HU215599B - Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU215599B
HU215599B HU9502113A HU9502113A HU215599B HU 215599 B HU215599 B HU 215599B HU 9502113 A HU9502113 A HU 9502113A HU 9502113 A HU9502113 A HU 9502113A HU 215599 B HU215599 B HU 215599B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
phenyl
compound
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU9502113A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73137A (en
HU9502113D0 (en
Inventor
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Maria Carmen Renones
Jean Paul Thenot
Alexander Wick
Original Assignee
Synthelabo Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo Sa. filed Critical Synthelabo Sa.
Publication of HU9502113D0 publication Critical patent/HU9502113D0/hu
Publication of HUT73137A publication Critical patent/HUT73137A/hu
Publication of HU215599B publication Critical patent/HU215599B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű vegyületek őptikailag tisztaenantiőmer főrmában vagy enantiőmer-keverék főrmában, a képletben R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú 1–19 szénatőmősalkilcsőpőrt, amely adőtt esetben egy kettős kötést is tartalmaz, 3–6szénatőmős ciklőalkil-csőpőrt, 3–6 szénatőmős ciklőalkil-met l-csőpőrt, adőtt esetben egy halőgénatőmmal szűbsztitűált fenilcsőpőrt,vagy egy adőtt esetben egy halőgénatőmmal szűbsztitűált fenil-metil-csőpőrt, szabad bázis vagy savaddíciós só főrmában. A találmány vőnatkőzik avegyületek előállítására szőlgáló eljárásra és a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgya új alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluorfenil)-metil]-piperidin-l-etanol-észterek, eljárás az előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek az I általános képlettel írhatók le, ahol
R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú 1-19 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy kettős kötést is tartalmaz, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy egy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenil-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetében legalább az egyik szénatom aszimmetriás; a vegyületek tehát előfordulhatnak optikailag tiszta enantiomerként vagy enantiomer-keverék formában. Ezenkívül a vegyületek lehetnek szabad bázis vagy addíciós só állapotban.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a II képletű ct-(4-klórfenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -etanolt egy (RCO)2O általános képletű anhidriddel vagy egy RCOC1 általános képletű sav-kloriddal reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, a jól ismert észteresítési reakciókörülmények közötti.
A kapott vegyületet savval reagáltatva a savaddíciós sót állítjuk elő.
A II képletű vegyület és enantiomerjei az EP-0109317 és az FR-2628740 számú szabadalmi leírásból ismertek.
Az EP 0109317 számú szabadalmi leírás (a megfelelő magyar szabadalom lajstromszáma: 190509) agyi ischémia-ellenes szereket ismertet, ezek közé tartozik a II képletű vegyület.
Az FR 2628740 számú szabadalmi leírás a II képletű vegyület enantiomeqei előállítását ismerteti.
Hasonló szerkezetű enantiomerek előállítását írják le az FR 2694555 számú szabadalmi leírásban is.
Az RCOC1 általános képletű sav-kloridok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a megfelelő savakból bármely ismert eljárással, például tionil-kloriddal való reagáltatással előállíthatók.
A következőkben néhány találmány szerinti vegyület előállítását a példákban részletesen is bemutatjuk. Az elemanalízisek, az IR- és NMR-spektrumok a kapott vegyületek szerkezetét igazolják.
A példák címében zárójelben szereplő számok a későbbi táblázatban szereplő számoknak felelnek meg.
1. példa (1. számú vegyület) (±)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidinl-etil-acetát-(E)-but-2-én-dioát (1:1)
250 ml-es lombikba 3,47 g (0,01 mól) (±)-a-(4klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -etanolt és 20 ml ecetsav-anhidridet helyezünk, majd a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Az anhidridfelesleget desztilláljuk, a maradékot 100 ml etilacetáttal felvesszük, és 3 n ammónium-hidroxid-felesleget adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és így 4,5 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tisztított frakciót etanolban feloldjuk, és a fümarátot ekvivalens mennyiségű fumársawal állítjuk elő.
A kapott vegyületet kétszer átkristályosítjuk etanolból, majd egyszer propán-2-olból, majd megszárítjuk, és így 0,89 g terméket kapunk. Olvadáspont: 164-165 °C.
2. példa (2. számú vegyület)
R-(-)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]piperidin-1 -etil-acetát ml-es lombikba 2,62 g (0,00753 mól) R-(-)-a(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -etanolt és 15 ml ecetsav-anhidridet helyezünk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, egy órán keresztül keveijük, majd ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Fehéres olajos termék képződik, amely azután megszilárdul. Ezt elválasztjuk, majd foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk, és így 2,77 g szilárd anyagot kapunk.
Ezt az anyagot propán-2-ólból átkristályosítjuk, majd megszárítjuk, 1,87 g balraforgató vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 73-74 °C.
[a]1 2 * *D5=-43,8° (c=1;CHC13).
3. példa (3. számú vegyület) (S)-(+)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]piperidin-1 -etil-acetát
Az előző példa szerinti eljárással 3,16 g (0,0098 mól) (S)-(+)-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin1-etanolból 2,35 g jobbraforgató vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont: 73-74 °C.
[a]2D5 = +42,0° (c = l; CHC13).
4. példa (5. számú vegyület) (±)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidinl-etil-undekanoát-(E)-but-2-én-dioát (1:1)
4,65 g (0,025 mól) undekánsavat egy lombikba helyezünk, hozzáadunk 3,5 g (0,03 mól) tionil-kloridot, és az elegyet olajfürdőn 60 °C-on 2 órán keresztül melegítjük.
A tionil-klorid-felesleget vákuumban desztilláljuk, a nyomokat toluolos desztillációval távolítjuk el, majd a maradékot jeges fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7 g (0,02 mól) (±)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluorfenil)-metil]-piperidin-l-etanol 50 ml piridinnel készített oldatát.
Az élénksárga színű elegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk.
g sűrű olajat kapunk, amelyet 25 ml etanolban feloldunk, hozzáadunk 1 g fumársavat, és az oldatot hideg helyen 2 órán át állni hagyjuk.
HU 215 599 Β
A kristályosodott anyaghoz 50 ml petrol-étert adunk, és 15 percig keverjük, majd a fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk. Propán-2-olból végzett átkristályosítás után 0,86 g kívánt vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 144-145 °C.
5. példa (9. számú vegyület) (±)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidinl-etil-(ciklopentán-acetát)-(E)-but-2-én-dioát (1:1)
250 ml-es kalcium-klorid-tartállyal ellátott lombikba 3,8 g (0,03 mól) ciklopentán-ecetsavat és 12 g (0,1 mól) tionil-kloridot helyezünk, majd cseppenként N-N-dimetil-formamidot adunk a keverékhez, és azt olaj fürdőn 60 °C-on 3 órán át melegítjük.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a tionil-klorid-felesleget desztilláljuk, és a nyomokat toluolos desztillációval távolítjuk el.
Világos színű olajat kapunk, amelyet 5 ml toluollal hígítunk, és az elegyet cseeppenként hozzáadjuk 3,47 g (0,01 mól) (±)-a-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-l-etanol 15 ml piridinnel készített oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a piridinnyomokat vizes desztillációval távolítjuk el, a maradékot vízzel és etilacetáttal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk etilacetáttal, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban desztilláljuk.
7,9 g olajos terméket kapunk, amelyet izopropil-éterrel előbb hidegen, majd forrásban kezelünk, a szerves fázisokat egyesítjük, a zavarosságot papíron való szűréssel eltávolítjuk, az izopropil-étert vákuumban desztillál10 juk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként izopropil-étert használunk.
3,14 g olajos terméket kapunk, amelyből etanolban egy ekvivalens fumársavval előállítjuk a fumarátot.
Ezt 25 ml propán-2-olból átkristályosítjuk, majd 15 megszárítjuk. Végül 1,94 g fumarátot kapunk. Olvadáspont: 146-147 °C.
A következő táblázatban néhány, találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai állandóit adjuk meg. Az „R” oszlopban a „cC5H9-” ciklopentil-csopor20 tót jelöl, a „4-F-C6H4-” pedig 4-fluor-fenil-csoportot jelöl.
A „só” oszlopban az azt jelzi, hogy a vegyület szabad bázis alakú, a „fűm” egy (E)-but-2-én-dioátot (1:1) (fümarát) jelöl, a „HC1” hidrokloridot (1:1) és az „ox.” etán-dioátot (oxalátot) jelöl (1:1).
