SK9242000A3 - Process for the preparation of paroxetine hydrochloride - Google Patents
Process for the preparation of paroxetine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- SK9242000A3 SK9242000A3 SK924-2000A SK9242000A SK9242000A3 SK 9242000 A3 SK9242000 A3 SK 9242000A3 SK 9242000 A SK9242000 A SK 9242000A SK 9242000 A3 SK9242000 A3 SK 9242000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- paroxetine hydrochloride
- propan
- solvate
- preparation
- paroxetine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy hydrochloridu paroxetínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutický aktívnej látky a použitia takto pripravenej látky v terapii. Osobitne sa tento vynález týka nového spôsobu prípravy chloridu paroxetínu - solvátu s propán-2-olom a jeho použitia na prípravu kryštalickej nehydrátovej formy hydrochloridu paroxetínu.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické produkty s antidepresívnymi a anti-Parkinsonovskými vlastnosťami sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Zvlášť dôležitá zlúčenina medzi opísanými látkami je paroxetín, (-)ŕrans izomér 4-(4'-fluórfenyl)-3(3',4'-metyléndioxy-fenoxymetyl)piperidínu. Táto zlúčenina sa používa pri terapii ako hydrochloridová soľ na liečbu a prevenciu okrem iného depresii, obsedantno kompulzívnej poruchy (OCD) a paniky.
Hydrochlorid paroxetínu bol opísaný v literatúre ako kryštalický hemihydrát (pozri EP-A-0223403 od Beecham Group) a ako rôzne kryštalické nehydrátové formy (pozri WO96/24595 od SmithKline Beecham). WO96/24595 opisuje prípravu formy A bezvodej látky cez medziproduktový solvát s organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad propán-2-ol.
Keď sa pripraví zvyčajným spôsobom (kryštalizáciou z bezvodného propán2-olu), hydrochlorid paroxetínu, solvátu s propán-2-olom, má veľmi slabé zmiešavacie vlastnosti, a je veľmi ťažké ho izolovať, premývať a sušiť. Takisto je veľmi ťažká desolvatácia tepelným opracovaním vo vákuu. V WO96/24595, problém toho, že bežné sušiace techniky sú neschopné efektívne odstrániť rozpúšťadlo bol vyriešený poskytnutím dodatočnej vytesňovacej fázy predtým, než bol produkt konečne vysušený.
Tento vynález je založený na zistení, že kryštalizácia hydrochloridu paroxetínu zo zmesi propán-2-olu a spolurozpúšťadla vytvára zlepšenú kryštalickú formu, ktorú možno oveľa ľahšie miešať, filtrovať, premývať a sušiť. Prekvapivo sa
-2tiež zistilo, že je ľahšie odstrániť rozpúšťadlo kryštalizácie pomocou tepelného opracovania.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu paroxetinu, solvátu s propán-2-olom, ktorý zahrnuje vytváranie roztoku hydrochloridu paroxetinu v zmesi propán-2-olu a účinného spolurozpúšťadla a kryštalizovanie hydrochloridu paroxetinu, solvátu s propán-2-olom, z roztoku.
Typicky účinné rozpúšťadlo je to, ktoré po pridaní roztoku hydrochloridu paroxetinu v propán-2-ole vytvára číry roztok, a ktoré nevytvára konkurenčný solvát počas kryštalizácie. Vhodné spolurozpúšťadlá zahŕňajú toluén, heptán a hexán. Prekvapivo sa zistilo, že toluén je zvlášť užitočný, napriek tomu, že môže existovať toluénový solvát hydrochloridu paroxetinu.
Zmes spolurozpúšťadla možno vytvoriť pred pridaním hydrochloridu paroxetinu alebo pridaním spolurozpúšťadla do roztoku hydrochloridu paroxetinu v propán-2-ole, alebo pridaním propán-2-olu do roztoku hydrochloridu paroxetinu v účinnom spolurozpúšťadle. Pri výhodnom spôsobe je posledná fáza prípravy hydrochloridu paroxetinu vykonaná v účinnom spolurozpúšťadle, do ktorého môže byť pridaný propán-2-ol na kryštalizáciu v zhode s týmto vynálezom. Ak je napríklad ako spolurozpúšťadlo použitý toluén môže byť obyčajne použitý v predchádzajúcom kroku. Po premytí a okyslení je potrebné len čiastočné odparovanie nasledované pridaním propán-2-olu a kryštalizáciou.
