 2시간 더 교반한 후, 생성물을 여과하고, 프로판-2-올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 수득하였다.

실시예 3

파록세틴 염산염 반수화물 (122 g)을 톨루엔 (1000 ㎖)에 현탁시키고, 물을 제거하기 위한 딘 스탁(Dean ＆ Stark) 장치 하에 2시간 동안 가열 환류시켰다. 톨루엔 용액을 약 250 ㎖ 부피로 농축시켰으며, 이 때에는 여전히 유동성이었고 교반하기 쉬웠다. 가온 프로판-2-올 (1300 ㎖, 약 50℃)을 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였으며, 혼합물을 서서히 결정화하였지만 교반불가능하게 되지는 않았다. 약 30분 후, 추가량의 프로판-2-올 (300 ㎖)과 n-헵탄 (300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도 (약 20℃)로 냉각시키고, 추가로 30분간 교반하고, 여과하고 건조시켰다.

생성물 일부를 진공 하에 약 20℃에서 건조시켜, 조성비가 약 1:1인 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 얻었다.

생성물의 다른 일부를 진공 하에 65℃의 최종 온도에서 건조시켜, 약 1.6% 프로판-2-올을 함유하는 파록세틴 염산염을 얻었다. 대조용으로, 24시간 동안 진공 오븐 내에서 70℃에서 밤새 가열한, 통상적으로 제조된 용매화물 샘플은 4.1% 프로판-2-올을 함유하였다.

실시예 4

파록세틴 염산염 반수화물 (50 g)을 톨루엔 (500 ㎖) 중에 교반하면서 가열 환류시키고, 딘 스탁 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 용액을 약 40℃로 냉각시키고, 이소프로판올 (200 ㎖)로 희석하고, 주변 온도에서 결정화시켰다. 생성물을 모으고, 톨루엔으로 세척하고 40℃에서 건조시켜 파록세틴 염산염 이소프로판올 용매화물을 얻었다.

수득량 23 g.

Claims (7)

1. 프로판-2-올 및 효과적인 공용매의 혼합물 중에 파록세틴 염산염의 용액을 형성하고, 이 용액으로부터 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 결정화시키는 것을 포함하는, 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 공용매가 톨루엔, 헵탄 또는 헥산을 포함하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파록세틴 염산염 제조의 최종 단계를 공용매 중에서 수행하고, 여기에 결정화를 위해 프로판-2-올을 후속적으로 첨가하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조한 프로판-2-올 용매화물을 가열하여 결합된 프로판-2-올을 제거하는 것을 포함하는, 파록세틴 염산염의 결정성 무수물의 제조 방법.
5. 제4항에 따른 방법으로 제조된 파록세틴 염산염 무수물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
6. 제4항에 따른 방법으로 제조된 파록세틴 염산염 무수물의, 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도.
7. 장애 중 하나 이상으로 고통받는 환자에게 제4항에 따른 방법으로 제조된 파록세틴 염산염 무수물 유효량 또는 예방량을 투여하는 것을 포함하는, 장애의 치료 방법.