UA57859C2 - СКЛАДНІ ЕФІРИ (+)-АЛЬФА-(2,3-ДИМЕТОКСИФЕНІЛ)-1-[2-(4-ФТОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-4-ПІПЕРИДИНМЕТАНОЛУ, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ДІЇ СЕРОТОНІНУ НА 5HT_2A РЕЦЕПТОР, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до складного ефіру (+) альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]-4- піперидинметанолу формули І , (I) де R являє собою С4-С20-алкіл, фармацевтичних композицій, способів отримання і способів використання вказаного ефіру, що має антагоністичну дію по відношенню до впливу серотоніну на 5НТ2А рецептор і корисні для лікування різних захворювань, таких, наприклад, як психічні розлади, такі як шизофренія.

Description

Опис винаходу

Сполука (ї)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол, також відома як МОЇ. 2100907, є могутнім антагоністом рецептора 5НТод, яка проходить клінічні випробування для лікування шизофренії. У. Рпагт. Ехр. Тпег. 277: 968-9881 (1996), включене в даний опис як посилання. Вказана сполука описана в патенті США Мо5134149, включеному в даний опис як посилання.

МОЇ. 100907 інгібує дію серотоніну на рецептор, і внаслідок цього придатний для лікування різних розладів.

Однак ця сполука може також діяти безпосередньо або непрямо, викликаючи при цьому терапевтичні ефекти, 70 відмінні від антагонізму 5НТ»а. Наприклад, в Еигореап дошгпаї! ої Рпаптасоіоду 273: 273-279 (1995) показано, що

МОЇ. 100907 викликає тонізуючий інгібуючий вплив на відтік допаміну в медіальну префронтальну дільницю кори головного мозку. Деякі застосування МОЇ. 100907 розкриті в патентах або патентних заявках. У патенті США Мо 5169096 заявлені сполуки мають загальну формулу, яка охоплює МІ 00907 і розкрита застосування для лікування нервово-психічної анорексії, варіантної стенокардії, синдрому Рейнауда, коронарного вазоспазму, 12 профілактичного лікування мігрені, серцево-судинних розладів, таких, як гіпертензія, периферичних судинних захворювань, тромботичних епізодів, кардіолегеневих загострень і аритмій, і анестезуючі властивості. Див. також патенти США Мо 4783471; 4912117 і 5021428, які є виділеними з патенту США Мо 5169096. Див. також патенти США Мо 4877798 (фиброміалгія), 4908369 (безсоння), 5106855 (глаукома), ЕР 319962 (стан тривоги), ЕР 337136 (екстрапірамідальна симптоматика), всі вони включені в даний опис як посилання.

М100907 був потім окремо заявлений в патенті США Мо 5134149, в якому заявлене застосування для інгібування дії серотоніну на 5НІ2 рецептори, лікування стану тривоги, варіантної стенокардії, нервово-психічної анорексії синдрому Рейнауда, кульгавості що перемежається, коронарного або периферичного вазоспазму, фіброміалгії, екстрапірамідальної симптоматики, аритмії, захворювань, пов'язаних з тромбозом, транзиторних ішемічних атак, залежності від наркотиків, психічних захворювань, таких, як с 29 шизофренія і манія. Див. також патенти США МоМо 5561144; 5700812; 5700813; 5721249, виділені з патенту США Ге)

Мо 5139149, і також патент США Мо 5618824 (нав'язливий компульсивний розлад) і РСТМИВ/02597 (депресивні розлади, що включають основний депресивний епізод і дистимію, а також біполярні розлади), безсоння і приступи апное у сні, як описано в патентній заявці Мо, включених в даний опис як посилання.

Метою даного винаходу є отримання нової сполуки, яка після введення вивільняє терапевтично ефективну о кількість МОЇ. 100907 протягом тривалого періоду часу. Тривалий період часу означає час більший, ніж дія ю одиничної дози МОЇ. 100907, і може продовжуватися протягом декількох днів, декількох тижнів, близько одного місяця і аж до приблизно від 6 до приблизно 8 тижнів, переважно від близько 2 тижнів до близько одного місяця. со

Є множина переваг при введенні одиничної дози сполуки пацієнту, дія якої продовжується протягом ча тривалого періоду часу. Це дозволяє уникнути проблем, рішення яких особливо важливе для пацієнтів, що 325 страждають від психічних розладів або що мають поведінкові реакції, які відносяться до шизофренії, о нав'язливому компульсивному розладу, депресії, стану тривоги, анорексії і залежності від наркотиків. Інша перевага включає відсутність типового коливання рівня ліків в організмі яке має місце при лікуванні з використанням багаторазового введення одиничних доз, внаслідок чого пацієнт відчуває підвищену « ефективність лікування при більш низьких концентраціях лікарського засобу. З 50 Хоч концепція приготування лікарських засобів тривалого вивільнення не є новою, не всі сполуки здатні с хімічно модифікуватися з отриманням при цьому нової сполуки, здатної при метаболізмі перетворюватися в

Із» активний інгредієнт з необхідною швидкістю і протягом необхідного періоду часу. Інші чинники відносяться до складності отримання композиції тривалого вивільнення, оскільки скріплення з білками і інші фізіологічні процеси можуть впливати на терапевтичну дію активного інгредієнта, див., наприклад. Віоспетіса! Рпагтасоіоду,

Мо), 36, Мо 10, рр. 1715-1722 (1987), включено в даний опис як посилання. Таким чином, хімічно модифікована і-й сполука повинна бути сумісною з фармацевтично прийнятним носієм і бути досить стабільною, щоб істотно не -і руйнуватися до перетворення в активний інгредієнт. Коротше кажучи, розробка технології приготування лікарського засобу тривалого вивільнення являє собою важку задачу з непередбачуваним рішенням. бо Суть винаходу. сл 20 Даний винахід відноситься до сполуки формули І:

Й Х зв Во осн, о Осн, іме)

М бо Ди

Е

65 Формула І де К представляє С у/-Соо алкіл, або до його стереоізомеру, або до його фармацевтично прийнятної солі.

Даний винахід також включає: фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій; спосіб інгібування дії серотоніну на 5НТ»оа рецептор, що включає введення сполуки формули І пацієнту, який в цьому має потребу; спосіб лікування хворобливого стану, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, причому хворобливий стан являє собою психічні розлади (включаючи шизофренію), нав'язливий компульсивний розлад, захворювання, пов'язані з тромбозом, 7/0 Коронарним вазоспазм, стан тривоги, нервово-психічну анорексію, синдром Рейнауда (Каупаца), фіброміалгію, екстрапірамідальні побічні ефекти, стан тривоги, аритмію, депресію, біполярну депресію, безсоння, приступи апное у сні, синдром Рейнауда або залежність від наркотиків; і спосіб отримання сполук, що включає взаємодію спирту структури (5), приведеної нижче, з галогенангідридом, ангідридом кислоти або карбоновою кислотою в присутності достатньої кількості відповідної основи.

Докладний опис винаходу.

Терміни, що використовуються в даному описі, мають наступне значення: а) "Фармацевтично прийнятна сіль" означає або кислотно-адитивну сіль або основно-аддитивну сіль основи, які можливо отримати для сполук, що є предметом даного винаходу, "Фармацевтично прийнятна кислотно-аддитивна сіль" включає будь-яку нетоксичну аддитивну сіль органічної або неорганічної кислоти і сполуки основного характеру, представленого формулою 1. Приклади неорганічних кислот, які утворять відповідні солі, включають хлороводневу, бромоводневу, сірчану і фосфорну кислоти і кислі солі металів, такі як моногідроортофосфат натрію і гідросульфат калію. Приклади органічних кислот, які утворять відповідні солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Прикладами таких кислот є оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, янтарна, глутарова, фумарова, яблучна, с об щавлева, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуолсульфокислота і сульфонові кислоти, такі як і) метансульфонова кислота і 2-гідроксиетансульфонова кислота. Можуть бути утворені солі моно-, або дикислот, і такі солі можуть існувати або в гідратованій формі, або, по суті, в безводній формі. Загалом, кислотно-аддитивні солі вказаних сполук більш розчинні у воді і різних гідрофільних органічних розчинниках і Ге!

Зо Які в порівнянні з відповідними формами вільної основи, звичайно, мають більш високі температури плавлення. "Фармацевтичне прийнятні основно-аддитивні солі" включають нетоксичні аддитивні солі сполуки формули (І) о або будь-якого її проміжного продукту з органічними або неорганічними основами. Прикладами є гідроксиди со лужних або лужноземельних металів, таких, як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак, і аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такий як метиламін, триметиламін і піколін. Вибір ї- відповідної солі може бути важливим для того, щоб складний ефір не гідролізувався. Критерії вибору ю відповідної солі добре відомі фахівцям в даній області.

Б) "Стереоізомери" представляють загальний термін для всіх ізомерів індивідуальної молекули, які відрізняються тільки по просторовій орієнтації атомів молекули. Цей термін включає ізомери дзеркального відображення (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери і ізомери сполук з більш ніж одним хіральним « Чентром, які не є дзеркальним відображенням один одного (діастереомери). з с с) "Алкіл" означає розгалужену або лінійну алкільну групу, що має певну кількість атомів вуглецю в алкільній групі, наприклад, С/-Сорд алкіл означає лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить чотири, з п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять атомів вуглецю або будь-які їх інтервали 45. С5-С20, С1-Ст15, Сз-Ст15, Св-Сів, і С7-Со, але не обмежується. с а) "Пацієнт" означає теплокровну тварину, наприклад, таку, як пацюк, миші, собаки, кішки, морські свинки, примати, такі, як люди.

Ш- е) Терміни "лікувати" і "лікування" означають пом'якшувати симптоми, усувати причину симптомів або о короткочасно, або зовсім, або попереджати або ослабляти вияв симптомів вказаних захворювань або станів.

ТУ) "Терапевтичне ефективна кількістьл означає кількість сполуки, ефективну для лікування вказаних о захворювань або станів.

Ге) 9) "Фармацевтичне прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, диспергатор, наповнювач, ад'ювант або інший матеріал, який змішують із сполукою, що є предметом даного винаходу, для того, щоб забезпечити отримання фармацевтичної композиції, а саме, дозованої форми, придатної для введення пацієнту. Одним з ов прикладів таких носіїв є фармацевтичне прийнятне масло, що звичайно використовується для парентерального введення.

Ф) Р) Термін "поновлюючий сон" означає сон, який забезпечує відпочилий стан при пробудженні; ка ї) Термін "порушення сну" означає безсоння і обструктивні приступи апное у сні;

Ї) Термін "безсоння" означає первинне безсоння і безсоння, пов'язане з іншими психічними розладами, і бор безсоння, викликане дією яких-небудь речовин;

К) Термін "первинне безсоння" означає трудності засинання, збереження сну або досягнення поновлюючого сну, які не викликані психічним розладом або фізіологічним впливом, зумовленим прийняттям або скасуванням яких-небудь певних речовин (що викликається речовинами). При використанні в даному описі цей термін також включає безсоння, пов'язане з порушенням циркадного ритму, яке означає безсоння внаслідок зміни 65 нормального режиму засинання і пробудження (зміщення режиму, реактивна затримка і т.ін); 1) Термін "безсоння, пов'язана з іншими психічними розладами" означає труднощі засинання, збереження сну або досягнення поновлюючого сну, які викликані основними психічними розладами, такими, як депресія, стан тривоги, шизофренія; т) Термін "безсоння, викликане дією речовин" означає труднощі засинання, збереження сну або досягнення поновлюючого сну, які викликані фізіологічним впливом, зумовленим прийняттям або скасуванням яких-небудь певних речовин, таких, як кофеїн, алкоголь, амфетамін, опіоїди, седативні засоби, снотворні засоби і транквілізатори; п) Термін "обструктивні приступи апное у сні" означає випадки, що повторюються, пов'язані з обструкцією верхніх дихальних шляхів під час сну і звичайно характеризується гучним хропінням або короткочасними 7/о ускладненнями дихання, які чергуються з епізодами тиші. (ї)- Ізомер А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу може бути отриманий по методах, описаних в патенті США Мо 5134149. Один з відповідних методів приведений нижче. с щі 6) (о)

ІФ) (ее) у

І в) - . и? 1 -і (ее) 1 іЧе) іме) 60 б5

НО осн. 70 осн.

Стадія А

М й сон (ю) пжнтннннгру

Етерифікація 2 1

Е осн ' зв осн сч осна осн. о

Осн. Осн, 0.8 - (5) (9 Стадія В ою с со н Ї ' " -

Ж що Хроматографія ою «

З (я) не с Е діастеромер їз» Е 3 4

Стадія С , і-й Ж -1 но -- (1 ОСЮ, со деолі осн

Гідроліз З с 50 « о) ку

Ф) іме) 5 60

Е

На стадії А схеми і, реакцію сіерифікації приводять між рацемічним альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|4-піперидинметанолом (структура 1) ії (ж)-ізомером альфа-метоксифенілоцтової кислоти (структура 2). Така етерифікація дає суміш діастереомерів, позначену як бо структура 3. Вказані діастереомери піддають хроматографії на силікагелі яка дозволяє розділити два діастереомери і виділити при цьому (ї,)-діастереомер, як показано на стадії В. На стадії С (і -)-діастереомер гідролізують, що приводить до отримання ()-ізомеру альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)-етил|-4-піперидинметанолу.

Реакцію етерифікації можна проводити, використовуючи методики, відомі в даній області техніки. Звичайно приблизно еквівалентні кількості рацемічного альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-("4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу і ()-ізомеру альфа-метоксифенілоцтової кислоти приводять в контакт в органічному розчиннику, такому, як метиленхлорид,

ТГФ, хлороформ або толуол, і кип'ятять із зворотним холодильником протягом часу, в інтервалі від 5 до 24 7/0 годин. Етерифікацію звичайно проводять в присутності еквівалентної кількості дициклогексилкарбодіїміда (ОСС) і каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину (ОМАР). Діастереомери, що утворилися можуть бути виділені фільтрацією дициклогексилсечовини і упариванням фільтрату.

Діастереомери потім піддають хроматографії на силікагелі яка дозволяє розділити (ж) і (-,5) діастереомери. Хроматографічне розділення можна провести по методиках, відомих в даній області техніки.

Одним з відповідних елюентів є суміш гексану і етилацетату в співвідношенні 1:1.

Отриманий (ї,-) діастереомер потім піддають реакції гідролізу яка приводить до отримання (н-У-енантіомеру альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу. Гідроліз проводить, приводячи в контакт діастереомер з лишком основи, такої, як карбонат калію, у водному спиртовому розчині.

Гідроліз проводить при температурі від близько 15 до близько 30"С протягом часу, в інтервалі від 2 до 24

ГОДИН. Отриманий (х)-ізомер альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфеніл) етил|-4-піперидинметанолу може бути потім виділений розбавленням водою і екстракцією метиленхлоридом. Потім отриману сполуку очищають перекристалізацією з системи розчинників, такої, як циклогексан/гексан або етилацетат/гексан.

Способи отримання початкових сполук у відповідності зі схемою реакцій 1 відомі в даній області техніки.

Наприклад, в патенті США Мо 4783471 повідомляється про те, яким чином отримують рацемічний с ов альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)-етил)-4- піперидинметанол. Вказаний патент включений в даний опис як посилання. У прикладах Мо 1 і Мо 2 даної заявки також показані відповідні способи. Альтернативно, о рацемічний альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-рторфеніл)етил|-4- піперидинметанол може бути отриманий таким чином. Спочатку 4-гідроксипіперидин піддають реакції М-алкілування з п-фторфенілетилбромідом, що приводить до отримання 4-гідрокси-1-І2-(4-фторфеніл)етил|піперидину. Дану сполуку бромують, використовуючи Ге! зо РАзРОВГ», і отримують 4-бром-1-(2-(4-фторфеніл) етилі| піперидин. Отриману сполуку приводять у взаємодію з

Ма, з отриманням реактиву Грін'яра, який потім реагує з 2,3-диметоксибензальдегідом з утворенням необхідного о продукту - (х)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-І(2-(4- фторфеніл)етил|-4- піперидинметанолу. (8) Ізомер (оз альфа-метокси-фенілоцтової кислоти відомий в даній області техніки. ча

Схема ЦП

Іс) оно осн ч

З Ж -в з» (8С0) 20 або основа , М 2 або

В й СОон 1 - Е 9 (ее) сі о)

Ф АХ ко осн, осн,

Ф) г) М 6о ди

Е

ФОРМУЛА І бо На схемі ІІ Х означає хлор або бром, причому хлор є більш переважним, і К має значення, які вказані вище.

На даній схемі реакцій показано, яким чином здійснюють безперервне отримання сполуки формули І з спирту (5).

Спирт (5) взаємодіє з галогенангідридом (КС(О)Х), КСО»ОН або ангідридом кислоти (КСО)2О в присутності достатньої кількості відповідної основи. Відповідна основа представляє основу, в присутності якої можливе утворення складного ефіру з галогенангідриду або ангідриду кислоти. Прикладами відповідних основ є триалкіламіни, пірідин, такий, як диметиламінопіридин, діїзопропіламіни, М-метилморфоліни, причому переважним є триетиламін. Достатня кількість вказаної основи може бути встановлена фахівцем в даній області, ця кількість, в присутності якої можливе утворення сполуки формули |.

Переважно основу додають до спирту (5) і отриману суміш додають по краплях до галогенангідриду або /о ангідриду кислоти у відповідному розчиннику. Прикладами відповідних розчинників є хлороформ, метиленхлорид або толуол, всі з них легко доступні, переважним є хлороформ.

Температура реакції може знаходитися в інтервалі приблизно 0-25"С. Реакційну суміш можна перемішувати для поліпшення проходження реакції протягом від декількох годин до протягом ночі. Для прискорення проходження реакції може бути доданий каталізатор, наприклад, 4-диметиламінопіридин або подібний.

Початкові сполуки для отримання галогенангідриду (КСОХ) легко доступні фахівцям в даній області.

Наприклад, компанія "Аїагісн Спетіса| сотрапу" надає стеароїлхлорид, гептадеканоїлхлорид, пальмітоїлхлорид, міристиноїлхлорид, ізовалерілхлорид, валерілхлорид, гексаноїлхлорид, гексаноїлхлорид, гептаноїлхлорид, сжталоїлхлорид, нонаноїлхлорид, деканоїлхлорид, ундеканоїлхлорид або додеканоїлхлорид. Що стосується тих галогенангідридів, які не є легко доступними, то фахівець в даній області може синтезувати необхідний го галогенангідрид. Наприклад, карбонову кислоту можна змішати з галогенідним донором для отримання необхідного галогенангідриду. Одним з прикладів може бути представлене змішення карбонової кислоти (0,17моль), метиленхлориду (ббОмл) і диметилформаміду (0,5мл) в атмосфері азоту. Потім додають оксалілхлорид (0,2моль) протягом приблизно 5 хвилин при перемішуванні. Перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин і випаровують розчинник у вакуумі, отримуючи галогенангідрид. с

Інший метод полягає в тому, що розчиняють карбонову кислоту (1Оммоль) в метиленхлориді (5Омл).

Охолоджують до 0"С, вміщують в атмосферу азоту і додають по краплях тіонілхлорид (11ммоль). Перемішують і) при кімнатній температурі протягом декількох годин, випаровують летючі продукти у вакуумі і отримують галогенангідрид. Карбонові кислоти легко доступні або можуть бути легко синтезовані фахівцями в даній області.

Початкові речовини для отримання ангідридів кислот (КСО) 20 легко доступні фахівцям в даній області. Ге! зо Наприклад, компанія "АїІагісп Спетіса! сотрапу" надає бутановий ангідрид, ізобутановий ангідрид, валеріановий ангідрид, 2,2-диметилглутаровий ангідрид і фталевий ангідрид. Альтернативно, ангідриди кислот можуть бути що) отримані способами, добре відомими в даній області. со

Початкові матеріали для отримання ангідридів кислот (КСО) 50 легко доступні або можуть бути отримані способами, добре відомими в даній області. Наприклад, див. Аймапсей Огдапіс Сііетівігу, Кеасііпв, в.

Меспапізіпв, апа бігисіцге, 4(й ейд., допйп УМПеу 5 Бопв, "Мем ХогкК 1992, приведене в даному описі як посилання. ю

Компанія "АїІагісй Спетіса! сотрапу" також надає ізовалеріанову кислоту, валеріанову кислоту, третбутилоцтову кислоту, 2,2-диметилбутанову кислоту, 2-етилбутанову кислоту, гексанову кислоту, З-метилвалеріанову кислоту, 4-метилвалеріанову кислоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, 2-пропіллплентанову кислоту, нонанову кислоту, деканову кислоту, ундеканову кислоту, лауринову кислоту, тридеканову кислоту, міристилову кислоту, « пентадеканову кислоту, пальмітинову кислоту, гептадеканову кислоту, стеаринову кислоту, нонандеканову 7-3) с кислоту, ейкозанову кислоту, також як і інші кислоти, в яких радикал К включає від чотирьох до двадцяти алкільних груп. з Наступні приклади приведені для того, щоб додатково проілюструвати винахід. Однак вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм даного винаходу яким-небудь чином.

Приклад 1 - початкові речовини. с Приклад 1, стадії А-О, показує отримання початкової речовини (х)-альфа(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфеніл)етил)|-4- піперидинметанолу, структура 1, схема 1. ш- А) 1--2--4-ФТОРФЕНІЛ) ЕТИЛІ -4-ПІПЕРИДИНКАРБОКСАМІД

Го! Готують розчин гексагідроізонікотинаміду (10,9г, 85,Оммоль), 2-(4-фторфеніл)етилброміду (15,7мг, 5о 77 Зммоль) і К2СОз (2,3г, 167 ммоль) в ДМФ (280мл) і перемішують в атмосфері аргону при температурі 90-9570 о протягом ночі. Охолоджений розчин концентрують до отримання білої маслянистої твердої речовини. Речовину

Ге) розподіляють між водою і СНоСі». Шари розділяють, водний шар екстрагують СНоСі». Об'єднані органічні шари двічі промивають водою, висушують (Ма5О)), фільтрують і упаривають до отримання маслянистої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовують з ЕЮАс і отримують 1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксамід у вигляді білого порошку, т. пл. 177-178" (з розл.

Елементний аналіз: обчислено для СМНі|оЕМ20: С, 67,18; Н, 7,65; М 11,19. Знайдено: С, 67,25; Н, 7,67; М, 11,13. (Ф, В). 4-ЦІАНО-1- (2- (4-ФТОРФЕІЛЕТИЛІПІПЕРИДИН ка До оксихлориду фосфору (25мл, 41,12г, 268ммоль), що перемішується і хлориду натрію (5,1г, 87,3ммоль) порціями додають 1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксамід (8,9г, З35,бммоль). Після додання всієї бо речовини розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Охолоджений розчин обережно вливають в розбавлений МН.АОН з метою розкладання РОСЬ. Водний розчин охолоджують до 0"С, після чого двічі екстрагують СНЬСТ». Об'єднані органічні шари сушать (Мо5О)), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому 8,1г маслянистої твердої речовини. Тверду речовину переганяють (т. кип. 150"С, О,1мм рт. ст.) і отримують прозоре безбарвне масло, яке затверджується. Дану речовину кристалізують з гексану і отримують 65 4-ціано-1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперидин у вигляді білих голок, т. пл. 47-48"С. Елементний аналіз, обчислено для СІНІ7ЕМ»: С, 72,39; Н, 7,38; М, 12,06. Знайдено: С, 72,62; Н, 7,49; М,12,12.

С) 1-(2-(4 -фторофеніл) етил | - 4 -піперидинкарбоксальдегід.

До розчину, що перемішується 4-ціано-1-(2-(4-фторофеніл)- етил)| піперидину (1,00г, 4,3ммоль) в ТГФ (20мл) в атмосфері аргону при 0"С за допомогою шприца додають гідрид діїізобутилалюмінію (СІВАЇ-Н) (4,бмл 1,0М

ВозчИн В ТГФ, 4,бммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додають 1095 водний розчин НОЇ (25мл) і отриманий розчин перемішують протягом З годин. Потім всю суміш виливають у 1095 водний розчин Маон (5Омл), після чого двічі екстрагують ефіром. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, висушують (Маз0О)), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому блідо-жовте масло. Масло піддають хроматографії на силікагелі, елююють Е(ОАс. Відповідні фракції об'єднують і упаривають, отримуючи /0 при цьому масло. Вказане масло переганяють (т. кип. 166"С, 005мм рт. ст.), отримуючи при цьому 1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксальдегіду у вигляді безбарвного масла. Елементний аналіз: обчислено для С412Ні8Е МО: С, 71,46; Н, 7,71; М, 5,95. Знайдено: С, 71,08, Н, 7,81; М, 5,86. 0) (5)-альфа (2, З-диметоксифеніл) -1- (2- (4-фторфеніл) етил) -4-піперидинметанол.

До розчину, що перемішується вератролу (0,93 г, б,/7/ммоль) в ТГФ (2О0мл) в атмосфері аргону при 0 /5 додають н-бутиллітій (2,7мл 2,5М розчину в гексані, 6,75ммоль). Після перемішування протягом 2,5 годин розчин охолоджують до -і8"С і за допомогою краплинної лійки обробляють 1-(2-(4-фторофеніл)етил)|-4-піперидинкарбоксальдегідом (1,30г, ббммоль)») в ТГФ (25мл). Видаляють охолоджуючу баню і перемішують розчин протягом 2 годин. Додають воду, розділяють шари, водний шар екстрагують ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, висушують (М4о50)), фільтрують і хроматографують на силікагелі, елююючи ацетоном. Відповідні фракції об'єднують і випаровують, отримуючи при цьому білу тверду речовину. Отриману речовину перекристалізовують з гексану і отримують рацемічний альфа(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфеніл)етил)-4- піперидинметанол у вигляді блискучих білих голок, т. пл. 126-127"С. Елементний аналіз, обчислено для С22Но9ЕМОЗ3: С, 70,75; Н, 7,56; М, 3,75. Знайдено:

С, 70,87; Н, 7,65; М, 3,68. с

Приклад 2 - Початкові речовини.

Приклад 2, стадії А-Е, ілюструє альтернативний спосіб отримання (х)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- і) фторфеніл)- етил|-4- піперидинметанолу, структура 1.

А) 1- (1, 1 -дим етил етил) -1, 4-піперидиндикарбонова кислота.

До 4-піперидинкарбонової кислоти (107,5 г, 832 ммоль), що перемішується в 1 н розчині Маон (40г Маон в Ге! зо ЗООмл Н2оО), і трет-бутанолу (1800мл) додають частинами ди-трет-бутилдикарбонат (200г, 91бммоль). Після перемішування протягом ночі розчин концентрують, і отриманий водний шар підкисляють водним розчином НОСІ. о

Вказаний підкислений водний шар З рази екстрагують ефіром. Об'єднані органічні шари промивають водою, со насиченим розчином солі, висушують (М9505), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому білу тверду речовину, яку перекристалізовують з суміші ЕфАс/гексан (З00О0мл/200мл), отримуючи при цьому ї- 1-41,1-диметилетил)- 1,4-піперидиндикарбонову кислоту у вигляді білих голок, т. пл. 147-149. ю

В) 1,1-диметиловий ефір 4-"«М-метокси-М-метилкарбоксамідо)-1-піперидиндикарбонової кислоти.

До розчину, що перемішується 1-(1,1-диметилетил)-1,4-піперидиндикарбонової кислоти (50,0г, 218ммоль) в безводному СНьСі» (500мл) в атмосфері аргону в двохлітровій колбі додають частинами 1,1-карбонілдіімідазол (38,9г, 240 ммоль). Після перемішування протягом 1 години в один прийом додають гідрохлорид «

М.О-диметилгідроксиламіну. Після перемішування протягом ночі розчин промивають двічі І Н НОЇ, двічі з с насиченим розчином Мансо», один раз насиченим розчином солі, висушують (МазО),) і упаривають, отримуючи . при цьому масло. Після перегонки отримують 1,1-диметиловий ефір и?» 4-(Н-метокси-К-метилкарбоксамідо)-1-піперидиндикарбонової кислоти у вигляді прозорого масла (т. кип. 120-140"С, 0 вмм рт. ст.)

С) 1,1-диметиловий ефір 4-(2,3-диметоксибензоїл) -1-піперидинкарбонової кислоти. с н-Бутиллітій (14,5мл 2,5М розчину в гексані, 36,3ммоль) додають за допомогою шприца до розчину, що перемішується вератролу (5,00г, 36,2ммоль) в ТГФ (5Омл, безводний) в атмосфері аргону при 0"С. Прибирають

Ш- баню з льодом і перемішують суміш протягом 90 хвилин. Суміш охолоджують до -78"С і обробляють

Го! 1,1-диметиловим ефіром 4-(М-метокси-М-метилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоти (9,20г, 33,8мМмоль) 5ор В ТГФ (50мл, безводний.) за допомогою шприца. Прибирають охолоджуючу баню з сухим льодом і ацетоном і о дають суміші досягнути кімнатної температури. Після перемішування протягом З годин додають насичений

Ге) водний розчин МН,СІ, і суміш перемішують протягом ночі. Розділяють шари і екстрагують водний шар ефіром.

Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, висушують (Ма95О)), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому жовте масло. Масло піддають хроматографії на силікагелі, елююють 2090 в ЕМОАс в гексані. Відповідні фракції об'єднують і упаривають, отримуючи при цьому жовте масло. Масло переганяють і отримують 1,1-диметилетиловий ефір 4-(2,3-диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти (т.

Ф) кип. 225-250", 0,05мм рт. ст.) у вигляді безбарвного масла. Елементний аналіз: обчислено для С 19Н27МОв: С, ка 65,31; Н, 7,79; М, 4,01. Знайдено: С, 65,04, Н, 7,92; М,4,11. р) 4 - (2, З -диметоксифеніл) - 4 -піперидинілметанон во 1,1-Диметиловий ефір 4-(2,3-диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти (7,75Гг, 22,2мМмоль) розчиняють в трифтороцтовій кислоті (5Омл, б5Оммоль) і перемішують протягом 45 хвилин. Отриманий розчин виливають в ефір (9О0Омл) і витримують протягом ночі. Після фільтрації отримують 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанонтрифторацетат у вигляді тонких білих голок, т. пл. 12376.

Елементний аналіз: обчислено для С 34НіоМОзСЕЗСОоН: С, 52,89; Н, 5,55; М, 3,86. Знайдено: С, 52,77, Н, бв5 262; М, 3,82.

Отриманий 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанонтрифторацетат розчиняють у воді, обробляють

Маон (1095 водний розчин) до лужної реакції і три рази екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, висушують (Ма5О)4), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому 4-(2,3-диметоксифеніл)-4- піперидинілметанон у вигляді масла.

Е) моногідрохлорид (2,3 -диметоксифеніл ) | 1 - | 2 - (4 -фторфеніл) етил | - 4 -піперидиніл) метанону

Готують розчин 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону (8,00г, 32,1мМмоль) і 2-(4-фторфеніл)етилброміду (6,52г, 32,1ммоль) в ДМФ (9Омл), обробляють К 2СО3 (7,0г, 50,7ммоль), перемішують і нагрівають до 807С в атмосфері аргону протягом ночі. Охолоджений розчин виливають в суміш 2/1 ЕоАс/голуол і води. Розділяють шари і екстрагують водний шар сумішшю 2/1 ЕЮАс/толуол. Об'єднані 7/0 органічні шари промивають 2 рази водою, 1 разів насиченим розчином солі, сушать (Ма9зО/), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому 11,0г масла. Отримане масло хроматографують на силікагелі, елююючи

ЕЮАс. Відповідні фракції об'єднують, концентрують, розчиняють в етилацетаті і обробляють сумішшю

НеСі/етилацетат. Моногідрохлорід (2,3-диметоксифеніл)|(1-(2-(4-фторфеніл) етил)|-4-піперидинил|метанону отримують у вигляді осадка, т. пл. 225-2277С (з розл.). Елементний аналіз: обчислено для С 22Н26ЕМОЗНСЇ: С, 7/5 84,78; Н, 6,67; М, 3,43. Знайдено: С, 64,44, Н, 6,73; М, 3,41.

Е) (99 - альфа- (2, З-диметоксифеніл) -І- (2- (4А-фторфеніл) етилі -4-піперидинметанол/

До розчину, що перемішується (2,3-диметоксифеніл)| щ(4-фторфеніл) етил|-4-піперидинметанону (6б,Ог, 16,2ммоль) в Меон (100мл) при 0"С додають в два прийоми Мавн, (1240Омг, 32,8ммоль) протягом 1 години.

Після перемішування протягом ночі розчин концентрують, отримуючи при цьому тверду речовину. Тверду 2о речовину розподіляють між водою і ефіром. Розділяють шари і екстрагують водний шар ефіром. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, висушують (Ма5О»), фільтрують і упаривають, отримуючи при цьому тверду речовину. Отриману тверду речовину хроматографують на силікагелі, елююючи ацетоном.

Відповідні фракції об'єднують і упаривають, отримуючи при цьому білу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовують з циклогексанону, отримуючи при цьому (ж)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- сч ов фторфеніл)етил)-4- піперидинметанол у вигляді білих голок, т. пл. 126-127"С. Елементний аналіз: обчислено для

С22НовЕМОз: С, 70,75; Н, 7,56; М, 3,75. Знайдено: С, 70,86, Н, 7,72; М, 3,93. і)

Приклад З - Початкова речовина.

Цей приклад ілюструє отримання спирту, структура 5.

Отримання ()-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфеніл) етил)|-4-піперидинметанолу Ге! зо А) Отримання діастереомерів

Розчин 3,90г (104ммоль) (х)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|-4- піперидинметанолу, о 1,74г (10,4ммоль) 5-(-)- альфа-метоксифенілоцтової кислоти, 2,15г (10,4ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодіїміду і со 0,1 г 4-диметиламінопіридину в хлороформі (75мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 17 годин, дають вихолонути до кімнатної температури і фільтрують. Фільтрат концентрують і хроматографують на колонці ї- зв З силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/гексан (1:1), отримуючи при цьому два діастереомери, КІ-0О110,2 ю (ТШХ ЕЮдАс/гексан, 1:1). Проміжні фракції повторно хроматографують для отримання додаткової кількості речовини. Вказані фракції з КТ-0,2 об'єднують і отримують один діастереомерний складний ефір, (к,)-(2,3- диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторофеніл)етил|-4-піперидиніл|Іметил-альфа-метоксибензолацетат.

В) отримання (х) -альфа- (2, З-диметоксифеніл) -1- (2- ( 4-фторофеніл) етилі| -4-піперидинметанолу «

До розчину 0,97г (1,9ммоль) вказаного вище діастереомерного ефіру, що перемішується, КГ-О0,2, в 25мМл з с метанолу додають 0,5г (3,бммоль) карбонату калію і 5,О0мл води. Після перемішування протягом 17 годин при . кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють водою і двічі екстрагують метилен-хлоридом. Об'єднані и?» екстракти промивають водою, насиченим розчином олії, сушать над Ма5зО). Після фільтрації фільтрат концентрують, отримуючи при цьому масло і кристалізують з 40мл суміші циклогексан/гексан (1:1), отримуючи при цьому (4)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етилі|-4- піперидинметанол, т. пл. 112-118, Іо о --13,92, -1 Приклад 4. со (-3-А-(2,3-Диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолдеканаоат. їй Й А АААМХ

Шо о осн, осн, о М юю Ди 60 Е

Суміш 49,0г (0,131моль) (ж)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолу, 500мл

СНеСЇз ії 16,0г (0,158моль) триетиламіну вміщують в трьохгорлу колбу місткістю ї1л, забезпечену мішалкою, термометром і краплинною лійкою, з постійним продуванням азотом. Додають розчин 27,4г (0,144моль) в5 деканоїлхлориду в 25мл СНСІз протягом 5 хвилин, підтримуючи температуру реакційної суміші 20-2576.

Отриманий розчин перемішують протягом двох годин при температурі 20-25"7С. Протікання реакції контролюють за даними ТШХ (суміш 5,95 метанол/ СНоСі»о; пластинки фірми "Мерк' боОБ-254; УФ (ї3-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|4- піперидинметанолу становить 0,23, Кї вказаної в заголовку сполуки - 0,55). До реакційної суміші додають додатково 2,8г (0,015моль) деканоїлхлориду (фірма "АІагісп") ії 1,6г (0,01бмоль) триетиламіну і продовжують перемішування протягом двох годин. Реакційну суміш розбавляють 500мл СН Сі» і промивають 250мл 595 К»СОз, 250мл НьО і 250мл насиченого розчину Масі.

Органічну фазу висушують над 500г Мо5з0О,у і відфільтровують. Осадок на фільтрі промивають 200 мл СЬ"СЬ.

Фільтрат концентрують при 40"С/5Отор, отримуючи при цьому масло.

Неочищену речовину очищають однократним хроматографуванням (колонка 14х29см, 2,035кг силікагелю 70. 230-400 міш). Неочищену речовину вводять в колонку, розчинивши в 75мл СН2Сі». Колонку елююють 24л суміші 1/4 ЕЮАс/ СЦСЬ, збираючи 24 фракції по Тл. Фракції з однорідними характеристиками за даними ТШХ об'єднують і концентрують при 35"С/5Отор, і далі при 707С/О,5тор протягом однієї години, отримуючи при цьому безбарвне масло.

Мас-спектроскопія (М--528)

Елементний аналіз.

Обчислено для СзоНавбЕОд (527,73): 72,8395С 8,7995Н 2,6595М

Знайдено: 72,2595С 8,88Н 2,6390М

Приклад 5 (3-А-(2,3-Диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолгексаноат о; руч с в нас о осн, (8) осн,

М Ф

Ди й

Е г)

До розчину, що перемішується 2,0г (5,37ммоль) (Ж-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфеніл)етил|)-4- - Ппіперидинметанолу в бмл сухого метиленхлориду додають 0,74мл (0,537г, 5,32ммоль) триетиламіну. Розчин (У охолоджують на бані з льодом, після чого шприцом додають 1,07 мл (5,89 ммоль) ангідриду гексанової кислоти.

Розчин перемішують протягом декількох хвилин при температурі крижаної бані, і дають можливість нагрітися до кімнатної температури. Потім до розчину додають ббмг (0,541ммоль) 4-диметиламінопіридину. Суміш « перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, виливають в суміш лід/вода/0,р5 М Маон, екстрагують ефіром, фільтрують, концентрують і отримують масло. Масло розчиняють в метиленхлориді і суміші 290 шщ с метанол/метиленхлорид, відповідно. Фракції, що містять чистий продукт, об'єднують і концентрують, отримуючи й при цьому масло, яке сушать протягом ночі при 607"С у високому вакуумі, отримуючи при цьому вказану в «» заголовку сполуку. Сполуку очищають за допомогою ТШХ. Дані 1Ч (КВг), ЯМР (СОСІ») і мас-спектроскопії (МН ю - 472) підтверджують передбачувану структуру. Елементний аналіз: с Обчислено для Со8НзвЕМОд: 71,31952 8,1295Н 2,9795М

Знайдено: 70,94 8,079Н 2,8890М -І о Приклад 6 (тУ-А-(2,3 -диметоксифеніл)-1 -(2-(4-фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолоктаноат й (9) о гони нас о осн, осн,

Ф) ! ю 0 Ак

Е

До розчину, що перемішується 2,0г (5,37ммоль) (ж)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторофеніл)етил|)-4- піперидинметанолу в бмл сухого метиленхлориду додають 0,74мл (0,537г, 5,32ммоль) триетиламіну. Розчин охолоджують на бані з льодом, після чого шприцом додають 1,75мл (5,89ммоль) ангідриду октанової кислоти. бо Розчин перемішують протягом декількох хвилин при температурі крижаної бані, і дають можливість нагрітися до кімнатної температури. Потім до розчину додають ббмг (0,541ммоль) 4-диметиламінопіридину. Суміш перемішують, промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт висушують (Ма»5О)), фльтрують і концентрують, отримуючи при цьому масло. Масло розчиняють в метиленхлориді і очищають хроматографією на силікагелі використовуючи для елюювання 190 і 12905 суміш метанол/метиленхлорид, відповідно. Фракції, що містять чистий продукт, об'єднують і концентрують, отримуючи при цьому масло, яке висушують протягом ночі при 60"С у високому вакуумі, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку. Сполуку очищають з допомогою ТШХ. Дані 14 (КВг), ЯМР (СОСІ5) і мас-спектроскопії (МНА-501) підтверджують передбачувану структуру. Елементний аналіз:

Обчислено для СзоНдоЕМОд: 7211902 8,4795Н 28095

Знайдено: 71,94 8,6395Н 2,839

Приклад 7 75 (у -А- (2, З-диметоксифеніл) -1- (2- (А-фторофеніл) етилі -4-піперидинметанол гексадеканоат. о; о осн,

Осн,

М

Е (8)

До розчину, що перемішується 2,00г (5,3бммоль) (ж)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторофеніл)етил|)-4- піперидинметанолу в бмл сухого метиленхлориду додають за допомогою шприца 0,7/бмл (5,4бммоль) триетиламіну, після чого розчин охолоджують на бані з льодом. До отриманого розчину додають 2,92 г (5/89 Ме. ммоль) ангідриду гексадеканової кислоти, після чого суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі ю 0"С. Реакційній суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища і додають б5мг (0,53бммоль) 4-диметиламінопіридину, після чого розчин перемішують протягом ночі в атмосфері азоту. со

Реакційну суміш виливають в 5Омл 0,5н розчину гідроксиду натрію і 5ХОмл діетилового ефіру. Спостерігається че утворення деякої кількості осадка, і отриману суспензію екстрагують метиленхлоридом. 325 Метиленхлоридний шар промивають водою і насиченим розчином солі, потім сушать над сульфатом натрію, о фільтрують і концентрують, отримуючи при цьому жовте масло. Масло розчиняють в метиленхлориді і очищають однократною хроматографією на колонці, заповненій силікагелем і метиленхлоридом, використовуючи для елюювання ту ж саму систему розчинників, послідовно, 195 і 2956 суміш метанол/метилен-хлорид,відповідно. «

Відповідні фракції об'єднують і концентрують, отримуючи при цьому жовте масло. Масло двічі сушать протягом З ночі при 602С у високому вакуумі, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку. Сполуку очищають з с допомогою ТШХ. Дані ГЧ (КВг), ЯМР (СОСІ») і мас-спектроскопії (МН - 612) підтверджують передбачувану "» структуру. Елементний аналіз: п

Обчислено для СодНзоЕМОд: 74,59950 9,5590Н 2,2995М

Знайдено: 74,3496С 9,А4595Н 2,2990М 1 -1 Приклад 8 (3-А-(2,3 -диметоксифеніл)-1 -(2-(4-фторфеніл)етил|-4-пшеридинметанол-2,2-диметилоктаноат. со о с 50

Фо ІЙ о осн, осн,

Ф) М іме) 60 Е 2- Гексен-1-мезилат отримують доданням М/М-дізопропілетиламіну (12,97, ОМ моль) до розчину транс-2-гексен-1-олу (10,0г, О,Тмоль) (фірма "АїІагісн") в ї00мл метиленхлориду. Метансульфонілхлорид (12,6г, 0О,11моль) в метиленхлориді (5Омл) додають по краплях до розчину при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш переносять в окрему ділильну лійку і промивають 1н розчином НОСІ (2 рази) і бо потім насиченим розчином МанНсСОз (2 рази). Розчин висушують над безводним МазО), фільтрують і концентрують у вакуумі при 40"С, отримуючи при цьому 2-гексен-1 -мезилат.

Нітрил 2,2-диметил-З-октенової кислоти отримують доданням 2-гексен- 1-мезилату (11,02г, О,О05моль) в ТГФ (100мл) до розчину, отриманого при доданні ізобутиронітрилу (3,7г, О0,005Змоль) в ТГФ (25мл) після обробки Ман (6095 в мінеральному маслі) (2,1г) 0,053 моль) в сухому ТГФ (5Омл). Отриману реакційну суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують і змішують з холодним етанолом (95965). концентрують у вакуумі для видалення розчинника. Після додання води (5Омл) суміш екстрагують діетиловим ефіром (З3х4О0мл). Екстракти промивають водою і потім насиченим розчином МасСі, сушать над Мазо,, фільтрують і концентрують, отримуючи при цьому нітрил 2,2-диметил-3З-октенової кислоти. 70 2,2-Диметил-З-октенову кислоту отримують доданням нітрилу 2.2-диметил-З-октенової кислоти (1,51г,

О,01моль) до розчину, отриманого з використанням 1590 Маон в суміші бутанол/Н ьо (2:3) (ЗОмл). Реакційну суміш перемішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 7 годин, охолоджують і підкисляють 1090 хлороводневою кислотою. Реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром, екстракт промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма5О,, фільтрують і концентрують, отримуючи при цьому 2,2-диметил-3-октенову /5 КИспоту. 2,2-Диметил-3-октанову кислоту отримують розчиненням 2,2-диметил-3-октенової кислоти (0,20г, 1,1ммоль) в абсолютному етанолі, в атмосфері Мо, використовуючи 1095 паладій на вуглеводі, з подальшим гідруванням протягом б годин. Каталізатор видаляють фільтруванням і отриманий фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи при цьому 2,2-диметилоктанову кислоту.

До розчину (ї)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолу (3,9г, 10,4ммоль), що перемішується в 7Омл метиленхлориду додають дициклогексилкарбодімід (2,15г, 10,4ммоль), 4-диметиламінопіридин (0,1г) і 2,2-диметилоктанову кислоту (1,70г, 10,4ммоль). Отриманий розчин перемішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин. Охолоджений реакційний розчин фільтрують і концентрують, отримуючи при цьому масло. Отримане масло хроматографують на силікагелі, елююють с ов сумішшю етилацетат/гексан (1:1). Збирають відповідні фракції, нагрівають (40"С) і концентрують при зниженому тиску, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку. і)

Приклад 9

Даний приклад ілюструє фармацевтичну композицію, що є об'єктом даного винаходу. У відповідну мірну судину місткістю 100мл вміщують 7Омл кунжутного масла, МЕ (фірма "Зідта"), 1,2г бензилового спирту, МЕ, і Ге! зо 014129 г (8)-А-(2,3-диметоксифеніл)- 1. -(2-(4-фторфеніл)етил)|-4-піперидинметанолдеканоату. До цього розчину додають необхідну кількість кунжутного масла МЕ, для того, щоб довести об'єм до 100мл, і перемішують до що) гомогенного стану. Цей розчин можна простерилізувати і розфасувати для парентеральних Ін'єкцій. со

Приклад 10

У даному прикладі описується поведінковий тест (антагонізм відносно ЮОіІ-індукованої поведінки), в. призначений для того, щоб ідентифікувати сполуки, які володіють антагоністичною активністю відносно 5НТ за ю рецепторів. Сполука, що є предметом даного винаходу і що використовується в даному тесті, являє собою (3-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторофеніл)етил|-4- піперидинметанолдеканоат - приклад 4 даного опису. 5-

НТ2А/2С-антагоніст (ОО НОЇ (1-(2,5-диметокси-4-йодфеніл)-2-амінопропан гідрохлорид) викликає декілька поведінкових реакцій, що піддаються кількісному визначенню у пацюків. Такі поведінкові реакції включають « "струшування" (швидкі струси головою і тілом, подібно тому, як обтрушується мокра собака), швидке з с постукування передніми лапами (швидке перебирання передніми лапами) і судорожні сіпання шкури (скорочення параспінальної мускулатури або стиснення шкури вздовж спини). 5- НТ2-антагоністи міансерин, ритансерин і з метисергід, також як і селективний 5НТ оа-антагоніст МОЇ 100907, показали в залежній від дози блокування поведінкових ефектів, характерних для ОЇ (Ргапгаїеїйї, 1990, Меийговсі. Геї 11: 74-80; УМУенНвівїп еї аї., 1996, Зос. Мецйговсі. Арв. 22: 481). Істотно, що лікарські препарати, що володіють 5НТ»2а антагоністичною с активністю, як вважають, характеризуються нетиповими антипсихотичними властивостями при використанні шизофренічними пацієнтами (Меїйгег еї аїЇ., 1989. ОРЕТ., 251:238-246), а також потенційною терапевтичною

Ш- активністю відносно ряду інших захворювань ЦНС, що включають депресію, дистимію і стан тривоги (5(егапекі к

Го! Соідрего, 1997, СМ5 Огидв, 7:399-409).

Методи. 1 Об'єкти дослідження і їх зміст.

Ге) Пацюків-самців лінії Зргадое-Оаулеу (180250г) розміщували по семеро в одну клітку і витримували протягом 1 тижня, для того, щоб тварини акліматизувалися у віварії, їжа і вода були вільно доступні. Температурний і світловий цикл (освітлення 12 годин включене, 12 годин вимкнено) підтримувалися автоматично. Окремі особі ов тестувалися один раз. Кожна група, що тестується містила сім тварин. Експерименти проводили в тій кімнаті у віварії, в якій містилися тварини.

Ф) Приготування лікарських препаратів і їх введення. ка (-3-А-(2,3-Диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолдеканосат (еквівалентне 120мг/кг МОГ. 100907) розчиняють в кунжутному маслі і вводять внутрішньом'язово окремим групам пацюків в "День 0" в об'ємі, бо Вівному бОомл/100г маси тіла. Для контролю деяким тваринам вводять тільки одне кунжутне масло. (х)- БОЇ! НС1 (З,Омг/кг, Тмл/кг маси тіла) розчиняють в дистильованій воді, використовуючи ультразвукову ванну, і вводять внутрішньочеревно у відповідні дні тестування.

Спостереження і оцінка поведінкових реакцій.

Пацюки, що отримали (У -А- (2,3-диметоксифеніл) -1- І2- (4- 65 фтор-феніл)етил|-4-піперидинментанолдеканоат, були тестовані відносно інгібування ЮО|-індукованої поведінки через 1, 5, 7, 14, 28 і 40 днів після одинарної внутрішньом'язової ін'єкції (-)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1

-(2--4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолдеканоата. Кожного пацюка тестували один раз. Відразу ж після ін'єкції БОЇ пацюків вміщували під поставлену вгору дном прозору пластикову клітку (28х25хХ25см), в якої вгорі знаходився чистий промокальний папір. За пацюками постійно пильно спостерігали протягом ЗО хвилин підготовлені спостерігачі (що не знали про обробку), для того щоб визначити наявність ОО|-індукованої поведінки (приступи "струшування", судорожного сіпання шкури, швидкого постукування передніми лапами), і потім повертали пацюків в їх житлові клітки. Пізніше пацюків використали для фармакокінетичних досліджень.

Частота вияву ЮО|-індукованої поведінки реєструвалася і потім підсумовувалася, для того щоб дістати єдину кількісну оцінку поведінки для кожної тварини. 70 Аналіз даних.

Визначали середню і стандартну помилку кількісних оцінок поведінки для кожної групи тварин. Середнє значення для кожної групи тварин, яких піддавали обробці, потім по окремості порівнювали із середнім значенням для контрольної групи, якій вводили тільки розчинник, використовуючи симплексний аналіз за дисперсійним критерієм (АМОМА), з подальшим розі-пос сортуванням згідно з Вопіегтопі/дипп. Відмінності між /5 трупами вважали статистичне значущими, якщо значення р були менш або рівні 0,05.

Результат.

Значне інгібування поведінки індукованої СОЇ! спостерігали протягом повних 28 днів. Дія переставала бути значною на 40-й день.

Приклад 11.

У даному прикладі описана абсорбція одиничної дози МОЇ 100907, наступна за введенням (3-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторофеніл)етил|-4-піперидинметанолдеканоату (в.м.), сполуки згідно з даним винаходом, протягом часу.

Пацюкам-самцям лінії Вістар, загальна кількість тварин дев'яносто, масою приблизно приблизно 150-200Гг, вводили внутрішньом'язово (т) -А- (2, З-диметоксифеніл) -1- (|2- (4-фторфеніл) етил/)-4- сч об Ппіперидинметанолдеканоат в кунжутному маслі (еквівалентне 120мг/кг МО. 100907) в "день 0". Пацюків анестезували внутрішньочеревне летальною дозою нембуталу і відбирали кров через З і 6 годин, і через різну і) кількість днів після введення дози (для кожної тимчасової і очки п - 5) в гепаринізовані контейнери. Зразки крові центрифугували протягом 30 хвилин при 5"С і приблизно 2700об/хв. Відбирали плазму і зберігали при -207С до початку дослідження. Зразки плазми аналізували відповідним методом ВЕРХ. У вказані тимчасові точки Ге! зо також відділяли мозок і зберігали при -80"С до початку дослідження методом ВЕРХ. Отримані результати приведені в таблиці 1. о с

Таблиця 1

Час (я4)-А-(2,3-диметоксифеніл)- 1 -(2-(4-фторфеніл) етил) (ї)-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл) - (Дні). -4-піперидинілметанол (нг/мл) -МО. 100907 етилІ|-4-піперидинілметанолдеканоат (нг/мл) - приклад 4 в (нг/мл)

Зо 0,125 21,48 58,00 54,18 13,33 юю 0,25 24,30 х7,65 53,79 17,13 1 32,00 10,48 54,08 х17,98 2 25,5928,90 21,61 х7,39 « дю З 25,АВжА,65 38,95 «5, 64 -о 4 31,82 510,22 52,02 12,92 с 6 32,84 к11,83 41,87 514,64 :з» 8 34,96 11,36 28,70 х9,16 12 19,89 х5,65 21,00 12,79 415 15 11,6756,18 52,36 к15,20 сл 19 6,3752,19 40,06 з 8,44 22 15,93 22,45 46,30 59,31 - 26 15,51 х7,15 38,92 59,35 о 29 13,22. БАБА 43,71 510,81 сл 50 41 9,88 «3,81 24,12 59,15 с Інтервал доз, в яких сполуки формули і виявляють здатність інгібувати дію серотоніну на 5НІ2 а рецептори можуть сильно варіюватися в залежності від конкретних захворювань або стану, що підлягає лікуванню, і його важкості, в залежності від пацієнта, препаративної форми, наявності інших хворобливих станів у пацієнта, а вв Також інших лікарських засобів, які можуть одночасно вводитися пацієнту. Як правило, сполука формули виявляють серотонін 5НТ оа-антагоністичні властивості в дозах в інтервалі від 0,001мг/кг маси тіла (Ф) пацієнта/день до 10Омг/кг маси тіла пацієнта/день. Препаративні форми тривалого вивільнення можуть містити г множину доз, в залежності від того, протягом якого часу відбувається вивільнення активного інгредієнта. Доза сполук даного винаходу, може бути визначена шляхом введення сполуки тваринам і оцінки кількості активного во інгредієнта в плазмі крові.

Сполуки даного винаходу можуть бути змішані з фармацевтично прийнятним носієм, який може бути введений найбільш переважним способом для того, щоб зробити можливим тривале вивільнення сполуки даного винаходу таким чином, щоб терапевтичне ефективна кількість сполуки (43-А-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу можна було доставляти пацієнту дб Протягом декількох днів або тижнів. Переважно, препаративна форма тривалого вивільнення включає сполуку формули І і фармацевтичне прийнятний носій для парентерального введення і представляє або водну суспензію, масляний розчин, масляну суспензію, або емульсію. Деякі масла, які можуть бути використані для внутрішньом'язового введення, представляють кунжутну, оливкову, арахісову, кукурудзяну, мигдалеву, бавовняну олію, масло земляного горіха або касторову олію, причому переважним є кунжутне масло. Також

Може бути доданий фармацевтично прийнятний консервант, такий, як бензиловий спирт. Препаративна форма тривалого вивільнення перевалено вводиться внутрішньом'язово або підшкірно, причому переважне внутрішньом'язове введення, хоч інші способи введення, такі, як пероральне введення, трансдермальне введення, уприскування в ніс і т.п. також можуть бути використані, якщо це відповідає потребам пацієнта.

Оскільки сполуки даного винаходу для досягнення необхідного терапевтичного ефекту вивільняють 70. 2-А-(2,3-диметоксифеніл)-1 | -12-(4-фторфеніл)етил)-4-піперидинметанол (активний інгредієнт) в організмі пацієнта, вказані сполуки можуть бути корисні у випадку усіх тих свідчень до застосування, в яких використовується вищезгаданий "активний інгредієнт". Деякі з цих свідчень до застосування були описані в опублікованих патентах, що приводять загалом відомості про "активний інгредієнт" (патент США Мо 4783471) або спеціально захищаючі "активні інгредієнти" (патенти США Мо 5134149, 5561144, 5618824 і РСТ/О597/02597), всі /5 Вони включені в даний опис як посилання. У цих документах описане застосування у випадку психічних розладів (включаючи шизофренію), нав'язливого компульсивного розладу, захворювань, пов'язаних з тромбозом, коронарним вазоспазмом, кульгавості, що перемежається, анорексії, пов'язаної з підвищеною збудливістю, синдрому Рейнауда, фіброміалгії, екстрапірамідальних побічних ефектів, стану тривоги, аритмії, депресії і біполярної депресії або залежності від наркотиків (наприклад, таких, як кокаїн, нікотин і т.ін). Деякі з цього свідчень розкриті в патентах, описаних вище, і в патентах США Мо 5561144, 5618824, 4877798, 5143149 і 5021428, всі вони включені вданий опис як посилання.

Психічний розлад в тому значенні, яке використовується в даному описі, представляє стан, при якому пацієнт переносить значні психічні порушення органічної і/або емоційної природи, що характеризуються деградацією особистості і втратою контакту з реальністю, що часто супроводяться маніями, галюцинаціями або с ов ілюзіями. Типові приклади психічних захворювань, які можна лікувати сполуками даного винаходу, включають шизофренію, подібні шизофренії розлади, шизоафективні стани, маніакальні стани, короткочасні психічні і) розлади, загальні психічні розлади, психічні розлади, невизначені спеціально, психічні розлади, викликані зловживанням лікарськими засобами. Див. Оіадпозвіїс апа (аїйізвіїсаї Мапиа! ої Мепіа! Оізогдегв5, 4 ед.,

Атегісап Рзуспіайгіс Аззосіайоп, включене в даний опис як посилання. У цей час вказаний вище "активний Ге! зо інгредієнт" проходить клінічні випробування при лікуванні шизофренії.

Пацієнти з нав'язливо-компульсивним станом (СО) не можуть виявляти нав'язливі, сумні думки або о уявленнями і не можуть відігнати від себе такі думки або уявлення. Оскільки ОСО характеризується недостатнім со "когнитивним замкненням" і метаболічною активністю, що відхиляється від норми, схематично пов'язаною з очним зовнішнім покривалом і апертурою, передбачають, що у пацієнтів з ОСО може виявлятися недостатність ї-

РРІ (передімпульсна загальмованість). Як було виявлено, вищезгаданий "активний інгредієнт" відновлює ю порушену РРІ. Див. Рзуспорпагтасоїоду 124: 107-116 (19960, К.А.Радіси, еї аїЇ, "НТ тоашіайоп ої ацайогу апа мівца! вепзогітоїог даййпдо: І. Ебесів ої 5НТ2а апіадопізї МОЇ 100,907 оп даівгиріоп ої воцпа апа дн ргеріизе іппібйоп ргодисейд Бу 5НТ адопіві іп УМівіаг гаїв."

Вищезгаданий "активний інгредієнт" також ефективний у випадку гострого тромбозу, особливо тромбозу « Коронарних артерій. Вказана сполука знижує швидкість агрегації тромбоцитів внаслідок незначних змін пе) с ендотеліального шару мережі судин і таким чином запобігає різкому утворенню патологічних тромбів. Див. патент США Мо 5561144, опис. ;» Стан тривоги, варіантна стенокардія, нервово-психічна анорексія, синдром Рейнауда і коронарний вазоспазм використовуються в даному описі в тому значенні, в як вони визначені в 27-ому виданні "Вогіапа Шивігаеай

Медісаї! Оісіопагу", приводиться як посилання. с Фіброміалгія являє собою хронічний хворобливий стан, при якому пацієнт страждає від множини симптомів, таких як, наприклад, широко поширені загальні м'язові болі в області хребта, ниючі болі, важкорухомість ш- ранками, порушення сну, яке може бути охарактеризоване як недостатність сну 4 стадії.

Го! Екстрапірамідальні побічні ефекти часто супроводять введення нейролептичних лікарських засобів, таких, як 5р Галоперидол і хлорпромазин. Пацієнт часто відчуває синдром типу синдрому Паркінсона, при якому пацієнти о відчувають м'язову ригідність і тремтіння. Інші пацієнти відчувають акатизію і гострі дистонічні розлади.

Ге) Вищезгаданий "активний інгредієнт" збільшує тривалість потенціалу дії тканини міокарда, збільшуючи період часу протягом якого тканина міокарда несприйнятлива до лікування, і згідно з класифікаційною системою Вогана

Вільямса (Машдпап У/Піатв) відносяться до класу ІІ антиритмічної активності.

Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування пацієнта від наркотичної залежності. Див.

Т. РЕ. Меегї, еї аЇ. Еийгореап Ддоигпа! ої Рпагтасоіоду 183: 1924, де 5НТ2а антагоністи інгібують дію як

Ф) алкоголю, так і кокаїну на моделі наркотичної залежності у гризунів. ка Інші моделі на тваринах, такі, як модель самостимулювання у гризунів, яка описана в: К. А. Егапк, еї аї,

Вепаміога! Мепгозсіепсе 101: 546-559 (1987), можуть бути використані для демонстрації здатності сполук даного бо винаходу виліковувати наркотичну залежність

Сполуки даного винаходу корисні для лікування пацієнтів з депресивними розладами і біполярними порушеннями. У виданні: Оіадповіїс апа 5іаййзвіїсаї Мапа! ої Мепіа! Оівогдеге (Тріга Едйоп) (ГОБМ-Ш-К"), включеному в даний опис як посилання, депресивні розлади визначені як основний депресивний синдром, дистимія і депресивний розлад МОЗ. Автори даного винаходу також включають в цю категорію епізоди 65 основного депресивного синдрому, включаючи хронічний тип, меланхолію і сезонні вияви. Біполярні порушення включають біполярні порушення, циклотимію і біполярні розлади МОБ.

Ознакою депресивного розладу є один або більше періодів депресії без попередніх або маніакального, або гіпоманіакального епізодів. Ознакою біполярної депресії є наявність одного або більш маніакального, або гіпоманіакального епізодів, що звичайно супроводяться одним або більш епізодом основного депресивного синдрому. Маніакальний або гіпоманіакальний епізод являє собою певний період часу, протягом якого переважаючий настрій є або підведеним, експансивним або роздратованим і існують асоціативні симптоми маніакального синдрому, визначені в ОЗМ-П. Розлад є досить важким і викликає значний занепад професійної і соціальної діяльності.

Основний депресивний синдром включає один або більше епізодів основного депресивного синдрому. Епізод 7/0 основного депресивного синдрому характеризується: (1) щонайменше п'ять з наступних ознак: пригнічений настрій, втрата інтересу до задоволень (ангедонія), значна втрата ваги або значне збільшення ваги, в тому випадку, якщо не дотримується дієта, безсоння або підвищена сонливість, психомоторна збудливість або загальмованість, втома або занепад сил, відчуття непотрібності або непомірної або неадекватної провини, зниження здатності роздумувати або концентрувати увагу, або думки, що періодично повторюються про смерть, /5 Включаючи самогубство; (2) не може бути встановлено, що органічний чинник ініціює і підтримує патологічне відхилення; (3) відсутні манії і галюцинації, щонайменше, протягом двох тижнів при відсутності виразних симптомів, пов'язаних з настроєм, (4) немає накладення, шизофренії, подібного шизофренії розладів, станів марення або психотичних розладів МО5.

Дистимія мас історію хвороби, що включає пригнічений настрій більше число днів в році протягом, 2о щонайменше, двох років, причому протягом перших двох років стан пацієнта не відповідає критеріям, що визначають епізоди основного депресивного синдрому. У дітей і підлітків пригнічений настрій може виявлятися як дратівливість. Також присутні, щонайменше, дві наступні характеристики: поганий апетит або переїдання, безсоння або підвищена сонливість, занепад сил або стомлюваність, занижена самооцінка, погана концентрація уваги, труднощі прийняття рішень або почуття безпорадності. Ці симптоми не накладаються на хронічні психічні сч г5 розпади, такі, як шизофренія або стан марення. Також не може бути встановлено, що патологічне відхилення ініційоване або підтримується органічними чинниками. і)

Є множина способів, що дозволяють показати, що сполука даного винаходу корисна для лікування депресивних розладів і біполярних порушень, таких, як моделі на тваринах. Див., наприклад, "АпітаІз Модеї!5 аз зітшацоп ої дергеззіоп" ру Раш! УмМіпег, ТІР5 12:131-136 (Аргї 1991); "Апітаіз Модеї5 ої Оергеззіоп: Ап ду зо Омегем" ру Рацші УУїпег, Рпагтас. Тег. 45:425-455 (1990), обидві ці роботи приведені в даному описі як посилання. Одна з таких моделей являє собою модель депресії при хронічному легкому стресі (СМ57). о

Модель СМ5 використовує м'які чинники, що викликають стрес, такі як позбавлення їжі і води, невеликі со температурні зміни, зміни сусідів по клітці і т. п. Протягом декількох тижнів впливи м'яких чинників, що викликають стрес, тварини (не піддані лікуванню) поступово зменшують споживання вельми переважного для - зв НИХ розчину сахарози, який їм продовжують давати протягом декількох тижнів після закінчення стресу. Ця ю знижена сприйнятливість до заохочення (розчин сахарози) відповідає ангедонії, симптому епізоду основного депресивного синдрому (див., наприклад. Вепаміогаї Ріпагтасої. 5: Зиррі. 71, р. 86 (1994), де використали модель СМ5 для оцінки дії літію, карбамазепіну і кетоконазолу; Рзуспорпагтасоіоду 93: 358-364 (1987), де модель СМ5 використали для оцінки трициклічного антидепресанта; Вепаміога! Рпагтасоіоду.5:344-350 (1994), « де модель СМЗ використали для оцінки інгібітора катехол-0-метилтрансферази). з с Наступні дослідження на моделі СМ5 проводили з використанням "активного інгредієнта" сполук даного винаходу (тут і далі "МОГ. 100907"), в порівнянні з відомою сполукою антидепресантом іміпраміном. ;» Пацюків-самців лінії Вістар приносили в лабораторію за два місяці до початку експерименту, в цей час вони важили приблизно 300 грамів. За винятком випадків, описаних нижче, їжа і вода були легко доступні,

Підтримували 12 часовий цикл освітлення/темрява (освітлення включали в 8 годин ранку) при температурі с 22276.

Спочатку тварин привчали споживати 1905 розчин сахарози; тренування складалося з восьми одпогодинних - базисних тестів, в яких сахарозу подавали в клітку, в якій постійно містилася тварина, після 14 годин

Го! позбавлення їжі і води. Споживання сахарози оцінювали, зважуючи в кінці тесту пляшки з розчином сахарози, які були заздалегідь зважені на початку тесту. Таким чином, контролювали споживання сахарози в аналогічних о умовах з тижневими інтервалами протягом всього експерименту.

Ге На основі даних, що представляють споживання сахарози в заключному базисному тесті, тварини були розділені на дві відповідні групи. Одна група тварин була піддана тривалому м'якому стресу протягом 9 наступних один за одним тижнів. Кожний тиждень режиму стресу складався з: двох періодів позбавлення їжі і в ВОДИ (12 і 14 годин), двох періодів в клітці, розташованій під кутом 45 градусів з горизонтальною поверхнею (12 ї 14 годин), двох періодів періодичного нічного освітлення (освітлення включали і включали кожні дві (Ф) години), двох 14-годинних періодів в забрудненій клітці (200мл води на підстилці з тирси), два 14-годинних ка періоди спареного мешкання, два 14-годинних періоди стробоскопічного освітлення низької інтенсивності (150 спалахів на хвилину). Вплив стресових чинників здійснювали безперервно протягом дня і ночі, по графіку, бо складеному згідно із законом випадку. Контрольні тварини містилися в окремій кімнаті і не мали контакту з тваринами, що зазнавали впливу стресових чинників. Контрольних тварин позбавляли їжі і води за 14 годин до початку кожного тесту з сахарозою, але в інший час в клітках, де містилися тварини, їжа і питво були легко доступні. На основі оцінки споживання сахарози пацюками після З тижневого стресу, як схильні до впливу стресових чинників, так і контрольні тварини далі були розділені на підгрупи (п-8), їі протягом подальших 65 п'яти тижнів ним щодня вводили розчинник (мл/кг, інтраперитонально, іміпрамін, 1ТОмг/кг, інтраперитонально) або МОЇ 100907 (0,002, 0,02 і 0,2мг/кг, перорально). Всі ін'єкції лікарських засобів здійснювали в кількості

1мл/1кг маси тіла. Лікарський засіб вводили в 10 годин ранку, а тест з сахарозою проводили через 24 години після останнього прийому лікарського засобу. Через п'ять тижнів введення лікарського засобу було закінчене, а через тиждень після скасування був проведений заключний тест з сахарозою. Вплив стресових чинників продовжувався протягом періоду лікування і скасування.

Отримані результати проаналізовані з використанням багаторазового аналізу дисперсії з подальшим

І 5О-тестом Фішера для рові пос порівняння середніх значень.

Тривалий м'який стрес спричиняє поступове зниження споживання 195 розчину сахарози, в останньому базисному тесті споживання сахарози становило приблизно 13 грам в обох групах. Після трьох тижнів стресу 7/0 Стиждень 0"), споживання знаходилося на рівні 12,4 (750,4) грама в контрольній групі, але знизилося до 7,2 (40,20) грама в групі тварин, схильних до впливу стресових чинників (р«0,001). Така відмінність між контрольною групою і групою тварин, схильних до впливу стресових чинників, що отримували розчинник, зберігалася на подібному рівні до завершення експерименту.

Іміпрамін не вплинув значним чином на споживання сахарози в контрольній групі тварин ІР(184)-0,364; МІ. 7/5 Однак лікарський засіб спричинив поступове підвищення споживання сахарози в групі тварин, схильних до впливу стресових чинників, ІР(184)-16,776; (р«е0,001)). Споживання сахарози в групі тварин, що отримували іміпрамін і схильних до впливу стресових чинників, значно зросло, після чотирьох тижнів лікування, починаючи відлік, з "тижня 0", і після п'яти тижнів лікування не спостерігалося значних відмінності між схильними до впливу стресових чинників тваринами і контрольними тваринами, що отримували лікарський засіб і розчин солі.

Споживання сахарози в групі тварин, що отримували іміпрамін ії схильних до впливу стресових чинників, залишалося на тому ж рівні протягом одного тижня після скасування прийому лікарського засобу.

МОЇ. 100907 не вплинув значним чином на споживання сахарози в контрольній групі тварин (ефект лікування:

Е(3168)-0,821; М5 взаємозв'язок отримана доза х тижня: Р(15168)-0,499; М5). У тварин, схильних до впливу стресових чинників, МОЇ 100907 поступово знімає СМ5-індукований дефіцит прийому сахарози, що приводить сч ов до значного ефекту лікування Р(3168)-22,567; (р0,001)) і характеристиці взаємозв'язку отримана доза х тижня (Р(5158)-1,5594 р-0,05). і)

У тварин, схильних до впливу стресових чинників, і що отримували дві більш високих дози МОЇ. 100907 (0,02 і О,2мг/кг) споживання сахарози значно підвищується в порівнянні з початковим (тиждень 0") після двох (0,02мг/кг) і трьох (0,2мг/кг)у тижнів обробки (р-0,03 і р-0,04, відповідно). Цей ефект зростає протягом Ге! зо наступних тижнів, і в кінці періоду прийому лікарського засобу (" тиждень 5") кількість розчину сахарози, що випивається вказаними тваринами порівнянна з кількістю сахарози, споживаної тваринами в контрольній групі, о яка одержує розчинник, і значно вище за кількість розчину сахарози, споживану тваринами, підданими впливу ду стресових чинників і які одержують розчинник (0,02мг/кг: р«е0,001, 0,2мг/кг: р-0,002).

У випадку найменшої дози, рівній О,002мг/кг, МОЇ. 100907 не впливає істотним чином на споживання сахарози в. зв протягом всього періоду лікування. Згодом, через п'ять тижнів після лікування споживання сахарози тваринами, ю схильними до впливу стресових чинників і що отримали вказану дозу, не відрізняється від споживання сахарози тваринами в контрольній групі, що отримувала розчинник (р-0,860) і значно нижче за кількість сахарози, споживаної контрольними тваринами, що отримували розчинник (р«0,001). Через один тиждень після припинення лікування споживання сахарози істотно не змінюється у всіх МОЇ 100907, що отримували « контрольних (0,002мг/кг: р-0,2, 0,02мг/кг: р-0,9, О,2мг/кг; р-0,4) і схильних до стресових впливів тваринних ств) с (0,002мг/кг: р-0,6, О,02мг/кг: р-0,8, О,2мг/кг: р--О,6). . Безумовно, клінічні випробування на людях також можуть бути використані для демонстрації корисності и? сполуки даного винаходу для лікування депресії, такої, як визначена згідно з класифікацією депресивних станів

Гамільтона "Арргеміаїей Натійп Рзуспіайгіс Каїїпд ЗсаІе ог Юергезвіоп". Ця класифікація включає ряд з 17

Категорій, за якими оцінюють людину, наприклад, пригнічений настрій, почуття провини, схильність до с самогубства, безсоння, стан тривоги, і т. п., для того щоб отримати бали, по яких медики визначають, страждає чи ні пацієнт від депресії. -І бо

Claims (19)

1. Формула винаходу с 50 Ге; 1. Сполука формули І: о) , ще осн, (Ф) суто іме) М й Ди Е де К являє собою С)-Сод-алкіл,

   б5 або його стереоізомер або його фармацевтично прийнятну сіль.
2. 2. Сполука за п. 1, в якій К являє собою Св-Сод-алкіл з нерозгалуженим ланцюгом.
3. 3. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (-)- ж -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолдеканоат; ()- хх -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолгексаноат; (т)- хх -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолоктаноат; ()- ж -(2,3-диметоксифеніл)-1-(І2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолгексадеканоат; ()- ж -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол-2,2-диметилоктаноат.
4. 4. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 71 в ефективній кількості і фармацевтично 7/0 прийнятний носій.
5. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, де К являє собою С о-алкіл з нерозгалуженим ланцюгом, і в якій фармацевтично прийнятний носій являє собою фармацевтично прийнятне масло, вибране з групи, що включає кунжутну, оливкову, арахісову, кукурудзяну, мигдалеву, бавовняну олію, масло земляного горіха і касторову олію.
6. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, де масло являє собою кунжутне масло.
7. 7. Спосіб інгібування дії серотоніну на 5НТ од рецептор, в якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 пацієнту, який в цьому має потребу.
8. 8. Спосіб за п. 7, де К являє собою Со-алкіл з нерозгалуженим ланцюгом.
9. 9. Спосіб за п. 7, в якому сполуку вводять внутрішньом'язово або підшкірно.
10. 10. Спосіб за п. 7, в якому сполуку вводять внутрішньом'язово, і інгібування дії серотоніну на ЗХНТод рецептор продовжується від приблизно 2 тижнів до приблизно одного місяця.
11. 11. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від одного або більше захворювань, вибраних з групи, що включає психічний розлад, шизофренію, біполярну депресію, депресію, стан тривоги, нав'язливий компульсивний розлад, звикання до наркотиків, коронарний вазоспазм, стенокардію і захворювання, пов'язані з с г утворенням тромбів, в якому вводять пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. і)
12. 12. Спосіб за п. 11, де К являє собою Со-алкіл з нерозгалуженим ланцюгом.
13. 13. Спосіб за п. 11, в якому сполуку вводять внутрішньом'язово або підшкірно.
14. 14. Спосіб за п. 11, в якому сполуку вводять внутрішньом'язово, і пацієнта лікують від приблизно 2 тижнів Ге! зо до приблизно одного місяця.
15. 15. Спосіб отримання сполуки формули І: о Д й Во осн, - ІС в) осн,

    М. « Й ди З с Е ч » І " де К являє собою С)-Сод-алкіл, або його стереоізомер або його фармацевтично прийнятну солі, в якому вводять у взаємодію спирт (5) сп? он осн, -1 : Осн, со М сло ди с Е 5 з галогенангідридом кислоти формули КС(О)Х, ангідридом кислоти формули (КСО)2О або карбоновою дв Кислотою формули КСО5БН, де К має значення, визначене вище, і Х являє собою хлор або бром, в присутності достатньої кількості відповідної основи для отримання сполуки формули |. Ф)
16. 16. Спосіб за п. 15, в якому Х являє собою хлор і К являє собою алкіл з нерозгалуженим ланцюгом. ка
17. 17. Спосіб за п. 15, де К являє собою Со-алкіл з розгалуженим ланцюгом і основа являє собою триетиламін.
18. 18. Спосіб за п. 15, в якому спирт (5) реагує з КСОХ, де К являє собою Со-алкіл з нерозгалуженим ланцюгом і бо Х являє собою хлор.
19. 19. Сполука за п. 1 як фармацевтично активна речовина. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і б5 науки України.