Kryštalizácia môže byť inicializovaná zvyčajnými metódami ako napríklad chladením zahriateho roztoku alebo odstránením rozpúšťadla vyparovaním alebo zahriatím. Môže byť výhodné pridať zárodky kryštalického hydrochloridu paroxetinu solvátu s propán-2-olom, pripravené metódou opísanou v tomto vynáleze alebo metódou z WO96/24595.
Kryštalický bezvodý hydrochlorid paroxetinu môže byť vytvorený zahriatím solvátu s propán-2-olom, čím sa odstráni viazaný propán-2-ol. Vyžaduje sa, aby výsledný produkt obsahoval menej ako 2 % hmotnostné solvatovaného rozpúšťadla, výhodne menej ako 1 % hmotnostné, výhodnejšie 0,5 % hmotnostného a zvlášť
-3výhodne menej ako 0,1 % hmotnostného. Výhodne je kryštalickým produktom forma A bezvodého hydrochloridu paroxetínu.
Kryštalický hydrochlorid paroxetínu, produkt tohto vynálezu, môže byť upravený pre terapiu, ako bolo opísané v EP-A-0223403 alebo W096/00477.
Terapeutické použitie paroxetínového produktu podľa tohto vynálezu zahŕňa liečbu: alkoholizmu, úzkosti, depresie, obsedantno kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, chronickej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, pred menštruačného syndrómu (PMS), adolescentnej depresie, trichotilománie, trudomyseľnosti a zneužívania chemikálií, nižšie uvádzané ako “poruchy.
Podľa toho, tento vynález tiež poskytuje:
farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu porúch obsahujúci bezvodý hydrochlorid paroxetínu pripravovaný podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič;
použitie bezvodého hydrochloridu paroxetínu pripraveného spôsobom podľa tohto vynálezu na výrobu liečiv na liečbu alebo prevenciu porúch; a spôsob liečby porúch, ktorý zahrňuje podávanie účinného alebo preventívneho množstva bezvodého hydrochloridu paroxetínu, pripraveného podľa tohto vynálezu, osobe trpiacej jednou alebo viacerými z týchto porúch.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid paroxetínu hemihydrát (160 g) bol suspendovaný v zmesi toluénu (250 ml) a izopropanolu (1000 ml) a zahriaty na teplotu varu. Rozpúšťadlo bolo odstránené destiláciou a nahradené čerstvým izopropanolom (3 x 500 ml). Teplota varu bola potom 81,2 °C. Ďalšie rozpúšťadlo bolo odstránené destiláciou až kým objem nebol asi 1000 ml. Dobre miešaná zmes sa nechala ochladiť na asi 70 °C, potom sa pomaly pridal hexán (500 ml), čím sa dosiahol číry roztok pri 57 °C. Pridali sa zárodky hydrochloridu paroxetínu, izopropanolového solvátu, a ako prebiehala kryštalizácia teplota vzrástla na 60 °C. Miešanie pokračovalo, až kým
-4teplota neklesla na približne 30 °C, potom bol produkt odobratý, premytý na filtri s hexánom (2 x 500 ml) a vysušený za vákua pri teplote okolia.
Výťažok bol 171 g, obsah izopropanolu podľa NMR: 10,5 % hmotnostných.
Príklad 2 (-)-Tra/7S-4-(4-fluórfenyl)-3-(3',4'-metyléndioxyfenoxymetyl)fenoxykarbonylpiperidín (90 g) sa zahrieval s hydroxidom draselným (8,5 g) v toluéne (1500 ml) pod refluxom počas 3 hodín, ochladil, premyl sa horúcou vodou, okyslil kyselinou chlorovodíkovou a oddestiloval sa na približne jednu štvrtinu množstva za vákua. Pridal sa horúci propán-2-ol (2000 ml) a zmes sa pomaly ochladila za silného miešania, až kým teplota dosiahla 20 °C. Po ďalšom 2 hodinovom miešaní sa produkt odfiltroval, premyl s propán-2-olom a vysušil za vákua, čím sa získal hydrochlorid paroxetínu, solvát s propán-2-olom.
