CN1160333C - 哌啶甲醇的酯和它们作为5ht2a受体拮抗剂mdl110907药物前体的用途 - Google Patents
哌啶甲醇的酯和它们作为5ht2a受体拮抗剂mdl110907药物前体的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1160333C CN1160333C CNB988142740A CN98814274A CN1160333C CN 1160333 C CN1160333 C CN 1160333C CN B988142740 A CNB988142740 A CN B988142740A CN 98814274 A CN98814274 A CN 98814274A CN 1160333 C CN1160333 C CN 1160333C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- application
- pharmaceutical composition
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 8
- HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N volinanserin Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 title description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 44
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 Oleum Gossypii semen Substances 0.000 claims description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 claims description 2
- 241001151122 Arachnis <moth> Species 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 22
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 22
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- KCDIWATZOVCVKI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCNCC1 KCDIWATZOVCVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZCHHRLHTBGRGOT-SNAWJCMRSA-N (E)-hex-2-en-1-ol Chemical compound CCC\C=C\CO ZCHHRLHTBGRGOT-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- PHGMUOJCQCLPBD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(F)C=C1 PHGMUOJCQCLPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMDUCJNISAIUSH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloct-3-enenitrile Chemical compound CCCCC=CC(C)(C)C#N WMDUCJNISAIUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 3-methylvaleric acid Chemical compound CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1OC ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical class C1CC(O)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 1-chlorotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCl RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(O)=O)=C1OC QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine Chemical class C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(Br)CC1 LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016344 Feeling of despair Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- HKEGTIWLBKXGPR-UHFFFAOYSA-N bromoethane fluorobenzene Chemical compound C(C)Br.FC1=CC=CC=C1 HKEGTIWLBKXGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ICDQUAGMQCUEMY-UHFFFAOYSA-N heptadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ICDQUAGMQCUEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEXCHYIGFUAPKW-UHFFFAOYSA-N methanol;piperidine Chemical class OC.C1CCNCC1 CEXCHYIGFUAPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N nonanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC(Cl)=O NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical class ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的酯，其中R是C4-C20烷基，还涉及药物制剂、制备和使用这些酯的方法。这些化合物拮抗血清素对5HT2A受体的作用，可用于治疗各种疾病，例如精神病，例如精神分裂症。
Description
技术领域
本发明涉及(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的酯，其制备方法及应用和包含它的药物。
背景技术
化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇已知也称MDL 100907，在精神分裂症的临床治疗中被评价为有效的5HT2A受体拮抗剂。《药理学与实验治疗学杂志》277：968-9881(1996)引用在此作为参考文献。它被描述在美国专利5134149中，引用在此作为参考文献。
MDL 100907拮抗血清素对5HT2A受体的作用，因此可用于治疗各种疾病。不过，这种化合物也可以通过直接或间接作用达到治疗效果，而不是通过它的5HT2A拮抗作用。例如，参见《欧洲药理学杂志》273：273-279(1995)，其中已经显示MDL 100907对内侧额叶前部皮质中的多巴胺溢出发挥紧张性抑制性影响。专利或专利申请中已经公开了M100907的一些用途。美国专利5169096要求保护涵盖M100907的一类化合物，并公开了下列治疗用途：神经性食欲缺乏、变异性绞痛、雷诺氏现象、冠状血管痉挛、偏头痛的预防性处理、心血管疾病(例如高血压、外周血管疾病、血栓形成发作、心肺意外和心律失常)，并且具有麻醉性质。另见美国专利4783471、4912117和5021428，它们是美国专利5169096的分案。另见美国专利4877798(纤维肌痛)、4908369(失眠症)、5106855(青光眼)；EP 319962(焦虑症)、EP 337136(锥体束外症状)。所有上述引用在此作为参考文献。
美国专利5134149具体要求保护M100907，该专利公开了拮抗血清素对5Ht2受体的作用和下列治疗用途：焦虑症、变异性绞痛、神经性食欲缺乏、雷诺氏现象、间歇性跛行、冠状或外周血管痉挛、纤维肌痛、锥体束外症状、心律失常、血栓形成疾病、短暂的缺血发作、药物滥用和精神病，例如精神分裂症和躁狂。另见美国专利5561144、5700812、5700813、5721249-美国专利5134149的分案-和美国专利5618824(强制性障碍(obsessive compulsive disorder))和PCT/US 97/02597(抑郁障碍，包括重性抑郁发作和精神抑郁症，和双极情感障碍(bipolar disorder))，以及失眠症和睡眠呼吸暂停，描述在专利申请PCT/US99/17331中，引用在此作为参考文献。
本发明的目的是提供新颖的化合物，它在给药后长时间释放治疗上有效量的MDL 100907。长时间是指时间长于单一剂量的MDL 100907，将持续数天、数周、约一个月直至约6至8周，优选为约2周至约一个月。
将持续长时间的单一剂量化合物对患者给药具有很多优点。它能够避免对精神病或成瘾行为患者来说尤其重要的屈从问题，例如精神分裂症、强制性障碍、抑郁症、焦虑症、食欲缺乏和药物成瘾。其它优点包括不存在利用多剂量疗法出现的典型的药物水平变动，由此患者应该在用较低峰药物浓度治疗中体验到功效提高了。
尽管缓释制剂的概念不是新的，不过不是所有的化合物都能够被化学转化以生成能够经过所需时间长度、以所需速率代谢为活性成分的新化合物。其它因素也增加了制备缓释制剂的难度，例如蛋白质结合作用和其它生理学过程，它们能影响活性成分的治疗效果，例如参见《生物化学药理学》36卷10期1715-1722页(1987)，引用在此作为参考文献。而且，用化学方法改性的化合物必须与药学上可接受的载体相容，必须足够稳定，基本上不在储藏时降解为活性成分。简而言之，可接受的缓释制剂的设计是一项困难的、不可预知的任务。
发明内容
本发明是式I化合物：
其中R是C4-C20烷基，或其立体异构体或药学上可接受的盐。本发明也包括：
药物组合物，包含式I化合物和药学上可接受的载体；
拮抗血清素对5HT2A受体的作用的方法，包括将式I化合物对需要它的患者给药；
治疗患者疾病状态的方法，包括将治疗上有效量的式I化合物对需要这种疗法的患者给药，其中该疾病状态是精神病(包括精神分裂症)、强制性障碍、血栓形成疾病、冠状血管痉挛、焦虑症、神经性食欲缺乏、雷诺氏现象、纤维肌痛、锥体束外副作用(extra-pyramidal sideeffects)、焦虑、心律失常、抑郁症、双极情感性抑郁症、失眠症、睡眠呼吸暂停、雷诺氏现象或药物滥用；和
制备化合物的方法，包括使下示结构(5)的醇与酰基卤、酸酐或羧酸在足量适当碱的存在下反应。
发明的详细说明
本文所用的术语具有下列含义：
a)“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐，无论哪一个都可能用本发明化合物制备。
“药学上可接受的酸加成盐”是由式I代表的碱化合物的任何无毒性有机或无机酸加成盐。形成适合的盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和酸式金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适合盐的有机酸例如包括一、二和三元羧酸。这样的酸例如为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸类，例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成一或二元酸盐，这样的盐可以以水合形式或基本上无水的形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐与它们的游离碱形式相比，更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，通常证明具有更高的熔点。
“药学上可接受的碱加成盐”是指式I化合物或其任意中间体的无毒性有机或无机碱加成盐。例子是碱金属或碱土金属氢氧化物，例如钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物；氨，和脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。适当的盐的选择可能是重要的，以便酯不被水解。适当的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。
b)“立体异构体”是仅在原子空间取向上有区别的各分子的所有异构体的通称。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺式/反式)异构体和具有一个以上手性中心的化合物的异构体，这些手性中心不是彼此的镜像(非对映异构体)。
c)“烷基”是指支链或直链烷基，由烷基中的碳数指定，例如C4-C20烷基指四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九或二十个碳的支链或直链烷基，或其任意范围，例如但不限于C5-C20、C1-C15、C3-C15、C5-C15、C7-C15和C7-C9。
d)“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长类，例如人。
e)“治疗”是指临时性或永久性减轻症状、消除症状的原因，或者预防或延缓所述障碍或疾病症状的出现。
f)“治疗上有效量”是指有效治疗所述障碍或疾病的化合物的量。
g)“药学上可接受的载体”是无毒性溶剂、分散剂、赋形剂、助剂或其它物质，它们与本发明化合物混合，目的是形成药物组合物，也就是能够对患者给药的剂型。载体的一个例子是通常用于肠胃外给药的药学上可接受的油。
h)术语“恢复性睡眠”是指一旦觉醒即产生休息状态的睡眠。
i)术语“睡眠障碍”是指失眠症和阻塞性睡眠呼吸暂停。
j)术语“失眠症”是指原发性失眠、与另一种精神障碍有关的失眠和物质诱发性失眠。
k)术语“原发性失眠”是指入睡困难、维持睡眠困难或具有恢复性睡眠，这不是由精神障碍所导致的或者不是由服用或戒掉某些物质的生理作用所引起(物质诱发性)的。本文所用的该术语还包括昼夜节律失眠，这是由正常睡眠-觉醒节律改变(移位改变、乘喷气式飞机时差反应等)所引起的失眠。
l)术语“与另一种精神障碍有关的失眠”是指入睡困难、维持睡眠困难或具有恢复性睡眠，这是由精神障碍所导致的，例如抑郁症、焦虑症或精神分裂症。
m)术语“物质诱发性失眠”是指入睡困难、维持睡眠困难或具有恢复性睡眠，这是由服用或戒掉某些物质的生理作用所导致的，例如咖啡因、酒精、安非他明、阿片样物质、镇静剂、催眠药和抗焦虑药。
n)术语“阻塞性睡眠呼吸暂停”是指在睡眠过程中上气道阻塞的反复发作，通常是以与静止的发作交替出现的大声打鼾或简短喘息为特征的。
α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体可以按照美国专利5134149所述方法加以制备。一种适合的方法如下。
流程I-原料
在反应流程I的步骤A中，在外消旋的α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(结构1)与α-甲氧基苯乙酸的(+)-异构体(结构2)之间进行酯化反应。这种酯化作用生成被鉴定为结构3的非对映异构混合物。对这些非对映异构体进行硅胶色谱纯化，以分离两种非对映异构体，由此分离到(+，+)非对映异构体，如步骤B所述。在步骤C中，(+，+)非对映异构体水解生成α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。
酯化反应可以采用本领域已知的工艺进行。通常使大约当量的外消旋的α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与α-甲氧基苯乙酸的(+)-异构体在有机溶剂中接触，例如二氯甲烷、THF、氯仿或甲苯，加热至回流达5至24小时。酯化作用通常在当量的二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。所得非对映异构体可以通过二环己脲的过滤和滤液的蒸发加以分离。
然后对非对映异构体进行硅胶色谱纯化，以分离(+，+)和(-，+)非对映异构体。这种色谱分离法可以按本领域已知的方式进行。己烷与乙酸乙酯的1∶1混合物是一种适合的洗脱剂。
然后对所得(+，+)非对映异构体进行水解反应，生成α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-对映异构体。水解作用是这样进行的，使非对映异构体与过量的碱、例如碳酸钾在含水醇溶液中接触。水解作用在约15至30℃的温度下进行2至24小时。所得α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体然后可以通过用水稀释和用二氯甲烷萃取加以回收。然后通过重结晶加以纯化，所用溶剂系统例如为环己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷。
制备反应流程I原料的方法是本领域已知的。例如，美国专利4783471教导如何制备外消旋的α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。该专利引用在此作为参考文献。这份申请的实施例1和2还教导了适合的方法。或者，外消旋的α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇可以按下列方式制备。开始，使4-羟基哌啶与对氟苯乙基溴进行N-烷基化反应，生成4-羟基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶。将该化合物用Ph3P·Br2溴化，生成4-溴-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶。使该化合物与镁接触，由此生成格利雅试剂，然后与2，3-二甲氧基苯甲醛反应，生成所需产物(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。α-甲氧基苯乙酸的(+)-异构体是本领域已知的。
流程II
式I
关于流程II，X是氯或溴，而氯是优选的，R是如前文所定义的。该反应流程说明了从醇(5)制备式I缓释化合物的方法。
在足够量适当的碱的存在下，使醇(5)与酰基卤(RC(O)X)、RCO2H或酸酐(RCO)2O反应。适当的碱是可以从酰基卤或酸酐生成酯的那些。适当的碱的例子是三烷基胺、吡啶，例如二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，其中三乙胺是优选的。足量的碱可以由本领域技术人员加以确定，以便生成式I化合物。
优选地，将碱加入到醇(5)中，将该混合物滴加到在适当溶剂中的酰基卤或酸酐中。适当的溶剂的例子是氯仿、二氯甲烷或甲苯，所有它们都是易于获得的，其中氯仿是优选的。
反应温度可以是约0-25℃的范围。反应混合物可以搅拌几小时至过夜，以促进反应。为了加快反应时间，还可以加入催化剂，例如4-二甲氨基吡啶等。
酰基卤(RCOX)的原料是易于为本领域技术人员获得的。例如，Aldrich Chemical公司供应硬脂酰氯、十七酰氯、棕榈酰氯、肉豆蔻酰氯、异戊酰氯、戊酰氯、己酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、十一酰氯和月桂酰氯。关于不易获得的酰基卤，本领域技术人员可以制备所需的酰基卤。例如，可以将羧酸与卤化物供体混合，生成所需的酰基卤。该反应的一个例子是在氮气氛下，将羧酸(0.17mol)、二氯甲烷(660ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)混合。在搅拌下，历经约5分钟加入草酰氯(0.2mol)。在环境温度下搅拌3小时，在真空中蒸发溶剂，得到酰氯。另一种方法是将羧酸(10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。冷却至0℃，放置在氮气氛下，滴加亚硫酰氯(11mmol)。在室温下搅拌数小时，在真空中蒸发挥发物，得到酰氯。羧酸是易于获得的，或者可以易于为本领域技术人员制备。
酸酐(RCO)2O的原料是易于为本领域技术人员获得的。例如，Aldrich Chemical公司供应丁酸酐、异丁酸酐、戊酸酐、2，2-二甲基戊二酸酐和邻苯二甲酸酐。或者，酸酐可以按本领域熟知的方法合成。
酸(RCO2H)原料是易于获得的，或者可以按本领域熟知的方法合成。例如，参见《高等有机化学、反应、机理和结构》(《Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure》)4th ed.，John Wiley & Sons，New York 1992，引用在此作为参考文献。AldrichChemical公司还提供异戊酸、戊酸、叔丁基乙酸、2，2-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、己酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、庚酸、辛酸、2-丙基戊酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、二十酸、以及其它其中R是四至二十烷基的酸。
具体实施方案
下列实施例进一步阐述发明。不过。它们不应当被解释为以任何方式限制发明。
实施例1-原料
实施例1，步骤A-D示范原料(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、即流程I的结构1的制备。
A)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺
制备六氢异烟酰胺(isonipecotamide)(10.9g，85.0mmol)、2-(4-氟苯基)乙基溴(15.7g，77.3mmol)与K2CO3(2.3g，167mmol)的DMF(280ml)溶液，在90-95℃氩气下搅拌过夜。冷却后的溶液浓缩得到白色油状固体。使该固体在水与CH2Cl2之间分配。分层，含水层用CH2Cl2萃取。合并后的有机层用水洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到油状固体。使该固体从EtOAc中重结晶，得到1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺，为白色粉末，m.p.177-178度(分解)。分析计算值：C14H19FN2O：C，67.18；H，7.65；N，11.19.实测值：C，67.25；H，7.67；N，11.13.
B)4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶
向搅拌着的三氯氧化磷(25ml，41.12g，268mmol)与氯化钠(5.1g，87.3mmol)中分批加入1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(8.9g，35.6mmol)。完全加入后，溶液回流2小时。将冷却后的溶液小心地倒入稀NH4OH，以破坏POCl3。含水溶液冷却至0℃，然后用CH2Cl2萃取2次。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到8.1g油状固体。蒸馏该固体(b.p.150℃，0.1mmHg)，得到澄清的无色油，固化。使该物质从己烷中结晶，得到4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶，为白色针晶，m.p.47-48℃。
分析计算值：C14H17FN2：C，72.39；H，7.38；N，12.06.
实测值：C，72.62；H，7.49；N，12.12.
C)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛
在0℃氩气下，向搅拌着的4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶(1.00g，4.3mmol)的THF(20ml)溶液中通过注射器加入DIBAL-H(4.6ml的1.0M THF溶液，4.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入10％含水HCl(25ml)，溶液搅拌3小时。然后将全部混合物倒入10％含水NaOH(50ml)中，然后用乙醚萃取2次。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到淡黄色油。该油进行硅胶色谱法，用EtOAc洗脱。合并适当的部分，蒸发得到油。蒸馏该油(b.p.166℃，0.05mmHg)，得到1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛，为无色的油。
分析计算值：C14H18FNO：C，71.46；H，7.71；N，5.95.
实测值：C，71.08，H，7.81；N，5.86.
D)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇
在0℃氩气下，向搅拌着的藜芦醚(0.93g，6.7mmol)的THF(20ml)溶液中加入n-BuLi(2.7ml的2.5M己烷溶液，6.75mmol)。搅拌2.5小时后，溶液冷却至-78℃，通过加液漏斗，用1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛(1.30g，5.5mmol)的THF(25ml)溶液处理。除去冷却浴，溶液搅拌2小时。加入水，分层，含水层用EtOAc萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，进行硅胶色谱法，用丙酮洗脱。合并适当的部分，蒸发得到白色固体。使该固体从己烷中重结晶，得到外消旋的α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，为有光泽的白色针晶，m.p.126-127℃。
分析计算值：C22H28FNO3：C，70.75；H，7.56；N，3.75.
实测值：C，70.87；H，7.65；N，3.68.
实施例2-原料
实施例2，步骤A-F示范制备(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、即结构1的替代方式。
A)1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二羧酸
向搅拌着的六氢异烟酸(107.5g，832mmol)的1N NaOH(40g NaOH的900ml H2O溶液)与叔丁醇(1800ml)溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(200g，916mmol)。搅拌过夜后，浓缩该溶液，所得水层用含水HCl酸化。该酸性含水层用乙醚萃取3次。合并后的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到白色固体，使其从EtOAc/己烷(300ml/200ml)中重结晶，得到1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二羧酸，为白色针晶，m.p.147-149℃。
B)4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在2 L烧瓶内，在N2下，向搅拌着的1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二羧酸(50.0g，218mmol)的无水CH2Cl2(500ml)溶液中分批加入1，1’-羰基二咪唑(38.9g，240mmol)。搅拌1小时后，一次性加入盐酸N，O-二甲基羟胺(23.4g，240mmol)。搅拌过夜后，溶液用1N HCl洗涤两次，用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到油。蒸馏得到4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，为澄清的油，b.p.120-140℃，0.8mm。
C)4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在0℃氩气下，将正丁基锂(14.5ml的2.5M己烷溶液，36.3mmol)通过注射器加入搅拌着的藜芦醚(5.00g，36.2mmol)的THF(50ml，无水)溶液中。除去冰浴，混合物搅拌90分钟。将混合物冷却至-78℃，通过注射器用4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(9.20g，33.8mmol)的THF(50ml，无水)溶液处理。除去用于冷却的干冰-丙酮浴，使混合物温度达到室温。搅拌3小时后，加入饱和含水NH4Cl，混合物搅拌过夜。分层，含水层用乙醚萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到琥珀色油。该油进行硅胶色谱法，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。合并适当的部分，蒸发得到琥珀色油。蒸馏该油，得到4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，为无色的油(b.p.225-250℃，.05mm)。
分析计算值：C19H27NO5：C，65.31；H，7.79；N，4.01.
实测值：C，65.04；H，7.92；N，4.11.
D)4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮
将4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(7.75g，22.2mmol)溶于三氟乙酸(50ml，650mmol)，搅拌45分钟。将全部溶液倒入乙醚(900ml)中，放置过夜。过滤得到4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸盐，为微细白色针晶，m.p.123℃。
分析计算值：C14H19NO3.CF3CO2H：C，52.89；H，5.55；N，3.86.
实测值：C，52.77；H，5.62；N，3.82.
将所得4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸盐溶于水，用NaOH(10％含水)处理至碱性，用二氯甲烷萃取三次。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮，为油。
E)(2，3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮一盐酸盐
制备4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮(8.00g，32.1mmol)与2-(4-氟苯基)乙基溴(6.52g，32.1mmol)的DMF(90ml)溶液，用K2CO3(7.0g，50.7mmol)处理，然后搅拌，在80℃氩气下加热过夜。将冷却后的溶液倒入2/1 EtOAc/甲苯与水中。分层，含水层用2/1EtOAc/甲苯萃取。合并后的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到11.0g油。该油进行硅胶色谱法，用EtOAc洗脱。合并适当的部分，浓缩，溶于乙酸乙酯，用HCl/乙酸乙酯处理。得到(2，3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮一盐酸盐，为沉淀，m.p.225-227℃(分解)。
分析计算值：C22H26FNO3.HCl：C，64.78；H，6.67；N，3.43.
实测值：C，64.44；H，6.73；N，3.41.
F)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇
在0℃下，向搅拌着的(2，3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮(6.0g，16.2mmol)的MeOH(100ml)溶液中分两批、历经一小时加入NaBH4(1240mg，32.8mmol)。搅拌过夜后，浓缩溶液得到固体。使该固体在水与乙醚之间分配。分层，含水层用乙醚萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到固体。该固体进行硅胶色谱法，用丙酮洗脱。合并适当的部分，蒸发得到白色固体。使该固体从环己烷中重结晶，得到(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，为白色针晶，m.p.126-127℃。
分析计算值：C22H28FNO3：C，70.75；H，7.56；N，3.75.
实测值：C，70.86；H，7.72；N，3.93.
实施例3-原料
该实施例示范醇、即结构5的制备。
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制备
A)非对映异构体的制备
将3.90g(10.4mmol)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、1.74g(10.4mmol)S-(+)-α-甲氧基苯乙酸、2.15g(10.4mmol)1，3-二环己基碳二亚胺与0.1g 4-二甲氨基吡啶的氯仿(75ml)溶液回流17小时，冷却至室温，过滤。浓缩滤液，进行硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到两种非对映异构体，Rf＝0.1和0.2(TLC EtOAc/己烷，1∶1)。中间体部分重新进行色谱法，得到另外的物质。合并Rf＝0.2的部分，得到单一的非对映异构酯，即(+，+)-(2，3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲基-α-甲氧基苯乙酸酯。
B)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制备
向搅拌着的0.97g(1.9mmol)上述Rf＝0.2的非对映异构酯的25ml甲醇溶液中加入0.5g(3.6mmol)碳酸钾和5.0ml水。在室温下搅拌17小时后，反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取两次。合并后的萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到油，从40ml环己烷/己烷(1∶1)中结晶，得到(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，m.p.112-113℃，[α]D 20＝+13.9°
实施例4
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯
将49.0g(0.131mol)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1- [2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、500ml CHCl3与16.0g(0.158mol)三乙胺装入-升的3颈烧瓶内，烧瓶安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗，并进行连续的氮气冲洗。历经5分钟加入27.4g(0.144mol)癸酰氯的25ml CHCl3溶液，同时保持反应温度为20-25℃。所得溶液在20-25℃下搅拌两小时。用TLC监测反应进程(5/95甲醇/CH2Cl2；Merck 60F-254板；UV；(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的Rf为0.23；标题化合物的Rf为0.55)。另将2.8g(0.015mol)癸酰氯(Aldrich)和1.6g(0.016mol)三乙胺加入反应混合物中，继续搅拌两小时。反应混合物用500ml CH2Cl2稀释，用2550ml 5％K2CO3、250ml H2O和250ml饱和NaCl洗涤。有机相经500g MgSO4干燥，过滤。滤饼用200mlCH2Cl2洗涤。滤液在40℃/50托下浓缩，得到油。
粗产物用快速色谱法纯化(14×29cm柱，2.035kg 230-400目硅胶)。将粗产物溶于75ml CH2Cl2CH2Cl2，装载到柱上。柱子用24L 1/4EtOAc/CH2Cl2洗脱，收集24份一升的部分。合并被TLC确认为同质的部分，在35℃/50托下、再在70℃/0.5托下浓缩一小时，得到无色的油。
MS(M+＝528)
分析：
计算值：C32H46FNO4(527.73)： 72.83％C 8.79％H 2.65％N
实测值：72.25％C 8.88％H 2.63％N
实施例5
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇己酸酯
向搅拌着的2.0g(5.37mmol)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的6ml无水二氯甲烷溶液中加入0.74ml(0.537g，5.32mmol)三乙胺。溶液在冰浴中冷却，然后通过注射器加入1.07ml(5.89mmol)己酸酐。溶液在冰浴温度下搅拌数分钟，温热至室温。然后向该溶液中加入66mg(0.541mmol)4-二甲氨基吡啶。混合物在室温下搅拌过夜，倒入冰/水/0.5M NaOH，用乙醚萃取，过滤，浓缩得到油。将该油分别溶于二氯甲烷和2％甲醇/二氯甲烷。合并含有纯产物的部分，浓缩得到油，在60℃高真空下干燥过夜，得到标题化合物。TLC确认该化合物是同质的。IR(Kbr)、NMR(CDCl3)和MS(MH+＝472)与所提出的结构一致。
分析：
计算值：C28H38FNO4： 71.31％C 8.12％H 2.97％N
实测值：70.94％C 8.07％H 2.88％N
实施例6
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇辛酸酯
向搅拌着的2.0g(5.37mmol)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的6ml无水二氯甲烷溶液中加入0.74ml(0.537g，5.32mmol)三乙胺。溶液在冰浴中冷却，然后通过注射器加入1.75ml(5.89mmol)辛酸酐。溶液在冰浴温度下搅拌数分钟，温热至室温。然后向该溶液中加入66mg(0.541mmol)4-二甲氨基吡啶。混合物搅拌，用水和饱和氯化钠洗涤。有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到油。将该油溶于二氯甲烷，用硅胶快速色谱法纯化，分别用二氯甲烷、1％和2％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有纯产物的部分，浓缩得到油，在60℃高真空下干燥过夜，得到标题化合物。TLC确认该化合物是同质的。IR(KBr)、NMR(CDCl3)和MS(MH+＝501)与所提出的结构一致。
分析：
计算值：C30H42FNO4： 72.11％C 8.47％H 2.80％N
实测值：71.94％C 8.63％H 2.83％N
实施例7
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇十六酸酯
向搅拌着的2.00g(5.36mmol)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的6ml无水二氯甲烷溶液中通过注射器加入0.76ml(5.46mmol)三乙胺，然后将溶液在冰浴中冷却。向该溶液中加入2.92g(5.89mmol)十六酸酐，混合物然后在0℃下搅拌15分钟。反应混合物温热至环境温度，向反应混合物中加入65mg(0.536mmol)4-二甲氨基吡啶，然后将该溶液在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倒入50ml 0.5N氢氧化钠和50ml二乙醚。观察到有一些沉淀产生，所得悬浮液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色的油。将该油溶于二氯甲烷，用快速色谱柱纯化，柱子装有硅胶和二氯甲烷，用相同的溶剂系统洗脱，然后分别用1％和2.0％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并适当的部分，浓缩得到黄色的油。将该油在60℃高真空下干燥过夜两次，得到标题化合物。TLC确认该化合物是同质的。IR(膜)、NMR(CDCl3)和MS(MH+＝612)与所提出的结构一致。
分析：
计算值：C24H30FNO4： 74.59％C 9.55％H 2.29％N
实测值：74.34％C 9.45％H 2.29％N
实施例8
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇2，2-二甲基辛酸酯
2-己烯-1-甲磺酸酯是这样制备的，将N，N-二异丙基乙胺(12.9g，0.1m)加入到反式-2-己烯-1-醇(10.0g，0.1m)(Aldrich)的100ml二氯甲烷溶液中。向该溶液中滴加甲磺酰氯(12.6g，0.11m)的二氯甲烷(50ml)溶液，在室温下搅拌4小时。将反应混合物转移到分液漏斗内，用冷的1N HCl洗涤2次，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤2次。溶液经无水MgSO4干燥，过滤，在40℃真空下浓缩，得到2-己烯-1-甲磺酸酯。
2，2-二甲基-3-辛烯腈是这样制备的，将2-己烯-1-甲磺酸酯(11.02g，0.05m)的无水THF(100ml)溶液加入到一种溶液中，后者溶液是这样制备的，用NaH(矿物油中60％)(2.1g，0.053m)的无水THF(50ml)溶液处理后，在THF(25ml)中加入异丁腈(3.7g，0.053m)。所得反应混合物在回流下搅拌5小时，冷却，与冷的乙醇(95％)搅拌，在真空下浓缩除去溶剂。加入水(50ml)后，混合物用二乙醚萃取(3×40ml)。萃取液用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2，2-二甲基-3-辛烯腈。
2，2-二甲基-3-辛烯酸是这样制备的，将2，2-二甲基-3-辛烯腈(1.51g，0.01m)加入到15％NaOH的丁醇/H2O(2∶3)(30ml)溶液中。反应混合物搅拌并回流7小时，冷却，用10％盐酸调为酸性。反应混合物用二乙醚萃取，萃取液用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到2，2-二甲基-3-辛烯酸。
2，2-二甲基辛酸是这样制备的，将2，2-二甲基-3-辛烯酸(0.20g，1.1mmol)溶于覆盖有N2和10％碳上钯的无水乙醇，然后氢化6小时。过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得到2，2-二甲基辛酸。
向搅拌着的(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3.9g，10.4mmol)的70ml二氯甲烷溶液中加入二环己基碳二亚胺(2.15g，10.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和2，2-二甲基辛酸(1.70g，10.4mmol)。所得溶液搅拌并回流16小时。冷却后的反应溶液过滤，浓缩得到油。所得的油进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。收集适当的部分，温热(40℃)，减压浓缩得到标题化合物。
实施例9
该实施例示范本发明的一种药物组合物。在适合的100ml容量容器内放入70ml芝麻油，NF(Sigma)、1.2g苯甲醇，NF和14.129g(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯。向该溶液中加入足量芝麻油，NF使体积达到100ml，混合均匀。该溶液可以进行灭菌，并包装为肠胃外注射剂。
实施例10
该实施例描述行为试验(DOI诱发的行为的拮抗作用)，该试验用来鉴定对5HT2A受体具有拮抗活性的化合物。用在该试验中的本发明化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯，即实施例4。5-HT2A/2C激动剂(±)-DOI HCl(1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐)诱发大鼠产生若干种可量化的行为。这些行为包括“发抖”(快速的头部和身体抖动，a.k.a.wetdog发抖)、“前爪轻叩”(快速的前爪践踏)和“皮肤痉挛”(对侧脊柱肌肉收缩或背部皮肤耸动)。5-HT2拮抗剂米安舍林、利坦舍林和美西麦角以及选择性5-HT2A拮抗剂MDL 100907已被证明剂量依赖性地阻断DOI的行为影响(Pranzatelli，1990《神经科学快报》11：74-80；Wettstein等，1996《Soc.Neurosci.Abs.》22：481)。显然，具有5-HT2A拮抗活性的药物已被提示对精神分裂症患者具有非典型性抗精神病性质(Meltzer等，1989《JPET》251：238-246)，以及对大量其它CNS障碍具有潜在的治疗活性，包括抑郁症、精神抑郁症和焦虑症(Stefanski & Goldberg，1997《CNS药物》7：399-409)。
方法
受试动物和笼养
每只笼子喂养七只雄性Sprague-Dawley大鼠(180±50g)，用1周时间使动物适应环境。自由饮水和进食。自动保持温度和光照周期(12小时开-12小时关)。各大鼠试验一次。每个试验组含有七只动物。实验在喂养动物的动物房内进行。
药物制备和给药
将(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯(等效于120mg/kg MDL 100907)溶于芝麻油，在第0天对各组大鼠肌内给药，体积等于60ml/100g体重。载体对照动物仅注射芝麻油。借助超声浴，将(±)-DOI HCl(3.0mg/kg，1ml/kg体重)溶于蒸馏水，在适当的试验天数腹膜内注射。
观察和行为评价
在单次(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯肌内注射后1、5、7、14、21、28和40天试验(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯治疗大鼠的DOI-诱发的行为的拮抗作用。每只大鼠试验一次。DOI注射后立即将大鼠放置在倒置的透明塑料盒(28L×25W×25Hcm)内，盒子排列在干净的吸水纸上。由受过训练的观察人员(看不见治疗)连续观察大鼠30分钟，观察DOI-诱发的行为(发抖、皮肤痉挛和前爪轻叩发作)的发生，然后放回笼子内。大鼠以后用于药动学研究。记录DOI-诱发的行为的发生频率，然后合计得到每只动物的单一行为得分。
数据分析
测定每组行为得分的平均和标准误差。然后分别比较每个治疗组的平均值与载体对照组的平均值，先采用方差试验的单向分析(ANOVA)，此后再进行Bonferroni/Dunn比较。如果p值小于或等于0.05，那么认为组间差异具有统计学显著意义。
结果
在完整的28天内都观察到明显拮抗DOI-诱发的大鼠行为。在第40天，这种作用不再显著。
实施例11
该实施例示范本发明化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯肌内给药(i.m.)后一定时间内MDL 100907的单剂吸收作用。
在第0天将(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯的芝麻油溶液(等效于120mg/kg MDL 100907)对总共九十只Wistar雄性大鼠i.m.给药，每只体重大约150-200克。将致死剂量的戊巴比妥i.p.对大鼠给药进行麻醉，在3和6小时以及给药后各天采血(每个时间点n＝5)，收集在肝素化的真空容器内。将血样在5℃和大约2700rpm下离心30分钟。除去血浆，贮存在-20℃下以备测定。利用适当的HPLC法分析血浆样本。还在上述时间点采集脑样本，贮存在-80℃下，利用适当的HPLC法分析。结果如表1所示。
表1
时间(天数) (+)-α-(2，3-二甲氧 (+)-α-(2，3-二甲氧
基苯基)-1-[2-(4-氟 基苯基)-1-[2-(4-氟
苯基)乙基]-4-哌啶甲 苯基)乙基]-4-哌啶甲
醇(ng/ml)-MDL 醇癸酸酯-实施例4
100907 (ng/ml)
0.125 21.48±8.00 54.18±13.33
0.25 24.30±7.65 53.79±17.13
1 32.00±10.48 54.08±17.98
2 25.59±8.90 21.61±7.39
3 25.48±4.65 38.95±5.64
4 31.82±10.22 52.02±12.92
6 32.84±11.83 41.87±14.64
8 34.93±11.36 28.70±9.16
12 19.89±5.65 21.00±12.79
15 11.67±6.18 52.36±15.20
19 6.37±2.19 40.06±8.44
22 15.93±2.45 46.30±9.31
26 15.51±7.15 38.92±9.35
29 13.22±4.54 43.71±10.81
41 9.88±3.81 24.12±9.15
式I化合物表现阻断血清素对5HT2A受体作用的能力时的剂量范围可以各不相同，这取决于所治疗的特定疾病或疾患及其严重性、患者、制剂、患者所患有的其它疾病状态、和可能给患者同时服用的其它药物。一般地，式I化合物表现血清素5HT2A受体拮抗性质的剂量将在约0.001mg/kg患者体重/天至约100mg/kg患者体重/天之间。缓释制剂可以含有多种前述剂量，这取决于活性成分要经过多长时间释放。本发明化合物的剂量可以通过将该化合物对动物给药并测定活性成分的血浆水平加以确定。
本发明化合物可以与能够通过优选途径给药的药学上可接受的载体混合，目的是实现本发明化合物的缓释，以便可以在数天或数周的时间内向患者供应治疗上有效量的(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。优选地，缓释制剂包含式I化合物和药学上可接受的载体，用于肠胃外给药，呈水悬液、油溶液、油悬液或乳状液的形式。一些可用于肌内注射的油是芝麻油、橄榄油、arachnis油、玉米油、杏仁油、棉籽油、花生油和蓖麻油，其中芝麻油是优选的。还可以加入药学上可接受的防腐剂，例如苯甲醇。缓释制剂优选为肌内给药或皮下给药，其中肌内给药是优选的，不过如果适合于患者的需要，也可以采用其它给药途径，例如口服、透皮、鼻喷雾剂等。
由于本发明化合物释放(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(“活性成分”)给患者达到治疗效果，本发明化合物可用于该活性成分适用的所有适应征。这些适应征有些已经描述在专利文献中，这些专利涵盖活性成分所属的一类化合物(美国专利4783471)或具体涉及该活性成分(美国专利5134149、5561144、5618824和PCT/US 97/02597)，引用在此作为参考文献。这些参考文献公开了在精神病(包括精神分裂症)、强制性障碍、血栓形成疾病、冠状血管痉挛、间歇性跛行、神经性食欲缺乏、雷诺氏现象、纤维肌痛、锥体束外副作用、焦虑症、心律失常、抑郁症与双极情感性抑郁症或药物滥用(例如可卡因、尼古丁等)中的用途。这些适应征有些已经公开在上述专利和美国专利5561144、5618824、4877798、5134149和5021428中，引用在此作为参考文献。
本文所用的术语精神病是这样一种状态，患者表现器质和/或情绪来源的重性精神病，以人格错乱和丧失现实接触为特征，经常伴有妄想、幻觉或错觉。可以用本发明化合物治疗的典型精神病例如包括精神分裂症、精神分裂症型障碍、分裂情感性障碍、妄想障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、非特指的精神障碍和物质诱发的精神障碍。参见《精神障碍的诊断与统计手册》第4版，美国精神病学会，引用在此作为参考。该活性成分目前临床试用于治疗精神分裂症。
强制性障碍(OCD)患者不能抑制或“控制”侵入性、烦恼性思想或想象。由于OCD是以缺陷型“认知控制”和连接眼眶皮质与皮层的回路中的异常代谢活性为特征的，已经预言OCD患者可能表现缺陷型PPI(前脉冲抑制)。已经发现该活性成分可恢复被破坏的PPI。参见《精神药理学》124：107-116(1996)，R.A.Padich等“听觉和视觉感觉运动控制的5HT调制作用：II.5HT2A拮抗剂MDL 100907对5HT激动剂诱发的Wistar大鼠声音与光线前脉冲抑制破坏的作用。”
活性成分在急性血栓形成、尤其是冠状动脉的急性血栓形成的预防中也是有效的。该化合物降低血小板聚集的速率，这是脉管系统内皮内层中微小改变的结果，从而防止急性病理性血栓的形成。参见美国专利5561144的说明。
焦虑症、变异性绞痛、神经性食欲缺乏、雷诺氏现象和冠状血管痉挛的定义方式参见《Dorland氏图解医学辞典》第27版，引用在此作为参考文献。
纤维肌痛是患者患有大量症状的慢性疾病状态，例如广泛性扩散性肌肉骨骼疼痛、酸痛、疲劳、晨僵和以第4阶段睡眠不充分为特征的睡眠障碍。
锥体束外副作用经常伴随神经安定剂的给药发生，例如氟哌啶醇和氯丙嗪。患者经常表现帕金森氏病样症状，其中他们表现肌肉僵硬和震颤。其它表现为静坐不能和急性张力障碍反应。
活性成分延长心肌组织动作电位的持续时间，延长心肌组织不应期，按照Vaughan Williams分类系统，表现为III类抗心律失常活性。
本发明化合物可用于治疗患者的药物滥用。参见T.F.Meert等《欧洲药理学杂志》183：1924，其中5HT2拮抗剂消除啮齿动物药物滥用模型对酒精和可卡因的偏爱。还可以使用其它动物模型，例如啮齿动物自身刺激模型，描述在R.A.Frank等《行为神经科学》101：546-559(1987)中，来证明本发明化合物治疗药物滥用的能力。
本发明化合物可用于治疗抑郁障碍和双极情感障碍患者。在引用在此作为参考文献的《精神障碍的诊断与统计手册》(第三修订版)(“DSM-III-R”)中，将抑郁障碍定义为重性抑郁症、精神抑郁症和非特指的抑郁障碍。在这类重性抑郁发作中也包括慢性类型、忧郁症和季节模式。双极情感障碍包括双极情感障碍、循环性情感和非特指的双极情感障碍。
抑郁障碍的特征是一个或多个没有躁狂或轻性躁狂发作史的抑郁阶段。双极情感障碍的特征是一个或多个躁狂或轻性躁狂发作的存在，常伴有一个或多个重性抑郁发作。躁狂或轻性躁狂发作是显著的阶段，其间主要的情绪是兴奋的、扩张的或易怒的，并且存在如DSM-III-R所定义的躁狂综合征的有关症状。该障碍严重到足以导致明显的职业或社会活动损害的程度。
重性抑郁症具有一个或多个重性抑郁发作。重性抑郁发作的特征在于：(1)至少下列五个特征：抑郁情绪、对愉快的兴趣丧失(快感缺乏)、并非由饮食、失眠或嗜睡引起的明显的减重或增重、精神运动性激越或阻抑、疲劳或能量丧失、无用感或过度或不适当的犯罪感、思考或集中能力减退、或反复想到死亡，包括自杀；(2)不能确定是否由器质因素引发和维持这种障碍；(3)在没有突出的情绪症状的存在下，长达两周不存在妄想或幻觉；(4)不并发精神分裂症、精神分裂症型障碍、妄想障碍或非特指的精神障碍。
精神抑郁症具有至少两年以上的比不抑郁情绪更多天的抑郁情绪史，在障碍的前两年，状态不符合重性抑郁发作标准。儿童和青少年的抑郁情绪可以表现为易激惹性。还存在至少两个下列特征：食欲差或过食、失眠或嗜睡、能量低或疲劳、自尊低、集中差或做决定困难、或绝望感。这些症状不伴发慢性精神障碍，例如精神分裂症或妄想障碍。也不能确定是否由器质因素引发和维持这种障碍。
有很多方式能够显示本发明化合物可用于治疗抑郁障碍和双极情感障碍，例如借助动物模型。例如参见“模拟抑郁的动物模型”PaulWillner《TiPS》12：131-136(1991.4.)；“抑郁症的动物模型：概述”Paul Willner《药物疗法》45：425-455(1990)，二者均引用在此作为参考文献。一种这样的模型是抑郁症的慢性轻度应激反应模型(“CMS”)。
CMS采用轻度应激物，例如撤除食物和水、微小温度改变、笼养伙伴的改变等。经过与轻度应激物的数周接触，动物逐渐减少了非常偏爱的蔗糖溶液的消耗，而这在未治疗动物中则在应激反应停止后持续数周。这种对报酬(蔗糖溶液)的敏感性降低反映了快感缺乏，后者是重性抑郁发作的症状(例如参见《行为药理学》5：增刊1，p.86(1994)，其中在CMS中评价了锂、卡马西平和酮康唑；《精神药理学》93：358-364(1987)，其中在CMS中评价了三环抗抑郁剂；《行为药理学》5：344-350(1994)，其中在CMS中评价了儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂)。
利用本发明化合物的活性成分(以下称为“MDL 100907”)进行下列CMS研究，与已知的抗抑郁化合物丙咪嗪进行比较。
将雄性Wistar大鼠带入实验室，两个月后开始实验，此时重约300克。除非下文另有描述，将动物单独笼养，自由进食和饮水，保持12小时光照/黑暗循环(8AM开灯)，温度为22±℃。
首先训练动物消耗1％蔗糖溶液；训练由下列内容组成：八个1小时基线试验，其中在笼子内提供蔗糖，然后撤除食物和水达14小时；测量摄取量，方法是在试验结束时称重预称重的含有蔗糖溶液的瓶子。随后，每周在相似条件下监测蔗糖消耗量，贯穿全部实验始终。
根据最后一次基线试验中的蔗糖摄取量，将动物分成两个相配的组。一组动物受到慢性轻度应激反应操作，时间达连续9周。每周的应激反应方案由下列内容组成：撤除食物或水的两个阶段(12和14小时)、笼子倾斜45度的两个阶段(12和14小时)、间断性彻夜照明的两个阶段(每2小时开灯和关灯)、弄脏笼子的两个14小时阶段(含200ml水的锯屑)、配对笼养的两个14小时阶段、低强度动态镜照明的两个14小时阶段(150闪/分钟)。贯穿全部昼夜连续施加应激物，随机安排顺序。对照动物养在单独的房间里，不与接受应激反应的动物接触。在每个蔗糖试验之前撤除食物和水达14小时，但在生活笼内可自由进食和饮水。根据应激反应3周后的蔗糖摄取情况，将应激动物和对照动物各自进一步分成相配的小组(n＝8)，在后面的五周时间里，对它们每日给以载体(1ml/kg，腹膜内(ip))、丙咪嗪(10mg/kg，ip)或MDL100907(0.002、0.02和0.2mg/kg口服)。所有药物注射体积都是1ml/kg体重。药物在10AM给药，最后一次给药后24小时进行蔗糖试验。五周后，治疗终止，撤药一周后进行最后一次蔗糖试验。继续应激反应，贯穿全部治疗和撤药阶段。
分析结果时先采用多方差分析，再采用Fisher’s LSD检验，用于此后的平均值比较。
慢性轻度应激反应导致1％蔗糖溶液的消耗逐渐减少，在最后一次基线试验中，两组的蔗糖摄取量大约都是13克。应激反应(第0周)三周后，对照组的摄取量仍在12.4(±0.4)克，而应激动物降至7.2(±0.2)克(p＜0.001)。这样一种用载体处理的对照动物与应激动物之间的差异在剩余实验中持续为相似的水平。
丙咪嗪对对照动物蔗糖摄取量没有显著影响[F(1，84)＝0.364；NS]。不过，药物导致应激动物蔗糖摄取量逐渐增加[F(1，84)＝16.776；p＜0.001]。治疗四周后，丙咪嗪治疗的应激动物蔗糖摄取量从第0周得分开始显著增加(p＝0.05)，治疗五周后在药物治疗的应激动物与药物及盐水治疗的对照之间没有显著差异。丙咪嗪治疗的应激动物蔗糖摄取量的增加在撤去药物后一周仍维持在相似的水平。
MDL 100907对对照动物蔗糖摄取量没有显著影响[治疗效果：F(3，168)＝0.821；NS治疗x周相互作用：F(15，168)＝0.499；NS]。应激动物中，MDL 100907逐渐逆转CMS诱发的蔗糖摄取不足，导致显著的治疗效果[F(3，168)＝22.567；p＜0.001]和治疗x周相互作用[F(15，158)＝1.559；p＝0.05]。
在用两种较高剂量MDL 100907(0.02和0.2mg/kg)治疗的应激动物中，治疗两周(0.02mg/kg)和三周(0.2mg/kg)后，蔗糖摄取量从最初得分(第0周)开始显著增加(分别为p＝0.03和p＝0.04)。这种影响在随后的几周内进一步增加，在治疗阶段结束时(第5周)，这些动物饮下的蔗糖溶液量相当于载体处理的对照，显著高于载体处理的应激动物(0.02mg/kg：p＜0.001，0.2mg/kg：p-0.002)。
在0.002mg/kg的最低剂量下，MDL 100907对贯穿全部治疗阶段的蔗糖摄取量没有显著影响。结果，治疗五周后，用该剂量治疗的应激动物的蔗糖消耗量与载体处理的应激动物的摄取量没有区别(p＝0.860)，显著低于载体处理的对照(p＜0.01)。撤去治疗一周后，蔗糖摄取量在全部MDL 100907治疗的对照(0.002mg/kg：p＝0.2，0.02mg/kg：p＝0.9，0.2mg/kg：p＝0.4)和应激动物(0.002mg/kg：p＝0.6，0.02mg/kg：p＝0.8，0.2mg/kg：p＝0.6)中没有显著改变。
当然，还可以采用对人进行的临床试验，以显示本发明化合物在治疗抑郁症方面的有用性，例如利用Abbreviated HamiltonPsychiatric Rating Scale for Depression。它包含一系列17类，其中对各项进行等级鉴定，例如抑郁情绪、自责、自杀倾向、失眠、焦虑等，所达到的等级指导医师：患者是否患有抑郁症。
Claims (54)
1、式I化合物：
式I
其中R是C4-C20烷基，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2、权利要求1的化合物，其中R是直链C4-C20烷基。
3、权利要求1或2的化合物，其中R是C5-C20烷基。
4、权利要求1或2的化合物，其中R是C4-C15烷基。
5、权利要求1或2的化合物，其中R是C9-C15烷基。
6、权利要求1或2的化合物，其中R是C5-C15烷基。
7、权利要求1或2的化合物，其中R是C7-C15烷基。
8、权利要求1或2的化合物，其中R是C7-C9烷基。
9、权利要求1的化合物，其中该化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇癸酸酯。
10、权利要求1的化合物，其中该化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇己酸酯。
11、权利要求1的化合物，其中该化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇辛酸酯。
12、权利要求1的化合物，其中该化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇十六酸酯。
13、权利要求1的化合物，其中该化合物是(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇2，2-二甲基辛酸酯。
14、药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15、权利要求14的药物组合物，其中R是C9直链烷基。
16、权利要求14的药物组合物，其中该药学上可接受的载体是药学上可接受的油。
17、权利要求16的药物组合物，其中该油选自由芝麻油、橄榄油、arachnis油、玉米油、杏仁油、棉籽油、花生油和蓖麻油组成的组。
18、权利要求17的药物组合物，其中该油是芝麻油。
19、权利要求14的药物组合物，其中R是C9直链烷基，该载体是芝麻油。
20、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物用于治疗可通过MDL 100907治疗的疾病。
21、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于拮抗血清素对5HT2A受体的作用。
22、权利要求21的应用，其中在所述化合物中，R是C9直链烷基。
23、权利要求21的应用，其中所述药物是通过肌内或皮下途径给药的。
24、权利要求21的应用，其中所述药物是通过肌内途径给药的，血清素对5HT2A受体的作用被拮抗2周至一个月。
25、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗精神病患者。
26、权利要求25的应用，其中该精神病是精神分裂症。
27、权利要求25的应用，其中在所述化合物中，R是C9直链烷基。
28、权利要求26的应用，其中在所述化合物中，R是C9直链烷基。
29、权利要求25的应用，其中所述药物是通过肌内或皮下途径给药的。
30、权利要求26的应用，其中所述药物是通过肌内途径给药的，患者被治疗2周至一个月。
31、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗双极情感性抑郁症患者。
32、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗抑郁症患者。
33、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗焦虑症患者。
34、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗强制性障碍患者。
35、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗药物成瘾患者。
36、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗冠状血管痉挛患者。
37、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗绞痛患者。
38、根据权利要求20的应用，其中所述药物组合物用于治疗血栓形成疾病患者。
39、制备式I化合物
式I
其中R是C4-C20烷基，
或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法；
包括在足量适当的碱的存在下，使醇(5)
与式RC(O)X酰基卤、式(RCO)2O酸酐或式RCO2H羧酸反应，其中R是如前文所定义的，X是氯或溴，得到式I化合物。
40、权利要求39的方法，其中X是氯。
41、权利要求39的方法，其中R是直链C4-C20烷基。
42、权利要求39的方法，其中R是C5-C20烷基。
43、权利要求39的方法，其中R是C4-C15烷基。
44、权利要求39的方法，其中R是C9-C15烷基。
45、权利要求39的方法，其中R是C7-C15烷基。
46、权利要求39的方法，其中R是C7-C9烷基。
47、权利要求39的方法，其中R是C9支链烷基。
48、权利要求39的方法，其中R是C9直链烷基。
49、权利要求39的方法，其中该碱是三乙胺。
50、权利要求39的方法，其中R是C9直链烷基，该碱是三乙胺，X是氯，该醇(5)与所述酰基卤反应。
51、权利要求39的方法，其中该醇(5)与RCOX反应。
52、权利要求39的方法，其中该醇(5)与(RCO)2O反应。
53、权利要求39的方法，其中该醇(5)与RCO2H反应。
54、权利要求39的方法，其中该醇(5)与RCOX反应，其中R是C9直链烷基，X是氯。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1998/021608 WO2000021930A1 (en) | 1998-10-14 | 1998-10-14 | Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-[2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1314887A CN1314887A (zh) | 2001-09-26 |
| CN1160333C true CN1160333C (zh) | 2004-08-04 |
Family
ID=22268079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB988142740A Expired - Fee Related CN1160333C (zh) | 1998-10-14 | 1998-10-14 | 哌啶甲醇的酯和它们作为5ht2a受体拮抗剂mdl110907药物前体的用途 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121345A1 (zh) |
| JP (1) | JP2002527422A (zh) |
| KR (1) | KR100515429B1 (zh) |
| CN (1) | CN1160333C (zh) |
| AU (1) | AU1083099A (zh) |
| BR (1) | BR9816049A (zh) |
| CA (1) | CA2347469C (zh) |
| CZ (1) | CZ20011331A3 (zh) |
| EA (1) | EA003667B1 (zh) |
| EE (1) | EE200100219A (zh) |
| HK (1) | HK1039332A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20010278A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0200517A3 (zh) |
| IL (2) | IL142479A0 (zh) |
| NO (1) | NO320417B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ510631A (zh) |
| PL (1) | PL193306B1 (zh) |
| SK (1) | SK5082001A3 (zh) |
| TR (1) | TR200101047T2 (zh) |
| UA (1) | UA57859C2 (zh) |
| WO (1) | WO2000021930A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-07-25 | Richard Scheyer D. | Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis |
| CN102241667B (zh) * | 2010-05-14 | 2013-10-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106892897A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种羟哌吡酮游离碱新晶型及其制备方法 |
| CN106928187A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU652759B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-09-08 | Aventisub Ii Inc. | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol |
-
1998
- 1998-10-14 CN CNB988142740A patent/CN1160333C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 NZ NZ510631A patent/NZ510631A/en active IP Right Revival
- 1998-10-14 JP JP2000575839A patent/JP2002527422A/ja active Pending
- 1998-10-14 EA EA200100361A patent/EA003667B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EE EEP200100219A patent/EE200100219A/xx unknown
- 1998-10-14 IL IL14247998A patent/IL142479A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-14 CA CA002347469A patent/CA2347469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 KR KR10-2001-7004703A patent/KR100515429B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 UA UA2001042522A patent/UA57859C2/uk unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20011331A patent/CZ20011331A3/cs unknown
- 1998-10-14 SK SK508-2001A patent/SK5082001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021608 patent/WO2000021930A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 AU AU10830/99A patent/AU1083099A/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9816049-4A patent/BR9816049A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 EP EP98953458A patent/EP1121345A1/en not_active Withdrawn
- 1998-10-14 PL PL347318A patent/PL193306B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0200517A patent/HUP0200517A3/hu unknown
- 1998-10-14 TR TR2001/01047T patent/TR200101047T2/xx unknown
-
2001
- 2001-04-05 IL IL142479A patent/IL142479A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 NO NO20011805A patent/NO320417B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 HR HR20010278A patent/HRP20010278A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100869A patent/HK1039332A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL142479A (en) | 2006-06-11 |
| NO20011805D0 (no) | 2001-04-09 |
| SK5082001A3 (en) | 2001-11-06 |
| HRP20010278A2 (en) | 2002-06-30 |
| IL142479A0 (en) | 2002-03-10 |
| EP1121345A1 (en) | 2001-08-08 |
| EE200100219A (et) | 2002-08-15 |
| CA2347469C (en) | 2006-02-28 |
| CZ20011331A3 (cs) | 2001-08-15 |
| AU1083099A (en) | 2000-05-01 |
| NO320417B1 (no) | 2005-12-05 |
| HUP0200517A2 (en) | 2002-06-29 |
| BR9816049A (pt) | 2001-07-03 |
| HUP0200517A3 (en) | 2002-12-28 |
| WO2000021930A1 (en) | 2000-04-20 |
| EA003667B1 (ru) | 2003-08-28 |
| PL193306B1 (pl) | 2007-01-31 |
| PL347318A1 (en) | 2002-03-25 |
| TR200101047T2 (tr) | 2001-08-21 |
| NO20011805L (no) | 2001-06-08 |
| CA2347469A1 (en) | 2000-04-20 |
| NZ510631A (en) | 2003-07-25 |
| HK1039332A1 (en) | 2002-04-19 |
| JP2002527422A (ja) | 2002-08-27 |
| KR20010106517A (ko) | 2001-11-29 |
| CN1314887A (zh) | 2001-09-26 |
| UA57859C2 (uk) | 2003-07-15 |
| KR100515429B1 (ko) | 2005-09-20 |
| EA200100361A1 (ru) | 2001-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1131854C (zh) | 作为速激肽受体拮抗剂的1－(1,2－二取代哌啶基)－4－取代哌啶衍生物 | |
| CN1146421C (zh) | 治疗疼痛的组合物以及药物在制备所述组合物中的应用 | |
| CN1165308C (zh) | 用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法 | |
| CN1882581A (zh) | N－[杂芳基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物及其制备方法和它们的治疗应用 | |
| CN1309711C (zh) | 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN1606442A (zh) | 多动腿综合征的新疗法 | |
| CN1816524A (zh) | 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂 | |
| CN1882534A (zh) | N－[苯基(2－吡咯烷基)甲基]苯甲酰胺和n－[(2－氮杂环庚烷基)苯基甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 | |
| TW201014839A (en) | Novel substituted sulfamide derivatives | |
| CN1183781A (zh) | 新的杂环化合物 | |
| CN1152304A (zh) | 经取代的苄脒，其制备及作为药物化合物的用途 | |
| CN1674900A (zh) | 作为载脂蛋白b分泌抑制剂的n－芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺 | |
| CN1037841C (zh) | 具有局部麻醉和止痛作用的取代4－苯基－4－呱啶甲酰胺的制备方法 | |
| CN1160333C (zh) | 哌啶甲醇的酯和它们作为5ht2a受体拮抗剂mdl110907药物前体的用途 | |
| CN1206414A (zh) | 作为速激肽拮抗剂的n－酰基－2－取代的－4－(苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的残基)哌啶 | |
| CN1596113A (zh) | 使用δ受体激动剂化合物治疗抑郁症的方法 | |
| CN1761652A (zh) | 组织蛋白酶s抑制剂 | |
| CN1711081A (zh) | 对钙通道α－2－δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物 | |
| CN1114406C (zh) | (+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟代苯基)乙基]－4－哌啶甲醇在治疗精神抑郁症和双相性精神障碍中的应用 | |
| KR100784655B1 (ko) | (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 전구약물을 포함하는 치매 치료용 약제학적 조성물 | |
| CN1087015C (zh) | 吡啶衍生物 | |
| CN1717390A (zh) | 用于治疗神经病的哌嗪和哌啶衍生物 | |
| CN1529599A (zh) | 可用于治疗神经元损伤的无环哌嗪和哌啶衍生物 | |
| CN1720248A (zh) | 1－氮杂双环[2.2.2]八取代的呋喃并[2,3－c]吡啶基甲酰胺的晶体富马酸盐及其组合物和制备方法 | |
| CN1087901A (zh) | 新的吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1039332 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040804 Termination date: 20091116 |