I. táblázat
I általános képletü vegyületek
A vegyület száma R izomer só Op. (°C) [a]2D°(c=l)
1. ch3- (±) fűm. 164-165
2. CH3- R(-) - 73-74 -43,8° (CHClj)
3. CHj- S(+) - 73-74 +42,0° (CHClj)
4. CH3-(CH2)5- (±) fűm. 159-160 -
5. CH3-(CH2)9- (±) fűm. 144-145 -
6. (CHj)2CH- (±) fűm. 173-174 -
7. (CHj)jC- (±) fűm. 181-182 -
8. cC5H9- (±) fűm. 169-170 -
9. cC5H9-CH2- (±) fűm. 146-147 -
10. 4-F-C6H4- (±) fűm. 197-198 -
11. 4-F-C6H4-CH2- (±) HC1 195-196 -
12. CHj(CH2),6- (±) fűm. 115-116 -
13. CHj(CH2)16- R(-) fűm. 116-118 -28,9° (CHjOH)
14. CHj(CH2)16- S(+) fűm. 116-118 +26,7° (CHjOH)
15. císz-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7- (±) OX. 119-120 -
16. císz-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7- R(-) ox. 99-100 -27,5° (CHjOH)
17. císz-CHj(CH2)7CH=CH(CH2)7- S(+) ox. 99-100 +26,5° (CHjOH)
A találmány szerinti vegyületekkel kísérleteket vé- 55 geztünk, és így kimutattuk, hogy a vegyületek neuroprotektor és neurotróf hatásúak.
Megvizsgáltuk a vegyületek [3H]ifenprodil kötődést gátló hatását az NMDA receptor komplex poliaminjaira érzékeny modulátor helyeken patkányagykéreg-membránban. A vizsgálatot Schoemaker és munkatársai írták le, lásd Eur. J. Pharmacol. (1990), 176, 249-250.
150-230 grammos Sprague-Dawley hím patkányokat leölünk, az agykérget 20 térfogatrész jeges, 50 mmolos Trisz-HCl pufferban (pH=7,4; 0 °C) homo60 genizáljuk Ultra-Turax (Ikawerk) vagy Polytron (Kine3
HU 215 599 Β matica) márkanevű készülék segítségével. A homogenátumot kétszer mossuk centrifugálással 10 percig 45 000 g-vel, az üledéket friss pufferben újra szuszpendáljuk. A végső üledéket 20 térfogatrész ugyanilyen pufferban felvesszük.
A szuszpenzióból 100 μΐ-es alikvot mennyiséget inkubálunk 1000 μΐ végső térfogatban 1 nmolos [3H]ifenprodillal (fajlagos aktivitás 30-35 Ci/mmol) 120 percig 0 °C-on, 3 μηιοίοβ GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA) jelenlétében, a versengő anyag jelenlétében vagy anélkül.
Inkubálás után az elegyet 5 ml jeges, 50 pmolos Trisz-HCl pufferral (pH=7,4; 0 °C-on) hígítjuk, és a membránokat szűréssel nyerjük ki Whatman GF/B szűrőkön, amelyeket előzetesen 0,05%-os polietiléniminnel kezeltünk, és kétszer 5 ml jéghideg pufferral mostunk.
Meghatározzuk a 10 pmolos ifenprodillal kapott nem specifikus kötődést, az adatokat ismert eljárással analizáljuk, majd kiszámítjuk a CI50-koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a [3H]ifenprodil-kapcsolódást 50%osan gátolja.
Ebben a kísérletben a legaktívabb vegyületek CI50értéke 0,4 μτηοΐ körüli érték.
Ugyancsak megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek affinitását egy [3H]ifenprodil-kapcsolódási helyhez nem kapcsolódva NMDA receptorokhoz, amely bizonyos analógiákat mutat a σ2 helyekkel.
Hímnemű, 150-230 grammos Sprague-Dawley-patkányokat leölünk, majd az agykérget 4 °C-on homogenizáljuk 20 térfogatrész jéghideg, 50 mmolos, pH=7,4-es Trisz-HCl pufferral Ultra-Turax (Ikawerk) vagy Polytron (Kinematica) készülék segítségével. 10 percig 45 000 g-vel végzett centrifugálás után a felülúszót eltávolítjuk, és az üledéket még egyszer ugyanilyen körülmények között mossuk, majd a kiindulási puffertérfogatban újra szuszpenzióba visszük.
100 μΐ-es alikvot mennyiségű membrán szuszpenziókat 30 percig 37 °C-on inkubálunk 1 ml pufferban, amely tartalmazza a vizsgálandó vegyületeket és 0,5 nmol [3H]ifenprodilt. A nem specifikus kötődést 10 pmolos ifenprodil jelenlétében határoztuk meg. A kötődött radioaktivitást Whatman GF/B szűrőkön végzett szűréssel választjuk el, a szűrőket előzetesen 0,05%-os polietiléniminnel kezeljük, majd kétszer 5 ml jeges pufferral mossuk. Az eredményeket ismert eljárásokkal analizáljuk, és kiszámítjuk azt a koncentrációt, amely 50%-ban gátolja a [3H] ifenprodil kapcsolódását.
Ebben a vizsgálatban a legaktívabb vegyületek CI50értéke 0,04 és 0,4 μιηοΐ közötti.