Príklad 3
Hydrochlorid paroxetínu hemihydrát (122 g) bol suspendovaný v toluéne (1000 ml) a 2 hodiny sa zahrieval refluxovaním v Deanovom a Starkovom prístroji na odstránenie vody. Roztok bol skoncentrovaný na približne 250 ml množstvo, pričom bol ešte stále pohyblivý a ľahko miešateľný. Pridal sa teplý propán-2-ol (1300 ml pri asi 50 °C) a reakčná zmes sa prudko miešala; zmes pomaly kryštalizovala, ale nestala sa nemiešateľnou. Po približne 30 minútach bolo pridané ďalšie množstvo propán-2-olu (300 ml) a n-heptánu (300 ml) a zmes sa ochladila na teplotu okolia (približne 20 °C), miešala ďalších 30 minút, prefiltrovala a vysušila sa.
Jedna časť produktu bola vysušená za vákua pri približne 20 °C, čím sa získal hydrochlorid paroxetínu, solvát s propán-2-olom, v zmesi v pomere približne 1:1.
Ďalšia časť bola vysušená za vákua pri konečnej teplote 65 °C, čim sa získal hydrochlorid paroxetínu obsahujúci približne 1,6 % hmotnostného propán-2olu. Pre porovnanie, obvyklým spôsobom pripravená vzorka solvátu zahrievaná počas noci vo vákuovej piecke pri 70 °C počas 24 hodín obsahovala 4,1 % propán2-olu.
-5Príklad 4
Hydrochlorid paroxetínu hemihydrát (50 g) sa zahrieval pod refluxom miešaním v toluéne (500 ml) a voda sa odstránila použitím Deanovho a Starkovho prístroja. Roztok sa ponechal ochladiť na približne 40 °C, zriedil sa izopropanolom (200 ml) a nechal sa kryštalizovať pri teplote okolia. Produkt sa odobral, premyl toluénom a vysušil pri 40 °C, čím sa získal hydrochlorid paroxetínu, izopropanolový solvát.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy hydrochloridu paroxetínu, solvátu s propán-2-olom, v yznačujúci sa tým, že zahrnuje vytváranie roztoku hydrochloridu paroxetínu v zmesi propán-2-olu a účinného spolurozpúšťadla a kryštalizáciu hydrochloridu paroxetínu, solvátu s propán-2-olom z roztoku.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spolurozpúšťadlo zahrnuje toluén, heptán alebo hexán.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že posledná fáza prípravy hydrochloridu paroxetínu je uskutočnená v spolurozpúšťadle, do ktorého je neskôr pridávaný propán-2-ol na kryštalizáciu.
- 4. Spôsob prípravy kryštalického bezvodého hydrochloridu paroxetínu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zahriatie solvátu s propán-2-olom, získaného použitím ktoréhokoľvek spôsobu z predchádzajúcich nárokov, čím sa odstráni viazaný propán-2-ol.
- 5. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu porúch, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezvodý hydrochlorid paroxetínu pripravený spôsobom podľa nároku 4 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 6. Hydrochlorid paroxetínu pripravený spôsobom podľa nároku 4 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch.
- 7. Použitie bezvodého hydrochloridu paroxetínu pripraveného spôsobom podľa nároku 4 na výrobu liečiv na liečbu alebo prevenciu porúch.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9726907.0A GB9726907D0 (en) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Novel compounds |
PCT/GB1998/003836 WO1999032484A1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9242000A3 true SK9242000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=10823933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK924-2000A SK9242000A3 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1042318A1 (sk) |
JP (1) | JP2001526288A (sk) |
KR (1) | KR20010033317A (sk) |
CN (1) | CN1281448A (sk) |
AP (1) | AP2000001836A0 (sk) |
AU (1) | AU1769899A (sk) |
BG (1) | BG104604A (sk) |
BR (1) | BR9813638A (sk) |
CA (1) | CA2315066A1 (sk) |
EA (1) | EA200000689A1 (sk) |
GB (1) | GB9726907D0 (sk) |
HU (1) | HUP0004503A3 (sk) |
ID (1) | ID24733A (sk) |
IL (1) | IL136590A0 (sk) |
NO (1) | NO20003145L (sk) |
OA (1) | OA11635A (sk) |
PL (1) | PL341358A1 (sk) |
SK (1) | SK9242000A3 (sk) |
TR (1) | TR200001933T2 (sk) |
WO (1) | WO1999032484A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9919001D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9923439D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
NL1017421C2 (nl) | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
JP2005524656A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-08-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製 |
KR100672184B1 (ko) | 2004-09-21 | 2007-01-19 | 주식회사종근당 | 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0223403B1 (en) * | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
SK283608B6 (sk) * | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie |
CA2187128A1 (en) * | 1996-10-04 | 1997-06-26 | K. S. Keshava Murthy | New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride |
-
1997
- 1997-12-19 GB GBGB9726907.0A patent/GB9726907D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-18 BR BR9813638-0A patent/BR9813638A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 CN CN98811920A patent/CN1281448A/zh active Pending
- 1998-12-18 ID IDW20001158A patent/ID24733A/id unknown
- 1998-12-18 JP JP2000525421A patent/JP2001526288A/ja active Pending
- 1998-12-18 KR KR1020007006764A patent/KR20010033317A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 SK SK924-2000A patent/SK9242000A3/sk unknown
- 1998-12-18 HU HU0004503A patent/HUP0004503A3/hu unknown
- 1998-12-18 IL IL13659098A patent/IL136590A0/xx unknown
- 1998-12-18 TR TR2000/01933T patent/TR200001933T2/xx unknown
- 1998-12-18 WO PCT/GB1998/003836 patent/WO1999032484A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 AP APAP/P/2000/001836A patent/AP2000001836A0/en unknown
- 1998-12-18 PL PL98341358A patent/PL341358A1/xx unknown
- 1998-12-18 OA OA1200000182A patent/OA11635A/en unknown
- 1998-12-18 EA EA200000689A patent/EA200000689A1/ru unknown
- 1998-12-18 CA CA002315066A patent/CA2315066A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 EP EP98962563A patent/EP1042318A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-18 AU AU17698/99A patent/AU1769899A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-06-16 NO NO20003145A patent/NO20003145L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 BG BG104604A patent/BG104604A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0004503A2 (hu) | 2002-03-28 |
EP1042318A1 (en) | 2000-10-11 |
ID24733A (id) | 2000-08-03 |
EA200000689A1 (ru) | 2000-12-25 |
OA11635A (en) | 2004-11-22 |
AU1769899A (en) | 1999-07-12 |
BR9813638A (pt) | 2000-10-17 |
GB9726907D0 (en) | 1998-02-18 |
IL136590A0 (en) | 2001-06-14 |
WO1999032484A1 (en) | 1999-07-01 |
KR20010033317A (ko) | 2001-04-25 |
CN1281448A (zh) | 2001-01-24 |
TR200001933T2 (tr) | 2000-12-21 |
AP2000001836A0 (en) | 2000-06-30 |
CA2315066A1 (en) | 1999-07-01 |
HUP0004503A3 (en) | 2002-04-29 |
NO20003145D0 (no) | 2000-06-16 |
JP2001526288A (ja) | 2001-12-18 |
NO20003145L (no) | 2000-06-16 |
PL341358A1 (en) | 2001-04-09 |
BG104604A (en) | 2001-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5872132A (en) | Form of paroxetine hydrochloride anhydrate | |
SK9242000A3 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
EP1137636A1 (en) | Process for preparation of paroxetine maleate | |
EP1137646A1 (en) | Derivative of paroxetine | |
EP1100796B1 (en) | Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride | |
EP1135382A1 (en) | Method of producing paroxetine hydrochloride | |
MXPA00006040A (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
CZ20002256A3 (cs) | Způsob přípravy paroxetinhydrochloridu | |
CA2323896A1 (en) | Crystalline form of paroxetine | |
WO2001012623A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
EP1242378A1 (en) | Novel processes | |
EP1155016A1 (en) | Process for the production of paroxetine hydrochloride acetone solvate | |
US20020137938A1 (en) | Novel process | |
EP1408039A2 (en) | Mixed paraxetine propan-2-ol solvates | |
HU215599B (hu) | Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
US20010008940A1 (en) | Novel process | |
WO2000039122A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
WO2000039121A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
MXPA00009137A (es) | Forma cristalina de paroxetina | |
WO2000039123A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
EP1133492A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride |