CN1596113A - 使用δ受体激动剂化合物治疗抑郁症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗抑郁症或其它情感型心境障碍或病态的精神和/或情绪状态的组合物和方法，通过给患有或易得这些疾病的患者施用治疗上有效的δ受体激动剂化合物和任选的其它治疗心境障碍的药剂来实现。

Description

使用δ受体激动剂化合物治疗抑郁症的方法
发明背景
发明领域
本发明涉及治疗抑郁症或其它情感性心境障碍或病态的精神和/或情绪状态的组合物和方法，通过对患有或易得这些疾病的患者施用δ类鸦片受体激动剂化合物以及任选的其它药剂来实现治疗目的。
相关技术描述
抑郁症是一种难以治疗的心理障碍。患有这种病的病人往往不愿意寻求必要的医疗去诊断病症。这种不情愿往往与病人担心寻求精神病学治疗帮助时的耻辱有关，或与病人对与抑郁症相关的无价值感觉有关。此外，一旦病人寻求适当的精神病学治疗帮助，则难于通过单一的精神病学治疗方法成功地治疗这种疾病。
在美国精神病学协会(American Psychiatric Association)出版的“Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders”《精神病诊断和统计手册》第4版(DSM IV)中，抑郁症被归类到心境障碍下，并分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。根据长期性、严重性和持续性来区分重度抑郁症和心境恶劣障碍。对于重度抑郁症，抑郁情绪必须出现二周。对于心境恶劣障碍，抑郁情绪必须持续二周。对于心境恶劣障碍，抑郁情绪必须在二年时间内的大多数天内出现。通常，重度抑郁症特征在于其和平常的行为有鲜明的对比。曾患有严重抑郁发作的人可以行为和感觉正常而突然出现严重的抑郁症状。相比而言，患有心境恶劣障碍的人具有比重度抑郁症症状轻的长期性抑郁。
在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物。其中有选择性5-羟色胺重摄取抑制药(SSRI)，如色曲林(注册商标ZOLOFT--Pfizer)、氟洛西汀(注册商标PROZAC--Eli Lilly)、帕罗西汀(商标PAXILTM--GlaxoSmith Kline)和氟伏沙明(商标LUVOXTM)。抗抑郁组合物的其它例子包括：三环抗抑郁药例如那些以注册商标ELAVILTM(Merck、Sharpe和Dohme)出售的药剂；氨基酮类抗抑郁药如丁氨苯丙酮；和锂，一种用于治疗双相型障碍的金属。然而，这些药物虽然有效，但经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。通常，这些药物需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。当在观察到任何治疗效果前不得不通过反复试验确定正确的药物或药物组合时，这一时间周期会被延长。此外，最近的研究表明这些药物中的许多种会产生不良生理副作用，还不清楚这些药物是如何影响儿童和青年期的病人。
因此，需要一种有效的基于药理学的抑郁症治疗。还希望具有一种对于抑郁症治疗中使用的已知组合物可加强疗效并减少副作用的治疗方法。现有技术中缺乏这种治疗方法。
发明概述
一方面，本发明涉及一种治疗经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的治疗组合物，该组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫组成的原子，并在其第一个碳原子上有取代基Y，在其第二个环碳上具有取代基R1，
Y选自下列基团：
氢；
卤素；
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
具有式SR8的硫化物，其中R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基或C5-C10芳基；
具有式SOR8的亚砜，其中R8同上所述；
具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；
腈；
C1-C6酰基；
具有式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰)，其中R8同上所述；
羧酸、或其酯、酰胺或盐；
具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，且可以为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6个原子的环，环上的原子选自N和C；
具有式CONR9R10的氨甲酰基，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共轭物；和
具有式SO2NR9 R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
Z选自氢、羟基、卤素和烷氧基；
Ar2为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫中的原子，并在其碳原子上有取代基X；
X选自氢、卤素(氟、溴、氯、碘)、羟基和烷氧基；
或其药学上可接受的酯或盐。
优选地，Z基团在第三个碳原子位上。
尽管在下文中主要参考二芳基甲基哌嗪和其苄基衍生物(包括它们各自的酯和盐形式)来描述本发明的化合物，但应认识到本发明的治疗各种心理障碍的方法可包括很多种二芳基甲基哌嗪的使用，其中哌嗪基环具有芳基烷基取代基，如具有C1-C6烷基或芳基部分的芳基烷基，其中芳基为Ar2，其为5或6元碳环或杂环芳香环，具有选自碳、氮、氧和硫中的原子，并在其一个碳原子上有取代基X，其中X选自氢、卤素(氟、溴、氯、碘)、羟基和烷氧基。
本发明的另一方面涉及一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的治疗组合物，该组合物包括至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A0282370900231
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；以及这些化合物的药学上可接受的酯和盐。
可采用任何适当的给药方式施用这些治疗组合物，例如选自下列方式的给药方式：口服、直肠、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、经皮、脊椎、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药。
本发明的还一方面涉及一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的治疗组合物，该组合物包括至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A0282370900251
Figure A0282370900261
Figure A0282370900271
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；及这些化合物的药学上可接受的酯和盐；以及另一种治疗心境障碍的药剂。
治疗心境障碍的药剂可以为任何合适的类型，可包括但不限于三环抗抑郁药、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药。在根据本发明的一个具体实施方案中，其中在施用的治疗组合物中使用了另一种治疗心境障碍的药剂，这一另外的治疗心境障碍的药剂不是二芳基甲基哌嗪化合物和/或δ类鸦片受体激动剂。
本发明的再一方面涉及治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的组合物，该组合物包括至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A0282370900272
Figure A0282370900291
Figure A0282370900301
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；以及这些化合物的药学上可接受的酯和盐。治疗组合物还可以包括另一种治疗心境障碍的药剂，该药剂包括但不限于三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药。
本发明的又一方面涉及治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，该组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
Figure A0282370900302
其中：
Ar1为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一个碳原子上有取代基Y，在其第二个环碳上具有取代基R1，
Y选自下列基团：
氢；
卤素；
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
具有式SR8的硫化物，其中R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基、或C5-C10芳基；
具有式SOR8的亚砜，其中R8同上所述；
具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；
腈；
C1-C6酰基；
具有式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰)，其中R8同上所述；
羧酸、或其酯、酰胺或盐；
具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10相同或不同，并且可以为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6个原子的环，环上的原子选自N和C；
具有式CONR9R10的氨甲酰基，其中R9和R10同上所述，或其C2-C10肽共轭物；和
具有式SO2NR9 R10的磺酰胺，其中R9和R10同上所述；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
Z选自氢、羟基、卤素和烷氧基；
Ar2为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫中的原子，并在一个碳原子上有取代基X；
X选自氢、卤素(氟、溴、氯、碘)、羟基和烷氧基；
或其药学上可接受的酯或盐；和
另一种治疗心境障碍的药剂，如选自三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、五羟色胺重摄取抑制药、肾上腺素重摄取抑制药等的附加药剂。
本发明的又一方面涉及治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，该组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为在其一个碳原子上具有取代基Y的6元碳环芳香环，其中Y为具有式CONR9R10的氨甲酰基，其中R9和R10均为乙基；
Z选自氢、羟基和烷氧基；
Ar2为在其一个碳原子上具有取代基X的6元碳环芳香环，X为卤素；
或其药学上可接受的酯或盐。
当给患者施用有效量的治疗组合物时，可单独使用包括式(2)的二芳基甲基哌嗪化合物的治疗组合物，或联合使用另外的治疗心境障碍的药剂，来治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
本发明的各种其它方面、特征和实施方案将在接下来的公开内容和附加的权利要求书中变得更充分明显。
发明详述及其优选实施方案
在本发明的一个主要方法方面，对需要治疗心境障碍或其它病态情绪状态的患者施用在下文中更充分描述的二芳基甲基哌嗪化合物来进行这类治疗。
二芳基甲基哌嗪化合物可在其哌嗪环上用苄基或其它芳基烷基或芳基二价碳基取代，其芳基部分可任选地用氢、一个或多个卤素取代基或烷氧基取代，对需要治疗的患者施用这种化合物或这种化合物的药学上可接受的酯或盐。这种化合物可以为上述通式(1)或(2)的化合物，包括在上文描述的各种式(i)-(xxi)的任意化合物。
本发明主要考虑心境障碍和其它病态的精神或情绪状态的治疗，所述疾病包括但不限于那些涉及抑郁症的情况，如双相躁狂抑郁症、季节性情感抑郁症等。根据本发明的治疗可有利地利用单一疗法治疗，其使用本发明的化合物作为施用的治疗组合物中的单一治疗药剂，或利用联合疗法治疗，其中根据本发明的化合物与另一治疗药剂同时期地(如同时或依次)施用。作为这种联合疗法治疗的示例，利用联合疗法治疗双相躁狂抑郁症，其包括施用氯化锂和本发明的二芳基甲基哌嗪化合物。
在本发明尤其优选的方法方面，通过给需要这类治疗的患者施用有效量的式(i)-(xxi)的化合物或其药学上可接受的酯或盐来治疗抑郁症。
式(1)和(2)的化合物的药学上可接受的酯的例子包括式(1)和(2)的化合物中羟基的羧酸脂，其中Z＝OH，其中酯基团中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧烷基(如甲氧基甲基)、芳基烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)和芳基(如苯基)；烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳基烷基磺酰基(如甲基磺酰基)；氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；二羧酸酯(如半琥珀酸酯)；碳酸酯(如乙氧羰基)；氨基甲酸酯(如二甲基甲酰胺基、(2-氨乙基)甲酰胺)；和无机酯(如一磷酸酯-、二磷酸酯或三磷酸酯)。
式(1)和(2)的化合物的药学上可接受的盐的例子包括来源于合适的碱的盐，所述碱如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)、铵和NR’4 +(其中R’为C1-C4烷基)。氨基的药学上可接受的盐包括以下物质的盐：有机羧酸如醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸、富马酸和琥珀酸；有机磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的药学上可接受的盐由所述化合物的阴离子结合适当的阳离子如Na+、NH4 +或NR’4 +(其中R’为例如C1-C4烷基)组成。
对于治疗应用，式(i)-(xxi)的化合物的盐应为药学上可接受的，即它们应该是来源于药学上可接受的酸或碱的盐。但是，药物上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否来源于药学上可接受的酸或碱，均在本发明的范围内。
在本发明的主要实施中使用的δ类鸦片受体结合化合物可为任意合适的种类，如在哌嗪环上用苄基取代基任意取代的二芳基甲基哌嗪化合物，而在苄基的苯环上依次可用氢、烷氧基或至少一种卤素取代基任意取代，或可选择地为在哌嗪环上用芳基烷基取代的二芳基甲基哌嗪化合物，其中芳基烷基的芳基部分为吡啶环或其它杂环部分。
在本发明的一个尤其优选的方面，治疗性治疗药剂为式(i)-(xxi)的二芳基甲基哌嗪化合物或其药学上可接受的酯或盐。
根据本发明，本文使用的术语“烷基”旨在广泛地解释为包括：(i)具有直链或支链特征的烷基；(ii)未取代和取代的烷基，其中取代烷基的取代基可包括任何与这种烷基相适合并且不会妨碍二芳基甲基哌嗪化合物预期用途的疗效的空间上可接受的取代基(取代烷基的取代基例子包括卤素(如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、羟基等)；(iii)饱和烷基和不饱和烷基，后者包括基团如烯基取代的烷基(如烯丙基、甲代烯丙基、丙代烯丙基(propallyl)、丁烯基甲基等)、炔基取代的烷基和任何其它与这种烷基相适合并且不会妨碍二芳基甲基哌嗪化合物预期用途的疗效的含有空间上可接受的不饱和度的烷基；和(iv)包括键合或桥接部分例如杂原子如氮、氧、硫等的烷基。
根据本发明，本文使用的术语“芳基”旨在广泛地解释为碳环(如苯基、萘基)和杂环芳香基(如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)，并包括未取代和取代的芳基，其中取代芳基的取代基可包括与这种芳基相适合并且不会妨碍二芳基甲基哌嗪化合物预期用途的疗效的任何空间上可接受的取代基。取代芳基的取代基例子包括氢、一种或多种卤素(如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、三氟甲基、羟基、包含C1-C4烷基部分的羟烷基等。
本发明预期的化合物包括具有通式(1)和(2)本身的那些物质及其生理学上的官能衍生物。
“生理学上的官能衍生物”是指通式(1)和(2)的化合物的药学上可接受的盐、醚、酯或、醚或酯的盐，或在给接受者施用时能提供(直接或间接)通式(1)或(2)的所述化合物或其活性代谢物或残余物的任何其它化合物。苯酚C1-C6烷基醚为式(i)-(xxi)的化合物的生理学上的官能衍生物的子类。
本发明也预期兽医用和人医用的药物剂型，该药物剂型包括本发明的一种或多种化合物作为活性剂。
在这种药物剂型中，活性剂优选与一种或多种为此使用的药学上可接受的载体和任选的任何其它治疗成分一起使用。从与剂型中其它成分相适合的意义上讲，载体必须是药学上可接受的，并不会对其接受者过度有害。如上所述，提供有效量的活性剂以获得最佳的药理学作用，并提供适宜的量以获得最佳日剂量。
剂型包括适于肠胃外给药和非肠胃外给药的那些，具体的给药方式包括口服、直肠、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、经皮、脊椎、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药。
当在包括液体溶液的剂型中使用活性剂时，可有利地在肠胃外施用该剂型。当在液体悬浮液剂型中或作为生物相容的载体制剂中的粉剂使用活性剂时，可有利地经口服、直肠或支气管施用剂型。
当直接以粉状固体的形式使用活性剂时，可有利地口服施用活性剂。可选择地，通过在载气中雾化粉末，可经支气管施用，以形成能由病人从包括适当喷雾器装置的呼吸线路中吸入的粉末气态分散物。
在有些应用中，可有利地以“向量化”形式使用活性剂，如在脂质体或其它胶囊密封介质中密封活性剂，或在适当的生物分子如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些分子上例如通过共价键、螯合作用或联合配位来固定活性剂。
可便利地以单元剂型形式提供包括本发明活性剂的剂型，并可通过药剂学领域中众所周知的任何一种方法来制备。这些方法通常包括将活性化合物与构成一种或多种助剂的载体进行缔合的步骤。典型地，通过均匀且密切地将活性化合物与液体载体、细碎的固体载体或二者进行缔合，然后，如果需要，将产物成形为所需制剂的剂型。
可以以分散单元如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂的形式提供本发明的适于口服给药的剂型，其各自包含预定量的粉末或颗粒活性成分；或以水溶液或非水液体的悬浮液提供，如糖浆、酏剂、乳剂或顿服剂。
可通过压缩或模压制成片剂，任选地加入一种或多种助剂。可通过在合适的机器上压缩来制备压缩片剂，其中活性化合物为自由流动形式如粉末或颗粒，该活性化合物任选地与粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂(discharging agent)混合。可通过在合适的机器上模压来制成包括粉状活性化合物和适当载体的混合物的模压片剂。
可通过向糖如蔗糖的浓缩水溶液中加入活性化合物来制成糖浆，还可向该糖浆中加入任何助剂。这类助剂可包括调味剂、合适的防腐剂、防止糖结晶剂和提高任何其它成分溶解度的药剂，如多羟基醇，例如丙三醇或山梨糖醇。
适于肠胃外给药的剂型便利地包括活性化合物的无菌水制剂，该制剂优选地与接受者的血液浓度相同(如生理盐水溶液)。这类剂型可包括悬浮剂、增稠剂和脂质体或其它被设计为将化合物达到血液成分或一种或多种器官的微颗粒体系。可以以单位剂量或多剂量形式提供剂型。
鼻喷雾剂型包括具有防腐剂和等渗剂的活性化合物的纯化水溶液。优选将这类剂型调节到与鼻粘膜相适应的pH和等渗状态。
可以以具有合适载体如可可脂、氢化脂或氢化脂肪羧酸的栓剂形式提供用于直肠给药的剂型。
通过与鼻喷雾类似的方法制备眼用剂型，除了优选将pH和等渗因子调整到与眼匹配。
局部用剂型包括溶于或悬浮于一种或多种介质如矿物油、石油、多羟基醇的活性化合物、或其它用于局部药物剂型的主要成分。
通过在触变或凝胶状载体如纤维素类介质例如甲基纤维素或羟乙基纤维素中混入活性剂，从而制备经皮剂型，然后在经皮设备中被包装，该设备适合在与穿戴者皮肤接触时被固定。
除了上述成分，本发明的剂型还可包括一种或多种助剂，其选自稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
取决于治疗的具体情况，可以以任何合适的治疗上有效且安全的剂量给动物患者施用本发明的化合物，这可由本领域内的熟练技术人员容易地确定，并不需要过度的试验。
通常，虽然根据所涉及的具体条件，在本发明的主要实施中可很大程度地改变治疗使用的本发明化合物的有效剂量，这可由本领域内的熟练技术人员容易地确定，但是对于本文描述的每一种附属组合物，以及为获得本文所述每种条件下的治疗中的治疗益处，本发明化合物的适宜治疗剂量在10微克(μg)至100毫克(mg)/千克接受者体重/天的范围内，优选在50μg至75mg/千克体重/天的范围内，最优选在100μg至50mg/千克体重/天的范围内。可在全天的适宜间隔内施用二次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量(subdose)的方式提供所需剂量。可以以单位剂量形式施用这些亚剂量，例如每单位剂量形式中包含10μg至1000mg、优选50μg至500mg、更优选50μg-250mg，最优选50μg-10mg的活性成分。
给药方式和剂型自然会影响对指定治疗应用所需要的且有效的化合物的治疗量。
例如，对于相同的活性成分，口服给药的剂量通常为肠胃外给药方法中使用的剂量水平的至少2倍，如2-10倍。在口服给药中，本发明化合物的剂量水平可为约5-200mg/70kg体重/天。在片剂剂型中，典型的活性剂剂量水平为约10-100mg/片剂。
以下实施例说明了可有利地用于制备本发明化合物的合成过程。
实施例1
Figure A0282370900391
4-((α-R)-α((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基 苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在室温下将3-溴苯酚(400g，2.31mol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(391mg，2.54mol)和咪唑(346g，5.08mol)的5000mL二氯甲烷溶液搅拌过夜。将反应溶液倒入2000mL水中，分层。在通过硅胶垫(400g，二氧化硅60，230-400目)前，用1N氢氧化钠水溶液(3×1500mL)和水(2×1500mL)洗涤有机层。用二氯甲烷(2×500mL)洗涤硅胶，合并滤液，并在减压下除去溶剂，得到669g(98.4％)透明浅黄色液体状的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷。NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(br s，1H)；7.1(m，2H)。
在回流下将3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(27.3g，92.6mmol)和二溴代乙烷(3.45g，18.4mmol)的100mL无抑制剂的无水四氢呋喃溶液混合物缓慢加入到镁屑(3.57g，147mmol)的200mL无抑制剂的无水四氢呋喃溶液中，形成3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化镁。在回流下搅拌1小时后，将浅棕色透明混合物冷却到室温。
将4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/悬浮在甲苯中(1200mL)，加入二甲基甲酰胺(0.15mL)，并在滴加亚硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)时搅拌悬浮液。在氮气下加热反应混合物以回流，并搅拌2小时，其间大量但不是全部醛酸进入溶液。再加入一定量的亚硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持续过夜。蒸发透明的反应混合物，并将残余物溶解到无水四氢呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷却溶液，并向搅拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5当量))。移去冰浴并持续搅拌2.5小时。过滤反应混合物以除去白色结晶二乙胺氢氯化物副产物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗涤晶体，并留下洗涤物。蒸发四氢呋喃滤液，并将残余物溶解在乙酸乙酯洗涤物中。依次用1M盐酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀释的碳酸钠溶液(饱和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤溶液。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发，得到淡褐色油状的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其时无需进一步纯化。(收率115.7g，84％)
在装有冷凝器和Dean-Stark收集器的1000mL圆底烧瓶中，将4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.50g，46.3mmol)、苯并三唑(5.51g，46.3mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(7.15g，46.3mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)和400mL甲苯合并。在氮气下加热反应物以回流，直到在收集器中观察不到额外的水(大约2小时)。将反应物冷却至室温，并在真空下浓缩留下大约50mL的体积。在氮气下向烧瓶中加入无水四氢呋喃(100mL)并搅拌以溶解所有的残余物。在室温下通过双头针将苯并三唑加合物溶液加入到溴化3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基镁(上述)的溶液中。搅拌2小时后，通过加入20mL饱和氯化铵水溶液来结束反应。加入无水硫酸镁并对反应物进行过滤。在真空下除去溶剂并将残余物再溶解到800mL乙酸乙酯中。用4×200mL的1M氢氧化钠、200mL水和200mL饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯溶液。在无水硫酸镁上干燥有机层，并除去溶剂得到32.7g深色油。将油溶解在250mL四氢呋喃和250mL 3M盐酸中，并在室温下搅拌2小时。用3×250mL 2∶1的二乙醚/乙酸乙酯萃取反应溶液。将乙酸乙酯(300ml)加入到水层并用氢氧化钠水溶液将pH调节到8。分离层，并用另外的3×300mL乙酸乙酯萃取含水部分。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下除去溶剂得到12.4g褐色残余物。用色谱法在300g硅胶上纯化残余物，用1-15％二氯甲烷的乙醇溶液进行梯度洗脱，得到5.54g无色胶质状的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(27％来自4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺)。
将4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.87g，2.0mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并加入三乙胺(0.919mL，0.667g，6.6mmol)。加入N-苯基双(三氟甲基磺胺)(0.785g，2.2mmol)并在氮气下密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用5％碳酸钠溶液(2×15mL)萃取溶液。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发，得到粘性琥珀色油。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，将其涂在硅胶(4×30cm)柱上，并用乙醇/二氯甲烷(2∶98v/v)洗脱。将包含由t.l.c(硅胶，EM60F254，2％NH4OH的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.78)证实的所需产物的纯馏分蒸发至干燥，得到黄色/琥珀色油状的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.72g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ1.00(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.21(d，J＝6.1Hz，3H)；1.25(br m，3H)；1.83(t，J＝10.6Hz，1H)；2.60(m，3H)；2.91(dd J＝11.4，2.7，1H)；3.02(m，1H)；3.18(br s，2H)；3.28(br m，2H)；3.46(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)；3.55(br m，2H)；5.25(m，2H)；5.31(s，1H)；5.88(m，1H)；7.02(d，J＝7.7Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.23(m，2H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，2H)；7.46(t，J＝7.9Hz，1H)。
在氮气和室温下，使用催化剂溶液将4-((α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.72g，1.286mmol)和硫代水杨酸(234.7mg，1.522mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液搅拌3小时，该催化剂溶液通过在四氢呋喃(0.5mL)中溶解双(二亚苄基丙酮)钯(36.46mg，0.0634mmol)和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(27.04mg，0.0634mmol)来制备。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物溶解在乙酸乙酯/醚(1∶3，20mL)的混合物中，并用5％的碳酸钠溶液(2×15mL)萃取。用2倍体积的戊烷稀释有机层，并用3M盐酸(5×4mL)萃取。用浓缩氨水溶液将水溶液调整到pH 9-10，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，并蒸发，得到易碎浅黄色泡沫体4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.63g)。产物在薄层色谱法(硅胶，EM60F264，2％NH4OH的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.33)中显示为单一的斑点。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.13(br m，3H)；1.20(d，J＝6.1Hz，3H)；1.26(br m，3H)；1.50(t，J＝9.7Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.64(dd J＝11.3，2.5，1H)；2.71(m，1H)；2.95(m，1H)；3.29(br m，2H)；3.56(br m，2H)；5.43(s，1H)；7.04(m，1H)；7.21(d，J＝7.7，1H)；7.24(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8.2Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.48(t，J＝8Hz，1H)。
将4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(527.6mg，1.0mmol)溶解在乙腈(4.0mL)中并加入碘化钠(30mg，0.2mmol)。在先后加入三乙胺(800μL(580.8mg)，5.74mmol)和4-氟代苄基溴(249μL，378mg，2.0mmol)的过程中搅拌悬浮液。在氮气下密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸发至干燥，并将残余物溶解到乙酸乙酯(10mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5mL)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤有机溶液，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发至金色油(在硅胶上的单一斑点，EM60F264，2％NH4OH的乙酸乙酯，Rf＝0.86)。可使用这种中间体4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(608.9mg)而无需进一步纯化。将油溶解到乙醇(8mL)中，并加入2.5M(10％)氢氧化钠水溶液(5mL，12.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时，然后通过蒸发除去乙醇。通过加入水(7.5mL)使钠盐的油悬浮液澄清，并通过气态二氧化碳(来自干冰)调整溶液的pH到8.5-9。通过过滤收集大量的白色沉淀物，用水充分洗涤，并在真空(2mm Hg)和室温下干燥过夜，产生白色固体状的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(423.6mg，84％)。C31H38FN3O2的计算值：C，73.93；H，7.61；N，8.34。测量结果：C，73.91；H，7.65；N，8.21％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；1.07(d，J＝6.3Hz，3H)；1.11(br m，3H)；1.25(br m，3H)；1.97(m，2H)；2.53(br m，1H)；2.57(br m，1H)；2.61(dd，J＝9，2.6 Hz，1H)；2.65(dd，J＝9，2.4 Hz，1H)；3.14(d，J＝13Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.87(d，J＝13Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.62(s，1H)；6.70(m，2H)；6.96(t，J＝8.5Hz，2H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.24(m，2H)；7.28(d，J＝8.2Hz，2H)；7，43(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例2
Figure A0282370900431
4-(α-R)-α((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基 苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在室温下将3-溴苯酚(400g，2.31mol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(391mg，2.54mol)和咪唑(346g，5.08mol)的5000mL二氯甲烷溶液搅拌过夜。将反应溶液倒入2000mL水中，分层。在通过硅胶垫(400g，二氧化硅60，230-400目)前，用1N氢氧化钠水溶液(3×1500mL)和水(2×1500mL)洗涤有机层。用二氯甲烷(2×500mL)洗涤硅胶，合并滤液并在减压下除去溶剂，得到669g(98.4％)透明浅黄色液体状的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷。NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(br s，1H)；7.1(m，2H)。
在回流下将3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(27.3g，92.6mmol)和二溴代乙烷(3.45g，18.4mmol)的100mL无抑制剂的无水四氢呋喃溶液混合物缓慢加入到镁屑(3.57g，147mmol)的200mL无抑制剂的无水四氢呋喃溶液中，形成3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化镁。在回流下搅拌1小时后，将浅棕色透明混合物冷却到室温。
将4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/悬浮在甲苯中(1200mL)，加入二甲基甲酰胺(0.15mL)并在滴加亚硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)时搅拌悬浮液。在氮气下加热反应混合物以回流，并搅拌2小时，其间大量但不是全部醛酸进入溶液。再加入一定量的亚硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持续过夜。蒸发透明的反应混合物，并将残余物溶解到无水四氢呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷却溶液，并向搅拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5当量))。移去冰浴并持续搅拌2.5小时。过滤反应混合物以除去白色结晶二乙胺氢氯化物副产物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗涤晶体，并留下洗涤物。蒸发四氢呋喃滤液，并将残余物溶解在乙酸乙酯洗涤物中。依次用1M盐酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀释的碳酸钠溶液(饱和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤溶液。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发，得到淡褐色油状的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其时无需进一步纯化。(收率115.7g，84％)
在装有冷凝器和Dean-Stark收集器的1000mL圆底烧瓶中，用400mL甲苯合并4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.50g，46.3mmol)、苯并三唑(5.51g，46.3mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(7.15g，46.3mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)。在氮气下加热加热反应物至回流，直到在收集器中观察不到额外的水(大约2小时)。将反应物冷却至室温，并在真空下浓缩，留下大约50mL的体积。在氮气下向烧瓶中加入无水四氢呋喃(100mL)并搅拌，以溶解所有的残余物。在室温下通过双头针将苯并三唑加合物溶液加入到3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化镁(上述)的溶液中。搅拌2小时后，通过加入20mL饱和氯化铵水来结束反应。加入无水硫酸镁并过滤反应物。在真空下除去溶剂并将残余物再溶解在800mL乙酸乙酯中。用4×200mL的1M氢氧化钠、200mL水和200mL饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯溶液。在无水硫酸镁上干燥有机层，并除去溶剂得到32.7g深色油。将油溶解到250mL四氢呋喃和250mL 3M盐酸中，并在室温下搅拌2小时。用3×250mL 2∶1的二乙醚/乙酸乙酯萃取反应溶液。将乙酸乙酯(300ml)加入到水层并用氢氧化钠水溶液将pH调节到8。分离层，并用另外的3×300mL乙酸乙酯萃取含水部分。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下除去溶剂，得到12.4g褐色残余物。用色谱法在300g硅胶上纯化残余物，用1-15％乙醇二氯甲烷进行梯度洗脱，得到5.54g无色胶质状的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(27％来自4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺)。
将4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.87g，11.2mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中并加入三乙胺(5.15mL，3.73g，37mmol)。加入N-苯基双(三氟甲基磺胺)(4.40g，12.3mmol)并在氮气下密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用5％碳酸钠溶液(2×75mL)萃取溶液。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发产生粘性琥珀色油。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，将其涂到硅胶(1000g)柱上，并用乙醇/二氯甲烷(2∶98v/v)洗脱。将包含由t.l.c(硅胶，EM60F254，2％NH4OH的乙酸乙酯，Rf＝0.78)证实的所需产物的纯馏分蒸发至干燥，得到黄色/琥珀色油状的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.03g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ1.00(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.21(d，J＝6.1Hz，3H)；1.25(br m，3H)；1.83(t，J＝10.6Hz，1H)；2.60(m，3H)；2.91(dd J＝11.4，2.7，1H)；3.02(m，1H)；3.18(br s，2H)；3.28(br m，2H)；3.46(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)；3.55(br m，2H)；5.25(m，2H)；5.31(s，1H)；5.88(m，1H)；7.02(d，J＝7.7Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.23(m，2H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，2H)；7.46(t，J＝7.9Hz，1H)。
在氮气和室温下，使用催化剂溶液将4-((α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.03g，7.20mmol)和硫代水杨酸(1.32g，8.52mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液搅拌3小时，该催化剂溶液通过在四氢呋喃(3mL)中溶解双(二亚苄基丙酮)钯(204mg，0.355mmol)和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(151mg，0.355mmol)来制备催化剂溶液。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物溶解到乙酸乙酯/醚(1∶3，125mL)的混合物中，并用5％的碳酸钠溶液(2×75mL)萃取。用2倍体积的戊烷稀释有机层，并用3M盐酸(5×25mL)萃取。用浓缩氨水溶液将水溶液调整到pH9-10，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，并蒸发产生易碎浅黄色泡沫体状的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.53g)。产物在薄层色谱法(硅胶，EM60F264，乙酸乙酯中2％NH4OH，Rf＝0.33)中显示为单一的斑点。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.13(br m，3H)；1.20(d，J＝6.1Hz，3H)；1.26(br m，3H)；1.50(t，J＝9.7Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.64(dd J＝11.3，2.5，1H)；2.71(m，1H)；2.95(m，1H)；3.29(br m，2H)；3.56(br m，2H)；5.43(s，1H)；7.04(m，1H)；7.21(d，J＝7.7，1H)；7.24(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8.2Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.48(t，J＝8Hz，1H).
在先后加入三乙胺(3.0mL，2.186g，21.6mmol)和3-氟代苄基溴(1.472mL，2.268g，12.0mmol)的过程中，搅拌4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.522g，6.0mmol)和碘化钠(90mg，0.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。当反应进行时观察到中间体浑浊，并增稠成为白色结晶沉淀物。在氮气下密封反应混合物并在室温下搅拌。18小时后，通过在减压下蒸发除去溶剂，在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)间分配残余物。分离有机层并用乙酸乙酯(3×15mL)进一步萃取含水部分。用硫酸钠干燥合并的萃取物和洗涤物，将溶液蒸发至干燥，并再溶解在乙酸乙酯(5mL)中。将溶液涂到中间体(4×15cm)Biotage柱上并用乙酸乙酯洗脱，收集馏分20mL。汇集含有由薄层色谱法(二氧化硅，EM60F254，乙酸乙酯冲洗，Rf0.9)证实的纯物质的馏分，并蒸发产生黄色/橙色油(3.01g)。将油溶解在乙醇(30mL)中，并加入氢氧化钠水溶液(10.0mL，2.5-M，25mmol)。最初混浊的悬浮液澄清为黄色溶液，将该溶液在室温下保留3小时。在减压下蒸发混合物以除去乙醇，蒸发持续到直到水冷凝显示乙醇完全除去。用水将油状苯酚钠盐的混浊悬浮液稀释至20mL，产生透明黄色溶液。通过二氧化碳气体(来自干冰)将强碱性溶液的pH调整到8.5-9，产生稠密白色絮凝沉淀。通过过滤除去固体，并用冷水彻底洗涤，包括两次用新鲜水(fresh water)使结块上的沉淀物再成浆。将固体在结块上风干过夜，然后在1mm Hg真空和室温下干燥，产生白色固体状的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(2.062g，67％)。C31H38FN3O20.5H2O的计算值：C，72.63；H，7.67；N，8.20；F，3.71。测量结果：C，72.77；H，7.52；N，8.18；F，3.61％。1H NMR(CDCl3，300 MHz)；δ1.05(d，J＝5.9Hz，6H)；1.11(br m，3H)；1.23(br m，3H)；2.00(m，2H)；2.59(br m，2H)；2.62(d，J＝11.4Hz，1H)；2.68(d，J＝11.0Hz，1H)；3.19(d，J＝13.6Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.89(d，J＝13.9Hz，1H)；5.01(s，1H)；6.15(v br s，1H)；6.63(s，1H)；6.70(m，2H)；6.91(t，J＝8.8Hz，1H)；7.07(m，2H)；7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.28(d，J＝8.2Hz，2H)；7.44(d，J＝8.1Hz，2H)。
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利用类似过程由4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(实施例1中的中间体)制备下列化合物。
实施例3
Figure A0282370900471
4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
将4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(来自实施例1，527.6mg，1.0mmol)溶解在乙腈(4.0mL)中并加入碘化钠(15mg，0.1mmol)。在先后加入三乙胺(500μL(363mg)，3.59mmol)和2-氟代苄基溴(241μL(378mg)，2.0mmol)的过程中搅拌悬浮液。在氮气下密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，并在乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)间分配。除去上清的有机层，并用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤水溶性部分。在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物和洗涤物，并蒸发至金色油。将残余物溶解在乙酸乙酯(7mL)中，涂在预先充填的(Biotage)柱上并用乙酸乙酯洗脱。将包含由t.l.c.(硅胶，EM60F264，100％乙酸乙酯，Rr＝0.77)证实的所需产物的纯馏分蒸发至干燥，产生黄色油状的中间体4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(610mg)，使用其时无需进一步纯化。将油溶解于乙醇(7mL)并加入2.5M(10％)氢氧化钠水溶液(5mL，12.5mmol)。反应混合物在室温下放置5小时，然后通过蒸发除去乙醇。通过加入水(5mL)澄清钠盐的油悬浮液，并通过气体二氧化碳(来自干冰)调整溶液的pH到9-10。用水充分洗涤大量的白色沉淀，并在真空(2mm Hg)和室温下干燥过夜，产生如白色固体状的标题化合物(431mg，85.6％)。C31H38FN3O2的计算值：C，73.93；H，7.61；N，8.34；F，3.77。测量结果C，73.96；H，7.67；N，8.29；F，3.75％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.05(d，J＝6.1Hz，3H)；1.09(d，J＝6Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.24(br m，3H)；1.96(t，J＝10Hz，1H)；2.07(t，J＝10Hz，1H)；2.56(br m，2H)；2.60(d，J＝11Hz，1H)；2.72(d，J＝11Hz，1H)；3.29(br m，2H)；3.36(d，J＝14Hz，1H)；3.55(br m，2H)；3.89(d，J＝14Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.57(s，1H)；6.66(d，J＝10Hz，2H)；7.00(t，J＝9Hz，1H)；7.07(t，J＝7.5Hz，1H)；7.10(t，J＝8Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.27(d，J＝8Hz，2H)；7.38(t，J＝7Hz，1H)；7，43(d，J＝7Hz，2H)。
实施例4
Figure A0282370900491
4-((α-R)-α-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率88.5％)。C31H39N3O20.9H2O的计算值：C，74.19；H，8.19；N，8.37。测量结果C，74.20；H，7.88；N，8.25％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.03(d，J＝6.1Hz，3H)；1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.24(br m，3H)；1.99(m，2H)；2.53(br m，2H)；2.60(dd，J＝9，2Hz，1H)；2.65(dd，J＝9，2Hz，1H)；3.17(d，J＝13Hz，1H)；3.29(br m，2H)；3.55(br m，2H)；3.95(d，J＝13Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.55(s，1H)；6.64(m，2H)；7.10(t，J＝7.7Hz，2H)；7.13(m，1H)；7.24(m，5H)；7，45(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例5
4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
用戊烷(2×7mL)洗涤氢化钠(油中分散度60％，400mg(240mgNaH，10mmol))，然后加入四氢呋喃(10mL)作为上清液。将4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(实施例1，1.007g，2.0mmol)溶解于搅拌的悬浮液中，当起泡消退后，加入甲基碘(249μL，568mg，4mmol)。用氮气密封反应混合物，并在环境温度下搅拌6小时。蒸发反应混合物至干燥，并在乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)之间分配分配残余物。分离有机层，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取含水部分，并用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。蒸发有机溶液至浅黄色胶质，对其研碎并用戊烷超声破碎，得到絮凝白色固体状的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.798g，77％，在室温和5mm Hg下干燥后)。C32H40FN3O20.25H2O的计算值：C，73.60；H，7.82；N，8.05；F，3.64。测量结果C，73.58；H，7.70；N，8.04；F，3.84％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.09(d，J＝6.2Hz，6H，附加于br m，3H)；1.21(br m，3H)；1.99(m，2H)；2.57(br m，2H)；2.66(m，3H)；3.15(d，J＝13.3Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.78(s，3H)；3.84(d，J＝13Hz，1H)；5.10(s，1H)；6.76(s，1H)；6.70(d，J＝8.1Hz，2H)；6.96(t，J＝8.2Hz，2H)；7.26(m，5H)；7.46(d，J＝7.8Hz，2H)。
实施例6
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)- N，N-二乙基苯甲酰胺
方法1
a)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺
将4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/悬浮在甲苯中(1200mL，)加入二甲基甲酰胺(0.15mL)，并在滴加亚硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)的过程中搅拌悬浮液。在氮气下加热反应混合物至回流，并搅拌2小时，其间大量但不是全部醛酸进入溶液。再加入一定量的亚硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持续过夜。蒸发透明的反应混合物，并将残余物溶解到无水四氢呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷却溶液，并向搅拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5当量))。移去冰浴并持续搅拌2.5小时。过滤反应混合物以除去白色结晶二乙胺氢氯化物副产物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗涤晶体，并留下洗涤物。蒸发四氢呋喃滤液，并将残余物溶解在乙酸乙酯洗涤物中。依次用1M盐酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀释的碳酸钠溶液(饱和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤溶液。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发产生淡褐色油状的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其时无需进一步纯化。(收率115.7g，84％)
b)4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在氮气下回流加热4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(51.3g，250mmol)、苯并三唑(29.8g，250mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(38.6g，250mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)的甲苯(2500mL)溶液，共沸除水2.5小时。在这期间通过Dean/Stark收集器逐渐除去甲苯，直到反应混合物的残留体积减少至大约700-800mL。用无水四氢呋喃(1000mL)稀释溶液，在冰/异丙醇浴中冷却到～0℃，在通过大口径双螺纹针在～20分钟内加入苯基溴化镁(在四氢呋喃中1.0M，500mL，500mmol)的期间在氮气下搅拌。在加入时几乎立即开始形成镁盐的悬浮液，但未变得足够稠以妨碍有效搅拌。最初悬浮液颜色为赭石黄，这种颜色一直持续到加入大约三分之二的Grignard反应物，此时反应混合物的颜色迅速变为红褐色。移去冰浴，并在环境温度下搅拌悬浮液1.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液(125mL)终止。搅拌黄色悬浮液30min，然后加入无水氯化镁(125g)。再搅拌悬浮液1小时并过滤。用四氢呋喃(400mL)洗涤滤饼，蒸发合并的滤液和洗涤物至稠的褐色油。在乙酸乙酯(2500mL)和氢氧化钠水溶液(1.0M，1000mL)间分配残余物。分离有机层，并依次用1M-NaOH(3×1000mL)、水(3×1200mL)和饱和氯化钠水溶液(750mL)洗涤。向部分结晶的悬浮液中加入乙酸乙酯(75mL)，在深色母液中产生浅色晶体的稠浆体。过滤悬浮液，用冷乙酸乙酯简单洗涤固体，并在真空和室温下进行干燥产生微乳白色的固体(38.31g)。蒸发深色滤液和洗涤物得到深色油，该深色油在静止时再次部分结晶。用乙酸乙酯(20mL)研磨残余物，并过滤产生第二批浅黄色晶体(4.04g)。4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的总收率为42.35g(40.4％)。
c)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在氮气和室温下搅拌双(二亚苄基丙酮)钯(1.438g，2.5mmol)和1，4-双(二苯基膦)丁烷(1.066g，2.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液15分钟，然后通过注射器加入到氮气下的4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(20.98g，50mmol)和硫代水杨酸(9.25g，60mmol)的无水四氢呋喃(100mL)搅拌溶液中。在氮气和室温下搅拌反应混合物2小时，然后蒸发至干燥，将残余物溶解在乙酸乙酯(120mL)中并用醚(300mL)稀释。用稀释的碳酸钠溶液(饱和液∶H2O，1∶3，3×200mL)洗涤溶液。用戊烷(800mL)稀释有机溶液并先后用3M盐酸(5×40mL)和M-盐酸(3×50mL，轮流用水(3×50mL))萃取。过滤合并的水溶性萃取物以除去少量的悬浮的固体，并用5-MNaOH调整pH到12。用二氯甲烷(3×150mL)萃取得到的油状悬浮液，在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，并蒸发至干燥产生非常浅黄色固体状的4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(18.07g，97.8％)。产物在薄层色谱法(硅胶，EM60F264，乙酸乙酯中4％NH4OH/10％EtOH，Rf＝0.25)中显示为单一的斑点，使用其时无需进一步纯化。计算C24H33N3O0.2H2O：C，75.24；H，8.79；N，10.97。测量结果：C，75.24；H，8.87；N，10.86％。
d)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
将4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.128g，24.05mmol)的乙腈(150mL)溶液加入到碘化钠(360mg，2.4mmol)中，并在先后加入三乙胺(12mL(8.76g)，86.6mmol)和3-氟代苄基溴(5.9mL，(9.09g)，48.1mmol)的过程中在氮气下搅拌。在加入氟代苄基溴时，观察到中间体浑浊，并在1小时内稠化成白色结晶沉淀。在氮气和室温下搅拌反应混合物过夜。通过蒸发除去溶剂，并向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)。滤出大量的白色沉淀，并用水充分洗涤，在真空和室温下干燥得到4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(10.54g，89.2％)。C31H38FN3O 0.2H2O的计算值：C，75.79；H，7.88；N，8.55；F，3.87。测量结果：C，75.80；H，7.78；N，8.49；F，3.75％。
方法2
a)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺
将300g(2mol)4-羧基苯甲醛、4.5L四氢呋喃和245g(2.4mol)三乙胺装入到装有机械搅拌器和冷浴的12L烧瓶中。用甲醇/冰浴将该溶液到-4℃。以保持温度低于5℃的速度向反应物中加入236g(1.9mol)新戊酰氯。搅拌2小时后，过滤得到的浆体，并用1L THF洗涤滤饼。将滤出物送回到反应器内并冷却至-5℃以下。缓慢加入二乙胺(438g，6mol)，保持温度低于0℃。将反应物搅拌几小时并允许温热。然后在真空下除去溶剂，并将得到的残余物溶解于2L乙酸乙酯中。用1L水洗涤得到的溶液，用2×500mL乙酸乙酯对水层进行反萃取。用3×500mL的1N HCl和3×500mL的NaHCO3(水溶液，饱和)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥该溶液，并在真空下除去溶剂得到金褐色油(172g，85％)，利用NMR知其含约13％杂质。使用这种醛无需进一步纯化。
b)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
将5g(24.3mmol)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(5.8g@86％纯度)、4.3g(36.6mmol)苯并三唑、0.05g(0.24mmol)4-甲苯磺酸和125mL甲苯装入到500mL三颈烧瓶中。加热混合物至回流，通过Dean-Stark收集管共沸除去水。当水停止在收集管聚集时，将5.4g(24.3mmol)(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)哌嗪(IRIX Pharmaceuticals，Florence，South Carolina，USA)分成2-3份加入，在加入过程中除去水。将反应物回流，直到除去理论水量(2-3小时)，然后从反应物中蒸馏出100mL甲苯。将剩余的溶液冷却至60℃以下。加入无水四氢呋喃(150mL)，并将反应物冷却至10℃以下。保持温度在0-10℃之间时，加入苯基溴化镁(1M THF溶液，100mL，97.6mmol)。搅拌2小时后，通过加入100mL饱和氯化铵水溶液终止反应。在相分离后，弃去水层。用3×75mL的1N HCl萃取有机层。用4×74mL的甲基叔丁基醚洗涤水层。用115mL的2N氢氧化钠使水层的pH升高到8-10。用3×75mL的甲基叔丁基醚萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。将得到的固体溶解在3v/w的热2-丙醇中。加入水直到观察到雾。在搅拌下将溶液冷却至室温。过滤得到的固体并用1/1的2-丙醇-水(50mL)洗涤。在40℃下干燥滤饼，得到4.8g(40％)白色固体状的4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
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通过使用合适的苄基卤以与实施例6方法1过程(d)类似的方式烷基化4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(来自实施例6方法1中间体(c))来制备下列化合物。
实施例7
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率96.4％)。C31H38FN3O的计算值：C，76.35；H，7.85；N，8.62；F，3.90。测量结果：C，76.32；H，7.86；N，8.60；F，3.95％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.3Hz，3H，与br部分重叠m，3H)；1.23(br m，3H)；1.93(m，1H)；1.98(dd，J＝11.1，8.3Hz，1H)；2.54(br m，2H)；2.65(m，2H)；3.14(d，J＝13.1Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝13.1Hz，1H)；5.15(s，1H)；6.90(t，J＝8.2Hz，2H)；7.20(d，J＝7.3Hz，2H)；7.24(m，2H)；7.27(m，1H；与CHCl3部分重叠)；7.29(d，J＝9.4Hz，2H)；7.33(m，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例8
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率71.8％)。C31H39N3O的计算结果：C，79.28；H，8.37；N，8.95。测量结果C，79.05；H，8.34；N，8.91％。1H NMR(CDCl3，500 MHz)；δ1.09(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(d，J＝6.1Hz，3H)；这两个双峰都与br部分重叠m，3H)；1.24(br m，3H)；1.72(m，1H)；1.93(m，1H)；2.02(dd，J＝9.3，8.4Hz，1H)；2.55(m，2H)；2.66(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)；2.70(dd，J＝11，2.5Hz，1H)；3.18(d，J＝13.8Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.55(br m，2H)；3.92(d，J＝13.1Hz，1H)；5.18(s，1H)；7.20(d，J＝7.4Hz，2H，部分重叠m，1H)；7.30(m，9H)；7.47(d，J＝8Hz，2H)。
实施例9
Figure A0282370900561
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(3-氯代苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率75.8％)。C31H38ClN3O的计算值：C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。测量结果C，73.86；H，7.68；N，8.37；Cl，7.01％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(d，J＝6.1Hz，3H，部分重叠br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.94(br t，J＝9.5Hz，1H)；2.01(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.67(dt，J＝10.5，2.4Hz，2H)；3.15(d，J＝13.5Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝13.5Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.19(m，5H)；7.29(m，4H)；7.33(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例10
Figure A0282370900562
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-甲氧苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率72.44％)。C32H41N3O2的计算值：C，76.92；H，8.27；N，8.41。测量结果：C，76.98；H，8.38；N，8.42％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.2Hz，3H)；1.11(d，J＝6.1Hz，3H，重叠br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.91(br t，J＝10.2Hz，1H)；1.99(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)；2.52(br m，2H)；2.64(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)；2.68(dd，J＝11.1，2.6Hz，1H)；3.13(d，J＝12.9Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.79(s，3H)；3.85(d，J＝13.5Hz，1H)；5.17(s，1H)；6.82(d，J＝8.5Hz，2H)；7.19(d，J＝8.3Hz，4H)；7.29(m，5H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例1
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率68.9％)。C31H38FN3O的计算值：C，76.35；H，7.85；N，8.62；F，3.90。测量结果：C，76.35；H，8.02；N，8.60；F，3.81％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13(d，J＝6.1Hz，3H)；(这两个双峰都与br重叠m，3H)；1.24(br m，3H)；1.90(br t，J＝10.4Hz，1H)；2.08(dd，J＝10.9，8.6Hz，1H)；2.56(br m，2H)；2.66(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)；2.73(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)；3.28(brm，2H)；3.34(d，J＝13.8Hz，1H)；3.54(br m，2H)；3.88(d，J＝13.8Hz，1H)；5.19(s，1H)；7.00(br t，J＝9.1Hz，1H)；7.07(t，J＝7.5Hz，1H)；7.19(m，3H)；7.29(m，5H)；7.37(br t，J＝7.1Hz，1H)；7.46(d，J＝8.1 2H)。
实施例12
Figure A0282370900581
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-吡啶甲基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率69.7％)。C30H38N4O0.15H2O的计算值：C，76.12；H，8.16；N，11.84。测量结果：C，76.14；H，8.36；N，11.70％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.05(d，J＝6.1Hz，3H)；1.11(d，J＝6.2Hz，3H；与br重叠m，3H)；1.24(br m，3H)；1.96(br t，J＝10.0Hz，1H)；2.08(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)；2.59(br d，J＝4.9Hz，2H)；2.68(m，2H)；3.21(d，J＝14.0Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝14.2Hz，1H)；5.13(s，1H)；7.23(d，J＝7.4Hz，2H)；7.24(d，J＝5.6Hz，2H)；7.29(d，J＝8.2Hz，2H，部分遮住的双峰，1H)；7.34(brt，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.12H)；8.49(d，J＝5.9Hz，2H)。
实施例13
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(4-溴代苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率89.87％)。C31H38BrN3O的计算值：C，67.87；H，6.98；N，7.66；Br，14.57。测量结果：C，68.00；H，7.02；N，7.68；Br，14.44％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.1Hz，3H，部分重叠br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.94(br t，J＝9.4Hz，1H)；2.01(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)；2.54(m，2H)；2.65(d，J＝9.2Hz，2H)；3.13(d，J＝13.4Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.83(d，J＝13.5Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.17(d，J＝8.1Hz，2H)；7.21(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27(d，J＝6.2Hz，1H，被CHCl3部分遮住)；7.29(d，J＝8.1Hz，2H)；7.32(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.39(d，J＝8.3Hz，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例14
Figure A0282370900591
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(4-氯代苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率74.98％)。C31H38ClN3O的计算值：C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。测量结果：C，73.76；H，7.65；N，8.22；Cl，7.07％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.10(d，J＝6.1Hz，3H，重叠br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.92(br t，J＝9.2Hz，1H)；1.98(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)；2.54(m，2H)；2.65(d，J＝11.2Hz，2H)；3.15(d，J＝13.3Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.85(d，J＝13.2Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.21(m，4H)；7.23(d，J＝7.2 Hz，2H)；7.26(m，1H，被CHCl3部分遮住)；7.29(d，J＝8.0Hz，2H)；7.33(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例15
Figure A0282370900592
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(2-氯代苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率89.26％)。C31H38ClN3O的计算结果：C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。测量结果：C，73.70；H，7.66；N，8.30；Cl，7.14％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12(d，J＝6.3Hz，3H，重叠br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.96(m，1H)；2.12(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)；2.60(m，1H)，部分附加于2.67(d，J＝7.1Hz，1H)；2.76(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.38(d，J＝14.7Hz，1H)；3.54(br m，2H)；3.90(d，J＝14.5Hz，1H)；5.13(s，1H)；7.13(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)；7.18(t，J＝7.4Hz，1H)；7.23(d，J＝7.4Hz，2H)；7.30(d，J＝8.2Hz，2H)附加于7.30(m，2H)；7.33(t，J＝7.4Hz，2H)；7.48(d，J＝8.1Hz，2H)附加于7.48(m，1H)。
实施例16
Figure A0282370900601
4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羟基苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
将4-羟基苯甲醛(488mg，4.0mmol)溶解在4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(759mg，2.0mmol，来自实施例6方法1中间体(c))和乙酸的四氢呋喃(10mL)溶液中。在5分钟内分次加入三乙酸钠硼氢化物(848mg，～4mmol)，然后在氮气下密封反应混合物并在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，在水(6mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配残余物。用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取水溶液，并用等体积的醚稀释合并的萃取物和洗涤物。用3M-HCl萃取有机溶液，并小心地中和酸水溶液，开始用5M-NaOH，然后用饱和NaHCO3。在pH为4时，通过0.45mM注射过滤器过滤溶液以除去少量的乳白色胶质固体。调整滤液的pH到8.5以沉淀絮凝白色固体，该絮状白色固体被过滤出，用冷水充分洗涤并在2mm Hg的压力和室温下干燥过夜，得到4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羟基苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(73.05％)。C31H39N3O21.5H2O的计算值：C，72.62；H，8.26；N，8.20。测量结果：C，72.58；H，7.83；N，8.40％1H NMR(1％NaOD的D2O溶液，300MHz)；δ0.75(br m，3H)；0.81(br d，J＝7.3Hz，6H)；0.94(br m，3H)；1.71(m，1H)；1.84(m，1H)；2.29(m，2H)；2.49(br m，2H)；2.91(m，3H)；3.22(m，2H)；3.57(br m，2H)；5.02(s，1H)；6.39(d，J＝7.5Hz，2H)；6.80(d，J＝7.3Hz，2H)；7.01(m，7H)；7.17(m，2H)。
实施例17
Figure A0282370900611
N，N-二乙基-3-((S)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羟基苄基)-哌嗪-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺
在250mL的3颈圆底烧瓶中称量3-羧基苯甲醛(150g，100mmol)，并在氮气下在110mL甲苯中搅拌。向混合物中加入亚硫酰氯(8.75mL，120mmol)，然后加入6滴二甲基甲酰胺。装有氯化钙干燥管的回流冷凝器置于烧瓶上。将反应物置于油浴中，并在保持低于120℃的浴温下加热。在得到透明溶液后使混合物回流1小时，然后冷却至室温。用无水甲苯稀释溶液，并在真空下除去所有的挥发物。
将粗酰基氯溶解在200mL干四氢呋喃中，并在冰/水浴中冷却。通过滴加漏斗(addition funnel)逐滴加入70mL三乙胺(27.88mL，200mmol)的干四氢呋喃溶液，然后滴加二乙胺(10.45mL，100mmol)。使浑浊溶液在1小时内升温至室温，并搅拌过夜。加入水并用二氯甲烷萃取产物。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂得到亮金色油状的3-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(17.72g)(86％原收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.04-1.18(m，6H)；3.17-3.45(m，4H)；7.65-7.66(m，2H)；7.85(s，1H)；7.93-7.94(m，1H)；10.03(s，1H)。
在有两滴三乙胺的300mL干甲苯中混合2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(6.99g，45.30mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)、苯并三唑(5.45g，45.76mmol，1.01当量)和3-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.30g，45.30mmol)。将混合物置于保持在140℃(浴温)以下的油浴中。烧瓶连接到Dean-Stark收集管和回流冷凝器上，可共沸除水。混合物在氮气气氛下回流2-3小时，然后在减压下除去大部分甲苯。在下列步骤中使用粗加合物而未分离。
将粗苯并三唑加合物溶解在200ml四氢呋喃中，并通过注射器加入苯基溴化镁(1M THF溶液，1.75当量)。在氮气和室温下搅拌2小时后，用20mL饱和氯化铵溶液终止反应。搅拌30分钟后，加入大量无水硫酸镁。在减压下过滤和浓缩溶液得到具有苯并三唑杂质的粗产物。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％NaOH水溶液萃取三次以除去大部分苯并三唑。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸钠/硫酸镁干燥，并在减压下除去乙酸乙酯。在硅胶(20-25g硅胶/克原料)上用色谱法分离原料，首先用二氯甲烷，然后用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱以除去极性较小的杂质。然后，用含2％氢氧化铵的乙酸乙酯(溶液A)与二氯甲烷(溶液B)成梯度关系的溶液洗脱柱，快速地将极性从25％提高到100％(溶液A在B中)。合并所需馏分，并在减压下除去溶剂，得到金色油状的5.52g(+)-3-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-0.98(d，J＝6.1Hz，3H)；0.98-1.15(m，6H)；1.17-1.19(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-1.85(t，1H)；2.01-2.18(m，2H)；2.40-2.62(m，3H)；2.76-2.81(m，2H)；3.11-3.60(m，4H)；5.05-5.11(dd，J1＝6.1Hz，J2＝16.6Hz，2H)；5.16(s，1H)；5.75-5.90(m，1H)；7.14-7.17(d，J＝7.3Hz，1H)；7.21-7.47(m，8H).
在有硫代水杨酸时，通过Genet的方法[J.P.Genet，S.Lemaire-Audoire，M.Savignac，Tetrahedron Letters， 36，1267-1270(1995)]使用Pd(dba)2/DPPB除去烯丙基部分。浓缩反应物，将残余物溶解在50mL乙酸乙酯和100mL二乙醚中。用Na2CO3溶液(3×100ml)和水(1×100ml)洗涤后，用3N HCl(3×20mL)和1N Hcl(1×20mL)萃取有机溶液。使用NaOH溶液调整酸性萃取物到pH8.5，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在减压下浓缩。在硅胶(EtOAc/CH2Cl2中2％NH4OH)上通过色谱法纯化残余油，得到4.30g(11.32mmol)粘性深黄橙色油。
将上述游离胺(0.46g，1.21mmol)和4-羟基苯甲醛(0.30g，2.42mmol)连同15mL四氢呋喃和76.26μl乙酸(1.33mmol，1.10当量)置入50mL烧瓶中，并在氮气下密封。在室温下搅拌反应20分钟，然后加入三乙酸钠溴氢化物(0.51g，2.42mmol)并搅拌4小时。将反应溶液倒入100mL乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(80mL)洗涤。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在减压下浓缩。在硅胶(EtOAc/CH2Cl2)上通过色谱法纯化残余的亮黄色油，得到0.133g(0.274mmol)白色无定形固体状的所需产物。通过将胺溶于乙醇中并用含0.2M HCl的乙醇滴定到pH3.92来制成盐。将盐再溶解在水中并冻干得到白色粉状固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.94-1.28(m，12H)；1.80-2.05(m，2H)；2.40-2.69(m，4H)；3.06-3.25(m，3H)；3.42-3.60(d，J＝6.5Hz，2H)；4.44-4.48(d，J＝14.2Hz，1H)；5.47(s，1H)；6.78-6.81(d，2H)；7.13-7.55(m，11H)；9.78(s，1H).
MS：486.1(M+1，100％)，379.9(10％).
C31H39N3O2·1.30HCl & 1.10H2O的计算值：C，67.35；H，7.75；N，7.60；Cl，8.34。
测量结果：C，67.37；H，7.64；N，7.47；Cl，8.20。
实施例18
Figure A0282370900641
N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代苄基)-哌嗪-1基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺
在有20滴三乙胺的350mL干甲苯中混合2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(9.08g，58.85mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)、苯并三唑(7.08g，59.44mmol，1.01当量)和3-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(12.08g，58.85mmol，实施例17)。将混合物置于保持在140℃(浴温)以下的油浴中。烧瓶连接到Dean-Stark收集管和回流冷凝器上，可共沸除水。混合物在氮气气氛下回流4小时，然后在减压下除去大部分甲苯。在下列步骤中使用粗加合物而未分离。
将粗苯并三唑加合物溶解在200mL四氢呋喃中，并通过双头针加入100mL 3-甲氧基苯基溴化镁(1M THF溶液，1.70当量)。反应轻微放热。在室温水浴中冷却，得到混浊的黄褐色反应混合物。在氮气和室温下搅拌2小时后，用15mL饱和氯化铵溶液终止反应。搅拌30分钟后，加入大量无水硫酸镁。在减压下过滤和浓缩溶液得到含有苯并三唑杂质的粗产物。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％NaOH水溶液萃取三次以除去大部分苯并三唑。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸钠/硫酸镁干燥，并在减压下除去乙酸乙酯。
在硅胶柱上用色谱法分离原料，首先用二氯甲烷，然后用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱以除去极性较小的杂质。然后，用乙酸乙酯溶液洗脱柱。合并所需馏分，并在减压下除去溶剂，得到15.47g金色油状的3-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.26(m，12H)；1.86-1.92(m，1H)；2.07-2.14(m，1H)；2.36-2.45(m，1H)；2.57-2.59(m，2H)；2.62-2.86(m，2H)；3.23-3.53(m，5H)；3.77(s，3H)；5.11-5.22(m，3H)；5.76-5.91(m，1H)；6.71-6.81(m，3H)；7.20-7.33(m，5H)。
在有硫代水杨酸时，通过Genet的方法[J.P.Genet，S.Lemaire-Audoire，M.Savignac，Tetrahedron Letters，36，1267-1270(1995)]使用Pd(dba)2/DPPB除去烯丙基部分。浓缩反应物，将残余物溶解在50mL乙酸乙酯和100mL二乙醚中。用Na2CO3溶液(3×100ml)和水(1×100ml)洗涤后，用3N HCl(3×20mL)和1N Hcl(1×20mL)萃取有机溶液。使用NaOH溶液调整酸性萃取物到pH8.5，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在减压下浓缩。在硅胶(EtOAc/CH2Cl2中2％NH4OH)上通过色谱法纯化残余油，得到8.65g(21.12mmol)粘性深黄橙色油。
将3-((αR)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.49g，1.20mmol)的乙腈(10mL)溶液加入到碘化钠(100mg)和碳酸钠(0.70g，6.64mmol)中，并在加入3-氟代苄基溴(0.16mL，1.32mmol)期间在氮气和室温下搅拌。反应在3小时内完成。通过蒸发除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷将水层萃取二次以上，干燥(Na2SO4/MgSO4)合并的萃取有机物并在减压下浓缩。在硅胶(EtOAc/CH2Cl2)上通过色谱法纯化残余褐色油，得到0.37g(0.71mmol)无定形固体状的所需产物亮褐色。通过将胺溶于乙醇中并用含0.2M HCl的乙醇滴定到pH3.92来制成盐。将盐再溶解到水中并冻干得到亮褐色粉状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.04-1.22(m，12H)；1.93-2.08(m，2H)；2.51-2.76(m，5H)；3.10-3.60(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84-3.89(d，J＝13.3Hz，1H)；5.11(s，1H)；6.76-7.46(m，12H).
MS：518.0(M+1，60％)，296.0(100％)，221.1(60％).
C32H40FN3O2·0.8HCl的计算值：C，70.28；H，7.52；N，7.68；F，3.47。
测量结果：C，70.19；H，7.47；N，7.62；F，3.26。
实施例19
Figure A0282370900661
N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羟基苄基)-哌嗪-1基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺
按照与实施例17的化合物相同的方式制备标题化合物，但用溴化3-甲氧苯基镁代替苯基溴化镁。
实施例20
Figure A0282370900662
N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-4-(3-氯代苄基)-2，5-二甲基哌嗪基-1-基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺
按照与实施例18的化合物相同的方式制备标题化合物，但用3-氯代苄基溴代替3-氟代苄基溴。
实施例21
通过如下所述的大鼠强迫游泳试验来证明本发明化合物的抗抑郁方面的活性。改进的Porsolt强迫游泳试验已广泛被用来评价医药化合物的抗抑郁方面的活性。选择Porsolt试验作为分析方法，是因为其在鼠类模型中试验化合物对缩短固定时间活性和抗抑郁活性的效果与在人类中的抗抑郁效果有强相关性。
强迫游泳试验最初由Porsolt[Eur.J.Pharmacology，47，379-391(1978)]描述，后来由Lucki[Psychopharmacol.，119，47-54(1995)]改进。通过将大鼠(可使用5周龄雄性Sprague-Dawley大鼠)放在塑料容器内进行游泳训练，容器直径20cm，高46cm，并装有深30cm的23℃-25℃的自来水。这种水深足以防止大鼠用其下肢或尾巴接触底部，或由于管高度而逃脱。
每次鼠类测试都进行二次游泳训练，一是15分钟的适应性游泳，其间被试验者认识到管是“逃不掉的”，二是24小时后的测试训练。把测试训练记录在录象带上，用于稍后评价逃掉和不活动行为。将5分钟试验训练分成5秒时间段，并记录每个5秒段内主要行为(总共60个行为“计数”)。记下的行为有：游泳(探察和调查逃掉可能性)；攀爬(通过将前肢同时伸出水并抓住管来试图攀登管壁)；和不活动(前肢运动有限或没有-只用后肢做那些必要的运动以保持漂浮)。
通过几种路线施用本发明的化合物，包括皮下(s.c.)、口服(p.o.)和静脉内(i.v.)。具有抗抑郁活性的药物减少了不活动占用的时间段次数(不活动记数)，并增加了主动逃跑行为记数的次数(游泳和/或攀爬)。口服、皮下和静脉内剂量给药之间的唯一程序差别在于预处理时间(皮下和口服＝测试游泳1小时前；静脉内＝测试游泳30分钟前)。为对照组施用用于溶解测试化合物的相应赋形剂溶液。使用已知的抗抑郁药化合物包括去甲丙咪嗪和安非他酮(buproprion)进行阳性对照。
当试验组和赋形剂组间的组差异没有不同时，使用斯图顿特(Student’s)T-试验进行成对比较。当对照组和试验组之间的差异明显不同时，使用曼-惠(Mann-Whitney)U试验用于成对比较。
出乎预料地发现，本发明的化合物通过减少不活动性和提高游泳和/或攀爬活动性而在强迫游泳试验中有效。这些结果与在强迫游泳试验中测试的已知抗抑郁药得到的结果类似。可以认为，运动性提高和不活动性降低的结果至少通过δ类鸦片受体调和，因为强迫游泳试验中显示的结果被δ类鸦片受体拮抗剂纳屈吲哚(naltrindole)(数据未示出)阻碍。这些结果提供了统计学上的重要证据，证明通过多种路线施用的本发明化合物具有抗抑郁活性。
令人感兴趣和出乎意料的是，本发明的一些化合物引起游泳和攀爬活动性的同时提高。此外，还发现本发明的化合物可有效作为以约1至约10mg/kg的低剂量的口服给药的抗抑郁药，如下表1所示。
              表1
*＝P＜0.05，与赋形剂对照相比
************
尽管这里根据本发明的具体方面、特征和示例性实施方式描述了本发明，但可以理解到本发明的应用不限于此，而是能扩展到并包括大量的其它方面、特征和实施方式。因此，此后提出的权利要求书旨在能据此被广泛认为包括在其精神和范围内的所有这些方面、特征和
实施方案。

Claims (47)

1.一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的治疗组合物，该组合物包括至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A028237090002C1
Figure A028237090003C1
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；
和这些化合物的药学上可接受的盐和酯。
2.权利要求1的方法，其中所述心境障碍包括抑郁症。
3.权利要求1的方法，其中所述心境障碍包括病态的精神和/或情绪状态。
4.权利要求1的方法，其中所述心境障碍包括双相躁狂抑郁症或季节性情感障碍。
5.权利要求1的方法，其中所述治疗组合物以选自以下的给药方式施用：口服、直肠、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、经皮、脊椎、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药。
6.权利要求1的方法，其中所述治疗组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
7.权利要求6的方法，其中所述另一种治疗心境障碍的药剂包括选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药的药剂。
8.一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的组合物，所述组合物包含至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A028237090005C1
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；
和这些化合物的药学上可接受的盐和酯。
9.权利要求8的组合物，所述组合物为单一剂型。
10.权利要求9的组合物，其中所述单一剂型包括口服剂型。
11.权利要求8的组合物，所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述另一种治疗心境障碍的药剂包括选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药的药剂。
13.一种剂型，所述剂型包括可贴于肉体位置上的贴片，且包含用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的组合物，所述组合物包括至少一种选自下列物质的化合物：
Figure A028237090008C1
Figure A028237090009C1
Figure A028237090010C1
其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它药学上可接受的酯；
以及这些化合物的药学上可接受的盐和酯。
14.权利要求13的剂型，其中所述贴片包括经皮贴片。
15.权利要求13的剂型，其中所述贴片包括经粘膜贴片。
16.权利要求13的剂型，其中所述组合物包括另一种治疗心境障碍的药剂。
17.权利要求16的剂型，其中所述另一种治疗心境障碍的药剂包括选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药的药剂。
18.一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的治疗组合物，该组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一个碳原子上有取代基Y，在其第二个环碳上具有取代基R1，
Y选自下列基团：
氢；
卤素；
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
具有式SR8的硫化物，其中R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基、或C5-C10芳基；
具有式SOR8的亚砜，其中R8同上所述；
具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；
腈；
C1-C6酰基；
具有式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨甲酰基)，其中R8同上所述；
羧酸、或其酯、酰胺或其盐；
具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，并且可以为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6个原子的环，环上的原子选自N和C；
具有式CONR9R10的氨甲酰，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共轭物；和
具有式SO2NR9R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
Z选自氢、羟基、卤素和烷氧基；
Ar2为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫的原子，并在其碳原子上有取代基X，
X选自氢、卤素(氟、溴、氯、碘)、羟基和烷氧基；
或其药学上可接受的酯或盐。
19.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括一种或多种具有下列通式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一个碳原子上有取代基Y，在其第二个环碳上具有取代基R1，
Y选自下列基团：
氢；
卤素；
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
具有式SR8的硫化物，其中R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基或C5-C10芳基；
具有式SOR8的亚砜，其中R8同上所述；
具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；
腈；
C1-C6酰基；
具有式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨甲酰基)，其中R8同上所述；
羧酸、或其酯、酰胺或盐；
具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，并且可以为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6个原子的环，该环上的原子选自N和C；
具有式CONR9R10的氨甲酰，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共轭物；和
具有式SO2NR9R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
Z选自氢、羟基、卤素和烷氧基；
Ar2为5或6元碳环或杂环芳香环，其具有选自碳、氮、氧和硫的原子，并在其碳原子上有取代基X，
X选自氢、卤素(氟、溴、氯、碘)、羟基和烷氧基；或这些化合物的药学上可接受的酯或盐。
20.权利要求19的组合物，所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂，该药剂选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药。
21.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为在其碳原子上具有取代基Y的6元碳环芳香环，其中Y为具有式CONR9R10的氨甲酰，R9和R10均为乙基；
Z选自氢、羟基和烷氧基；和
Ar2为在其碳原子上具有取代基X的6元碳环芳香环，其中X为卤素；
或其药学上可接受的酯或盐。
22.根据权利要求21的组合物，其中以口服剂型施用二芳基甲基哌嗪化合物。
23.根据权利要求21的组合物，所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
24.根据权利要求21的组合物，所述组合物还包括另一种不是6类鸦片受体激动剂的治疗心境障碍的药剂。
25.权利要求23的组合物，其中所述另一种治疗心境障碍的药剂包括选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药的药剂。
26.一种治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的方法，所述方法包括为所述患者施用有效量的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
其中：
Ar1为在其碳原子上具有取代基Y的6元碳环芳香环，其中Y为具有式CONR9R10的氨甲酰，R9和R10均为乙基；
Z选自氢、羟基和烷氧基；和
Ar2为在其碳原子上具有取代基X的6元碳环芳香环，其中X为卤素；
或其药学上可接受的酯或盐。
27.权利要求26的方法，其中组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
28.权利要求27的方法，其中所述另一种治疗心境障碍的药剂选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药。
29.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
Figure A028237090016C1
或其药学上可接受的酯或盐。
30.权利要求29的治疗组合物，其中所述组合物的量可有效地治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
31.权利要求30的治疗组合物，其中组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
32.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
Figure A028237090016C2
或其药学上可接受的酯或盐。
33.权利要求32的治疗组合物，其中所述组合物地量可有效治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
34.权利要求33的治疗组合物，其中所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
35.权利要求33的治疗组合物，其中所述组合物可口服给药。
36.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
或其药学上可接受的酯或盐。
37.权利要求36的治疗组合物，其中所述组合物的量可有效治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
38.权利要求37的治疗组合物，其中所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
39.权利要求36的治疗组合物，其中所述组合物可口服给药。
40.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
Figure A028237090017C2
或其药学上可接受的酯或盐。
41.权利要求40的治疗组合物，其中所述组合物的量可有效治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
42.权利要求41的治疗组合物，其中所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
43.权利要求40的治疗组合物，其中所述组合物可口服给药。
44.一种用于治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的治疗组合物，所述组合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物：
Figure A028237090018C1
或其药学上可接受的酯或盐。
45.权利要求44的治疗组合物，其中所述组合物的量可有效治疗正经历或易得心境障碍的患者的心境障碍。
46.权利要求45的治疗组合物，其中所述组合物还包括另一种治疗心境障碍的药剂。
47.权利要求44的治疗组合物，其中所述组合物可口服给药。
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