Végül a találmány szerinti vegyületekkel elvégeztük egereknél a globális agyi ischémiás vizsgálatot. Az ischémiát szívmegállással váltjuk ki, amelyet magnézium-klorid gyors intravénás injektálásával indukálunk. Ebben a kísérletben a „túlélési időt” méljük, vagyis az intervallumot, amely eltelik a magnézium-klorid injektálásának pillanata és az egyes egereknél megfigyelhető utolsó légzőmozgás között. Ezt az utolsó mozgást tekintjük a központi idegrendszer utolsó működési jelének.
A légzés megállása körülbelül 19 másodperccel a magnézium-klorid injekció után következik be az összehasonlító egereknél.
Hímnemű egereket (Charles River CDI) vizsgálunk tízes csoportokban. A vizsgálat előtt az egerek tetszés szerint fogyaszthatnak ételt és italt. A túlélési időt 10 perccel a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális adagolása után mérjük. Kiszámítjuk a különbséget a vizsgálandó vegyületet kapott tízes egércsoportnál mért túlélési idő és a csak vivőfolyadékot kapott tízes egércsoportnál mért túlélési idő között.
A túlélési idő meghosszabbodását a találmány szerinti vegyület dózisának függvényében grafikusan ábrázoljuk féllogaritmikus görbén.
Ez a görbe lehetővé teszi az úgynevezett „három másodperces hatékony dózis” (DE3-) kiszámítását, vagyis azt a dózist mg/kg-ban, amely 3 másodperccel megnöveli a túlélési időt a kezeletlen összehasonlító egércsoporthoz képest.
Három másodperces túlélésiidő-növekedés statisztikusan szignifikáns és ugyanakkor reprodukálható.
Ebben a kísérletben a legaktívabb vegyületek DE3->értéke intraperitoneálisan adagolva körülbelül 3 mg/kg.
Az elvégzett vizsgálatok eredményeiből arra következtethetünk, hogy a találmány szerinti vegyületek neuroprotektor és neurotróf hatással rendelkeznek.
Ebből a hatásból az következik, hogy a vegyületek különféle neurológiai rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatók, ilyen rendellenességek például azok, amelyek ischémiás roham, szívleállás vagy légzésleállás, továbbá trombózis vagy agyi embólia, koponya- vagy gerincvelősérülés következtében lépnek fel. A találmány szerinti vegyületek használhatók ezenkívül agyi szenilitás, többszörös infarktus utáni elmezavar, érrendszeri eredetű elmezavar, sclerosis multiplex, olivo-pontocerebelláris atrófia és egyéb neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór, Pick-kór vagy Huntingtor-kór kezelésére.
A vegyületek használhatók perifériás idegi betegségek, például sérüléses, ischémiás, metabolikus, fertőzéses, alkoholos, orvosi eredetű vagy genetikus jellegű rendellenességek kezelésére, valamint a motoneuronokat megtámadó betegségek, például az izomsorvadásos oldalmerevedés és az izomsorvadások kezelésére.
Glaukómában szenvedő betegeknél használható a látóideg vagy a retina degenerálódásának megakadályozására.
Végül elképzelhető a vegyületek alkalmazása görcsös állapotban, migrén kezelésére, narkotikus fájdalomcsillapítókhoz való hozzászokás és/vagy függőségi állapotok kezelésére és hányás elleni szerként.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyedül vagy egyéb gyógyhatású anyagokkal, például trombolitikus hatású szerrel, például rekombináns plazminogén szövetaktivátorral együtt tromboembolikus típusú agyi infarktus kezelésére vagy egy olyan vegyülettel együtt, amely csökkenti az intraokuláris nyomást glaukóma kezelésére, vagy rákellenes szerrel együtt ez utóbbi mellékhatásainak (neuropátiák és egyebek) csökkentése érdekében.
HU 215 599 Β
Ebből a célból a vegyületek előfordulhatnak bármely olyan gyógyszerészeti formában, amely alkalmas enterális vagy parenterális adagolásra, megfelelő, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal együtt, például tabletta, drazsé, kapszula, lágy kapszula, kúp, tapasz, iható vagy injektálható oldat vagy szuszpenzió formában, amelyek annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy a hatóanyagból a napi 1 -1000 mg adagolást lehetővé teszik.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta enantiomer formában vagy enantiomer-keverék formában, a képletben
    R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú 1-19 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy kettős kötést is tartalmaz, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy egy adott esetben egy halogénatommal
    5 szubsztituált fenil-metil-csoport, szabad bázis vagy savaddíciós só formában.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-l10 etanolt egy (RCO)2O általános képletű anhidriddel vagy egy RCOC1 általános képletű sav-kloriddal reagáltatjuk, a képletekben R jelentése az 1. igénypontban megadott, és kívánt esetben a kapott vegyületet savval reagáltatjuk.
    15 3. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagot tartalmaz.
HU9502113A 1994-07-13 1995-07-12 Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU215599B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9408711A FR2722497B1 (fr) 1994-07-13 1994-07-13 Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502113D0 HU9502113D0 (en) 1995-09-28
HUT73137A HUT73137A (en) 1996-06-28
HU215599B true HU215599B (hu) 1999-01-28

Family

ID=9465359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502113A HU215599B (hu) 1994-07-13 1995-07-12 Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5620990A (hu)
EP (1) EP0692472A1 (hu)
JP (1) JPH0859616A (hu)
KR (1) KR960004322A (hu)
CN (1) CN1120038A (hu)
AU (1) AU695312B2 (hu)
CA (1) CA2153726A1 (hu)
CZ (1) CZ180795A3 (hu)
FI (1) FI953410A (hu)
FR (1) FR2722497B1 (hu)
HU (1) HU215599B (hu)
IL (1) IL114562A (hu)
NO (1) NO304427B1 (hu)
NZ (1) NZ272552A (hu)
PL (1) PL309589A1 (hu)
RU (1) RU95113144A (hu)
SK (1) SK88795A3 (hu)
TW (1) TW374084B (hu)
ZA (1) ZA955801B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046213A (en) * 1994-08-18 2000-04-04 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
ES2235368T3 (es) * 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
FR2628740B3 (fr) * 1989-04-12 1990-01-19 Synthelabo Procede de preparation des enantiomeres du (chloro-4 phenyl)-1 (((fluoro-4 phenyl)methyl)-4 piperidyl-1)-2 ethanol
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IL114562A (en) 1999-11-30
US5620990A (en) 1997-04-15
RU95113144A (ru) 1997-06-27
EP0692472A1 (fr) 1996-01-17
FR2722497A1 (fr) 1996-01-19
TW374084B (en) 1999-11-11
AU2492295A (en) 1996-01-25
SK88795A3 (en) 1996-02-07
HUT73137A (en) 1996-06-28
NZ272552A (en) 1996-06-25
HU9502113D0 (en) 1995-09-28
JPH0859616A (ja) 1996-03-05
NO952761L (no) 1996-01-15
CZ180795A3 (en) 1996-01-17
CA2153726A1 (en) 1996-01-14
KR960004322A (ko) 1996-02-23
CN1120038A (zh) 1996-04-10
NO952761D0 (no) 1995-07-12
FR2722497B1 (fr) 1996-08-14
NO304427B1 (no) 1998-12-14
IL114562A0 (en) 1995-11-27
FI953410A0 (fi) 1995-07-12
AU695312B2 (en) 1998-08-13
ZA955801B (en) 1996-04-25
PL309589A1 (en) 1996-01-22
FI953410A (fi) 1996-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68906801T2 (de) 1,4-disubstituierte piperidin-verbindungen.
KR20020093974A (ko) 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도
JPH08506823A (ja) アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用
CZ286109B6 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
JPS62192358A (ja) 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6004983A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US5250537A (en) 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives
US6063793A (en) Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidi nemethanol
US5846968A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters
HU215599B (hu) Alfa-(4-klór-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1-etanol-észter-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
DE69615845T2 (de) Polycyclische alkaloid-derivate als nmda-rezeptor-antagonisten
DD292913A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzothiopyranylamine
SK9242000A3 (en) Process for the preparation of paroxetine hydrochloride
DE69014256T2 (de) Benzopyran-Derivate.
EP0460358B1 (en) Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration
UA57859C2 (uk) СКЛАДНІ ЕФІРИ (+)-АЛЬФА-(2,3-ДИМЕТОКСИФЕНІЛ)-1-[2-(4-ФТОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-4-ПІПЕРИДИНМЕТАНОЛУ, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ДІЇ СЕРОТОНІНУ НА 5HT<sub>2A</sub> РЕЦЕПТОР, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ
FR2688504A1 (fr) Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ66598A3 (cs) Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
JPH0686428B2 (ja) ムスカリン受容体アンタゴニスト
DE69219121T2 (de) Karboxamido-(1,2n)-karbocyclo-2-aminotetralinderivate
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
BG65206B1 (bg) Естери на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорoфенил)етил]-4- пиперидинметанол, метод за тяхното получаване и приложението им като предшественици на 5ht2a рецепторния антагонист mdl 110,907
MXPA98002025A (en) Derivatives of phenol, pharmaceutical compositions that contain them and the use of mis

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee