TW200300089A - Method of treating depression with delta receptor agonist compounds - Google Patents

Description

200300089 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域] 本發明係有關治療憂鬱症或其它情感情緒障礙或病態 心理狀態及/或情緒狀態之組成物及方法，係經由對患有或 易受該疾病影響之個體投予5受體激動劑化合物，視需要 地組合其它藥劑。 [先前技術] 憂鬱症是一種難以治療的精神病症。患有此種病症病人 經常抗拒不願意尋求醫療診斷病症。此種抗拒經常係與病 人畏懼尋求精神協助帶來的恥辱、或與病人因憂鬱症造成 的絕望而無價値有關。一旦病人尋求合格的精神科醫師協 助’難以單獨透過心理分析辦法而成功地治療病症。 於精神病症診斷與統計手冊第四版，（DSM IV)，美國精 神醫學會出版，憂鬱病症被歸類屬於情緒障礙且被分成三 類：重度憂鬱病症、心理沮喪病症以及未作其它規定的憂 鬱病症。重度憂鬱病症與心理沮喪病症係基於疾病的慢性 程度、嚴重程度以及持久性區別。於重度憂鬱症，憂鬱情 緒存在達兩週。於心理沮喪病症，憂鬱情緒係存在達兩週。 於心理沮喪病症，憂鬱情緒須存在兩年期間之大部分時 間。通常重度憂鬱病症係與尋常功能有鮮明對比爲特徵。 重度憂鬱發作病人可能工作以及感覺正常而突然出現嚴重 憂鬱症狀。相反地心理沮喪病症者比重度憂鬱症帶有慢性 但症狀較不嚴重的憂鬱。 嘗試治療憂鬱症，已經發展出多種抗憂鬱劑組成物。其 6 200300089 中包括選擇性血淸素再吸收抑制劑（SSRI)，例如舍曲林 ， (sertraline註冊商標爲樂復得（ZOLOFT)—輝瑞藥廠）、夫路 m 西丁（fluoxetine，註冊商標爲百憂解（PROZAC)—禮來藥 廠）、波洛西丁（paroxetine，商品名克憂果（PAXIL) —葛蘭素 美占藥廠）、以及夫路沙明（fluvoxamine，商品名無鬱寧 (LUVOX)) 〇其它抗鬱齊IJ組成物例如包括三環抗鬱齊}| ，例如 以註冊商標伊勒沃（ELAVIL)(MSD公司）出售之三環抗鬱 劑；胺基酮抗鬱劑，例如布普匹昂（bupropion);以及鋰， 鋰是一種用來治療躁鬱症的金屬。但此等藥物藥效強，經 0 常造成副作用問題，例如呆滯、思路不淸、無法集中、及 性功能失調。經常此等藥物需時六至八週來發揮任一種期 望的療效。當於觀察得療效之前，必須藉嘗試錯誤決定正 確藥物或藥物的組合時觀察得療效之時間更爲延長。此 外，目前硏究提及多種藥物造成非期望的生理層面，也未 知此等藥物是否可能影響小兒及青春期病人。 因此需要有一種有效且以藥理爲基準之憂鬱症治療方 法。也希望有一種治療方法，可增強用於治療憂鬱症之已 ® 知組成物作用且降低其副作用。此種治療方法於先前技藝 缺乏。 [發明內容] 一方面，本發明係有關一種於遭遇情緒障礙或易受情緒 障礙影響之個體對抗情緖障礙之方法，包含對該個體投予 有效量之包含如下通式之二芳基甲基哌畊化合物之治療組 成物： 7 200300089

⑴ 其中：

Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫原子且於第一個碳原子 帶有一個取代基Y以及於第二個環碳原子帶有一個取代基 R1之5或6員碳環系或雜環系芳香環’ Y係選自下列組成的組群： 氫； 幽原子； CVC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基； c]-c6鹵烷基； CVC6烷氧基； c3-c6環烷氧基； 式SR8之硫化物，此處118爲C「C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、c3-c6環烷基、帶有一個C5-C1G芳基部分以及 G-C6烷基部分之芳基烷基或C5-C1Q芳基； 式SOR8之亞碾類，此處R8定義如前； 式S02R8之碾類，此處R8定義如前； 腈；

Ci-c6 ms ； 式nhco2r8之烷氧羰基胺基（胺基甲醯基），此處R8定 200300089 羧酸、或其酯、醯胺或鹽； 式CH2NR9R1G之胺基甲基，此處R9及R]G可相同或相 異，且爲氫、Ci_C(3院基、C2-C6烯基、C2-C(3炔基、C2-C6 羥基烷基、c2-c6甲氧基烷基、c3-c6環烷基、或C5-C10 芳基，或R9與Ri()共同形成一個5或6原子環’環原子係 選自N及C組成的組群； 式CONR9R1G之羧醯胺類，此處R9及R10定義如前，或 其之C2-C3Q胜肽共軛物；以及 式S02NR9R1G之磺醯胺類，此處R9及R1G定義如前； R1爲氫、鹵原子或ϋ4烷基、C2-C4烯基、CVC4炔基； Z係選自氫、羥基、鹵原子及烷氧基組成的組群；

Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子且於 其一個碳原子上帶有一個取代基X之5或6員碳環系或雜 環系芳香環 X係選自氫、鹵原子（氟、溴、氯、碘）、羥基及烷氧基組 成的組群； 或其醫藥可接受性酯或鹽。 較佳z基係位於第三個碳。 雖然本發明化合物於後文主要係參照二芳基甲基哌畊 類及其苄基衍生物（包括其個別酯形式及鹽形式）作說明， 但須瞭解本發明之多種精神疾病治療方法包括使用寬廣多 種之二芳基甲基哌哄類，其中哌哄基環有一個芳基烷基取 代基’例如具有c]-c6烷基或芳基部分之芳基烷基，其中 該芳基爲Ar2，爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之 200300089 原子且於其之〜個碳原子上帶有一個取代基X之5或6員 碳環系或雜環系芳香環，此處X係選自氫、鹵原子（氟、 溴、氯、碘）、羥基及烷氧基組成的組群。 本發明之另一方面係有關一種於患有情緒障礙或易受 情緒障礙影響之個體對抗情緒障礙之方法，包含對該個體 投予有效量之治療組成物，包含至少一種選自下列組成的 組群之化合物： (i)

Et2N

(ϋ)

Η

(iii)

(iv)

10 200300089 (V) (Vi)

ί 11 200300089

㈣

(xix)

ί (xxi)

12 200300089 此處G = 0-烷基、N(烷基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 類， 以及前述化合物之醫藥可接受性酯類及鹽類。 治療組成物可藉任一種適當模式投藥，例如選自經口、 經直腸、局部、舌下黏膜、經鼻、經眼、經皮下肌肉、靜 脈、經皮、脊椎、鞘內、關節內、動脈內、蜘蛛膜下腔、 支氣管、淋巴及子宮內投藥組成的組群之投藥模式。 本發明之又另一方面係有關一種於患有情緒障礙或易 受情緒障礙影響之個體對抗情緒障礙之方法，包含對該個 體投予有效量之治療組成物，包含至少一種選自下列組成 的組群之化合物：

13 200300089

14 200300089 200300089 此處G = 〇-烷基、N(烷基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 類， 以及前述化合物之醫藥可接受性酯類及鹽類；及另一種情 緒障礙對抗劑。 情緖障礙對抗劑可屬於任一種適當類型，包括但非限於 三環抗鬱劑、MAO抑制劑、5-HT激動劑及拮抗劑、胺基 酮類、血淸素再吸收抑制劑以及腎上腺激性再吸收抑制 劑。根據本發明之一特定具體實施例中，其中於所投予之 治療組成物採用另一種情緖障礙對抗劑，此種其它情緒障 礙對抗劑非爲二芳基甲基哌畊化合物及/或6鴉片劑受體 激動劑。 本發明之又一方面係有關一種於患有或易受情緒障礙 影響之個體對抗情緒障礙之組成物，包含至少一種選自下 列組成的組群之化合物：

16 200300089

(Vii) (viii)

17 200300089 (xiii)

(xiv)

(xv) (xvi)

(xvii) (xviii)

(xxi)

18 200300089 此處G = 0-烷基、N(烷基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 · 類，以及前述化合物之醫藥可接受性酯類及鹽類。治療組 . 成物進一步包括另一種情緒障礙對抗劑包括但非限於三環 抗鬱劑、MAO抑制劑、5-HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、 血淸素再吸收抑制劑以及腎上腺激性再吸收抑制劑。 本發明之另一方面係有關一種於患有或易受情緖障礙 之個體對抗情緒障礙之治療組成物，包含如下通式之二芳 基甲基哌畊化合物：

々丫 ch3 CH人」 其中 ··

Ar1爲帶有選自碳、氮、氧以及硫原子且於第一個碳原 子帶有一個取代基Y以及於第二個環碳原子帶有一個取代 基R1之5或6員碳環系或雜環系芳香環， · Y係選自下列組成的組群： 氫； 鹵原子；

Ci-C6院基、c2-C6烯基、c2-c6炔基； c ! - C 6鹵烷基； c】· C 6烷氧基； ： c3-c6環烷氧基； : 19 200300089 式SR8之硫化物’此處R8爲Ci-C6垸基、C2-C6稀基、 · c2-c6炔基、c3-c6環烷基、帶有一個C5-C1G芳基部分以及 ·

Ci-G烷基部分之芳基烷基或C5-C1G芳基； 式SOR8之亞硕類，此處R8定義如前； 式S02R8之砸類，此處R8定義如前； 腈； c 1 - C 6釀基； 式NHC02R8之烷氧羰基胺基（胺基甲醯基），此處R8定 義如前； β 羧酸、或其酯、醯胺或鹽； 式CH2NR9R1()之胺基甲基，此處R9及R1Q可相同或相 異，且爲氫、Κ6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c2-c6 羥基烷基、c2-c6甲氧基烷基、c3-c6環烷基、或c5-c10 芳基，或R9與RI()共同形成一個5或6原子環，環原子係 選自N及C組成的組群； 式CONR9R1G之羧醯胺類，此處R9及R1G定義如前，或 鲁 其C2-C3G胜肽共軛物；以及 式S02NR9R1G之磺醯胺，此處R9及R1G定義如前； R1爲氫、鹵原子或Κ4烷基、C2-C4烯基、炔基； Z係選自氫、羥基、鹵原子及烷氧基組成的組群；

Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子且於 其之一個碳原子上帶有一個取代基X之5或6員碳環系或 · 雜環系芳香環 縳 X係選自氫、鹵原子（氟、溴、氯、碘）、羥基及烷氧基組 20 200300089 成的組群； 或其醫藥可接受性酯或鹽；以及 另一種情緒障礙對抗劑，例如另一種選自三環抗鬱劑、 ΜAO抑制劑、5-HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素 再吸收抑制劑、腎上腺激性再吸收抑制劑等組成的組群之 藥劑。 本發明之另一方面係有關一種於患有或易受情緒障礙 之個體對抗情緒障礙之治療組成物，包含如下通式之二芳 基甲基哌哄化合物：

其中：

Ar1爲於其之一個碳原子帶有一個取代基Υ之6員碳環 系芳香環，其中Y爲式、CONR9R1()之羧醯胺，此處R9及 皆爲乙基； Z係選自氫、羥基及烷氧基組成的組群；以及 Ar2爲於其之一個碳原子上帶有一個取代基X之6員碳 環系芳香環，以及其中X爲鹵原子， 或其醫藥可接受性酯或鹽。 包含通式（2)之二芳基甲基哌畊化合物之治療性組成物 可單獨使用，或當對個體投予有效量治療組成物時’可組 21 200300089 合另一種情緒障礙對抗劑用於患有或易受情緒障礙之個體 對抗情緒障礙。 多種其它本發明之方面、特色及具體實施例由後文揭示 及隨附之申請專利範圍將顯然自明。 [實施方式] 於本發明之廣義方法方面，二芳基甲基哌畊化合物（容後 詳述）投予需要治療情緖障礙或其它病態情緒之個體以進 行此種治療。 二芳基甲基哌畊化合物於其哌畊環可以一個苄基或其 它芳基烷基或芳基甲醯基取代，其之芳基部分視情況需要 經以氫、一或多個鹵原子取代基或烷氧基取代，此等化合 物或其醫藥可接受性酯或鹽投予需要此種治療之個體。此 種化合物可爲前述通式（1)或（2)化合物，包括前述式 (i)-(xxi)之任一種化合物。 廣義言之，本發明意圖涵蓋情緒障礙以及其它病態心理 狀態及情緒狀態之治療，包括但非限於涉及憂鬱症，例如 兩極性躁鬱症、季節性情感障礙等。根據本發明之治療較 佳用作單一治療性處理，涉及本發明化合物作爲單一治療 劑用於投予治療組成物、或作爲共同治療性處理，其中本 發明化合物係與其它治療劑合倂（例如同時或循序）投藥。 至於此種共同治療之處理範例，兩極性躁鬱症係經由投予 氯化鋰以及本發明之二芳基甲基哌畊化合物共同治療處 理。 本發明之特佳方法方面，憂鬱症之治療方式係對需要此 22 200300089 種治療之個體投予有效量之式（i) - (x x i)化合物或其醫藥可 接受性酯或鹽。 式（1)及（2)化合物之醫藥可接受性酯例如包括式（1)及（2) 化合物（此處Z = OH)之羥基之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分 之非羰基部分係選自直鏈或分支烷基（例如正丙基、第三丁 基、正丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳基烷基（例 如苄基）、芳氧烷基（例如苯氧甲基）以及芳基（例如苯基）； 烷基-、芳基、或芳基烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；胺基 酸酯類（如L-纈胺醯基（L-valyl)或L-異白胺醯基 (L-Bolencyl));二羧酸酯類（例如半丁二酸酯）；碳酸酯類（例 如乙氧羰基）；胺基甲酸酯類（例如二甲基胺基羰基、（2-胺 基乙基）胺基羰基）；以及無機酯類（例如一-、二-或三磷酸 酯）。· 式（1)及（2)之醫藥可接受性鹽，例如包括衍生自適當鹼 之鹽類，適當鹼例如：驗金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如 鈣、鎂）、銨及NR’4 + (其中以’爲CVC4烷基）。胺基之醫藥 可接受性鹽類包括下列鹽類：有機羧酸如乙酸、乳酸、酒 石酸、蘋果酸、乳二酸、反丁烯二酸、及丁二酸；有機磺 酸，如甲烷磺酸、乙烷磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸及對甲 苯磺酸；以及無機酸類，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸 及胺基磺酸。帶有一個羥基之化合物之醫藥可接受性鹽類 係有該化合物之陰離子組合適當陽離子[如Na+、NH/、或 NR’4 + (其中R’例如爲（^-0：4烷基）]組成。 供治療用，式（i)-(xxi)之鹽爲醫藥可接受性鹽，換言之 23 200300089 爲衍生自醫藥可接受性酸或鹼之鹽。但非醫藥可接受性酸 或鹼之鹽也例如可用於醫藥可接受性化合物之純化。全部 鹽無論是否衍生自醫藥可接受性酸或鹼皆係屬於本發明之 範圍。 本發明之廣義實施例中採用之5鴉片劑受體結合化合 物可爲任一種適當類型，例如視情況需要於哌畊環上取代 一個苄基取代基之二芳基甲基哌哄化合物，其又視情況需 要地於苄基之苯環以氫、烷氧基或至少一個鹵原子取代基 取代；或另外於哌畊環以芳基烷基取代（其芳基部分爲吡啶 環或其它雜環部分）之二芳基甲基哌哄化合物。 本發明之特佳方面，治療處理劑爲式（i)-(XXi)二芳基甲 基哌哄化合物或其醫藥可接受性酯或鹽。 用於此處，參照本發明，「烷基」一詞意圖廣義解譯爲 涵蓋：（i)具有直鏈及支鏈特性之烷基；（ii)未經取代及經 取代之烷基，其中經取代烷基之取代基可包括任何立體可 接受性取代基，該取代基係與此種烷基相容，且該取代基 不會排除二芳基甲基哌哄化合物用於其期望用途之效果 [(經取代之烷基之取代基例如包括鹵原子（例如氟、氯、溴 及碘）、胺基、醯胺基、CVC4烷基、cvq烷氧基、硝基、 羥基等）];(iii)飽和烷基以及未飽和烷基，後者包括例如 經烯基取代之烷基（例如丙烯基、甲基丙烯基、丙基丙烯 基、丁烯基甲基等）、經炔基取代之烷基以及任何其它含有 立體可接受性未飽和度之烷基，該未飽和度係與此種烷基 相容，且不會排除二芳基甲基哌啡化合物用於其期望用途 24 200300089 之效果；以及（i v)烷基包括鍵聯部分或橋接部分，例如雜 原子如氮、氧、硫等。 用於此處，參照本發明，「芳基」一詞意圖廣義解譯爲 表示碳環（例如苯基、萘基）以及雜環系芳香基（例如吡陡 基、噻吩基、呋喃基等）以及涵蓋未經取代芳基以及經取代 芳基，其中未經取代芳基之取代基包括任何立體可接受性 取代基’該取代基係與此種芳基相容，且不會排除二芳基 甲基哌畊化合物用於其期望用途之效果。經取代芳基之取 代基例如包括氫、一或多個鹵原子（例如氟、氯、溴及碘）、 胺基、醯胺基、C^C4烷基、Ci-C4烷氧基、硝基、三氟甲 基、羥基、含烷基部分之羥烷基等。 本發明涵蓋之化合物包括通式（1)及（2)化合物本身及其 生理功能衍生物。 「生理功能衍生物」一詞意圖表示通式（1)或（2)化合物 或任何其化合物之醫藥可接受性鹽、醚或酯，或醚或酯之 鹽，此等化合物當投予接受者時可（直接或間接）提供該通 式（1)或（2)化合物或其活性代謝產物或殘基。酚系Cl-c6 烷基醚類屬於通式（i)-(xxi)化合物之生理功能衍生物之次 類。 本發明也涵蓋醫藥配方，供獸醫或人體醫學使用，包含 一或多種本發明化合物作爲活性劑。 此種醫藥配方中，活性劑較佳連同一或多種醫藥可接受 性載劑及視需要之任何其它治療成分使用。載劑必須爲醫 藥可接受性，與配方之其它成分爲相容性，且不會對配方 25 200300089 接受者造成不良影響。如前文說明，活性劑須可有效達成 預定藥理效果之數量且以適合達成所需每日劑量之數量使 用。 配方包括適合供腸道外以及非腸道外投藥之配方，特定 投藥模式包括經口、經直腸、局部、舌下黏膜、經鼻、經 眼、皮下肌肉、靜脈、經皮、脊椎、鞘內、關節內、動脈 內、蜘蛛膜、下腔、支氣管、淋巴及子宮內投藥。 當活性劑用於包含液體溶液之配方時，配方較佳係經腸 道外投藥。當活性劑係用於液體懸浮液配方、或呈粉末於 生物相容載劑配方時，配方較佳係經口、經直腸或經支氣 管投藥。 當活性劑係以粉狀固體形式直接使用時，活性劑較佳係 經口投藥。另外，可經支氣管投藥，將粉末於載氣內霧化 而形成粉末之氣態分散液，該氣態分散液由病人從包含適 當霧化器裝置的呼吸回路吸入。 某些用途中，較佳係以「媒介化」形式利用活性劑，例 如將活性劑包囊於微脂粒或其它包囊賦形劑，或例如藉共 價鍵、蝥合或相關配位而將活性劑固定於適當生物分子， 例如選自蛋白質、脂蛋白、糖蛋白及多醣類之生物分子。 包含本發明活性劑之配方可方便地以單位劑型存在，且 可藉製藥界眾所周知之任一種方法製備。此等方法通常包 括將活性化合物組合載劑（載劑構成一或多種附屬成分）之 步驟。典型地，配方之製法係將活性化合物一致緊密地與 液體載劑、細分固體載劑或二者組合，然後若有所需，將 26 200300089 產物成形爲所需劑型。 適合經口投藥之本發明配方可呈獨立單位存在，例如膠 囊劑、片劑、錠劑或口含錠，各劑量單位各自含預定量呈 粉末或顆粒之活性成分；或於水液或非水液（例如糖漿）之 懸浮液劑、酏劑、乳液劑、或吸入劑。 錠劑可藉壓縮或模製製備，視需要地帶有一或多種附屬 成分。壓縮錠之製法係於適當機器將呈自由流動形式（例如 粉末或顆粒）之活性化合物視情況需要混合黏結劑、崩散 劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或排放劑壓縮打錠 製備。包含粉狀活性化合物與適當載劑之混合物之模製錠 可經由於適當機器模製製備。 糖漿劑之製法係將活性化合物添加至糖（如蔗糖）之濃縮 水溶液，於其中也可加入任何附屬成分。此等附屬成分包 括矯味劑、適當保藏劑、糖延遲結晶劑、或提高任何其它 成分溶解度之添加劑，例如多元醇（如甘油）或山梨糖醇。 適合腸道外投藥用之配方方便包含活性化合物之無菌 水性製劑，其較佳與接受者的血液爲等張性（例如生理食鹽 水溶液）。此等配方包括懸浮劑及增稠劑，微脂粒或其它微 粒系統設計用於將化合物鎖定血液組成分或一或多種器官 爲目標。配方也可呈單位劑型或多劑型形式存在。 鼻噴霧配方包含活性化合物與保藏劑及等張劑之經純 化之水溶液。此等配方較佳調整至可與鼻黏膜相容之pH 及等張狀態。 經直腸投藥用之配方可呈栓劑帶有適當載劑，例如可可 27 200300089 脂、氫化脂肪、或氫化脂肪羧酸。 眼用配方之製法係以類似鼻噴霧劑之方法製備，但pH 及等張因數較佳係調整爲配合眼球pH及等張因數。 局部用配方包含活性化合物溶解或懸浮於一或多種賦 形劑，例如礦油、石油、多元醇類或其它用於局部醫藥配 方之驗類。 經皮配方之製法可將活性劑攙混於觸變性載劑或明膠 載劑，例如纖維素介質（如甲基纖維素或羥基乙基纖維 素），然後所得配方包裝於適合牢固固定成與配用人皮膚接 觸之經皮裝置。 除了前述成分外，本發明配方可進一步包括一或多種選 自稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、黏結劑、崩散劑界面活性劑、 增稠劑、潤滑劑、保藏劑（包括抗氧化劑）等之附屬成分。 依據欲治療之特定情況而定，動物個體可以任何治療有 效量安全劑量施予本發明化合物，如熟諳技藝人士無須經 由不必要之實驗即可決定使用劑量。 通常雖然本發明化合物供治療用之有效劑量可於本發 明之廣義實施例中廣泛改變，但如熟諳技藝人士方便決定 之特定情況而定，對此處所述各種相關組成物以及用於治 療此處所述各種情況達成治療效果，本發明化合物之適當 治療劑量將於每日每千克接受者體重之10微克至100毫克 之範圍，較佳每日每千克體重之50微克至75毫克及最佳 每日每千克體重之1〇〇微克至50毫克之範圍。期望劑量可 於一日間以適當間隔平分2、3、4、5、6或更多小劑量投 28 200300089 藥。小劑量可以單位劑型投藥，例如每單位劑型含有1 0 微克至1000毫克，較佳50微克至500毫克，更佳50微克 至250毫克及最佳爲50微克至1〇毫克活性成分。 投藥模式及劑型當然影響特定治療用途所需及有效之 化合物治療用量。 例如，口服投藥劑量對相同活性成分而言，典型爲腸道 外投藥方法使用之至少兩倍，例如2 -1 〇倍劑量。口服投藥 時，本發明化合物之劑量約5-200毫克/70千克體重/日。 呈錠劑劑型時，典型活性劑劑量約爲1 〇 - 1 〇 〇毫克/錠。 鲁 下列實施例爲較佳用於製造本發明化合物之合成製法 之說明例。 [實施例1]

4-(( a -R) - a -(2S，5R)-2,5·一 甲基- 4- (4 -氣爷基）·ι_ρ^ 口井 基）-3-羥基苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺 3-溴酚（4〇0克，2.31莫耳）、第三丁基氯二甲基矽烷（391 克，2.54莫耳）及咪唑（346克，5.08莫耳）於5000毫升二 氯甲烷之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒至2000毫升水 中，分離各層。有機層以1 Ν氫氧化鈉水溶液（3 X 1 5 0 0毫 升）及水（2x 15〇0毫升）洗滌，隨後通過矽膠墊片（4〇〇克， 氧化矽60，230-400篩目）。矽膠以二氯甲烷（2x 500毫升） 29 200300089 洗滌’濾液經合倂，於減壓下去除溶劑，獲得669克（98.4%) · 3-(溴苯氧基第三丁基二甲基矽烷，呈澄淸灰黃色液體。 - NMR (300MHz5 CDC13)：(5 0.2 (s? 6H); 1.0 (s5 9H); 6.75 (m5 1H); 7.0 (br s5 1H); 7.1 (m5 2H). 經由緩慢添加3 -(溴苯氧基）-第三丁基二甲基砂院（2 7.3 克，92.6毫莫耳）及二溴乙烷（3·45克，ι8·4毫莫耳）於1〇() . 毫升不含抑制劑之無水四氫呋喃之混合物至鎂鏃屑（3.5 7 克’ 147毫莫耳）於200毫升不含抑制劑之無水四氫呋喃於 迴流中之溶液，形成3 -第三丁基二甲基矽烷氧基苯基溴化 β 鎂。迴流攪拌1小時後，淺褐色澄淸混合物冷卻至室溫。 4-羧基苯甲醛（100.3克，〇·67莫耳）溶解/懸浮於甲苯 (1200毫升），加入二甲基甲醯胺（〇15毫升），於逐滴加入 亞磺醯氯（5 3.5毫升，87.2克，0.73莫耳）期間攪拌懸浮液。 反應混合物於氮下加熱至迴流及攪拌2小時，於期間大部 分’但非全部醛-酸溶解成溶液。加入額外量亞磺醯氯（20 毫升，32·6克，〇·27莫耳），持續迴流隔夜。澄淸反應混 · 合物經蒸發，殘餘物溶解於無水四氫呋喃（1 5 〇 〇毫升）。溶 液於冰/水浴中冷卻，二乙基胺（173毫升，122克，1.67莫 耳（2.5當量））逐滴添加至經攪拌之溶液。移開冰浴及連續 攪拌2 · 5小時。反應混合物經過濾去除白色結晶二乙基胺 鹽酸鹽副產物。晶體以乙酸乙酯（2x6 00毫升）洗滌，洗液 靜置。四氫呋喃濾液經蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯洗液。， 溶液循序以1 Μ鹽酸（2 X 600毫升）、水（2 x 3 00毫升）、碳 酸氫鈉稀釋溶液（飽和：水，1 : 1，2 x 600毫升）、水（2χ 3 00 " 30 200300089 毫升）及飽和氯化鈉溶液（300毫升）洗滌。有機層經分離， 以無水硫酸鈉脫水及蒸發獲得4-甲醯基-N，N-二乙基苯甲 醯胺呈灰褐色油，其未經進一步純化即供使用。（產率115.7 克，84%)。 於配備有冷凝器及丁史塔克分水器（Dean-Stark-trap)之 1000毫升圓底瓶內，組合4-甲醯基-N，N-二乙基苯甲醯胺 (9.50克，46.3毫莫耳）、苯并三唑（5.51克，46.3毫莫耳） 及（2&，58)-1-丙烯基-2,5-二甲基哌畊（7.15克，46.3毫莫 耳，Chirotech技術公司，英國劍橋）與400毫升甲苯。反

I 應於氮氣下加熱至迴流，直至分水管不再觀察得額外水時 爲止（約2小時）。反應冷卻至室溫，真空濃縮，留下約50 毫升容積。無水四氫呋喃（10 0毫升）於氮氣下以攬拌添加 至燒瓶而溶解全部殘餘物。苯并三唑加合物溶液於室溫經 雙尖端針頭添加至3 -第三丁基二甲基矽烷氧基苯基溴化 鎂溶液（如上述）。攪拌2小時後，反應藉加入20毫升飽和 水性氯化銨終止。加入無水硫酸鎂，反應經過濾。真空去 除溶劑，殘餘物再度溶解於800毫升乙酸乙酯。乙酸乙酯 溶液以4χ 200毫升1 Μ氫氧化鈉、200毫升水及200毫升 飽和水性氯化鈉洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，去除溶 劑獲得32.7克暗色油。油溶解於25 0毫升四氫呋喃及250 毫升3 Μ鹽酸，於室溫攪拌2小時。反應溶液使用3χ 25 0 毫升2:1乙醚/乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯（3 00毫升）加至水 層，pH以水性氫氧化鈉調整至8。分離水層，水性部分又 以3 X 3 00毫升乙酸乙酯萃取。合倂有機萃取物並以飽和水 31 200300089 性氯化鈉洗滌，以無水硫酸鈉脫水，真空去除溶劑，獲得 1 2.4克褐色殘餘物。殘餘物於3 00克矽膠藉層析術純化， 使用1-1 5%乙醇於二氯甲烷梯度洗提，獲得5.5 4克4-((α -11)-〇-(2 8,511)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基）-3-羥基苄 基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺呈無色膠狀物（27%得自4_甲醯基 -Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺）。 4-(( a -R) - a -(2S，5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌哄基） -3-羥基苄基）·Ν，Ν·二乙基苯甲醯胺（〇·87克，2.0毫莫耳） 溶解於二氯甲烷（1〇毫升）及加入三乙基胺（0.919毫升， 0.667克，6.6毫莫耳）。加入Ν-苯基貳（三氟甲烷磺醯亞 胺）（0.7 85克，2.2毫莫耳），反應混合物於氮氣下密封及於 室溫攪拌隔夜。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸 乙酯（20毫升），溶液以5%碳酸鈉溶液（2x15毫升）萃取。 有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及蒸發，獲得黏稠琥珀 色油。殘餘物溶解於二氯甲烷（5毫升），施用至矽膠管柱（4 x30厘米），以乙醇/二氯甲烷（2:98 ν/ν)洗提。藉t.l.c(矽膠， £146(^ 2 5 4，2%氫氧化銨於乙酸乙酯，1^=〇.78)證實含所需 產物之純洗提分蒸發至乾，獲得4-(( a -R) - a -(2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3·三氟甲基磺醯氧基苄基） -Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（0.72克）呈黃/琥珀色油。】H NMR (CDC13，500 MHz); 5 1.00 (d5 J = 6.2 Hz5 3H); 1.12 (br m5 3H); 1.21 (d5 J = 6.1 Hz，3H); 1.25 (br m，3H); 1.83 (t， J=10.6 Hz, 1H); 2.60 (m，3H); 2.91 (dd，J=11.4，2.7，1H); 3.02 (m? 1H); 3.18 (br s9 2H); 3.28 (br m, 2H); 3.46 (dd5 200300089 J= 1 3.75 5.5 Hz, 1H); 3.55 (br m? 2H); 5.25 (m5 2H); 5.31 (s, 1H); 5.88 (m? 1H); 7.02 (d5 J = 7.7 Hz? 1H); 7.05 (s? 1H)； 7·23 (m，2H); 7.32 (d，J = 8.1 Hz，2H); 7.40 (d，J = 8.1 Hz, 2H); 7.46 (t，J = 7.9 Hz，1H). 4-(( a -R)- a -(2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基）-1-哌畊基） -3-三氟甲基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（0.72 克，1.286毫莫耳）及硫代水楊酸（2 34.7毫克，1.522毫莫耳） 於無水四氫呋喃（4毫升）之溶液於室溫並於氮氣下攪拌3 小時，催化劑溶液係經由溶解貳（二亞苄基丙酮）鈀（36.46 毫克，0.0634毫莫耳）及1，心貳（二甲基膦基）丁烷（27.04毫 克，0.0634毫莫耳）於四氫呋喃（〇·5毫升）製備。反應混合 物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙酯/醚（1 :3，20毫升）混 合物，使用5 %碳酸鈉溶液（2 X 1 5毫升）萃取。有機層以兩 倍溶積之戊烷稀釋，以3M鹽酸（5 X4毫升）萃取。水溶液以 濃氨溶液調整至pH 9-10，以二氯甲烷（3 X 10毫升）萃取。 合倂有機萃取物以無水硫酸鈉脫水及蒸發，獲得4_(( a -R)- a -(2S，5R)-2,5·二甲基-1-哌哄基）-3·三氟甲基磺醯氧 基干基）-Ν，Ν_:乙基苯甲醯胺呈脆性灰黃色發泡體（〇.63 克）。產物於薄層層析術（矽膠，EM60F 2 64，2%氫氧化銨於 乙酸乙酯 ’ Rf=0.33)顯示單點。1HNMR(CDCl3，500 MHz); δ 0.95 (d? J = 6 Hz5 3H); 1.13 (br m? 3H); 1.20 (d? J = 6.1 Hz? 3H); 1.26 (br m? 3H); 1.50 (t5 J = 9.7 Hz, 1H); 2.31 (m5 1H); 2.64 (dd J=11.35 2.5, 1H); 2.71 (m5 1H); 2.95 (m? 1H); 3.29 (br m? 2H); 3.56 (br m5 2H); 5.43 (s? 1H); 7.04 (m5 1H); 33 200300089 7.21 (d5 J = 7.7? 1H); 7.24 (dd? J= 8.25 2.2 Hz5 1H); 7.34 (d? J = 8.2 Hz5 2H); 7.42 (d5 J = 8.1 Hz5 2H); 7.48 (t5 J = 8 Hz5 1H). 4-((〇：-11)-〇：-(2 8,51〇-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-三氟甲 基石貝釀執基卞基）-N，N -二乙基本甲釀S女（527.6毫克’ 1.0毫 莫耳）溶解於乙腈（4.0毫升），加入碘化鈉（30毫克，0.2毫 莫耳）。添加三乙基胺（800微升（580.8毫克），5.74毫莫耳） 期間懸浮液經攪拌，接著加入4-氟苄基溴（249微升，378 毫克，2.0毫莫耳）。反應混合物於氮氣下密封及於室溫攪 拌隔夜。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 0 毫升）。有機溶液以飽和水性碳酸氫鈉溶液（2 X 5毫升）及飽 和氯化鈉溶液（5毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及蒸發成 金色油（於矽膠上單點，EM60F 2 6 4，2%氫氧化銨於乙酸乙 酯，Rf=0.86)。此種中間物 4-(( a -R) - a -(2S，5R)-2,5-二甲 基-4-(4-氟苄基）-1-哌畊基）-3 _三氟甲基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（608.9毫克）未經進一步純化即供使 用。油溶解於乙醇（8毫升），加入水性2·5 Μ (10%)氫氧化 鈉溶液（5毫升’ 12.5毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3.5 小時，然後蒸發去除乙醇。鈉鹽之油性懸浮液藉加水（7.5 毫升）澄淸，溶液pH藉通氣態二氧化碳（來自乾冰）調整至 8.5- 9。大量白色沉澱藉過濾收集，以水徹底洗滌，於室溫 真空（2毫米汞柱）脫水隔夜，獲得4-((〇:-11)_〇：-(28,511)- 2.5- 二甲基-4-(4-氟苄基）-1-哌哄基）-3_羥基苄基）_冰〜二 乙基苯甲醯胺呈白色固體（423.6毫克，84%)。 C31H38FN3〇2 之計算値 C5 7 3.9 3; H，7.61; N，8_34。實測 34 200300089 値 C5 73.91; Η5 7·65; N，8.21% 】H NMR (CDC13, 3 00 MHz); 5 1.05 (d5 J = 6.3 Hz? 3H); 1.07 (d5 J = 6.3 Hz? 3H); 1.11 (br m? 3H); 1.25 (br m? 3H); 1.97 (m5 2H); 2.53 (br m5 1H); 2.57 (br m5 1H); 2.61 (dd5 J = 9? 2.6 Hz? 1H); 2.65 (dd5 J = 9? 2.4 Hz5 1H); 3.14 (d? J=13 Hz? 1H); 3.28 (br 2H); 3.54 (br m5 2H); 3.87 (d5 J=13 Hz? 1H); 5.13 (s? 1H); 6.62 (s? 1H); 6.70 (m5 2H); 6.96 (t5 J = 8.5 Hz, 2H); 7.13 (t? J = 7.8 Hz? 1H); 7.24 (m，2H); 7.28 (d，J=8.2 Hz，2H); 7.43 (d，J = 8.1

Hz, 2H)· [實施例2]

4-(( a -R) - α -(2 S，5R)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基）-1-哌啡基） -3-羥基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺

3-溴酚（400克，2.31莫耳）、第三丁基氯二甲基矽烷（3 91 克，2.54莫耳）及咪唑（346克，5.08莫耳）於5000毫升二 氯甲烷之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒至2000毫升水 中，分離各層。有機層以1N氫氧化鈉水溶液（3xi 500毫升） 及水（2 XI 500毫升）洗滌，隨後通過矽膠墊片（400克，氧化 矽60, 23 0-4 00篩目）。矽膠以二氯甲烷（2x 5 00毫升）洗滌， 濾液經合倂，於減壓下去除溶劑獲得669克（9 8.4%) 3-(溴 苯氧基）-第三丁基二甲基砂院，呈澄淸灰黃色液體。NMR 35 200300089 (3〇〇MHZ，CDCl3):“_2 (s5 6H); 1.0 (s5 9H); 6.75 (m5 1H); 7.0 (br s，1H); 7.1 (m，2H). 經由緩慢添加3-(溴苯氧基）_第三丁基二甲基矽烷（27.3 克’ 92 ·6毫莫耳）及二溴乙烷（3.45克，18.4毫莫耳）於ι〇〇 毫升不含抑制劑之無水四氫呋喃之混合物至鎂鏃屑（3 . 5 7 克，；U7毫旲耳）於2〇〇毫升不含抑制劑之無水四氫呋喃於 迴k中之彳谷液’形成3 -第三丁基二甲基砂院氧基苯基溴化 鎂。迴流攪拌1小時後，淺褐色澄淸混合物冷卻至室溫。 4-殘基苯甲醒（100.3克，0.67莫耳）溶解/懸浮於甲苯 (1200毫升），加入二甲基甲醯胺（〇1 5毫升），於逐滴加入 亞磺醯氯（53.5毫升，87 ·2克，0·73莫耳）期間攪拌懸浮液。 反應混合物於氮氣下加熱至迴流及攪拌2小時，於期間大 部分但非全部醛-酸溶解成溶液。加入額外量亞磺醯氯（2〇 毫升’ 32.6克’ 0.27莫耳），持續迴流隔夜。澄淸反應混 合物經蒸發，殘餘物溶解於無水四氫呋喃（1 5 00毫升）。溶 液於冰/水浴中冷卻，二乙胺（173毫升，122克，1.67莫耳 (2 ·5當量））逐滴添加至經攪拌之溶液。移開冰浴及連續攪 拌2.5小時。反應混合物經過濾去除白色結晶二乙基胺鹽 酸鹽副產物。晶體以乙酸乙酯（2 x600毫升）洗滌，洗液靜 置。四氫呋喃濾液經蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯洗液。 溶液循序以1 Μ鹽酸（2x 600毫升）、水（2x300毫升）、碳酸 鈉稀釋溶液（飽和：水，1 :1，2 X 6 0 0毫升）、水（2 X 3 0 0毫升） 及飽和氯化鈉溶液（3 00毫升）洗滌。有機層經分離，以無 水硫酸鈉脫水及蒸發獲得4-甲醯基二乙基苯甲醯胺 200300089 呈灰褐色油，其未經進一步純化即供使用。（產率Π 5.7克， 84%) 〇 於配備有冷凝器及丁史塔克分水管之1 000毫升圓底瓶 內，組合4_甲醯基-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺（9.50克，46.3毫 莫耳）、苯并三唑（5_51克，46.3毫莫耳）及（2R，5S)-1-丙烯 基- 2,5-二甲基哌啡（7· 15克，46.3毫莫耳，Chirotech技術 公司，英國劍橋）與400毫升甲苯。反應於氮氣下加熱至迴 流’直至分水管不再觀察得額外水時爲止（約2小時）。反 應冷卻至室溫，真空濃縮，留下約50毫升容積。無水四氫 呋喃（1 00毫升）於氮氣下以攪拌添加至燒瓶而溶解全部殘 餘物。苯并三唑加合物溶液於室溫經雙尖端針頭添加至3-第三丁基二甲基砂院氧基苯基溴化鎂溶液（前述）。攪拌2 小時後，反應藉加入20毫升飽和水性氯化銨終止。加入無 水硫酸鎂，反應經過濾。真空去除溶劑，殘餘物再度溶解 於800毫升乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液以4χ 200毫升1 Μ氫 氧化鈉、200毫升水及200毫升飽和水性氯化鈉洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥，去除溶劑獲得32.7克暗色油。油 溶解於250毫升四氫呋喃及250毫升3 Μ鹽酸，於室溫攪 拌2小時。反應溶液使用3 x250毫升2:1乙醚/乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯（300毫升）加至水層，pH以水性氫氧化鈉調 整至8。分離水層，水性部分又以3 X 300毫升乙酸乙酯萃 取。合倂之有機萃取物以飽和水性氯化鈉洗滌，以無水硫 酸鈉脫水，真空去除溶劑獲得1 2 ·4克褐色殘餘物。殘餘物 於3 00克矽膠藉層析術純化，使用1-1 5%乙醇於二氯甲烷 37 200300089 梯度洗提獲得5.54克4-(( a -R)-a -(2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-羥基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺呈無 色膠狀物（27%得自4-甲醯基-N，N-二乙基苯甲醯胺）。 4-(( a -R) - a -(2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-羥基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（4.87克，11.2毫莫耳） 溶解於二氯甲烷（60毫升）及加入三乙基胺（5. 15毫升，3.73 克，37毫莫耳）。加入N-苯基貳（三氟甲烷磺醯亞胺）（4.40 克，12.3毫莫耳），反應混合物於氮氣下密封及於室溫攪拌 隔夜。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 0 0 毫升），溶液以5%碳酸鈉溶液（2 X 75毫升）萃取。有機層經 分離，以無水硫酸鈉脫水，及蒸發獲得黏稠琥珀色油。殘 餘物溶解於二氯甲烷（30毫升），施用至矽膠（ 1 000克）管 柱，以乙醇/二氯甲烷（2:9 8 v/v)洗提。藉t.l.c(矽膠， EM60F 2 5 4，2%氫氧化銨於乙酸乙酯，Rf=〇.78)證實含所需 產物之純洗提分蒸發至乾獲得4-(( a -R) - a -(2S JR)-4-丙 烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-三氟甲基磺醯氧基苄基）-Ν，Ν·二乙基苯甲醯胺（4.03克）呈黃/琥珀色油。1H NMR (CDC13，500 MHz); 5 1.00 (d, J = 6.2 Hz5 3H); 1.12 (br m5 3H); 1.21 (d，J = 6.1 Hz，3H); 1.25 (br m，3H); 1.83 (t， J=10.6 Hz，1H); 2.60 (m，3H); 2.91 (dd，J=11.4, 2.7，1H); 3.02 (m5 1H); 3.18 (br s5 2H); 3.28 (br m? 2H); 3.46 (dd? J= 1 3.7 5 5.5 Hz5 1H); 3.55 (br m5 2H); 5.25 (m? 2H); 5.31 (s? 1H); 5.88 (m? 1H); 7.02 (d5 J = 7.7 Hz5 1H); 7.05 (s? 1H); 7.23 (m5 2H); 7.32 (d5 J = 8.1 Hz? 2H); 7.40 (d? J = 8.1 Hz? 38 200300089 2H); 7.46 (t5 J = 7.9 Hz? 1H). » 4-(( a -R)- a -(2S，5R)-4-丙烯基二甲基-i-哌哄基） -3-三氟甲基磺醯氧基苄基-N，N-二乙基苯甲醯胺（4·〇3克， 7.20毫莫耳）及硫代水楊酸（1 ·32毫克，8.52毫莫耳）於無水 四氫呋喃（25毫升）之溶液於室溫及氮氣下攪拌3小時，催 化劑溶液係經由溶解貳（二亞苄基丙酮）鈀（204毫克，0.355 毫莫耳）及1,4-貳（二苯基膦基）丁烷（151毫克，〇·3 5 5毫莫 耳）於四氫呋喃（3毫升）製備。反應混合物蒸發至乾，殘餘 物溶解於乙酸乙酯/醚（1:3，125毫升）混合物，使用5 %碳 鲁 酸鈉溶液（2 X 7 5毫升）萃取。有機層以兩倍溶積戊烷稀釋， 以3Μ鹽酸（5x25毫升）萃取。水溶液以濃氨溶液調整至pH 9-10，以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。合倂之有機萃取物以 無水硫酸鈉脫水及蒸發獲得4-(( a -R)-a -(2S，5R)-2,5- = 甲基-1-哌畊基）_3_三氟甲基磺醯氧基苄基 )-N，N-二乙基苯甲醯胺呈脆性灰黃色發泡體（3.53克）。產 物於薄層層析術（矽膠，EM60F 2 64，2%氫氧化銨於乙酸乙 g 酯，Rf=0.3 3)顯示單點。1H NMR (CDC13, 5 00 MHz); 5 0.95 (d，J = 6 Hz，3H); 1.13 (br m，3H); 1·20 (d，J = 6.1 Hz，3H); 1.26 (br m，3H); 1.50 (t5 J = 9.7 Hz，1H); 2.31 (m，1H); 2.64 (dd J=1 1.3, 2.5, 1H); 2.7 1 (m，1H); 2.95 (m，1H); 3.29 (br m5 2H); 3.56 (br m5 2H); 5.43 (s5 1H); 7.04 (m? 1H); 7.21 (d? J = 7.7? 1H); 7.24 (dd5 J = 8.25 2.2 Hz, 1H); 7.34 (d? J = 8.2 Hz5 · 2H);7-42(d，J = 8.1Hz，2H);7.48(t，J = 8Hz，lH)· 4-((0-11)-0-(28,511)-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-三氟甲 39 200300089 基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（3.；522克，6.0毫莫 耳）及碘化鈉（90毫克，0.6毫莫耳）於乙腈（30毫升）之溶液 於添加二乙基胺（3.0毫升，2.186克，21.6毫莫耳），接著 加入3-氟苄基溴（ 1.472毫升，2.268克，12.0毫莫耳）期間 攪拌。即刻觀察得變混濁’隨著反應的進行增稠成白色結 晶沉殿。反應混合物於氮氣下密封且於室溫攪拌隔夜。1 8 小時後，於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物分溶於乙酸乙酯 (3 0毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升）。有機層經分離， 水性部分進一步使用乙酸乙酯（3 X 1 5毫升）萃取。合倂萃取 物及洗液於硫酸鈉脫水，溶液蒸發至乾，再度溶解於乙酸 乙酯（約5毫升）。溶液施用至中間（4χ 1 5厘米）拜特吉 (Biotage)管柱及以乙酸乙酯洗提，收集20毫升洗提分。匯 集藉薄層層析術（矽膠，EM60F 2 5 4，使用乙酸乙酯展開， Rf0· 9)證實含純質材料之洗提分，蒸發獲得黃/澄色油（3.0 1 克）。油溶解於乙醇（3 0毫升），加入水性氫氧化鈉水溶液 (10.0毫升，2· 5-M，25毫莫耳）。最初爲混濁之懸浮液澄淸 爲黃色溶液，溶液於室溫靜置3小時。混合物於減壓下蒸 發去除乙醇，持續蒸發至水之冷凝指示乙醇完全被去除爲 止。油狀酚鈉鹽之混濁懸浮液以水稀釋至20毫升，獲得澄 淸黃色溶液。強鹼性溶液pH藉通過二氧化碳氣體（來自乾 冰）而調整至8.5-9，獲得緻密白色絮凝沉澱。藉過濾去除 固體，以冷水徹底洗滌，包括燒結物上的沉澱再度以新鮮 水調成漿液。固體於燒結物上風乾隔夜，然後於1毫米汞 柱之真空下於室溫脫水獲得4-((a -R)-a -(2S，5R)-2,5-: 200300089 甲基-4-(3-氟苄基）-1-哌畊基）-3-羥基苄基=乙基苯 甲醯胺呈白色固體（2.062克，67%)。

C31H38FN3O20.5 H20 之計算値：C5 72.36; Η, 7·67; N，8.20; F? 3.71 〇 實測値 C，72·77; Η5 7·52; Ν，8.18; F5 3.61% 1H-NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ);5 1.05 (d5 J = 5.9 Ηζ，6H); 1.11 (br m，3H); 1.23 (br m? 3H); 2.00 (m? 2H); 2.59 (br m? 2H); 2.62 (d，J=11.4 Hz，1H); 2.68 (d? J=1 1.0 Hz, 1H); 3.19 (d5 J=13.6 Hz? 1H); 3.28 (br m5 2H); 3.54 (br m? 2H); 3.89 (d? J=13.9 Hz? 1H); 5.01 (s? 1H); 6.15 (v br s5 1H); 6.63 (s5 1H); 6.70 (m5 2H); 6.91 (t? J = 8.8 Hz5 1H); 7.07 (m? 2H); 7.14 (t? J = 7.8 Hz? 1H); 7.22 (m5 1H); 7.28 (d? J = 8.2 Hz? 2H); 7.44 (d，J = 8.1 Hz，2H)· 下列化合物係藉類似程序由4-((a -R)-a -(2S，5R)-2,5- 二甲基-1-哌畊基）-3-三氟甲基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基 苯甲醯胺（實施例1中間物）製備。

[實施例3]

4-((«-11)-0-(2 85511)-2 5 5 -二甲基-4-(2-氟苄基）-1-哌哄 基）-3-羥基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 4-((以-11)-61：-(2 85511)-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-三氟甲 41 200300089 基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（得自實施例1， 5 27.6毫克，1.0毫莫耳）溶解於乙腈（4.0毫升），加入碘化 鈉（15毫克，0.1毫莫耳）。於添加三乙基胺（500微升（3 63 毫克），3.59毫莫耳）期間，懸浮液經攪拌，接著加入2_氟 苄基溴（241微升（3 7 8毫克），2 ·0毫莫耳）。反應混合物於 氮氣下密封及於室溫攪拌隔夜。反應混合物蒸發至乾且分 溶於乙酸乙酯（1 〇毫升）與飽和水性碳酸氫鈉溶液（2.5毫 升）。去除上淸液有機層，水性部分以乙酸乙酯（3 X 1 0毫 升）洗滌。合倂有機萃取物及洗液以無水硫酸鈉脫水及蒸發 成金色油。殘餘物溶解於乙酸乙酯（7毫升），施用於預先 塡裝（拜特吉）管柱及使用乙酸乙酯洗提。藉矽膠， EM6 0F 2 6 4，1 00%乙酸乙酯，Rf=〇.77)證實含所需產物之純 洗提分，蒸發至乾獲得中間物4-((a -R)-a -(2S，5R)-2,5-二甲基-4-(2-氟苄基）-1-哌畊基）-3-三氟甲基磺醯氧基苄基 )-N，N -二乙基苯甲醯胺（610毫克），呈黃色油，油未經進一 步純化即供使用。油溶解於乙醇（7毫升），加入水性2.5 Μ (10%)氫氧化鈉溶液（5毫升，12.5毫莫耳）。反應混合物於 室溫靜置5小時，然後藉蒸發去除乙醇。鈉鹽之油狀懸浮 液藉加水（5毫升）澄淸，溶液pH藉通氣態二氧化碳（得自 乾冰）調整至9-10。大量白色沉澱以水徹底洗滌及真空（2 毫米汞柱）於室溫脫水隔夜，獲得標題化合物呈白色固體 (431 毫克，85·6%)。C31H38FN302 之計算値·· C，73.93; H， 7.61; N，8.34; F，3.77。實測値 C，73·96; H，7·67; N，8.29; F， 3.75% 】H-NMR (CDC13, 3 00 MHz); 5 1.05 (d5 J = 6.1 Hz，3H); 42 200300089 1.09(d，J = 6 Hz，3H); 1.12 (br m? 3H); 1.24 (br m，3 H); 1.96 (t，J=10 Hz，1H); 2.07 (t，J=10 Hz，1H); 2.56 (br m，2H); 2.60 (d, J=ll Hz，1H); 2.72 (d? J=ll Hz, 1H); 3.29 (br m? 2H); 3.36 (d，J=14 Hz，1H); 3.55 (br m，2H); 3.89 (d，J=14 Hz，1H); 5.13 (s，1H); 6.57 (s，1H); 6.66 (d，J=10 Hz，2H); 7.00 (t? J = 9 Hz5 1H); 7.07 (t? J = 7.5 Hz? 1H); 7.10 (t5 J = 8 Hz5 1H); 7.20 (m? 1H); 7.27 (d5 J = 8 Hz, 2H); 7.38 (t5 J = 7 Hz5 1H); 7.43 (d5 J = 7 Hz? 2H).

[實施例4]

Ei2N

H 4-((〇-11)-0-(2 85511)-4-苄基-2,5-二甲基-1-哌哄基）-3-羥 基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率88.5%) C3]H39N302 0·9 Η20 之計算値：C5 74.19; Η，8· 19; Ν，8.37。實測値 C，74.20; Η, 7.8 8; Ν，8·25%。4 NMR (CDC135 3 00 MHz); 5 1.03 (d， J = 6.1 Hz5 3H); l.〇9(d5 J = 6.1 Hz? 3H); 1.12 (br m5 3H); 1.24 (br m，3H); 1.99 (m，2H); 2.53 (br m，2H); 2.60 (dd5 J = 9,2 Hz? 1H); 2.65 (dd? J = 952 Hz5 1H); 3.17 (d? J=13 Hz? 1H); 3.29 (br m，2H); 3·55 (br m，2H); 3.95 (d5 J=13 Hz，1H); 5·13 (s，1H); 6.55 (s，1H); 6.64 (m，2H); 7.10 (t，J = 7.7 Hz， 2H); 7.13 (m，1H); 7.24 (m，5H); 7.45 (d，J = 8.1 Hz，2H)。 43 200300089

[實施例5J

"χχ 4-((α -R)-a _(23,5尺）-2,5-二甲基_4_(4_氟苄基卜卜哌畊基） -3·甲氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 氫化鈉（60%於油之分散液，400毫克（240毫克氫化鈉， 1〇毫旲耳）以戊烷（2x7毫升）洗滌，然後加入四氫呋喃（1〇 毫升）呈上淸液。4-((〇:-11)-“-(23,511)-255-二甲基-4-(4-氟 干基）-：M派哄基）-3-羥基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（得自 實施例1 ’ 1.007克，2·〇毫莫耳）溶解於經攪拌之懸浮液， 然後發泡平息，加入甲基碘（249微升，568毫克，4毫莫 耳）。反應混合物於氮氣下密封，於周圍溫度攪拌6小時。 反應混合物蒸發至乾，殘餘物分溶於乙酸乙酯（1 5毫升）及 水（5毫升）。有機層經分離，水性部分使用乙酸乙酯（2x ；[ 〇 毫升）萃取，合倂有機萃取物以無水硫酸鈉脫水。有機溶液 蒸發成灰黃色膠狀物，膠狀物使用戊烷濕磨以及超音波處 理時獲得 4-((〇:-11)-〇：-(23,51〇-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基） -1 -哌哄基）-3-甲氧基苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺呈絮狀白 色固體（於室溫及5毫米汞柱脫水後，0.798克，77 %)。 C32H4〇FN3020.25 H20 之計算値：c，73.60; Η，7·82; N，8.05; F，3.64。實測値 C，73· 58; H，7.70; N，8.04; F，3.84 %。 200300089 NMR (CDC 1 3 5 3 0 0 MHz);5 1.09 (d5 J = 6.2 Hz, 6H，疊置於 br m? 3H); 1.21 (br m? 3H); 1.99 (m? 2H); 2.57 (br m? 2H); 2.66 (m? 3H); 3.15 (d? J=13.3 Hz5 1H); 3.27 (br m5 2H); 3.54 (br m，2H); 3.78 (s，3H); 3.84 (d5 J= 13 Hz，1H); 5.10 (s5 1H); 6.76 (s，1H); 6.70 (d，J = 8.1 Hz，2H); 6.96 (t，J = 8.2 Hz， 2H); 7.26 (m，5H); 7.46 (d5 J = 7.8 Hz, 2H)。 [實施例6]

4·“α -以28,5!0-2,5-二甲某-4-(3-氩芊某、-1-__甚、 苄某）_N.N-二7」某茏甲醯胺 方法1 a) 4-甲醯基-N，N-二乙基苯甲醯胺 4-羧基苯甲醛（100.3克，0.67莫耳）溶解/懸浮於甲苯 (1200毫升），加入二甲基甲醯胺（0.15毫升），於逐滴加入 亞磺醯氯（5 3 ·5毫升，87 ·2克，0.73莫耳）期間攪拌懸浮液。 反應混合物於氮氣下加熱至迴流及攪拌2小時，於期間大 部分但非全部醛-酸溶解成溶液。加入額外量亞磺醯氯（20 毫升，32.6克，0.27莫耳），持續迴流隔夜。澄淸反應混 合物經蒸發，殘餘物溶解於無水四氫呋喃（1 5 0 0毫升）。溶 液於冰/水浴中冷卻，二乙基胺（173毫升，122克，1.67莫 耳（2 · 5當墓））逐滴添加至經擾件之彳谷液。移開冰浴及連續 45 200300089 攪拌2.5小時。反應混合物經過濾去除白色結晶二乙基胺 鹽酸鹽副產物。晶體以乙酸乙酯（2 x6 00毫升）洗滌，洗液 靜置。四氫呋喃濾液經蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯洗液。 溶液循序以1 Μ鹽酸（2χ 600毫升）、水（2x300毫升）、碳 酸鈉稀釋溶液（飽和：水，1 : 1，2 X 6 0 0毫升）、水（2 X 3 0 0毫 升）及飽和氯化鈉溶液（3 0 0毫升）洗滌。有機層經分離，以 無水硫酸鈉脫水及蒸發獲得4-甲醯基-Ν，Ν-二乙基苯甲醯 胺呈灰褐色油，其未經進一步純化即供使用。（產率115.7 克，84%) 〇 b) 4-((a -S)-a -((2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基） 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 4-甲醯基-N，N-二乙基苯甲醯胺（51.3克，250毫莫耳）、 苯并三唑（29.8克，250毫莫耳）及（2R5 5 S)-l-丙烯基-2,5-二 甲基哌哄（38.6克，250毫莫耳，Chirotech技術公司，英 國劍橋）於甲苯（2500毫升）之溶液於氮氣下迴流加熱，伴以 共沸蒸餾去除水經歷2 · 5小時時間。此段期間，甲苯透過 丁史塔克分水管徐緩被去除至反應混合物殘餘容積減至約 700-800毫升。添加期間溶液於氮氣下經由廣口徑雙尖端 針頭攪拌苯基溴化鎂（1.0 Μ於四氫呋喃，500毫升，500 毫莫耳）超過約20分鐘。添加期間，鎂鹽懸浮於幾乎即刻 開始生成，但不會變太稠厚而無法有效攪拌。最初懸浮液 顏色爲黃赭色，持續至約加入三分之二量之格林納 (Grignard)試劑，此時反應混合物顏色快速轉成紅褐色。移 開冰浴，懸浮液於周圍溫度攪拌1.5小時，然後以飽和水 46 200300089 性氯化銨溶液（1 2 5毫升）終止。黃色懸浮液攬拌3 ο分鐘， 然後加入無水氯化鎂（1 2 5克）。懸浮液又攪拌一小時及過 濾。濾餅以四氫呋喃（400毫升）洗滌，合倂濾液及洗液蒸 發出稠厚褐色油。殘餘物分溶於乙酸乙酯（2500毫升）與水 性氫氧化鈉溶液（1 .〇 Μ，1 〇〇〇毫升）。有機層經分離，接續 以1 Μ氫氧化鈉（3 X 1 000毫升）、水（3 X 1 200毫升）及飽和水 性氯化鈉溶液（75 0毫升）洗滌。乙酸乙酯（75毫升）添加至 部分結晶的懸浮液，獲得淺色晶體於深色母液之稠厚漿 液。懸浮液經過濾，固體以冷乙酸乙酯徹底洗滌，於室溫 經真空脫水獲得微灰白色固體（38.31克）。暗色濾液及洗液 蒸發成暗色油，其再度於放置時部分結晶。殘餘物使用乙 酸乙酯（20毫升）濕磨，過濾獲得第二份灰黃色晶體（4.04 克）。4-((<^-8)-<^-((28,511)-4-丙稀基-2,5 - 一 甲基-1-喊哄基 基）苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺總產率爲42.35克’（40.4 %)。 c) 4-(( a -S)- a -((2S，5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基）苄基）-Ν，Ν- 二乙基苯甲醯胺 貳（二亞苄基丙酮）鈀（ 1.43 8克’ 2·5毫莫耳）及I4-貳（二 苯基膦基）丁烷（1.066克’ 2.5毫莫耳）於四氫11 夫喃（20毫升） 之溶液於室溫於氮氣下攪拌1 5分鐘’然後經注射器將溶液 添加至 4-((a -((2S，5R)-4-丙稀基-2,5-二甲基-1-哌 哄基）苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（20·98克，5〇毫莫耳）及 硫代水楊酸（9 · 2 5克，6 0毫莫耳）於無水四氫D夫喃（1 〇 〇毫升） 於氮氣下經攪拌之溶液。反應混合物於室溫並於氮氣下攪 47 200300089 拌2小時，然後蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 20毫 升）及以醚（300毫升）稀釋。溶液以稀釋碳酸鈉溶液（飽和： 水，1:3，3 x200毫升）洗滌。有機溶液以戊烷（800毫升）稀 釋及以3M鹽酸（5x40毫升）萃取，接著以M-鹽酸（3x50毫 升，另外以水（3x50毫升））萃取。合倂水相萃取物經過濾去 除小量懸浮固體，pH以5M氫氧化鈉調整至1 2。所得油性 懸浮液以二氯甲烷（3 X 150毫升）萃取，合倂有機萃取物以 無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得4-((a -S)-a -((2S，5R) -2,5-二甲基-1-哌畊基）苄基）-沐〜二乙基苯甲醯胺呈極灰 黃色固體（18.07克，97.8%)。產物於薄層層析術（矽膠， EM60F 2 6 4，4%氫氧化銨/10%乙醇於乙酸乙酯，Rf=0.25)顯 示單點，未經進一步純化即供使用。C24H33N30 0.2 H20之 計算値：C 5 7 5·24; H，8 ·79; N，10.97。實測値 c，75.24; H， 8.87; Ν? 1 0 · 8 6 % 〇 d) 4-(( a -S)-a -(2S?5R)-2?5-一 甲基- 4- (3 -氟爷基）-i -哌畊 基）苄基-N，N-二乙基苯甲醯胺 4-((a -S)-a -((2S，5R)-2,5-二甲基-1-哌哄基）卡基 二乙基苯甲醯胺（9· 128克，24.05毫莫耳）於乙腈（1 50毫升） 之溶液添加至捵化鈉（360毫克，2.4毫莫耳），添加三乙胺 (12毫升，（8.76克），86·6毫莫耳），接著添加3_氟苄基溴 (5.9毫升，（9.09克），48.1毫莫耳）。添加氟苄基溴時即刻 觀察得混濁，經一小時時間增稠成爲白色結晶沉澱。反應 混合物於室溫並於氮氣下攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，飽和 碳酸氫鈉溶液（25毫升）添加至殘餘物。過濾出大量白色沉 48 200300089 澱，以水徹底洗滌及於室溫真空脫水獲得4·((α -S)-a -((2 S，5R)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基）· ；[_哌畊基）苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（10.54 克，89.2%)。C3】H38FN30 0·2 H2〇 之計算値：C，75.79; H，7.88; N，8.55; F，3.87。實測値 C， 75.80; Η，7·78; Ν，8·49; F，3.75% 〇 方法2 a) 4-甲醯基-Ν，Ν-二乙基苯曱醯胺 於配備有機械攪拌器及冷浴之12升燒瓶內饋進300克（2 莫耳）4-羧基苯甲醛，4·5升四氫呋喃及245克（2.4莫耳）三 乙基胺。溶液以甲醇/冰浴冷卻至-4 °C。反應內饋進236克 (1.9莫耳）異戊醯氯，饋進速率係維持溫度低於5°C。攪拌 2小時後，所得漿液經過濾，濾餅以1升THF洗滌。濾液 送回反應器，冷卻至低於。緩慢加入二乙基胺（438克， 6莫耳）且維持溫度低於0°C。反應攪拌數小時，讓反應溫 熱。然後真空去除溶劑，所得殘餘物溶解於2升乙酸乙酯。 所得溶液以1升水洗滌，水層以2 X 500毫升乙酸乙酯回萃 取。合倂有機層以3 x 500毫升1 N鹽酸及3 X 500毫升碳酸 氫鈉（水性，飽和）洗滌。溶液以硫酸鈉脫水，真空去除溶 劑獲得金褐色油（172克，85%)，藉NMR測得含約13%雜 質。醛未經進一步純化即供使用。 b) 4-(( a -S) - α -((2 S，5R)-2,5-二甲基-4-(3-氟苄基）-1-哌哄 基）苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 於5 00毫升三頸瓶內饋進5克（24.3毫莫耳）4-甲醯基 -N，N-二乙基苯甲醯胺（5.8克於86%純度），4.3克（36.6毫 49 200300089 莫耳）苯并三唑，0·05克（Ο.24毫莫耳）4-甲苯磺酸及ι25毫 升甲本。混合物加熱至迴流，透過丁史塔克分水管，藉共 沸黑飽去除水。當水停止積聚於分水管時，分2 - 3份加入 5.4克（24.3毫莫耳）（2R，5S)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基）_畊 (IRIX藥品公司，美國南加州佛羅倫斯），兩次添加間去除 水。反應迴流至去除理論量之水（2 - 3小時），接著由反應蒸 餾去除1 0 0毫升甲苯。其餘溶液冷卻至低於6 0 °C。加入無 水四氫呋喃（1 5 0毫升），反應冷卻至低於1 〇艺。饋進苯基 溴化鎂（1 Μ於THF，100毫升，97.6毫莫耳），同時維持溫 度於〇至1 〇°C。攪拌二小時後，反應藉加入1 00毫升飽和 水性氯化銨終止。相分離後，拋棄水層。有機層以3 χ7 5 毫升1 N鹽酸萃取。水層以4x74毫升甲基-第三丁基醚洗 滌。水層pH以115毫升2N氫氧化鈉升高至8-10。水層以 3x75毫升甲基-第三丁基醚萃取。有機層以鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水及真空蒸發。所得固體溶解於3 Ww熱2-丙 醇。饋入水至觀察得混濁。溶液以攪拌冷卻至室溫。所得 固體經過濾及以1/1 2-丙醇-水（5 0毫升）洗滌。濾餅於40 °C 脫水獲得 4.8 克（40%) 4-((a -S)-a -((2S，5R)-2,5-二甲基 -4-(3-氟苄基）-1-哌畊基）苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺呈白 色固體。 下列化合物係以類似實施例6方法1程序（d)之處理程 序，使用適當苄基鹵烷化4-((a -S)-a -((2 3,511)-2,5-二甲 基-1-哌哄基）苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（得自實施例6， 方法1，中間物（c))而製備。 50 200300089 [實施例7]

4·(( a -S)- α -((2 S，5R)-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基）-1-哌畊基） 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率96.4%) C31H38FN30 之計算値：C，76.35; Η，7.85; N，8.62, F，3.90。 實測値 C，76·32; Η，7.86; Ν，8.60; F，3.95%。NMR (CDC 13 5 6 0 0 MHz);5 1.07 (d5 J = 6.2 Hz5 3H); 1.10 (d? J = 6.3 Hz5 3H,部分疊置 br m5 3H); 1.23 (br* m，3H); 1.93 (m5 1H); 1.98(dd? J=ll.l5 8.3 Hz5 1H); 2.54 (br m5 2H); 2.65 (m? 2H); 3.14 (d，J=1 3 . 1 Hz, 1H); 3.28 (br m，2H); 3 .5 4 (br m，2H); 3.86 (d，J=13.1 Hz，1H); 5.15 (s，1H); 6.90 (t，J = 8.2 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 7.3 Hz5 2H); 7.24 (m，2H); 7.27 (m5 1H ; 部分疊置 CHC13); 7.29 (d，J = 9.4 Hz，2H); 7.33 (m，2H); 7.46 (d? J = 8.1 Hz5 2H).

[實施例8] 〇

4·((α -S)-a -((2S，5R)-4-苄基- 2,5-二甲基-1-哌畊基）苄基） -N，N-二乙基苯甲醯胺（產率71.8%) C31H39N30之計算値： 51 200300089 C5 7 9.2 8; H，8.37; Ν，8·95。實測値 C，7 9.0 5 ; Η 5 8 · 3 4 ; Ν，8·9 1%。NMR (CDC135 500 ΜΗζ);δ 1·09 (d，J = 6.2 Hz， 3H); 1.12 (d5 J = 6.1 Hz, 3H);二雙峰部分疊置 br m5 3H); 1.24(brm?3H) ； 1.72 (m9 1H); 1.93 (m5 1H); 2.02 (dd5 J = 9.3? 8.4 Hz? 1H); 2.55 (m5 2H); 2.66 (dd? J=ll.l5 2.4 Hz5 1H); 2.70 (dd? J=ll5 2.5 Hz? 1 H); 3 · 1 8 (d，J= 1 3 · 8 Hz, 1H); 3.28 (br m，2H); 3.55 (br m，2H); 3 · 92 (d，J=13.1 Hz，1H); 5.18 (s，1H); 7.20 (d，J = 7.4 Hz5 2H，部分疊置 m5 1H); 7·30 (m， 9H); 7.47 (d3 J = 8 Hz? 2H).

[實施例9]

4-（（a -S)-a -((2S，5R)-4-(3·氯苄基）-2,5-二甲基-1-哌哄基） 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率75.8%) C31H38C1N30之 計算値：C, 73.86; Η，7·60; N，8.34; C1，7.03。實測値 C， 73·86; Η，7·68; Ν，8·37; Cl5 7.01% 〇 NMR (CDC13, 600 ΜΗζ);ό 1.06 (d5 J = 6.2 Hz, 3H); 1.12 (d，J = 6.1 Hz，3H);疊 置 br m，3H); 1.23 (br m5 3H); 1.94 (br t，J = 9.5 Hz，1H); 2.01 (dd5 J=ll.l? 8.2 Hz? 1H); 2.56 (m? 2H); 2.67 (dt? J=10.5? 2.4 Hz? 2H); 3.15 (d5 J = 13.5 Hz? 1H); 3.28 (br m? 2H); 3.54 (br m，2H); 3.86 (d5 J=13.5 Hz，1H); 5.15 (s，1H); 52 200300089 7.19 (m? 5H); 7.29 (m5 4H); 7.33 (br t? J-7.4 Hz? 2H); 7.46 (d，J = 8.1 Hz, 2H)· [實施例10]

4-((α -S)-a -((2 S，5R)-2,5-二甲基-4-(4 ·曱氧基苄基）·1-哌畊基）苄基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（產率72.44%) C32H41N302 之計算値：C，76.92; Η，8.2 7; Ν，8.41。實測値 C, 76.98; Η, 8·38; N, 8.42%。]H NMR (CDC13，600 MHz); 5 1.07 (d5 J = 6.2 Hz, 3H); 1.11 (d，J = 6.1 Hz5 3H;疊置 brm， 3H); 1.23 (br m? 3H); 1.9 1 (br t，J= 10.2 Hz, 1H); 1.99 (dd? J= 1 1.05 8.6 Hz? 1H); 2.52 (br m，2H); 2.64 (dd5 1 1 · 5，2.6 Hz，1H); 2.68 (dd? J=ll.l5 2.6 Hz? 1 H); 3 . 1 3 (d，J= 1 2 · 9 Hz, 1H); 3.28 (brm? 2H); 3.54 (brm? 2H); 3.79 (s5 3H); 3.85 (d? J=13.5 Hz? 1H); 5.17 (s? 1H); 6.82 (d5 J = 8.5 Hz5 2H); 7.19 (d? J=8.3 Hz? 4H); 7.29 (m5 5H); 7.46 (d5 J = 8.1 Hz? 2H). [實施例11]

4-((«-8)-^-((28,511)- 2 5 5 -二甲基-4-(2-氟苄基）-1-哌哄基） 53 200300089 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率68.9%) C31H38FN30之計 算値：C5 76.35; Η，7.85;N，8.62; F，3.90。實測値 C，76.35; Η, 8·02; N，8.60; F，3·81%。】H NMR (CDC13, 600 MHz);5 1.09 (d，J = 6.1 Hz5 3H); 1·13 (d5 J = 6.1 Hz，3H);(二雙峰疊 置 br m，3H); 1·24 (br m，3H); 1.90 (br t，J=10.4 Hz5 1H); 2.08 (dd5 J= 1 0.95 8.6 Hz, 1H); 2.56 (br m5 2H); 2.66 (dd? J二 11.5, 2.7 Hz，1H); 2.73 (dd5 2.4 Hz，1H); 3.28 (br

m5 2H); 3.34 (d5 J=13.8 Hz5 1H); 3.54 (br m5 2H); 3.88 (d5 J=13.8 Hz? 1H); 5.19 (s5 1H); 7.00 (br t5 J = 9.1 Hz5 1H); 7.07 (t5 J = 7.5 Hz，1H); 7.19 (m，3H); 7.29 (m，5H); 7.37 (br t5 J = 7.1Hz5 1H); 7.46 (d5 J-8.1 Hz5 2H).

[實施例12]

4-((^-8)-«-((28,511)-2,5-二甲基-4-(4-吡啶基甲基）-1-哌畊基）苄基）-N5N-二乙基苯甲醯胺（產率69.7%) C30H38N4O 〇·15 H20 之計算値·· C，76.12; H，8.16; N， 11.84。實測値 C5 7 6.1 4; H，8.36; N，11.70%。4 NMR (CDC13? 600 MHz);5 1.05 (d5 J = 6.1 Hz5 3H); 1.11 (d? J = 6.2 Hz, 3H;疊置 br m，3H); 1.24 (br m，3H); 1.96 (br t，J=10.0 Hz, 1H); 2.08 (dd5 J = 7.8? 4.1 Hz5 1H); 2.59 (br d? J = 4.9 Hz? 54 200300089 2H); 2.68 (m? 2H); 3.21 (d? J=14.0 Hz? 1H); 3.27 (br m? 2H); 3.54 (br m5 2H); 3.86 (d5 J-14.2Hz? 1H); 5.13 (s5 1H); 7.23 (d5 J = 7.4 Hz，2H); 7.24 (d，J = 5.6 Hz，2H); 7·29 (d，J = 8.2 Hz， 2H，部分遮蔽雙峰，lH);7.34(brt，J = 7.4Hz，2H);7.46(d， J = 8.1，2H); 8.49 (d，J = 5.9 Hz，2H).

[實施例13]

4-(( a -S) - a -((2S，5R)-4-(4-溴苄基）-2,5-二甲基-1-哌畊基） 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率89.87%) C31H38BrN30 之計算値：C，67.87; H，6.98; N, 7.66; Br， 14.57。實 S[J 値 C，6 8.00; Η, 7·02; N，7.68; Br，14.44%。

]H NMR (CDC13 5 60 0 ΜΗζ);δ 1.06 (d5 J = 6.2 Hz5 3H); 1.10 (d，J = 6.1 Hz，3H，疊置 br m，3H); 1.23 (br m，3H); 1·94 (br t? J = 9.4 Hz3 1H); 2.01 (dd? J-ll.l, 8.1 Hz, 1H); 2.54 (m? 2H); 2.65 (d5 J = 9.2 Hz，2H); 3.13 (d，J=13.4 Hz，1H); 3.27 (br m? 2H); 3.54 (br m5 2H); 3.83 (d5 J=13.5 Hz5 1H); 5.15 (s? 1H); 7.17 (d? J = 8.1 Hz? 2H); 7.21 (d? J = 7.5 Hz5 2H); 7.27 (d5 J = 6.2 Hz，1H，被 CHC13 所部分遮蔽）；7.29 (d， J=8.1 Hz, 2H); 7.32 (br t5 J = 7.4 Hz? 2H); 7.39 (d? J = 8.3 Hz5 2H); 7.46 (d5 J = 8.1 Hz, 2H). 55 200300089

[實施例14] 4-(( a -S)- a -((2S，5R)-4-(4-氯苄基）-2,5-二甲基-1-哌哄基） 苄基二乙基苯甲醯胺（產率74.98%)

C31H38C1N30 之計算値：C，73.86; H，7.60; N，8.34, Cl5 7.03。實測値 C，73.76; H，7.65; N，8.22; Cl, 7.07%。]H NMR (CDC 1 35 6 00 MHz);5 1.06 (d，J = 6.1 Hz, 3H); 1.10 (d，J = 6.1 Hz，3H;疊置 br m，3H); 1.23 (br m，3H); 1.92 (br t? J = 9.2 Hz，1H); 1.98 (dd5 J=11.0，8.3 Hz，1H); 2.54 (m5 2H); 2.65 (d5 J=11.2 Hz5 2H); 3.15 (d? J=13.3 Hz? 1H); 3.27 (br m? 2H); 3.54 (br m? 2H); 3.85 (d? J=13.2 Hz? 1H); 5.15 (s5 1H); 7·21 (m5 4H); 7.23 (d5 J二7.2 Hz，2H); 7.26 (m5 1H，被 CHC13 所部分遮蔽）；7.29 (d，J = 8.0 Hz, 2H); 7.33 (br t5 J = 7.4 Hz, 2H); 7.46 (d? J = 8.0 Hz5 2H).

[實施例15]

4-(( a -S)- a -((2S，5R)-4-(2-氯苄基）-2,5-二甲基-1-哌哄基） 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（產率89.26%) 56 200300089

C31H38C1N30 之計算値：C，73·86; H，7.60; N，8.34; Cl5 7 ·03〇 實測値 C，73.70; H，7.66; N，8.30; Cl，7.1 4%〇 ]H NMR

(CDC13，600 MHz);5 1.07 (d5 J = 6.1 Hz，3H); 1.12 (d5 J = 6.3 Hz，3H5 疊置 brm，3H); 1.23 (brm，3H); 1.96 (m，lH); 2.12 (dd，J=ll.l，7.8 Hz，1H); 2.60 (m，1H)，部分疊置 2.67 (d5 J = 7.1 Hz，1H); 2.76 (dd? J=1 1 .15 2.3 Hz5 1H); 3.28 (br m5 2H); 3.38 (d，J=14.7 Hz，1H); 3.54 (br m，2H); 3.90 (d， J=14.5 Hz，1H); 5.13 (s5 1H); 7.13 (dt5 J = 7.5，1.3 Hz，1H); 7.18 (dt? J = 7.4 Hz5 1H); 7.23 (d5 J = 7.4 Hz? 2H); 7.30 (d5 J = 8.2 Hz，2H)疊置 7.30 (m，2H); 7.33 (t5 J = 7.4 Hz，2H); 7·48 (d，J = 8.1 Hz，2H)疊置 7.48 (m5 1H).

[實施例16]

4-((α -S)-a -((2S，5R)-2,5 -二甲基- 4- (4 -羥基苄基）-1-哌哄 基）苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 4-羥基苯甲醛（488毫克，4.0毫莫耳）溶解於4-((〇:-8)-a -((2S，5R)-2,5·二甲基-1-哌畊基）苄基）·Ν，Ν-二乙基苯甲 醯胺（759毫克，2.0毫莫耳，得自實施例6，方法1，中間 物（(〇)及乙酸於四氫呋喃（10毫升）之溶液。三乙醯氧硼氫 北鈉（848毫克，約4毫莫耳）以5分鐘時間逐份添加，然 後反應混合物於氮氣下密封及於室溫攪拌隔夜。反應混合 57 200300089 物蒸發至乾，殘餘物分溶於水（6毫升）與乙酸乙酯（20毫 升）。水溶液進一步使用乙酸乙酯（2 X 1 0毫升）萃取，合倂萃 取物及洗液以等容積醚稀釋。有機溶液以3M鹽酸萃取， 酸性水溶液小心經中和，最初以5 Μ氫氧化鈉中和然後以 飽和碳酸氫鈉中和。於pH 4，溶液通過0.45 mM注射器過 濾器過濾去除小量灰白色膠狀固體。濾液pH調整至8.5， 沉澱出絮凝白色固體，固體經過濾出，以冷水徹底洗滌及 於2毫米汞柱於室溫乾燥隔夜獲得4-(U -((2S，5R) -2 5 5 -二甲基-4-(4-羥基苄基）-1-哌哄基）苄基）-N，N-二乙 基苯甲醯胺（73.05 %)。C3 #391^02 1·5Η20之計算値：C， 72·62; Η，8·26; Ν，8·20。實測値 C，72.5 8; Η，7.83; Ν， 8.40%。4 NMR (1 % NaOD 於 D205 3 00 MHz); 5 0.75 (br m5 3H); 0.81 (br d5 J = 7.3 Hz5 6H); 0.94 (br m? 3H); 1.71 (m? 1H); 1.84 (m，1H); 2.29 (m，2H); 2.49 (br m，2H); 2·91 (m， 3H); 3.22 (m? 2H); 3.57 (br m5 2H); 5.02 (s5 1H); 6.39 (d5 J = 7.5 Hz5 2H); 6.80 (d5 J = 7.3 Hz? 2H); 7.01 (m5 7H); 7.17 (m? 2H).

[實施例17] N，N-二乙基-3-((S)-((2S，5R)-2,5-二甲基- 4·(4-經基爷基） 哌哄-1-基）（苯基）甲基）苯甲醯胺 3 -殘基苯甲醒（150克’ 100毫莫耳）稱量入250毫升三頸 58 200300089 圓底瓶內，於氮氣下於110毫升甲苯攪拌。亞磺醯氯（875 毫升，1 20毫莫耳）添加至混合物，接著加入6滴二甲基甲 醯胺。配備有氯化鈣脫水管之迴流冷凝器置於燒瓶上。反 應置於油浴及於維持低於120 °C之浴溫加熱。獲得澄淸溶 液後，讓混合物迴流1小時，然後冷卻至室溫。溶液以無 水甲苯稀釋，真空去除全部揮發物。 粗產物醯氯溶解於2 0 0毫升無水四氫呋喃及於冰/水浴 冷卻。經添加漏斗逐滴加入三乙基胺（27.8 8毫升，200毫 莫耳）於70毫升無水四氫呋喃，接著加入二乙基胺（10.45 毫升，1 00毫莫耳）。讓混濁溶液溫熱至室溫歷1小時時間 及攪拌隔夜。加水，產物以二氯甲垸萃取。有機層以水及 飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水。真空去除溶劑獲得 3-甲醯基-N，N-二乙基苯甲醯胺（17.72克）呈淺金色油（86% 粗產率）。NMR (300 MHz, DMSO-d6);(5 1.04-1.18 (m， 6H); 3.17-3.45 (m? 4H); 7.65-7.66 (m5 2H); 7.85 (s5 1H); 7.93 -7.94 (m5 1H); 10.03 (s5 1H). 2R，5S-1-丙烯基-2,5-二甲基-哌畊（6.99克，45.30毫莫 耳，Chirotech技術公司，英國劍橋），苯并三唑（5.45克， 45_76毫莫耳，1.01當量）及3-甲醯基-Ν，Ν-二乙基苯甲醯 胺（9.3 0克，45.3 0毫莫耳）於3 00毫升無水甲苯混合兩滴三 乙基胺。混合物置於油浴，油浴維持低於1 40 °C浴溫。燒 瓶附接至丁史塔克分水管及迴流冷凝器，共沸蒸餾去除 水。混合物於氮氣氣氛下迴流2-3小時，然後於減壓下去 除大部分甲苯。粗產物加合物未經分離即用於隨後程序。 59 200300089 粗產物苯并三唑加合物溶解於200毫升四氫呋喃，經注射 器加入苯基溴化鎂（1 Μ於THF，1.75當量）。於室溫且於 氮氣下攪拌2小時後，反應以20毫升飽和氯化銨溶液終 止。攪拌3 0分鐘後，加入大量無水硫酸鎂。於減壓下過濾 及濃縮溶液獲得被苯并三唑污染之粗產物。此種殘餘物溶 解於乙酸乙酯，以1 0 %氫氧化鈉水溶液萃取三次去除大部 分苯并三唑。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉/ 硫酸鎂脫水，於減壓下去除乙酸乙酯。粗產物於矽膠（每克 粗產物20-25克矽膠）層析，首先使用二氯甲烷然後使用 20%乙酸乙酯於二氯甲烷洗提，去除極性較低之污染物。 然後管柱以含2 %氫氧化銨之乙酸乙酯（溶液Α)於二氯甲烷 (溶液Β)梯度，極性快速由25%增至100%(溶液Α於Β)洗 提。所需洗提分經合倂，於減壓下去除溶劑獲得5.52克 ( + )-3·((α R)-a -((2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基） 苄基）·Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺，呈金色油。4 NMR (300 MHz, CDC13);5 0.96-0.98 (d，J = 6.1 Hz，3H); 0.98-1.15 (m，6H); 1.17-1.19 (d，J = 6.1 Hz，3H); 1.80- 1.85 (t，1H); 2.01-2.18 (m，2H); 2.40-2.62 (m5 3H); 2.76-2.81 (m，2H); 3.11-3.60 (m，4H); 5·05·5·11 (dd，J】 = 6.1 Hz, J2=16.6 Hz, 2H); 5.16 (s， 1H); 5.7 5 -5.90 (m5 1H); 7.14-7.17 (d，J = 7.3 Hz, 1H); 7.21-7.47 (m，8H)· 丙烯基部分係使用Pd(dba)2/DPPB於硫代水楊酸存在下 之 Genet [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac 5 Tetrahedron Letters，1 267- 1 2 7 0 ( 1 995)]之方法去除。 60 200300089 反應經濃縮，殘餘物溶解於5 0毫升乙酸乙酯及1 〇 〇毫升乙 醚。以碳酸鈉溶液（3 xl 00毫升）及水（lxl 〇〇毫升）洗滌後， 有機溶液以3 Ν鹽酸（3x2 0毫升）及1 Ν鹽酸（1x20毫升）萃 取。酸性萃取物使用氫氧化鈉溶液調整至pH 8.5及以二氯 甲烷（3x25毫升）萃取。溶液經脫水（硫酸鈉/硫酸鎂）及於減 壓下濃縮。殘餘油於矽膠藉層析術純化（2%氫氧化銨於乙 酸乙酯/二氯甲烷）獲得4.30克（1 1.32毫莫耳）黏稠深琥珀橙 色油。 前述自由態胺（0.46克，1 ·21毫莫耳）及4-羥基苯甲醛 (0.30克，2.42毫莫耳）置於50毫升燒瓶內，於氮氣下與 15毫升四氫呋喃及76.26微升乙酸（1.33毫莫耳，1.10當 量）共同密封。反應於室溫攪拌2 0分鐘，然後加入三乙醯 氧硼氫化鈉（〇 · 5 1克，2 · 4 2毫莫耳），攪拌4小時。反應溶 液倒入100毫升乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）及 鹽水（8G毫升）洗滌。溶液經脫水（硫酸鈉/硫酸鎂）及於減壓 下濃縮。殘餘淺黃色油於矽膠（乙酸乙酯/二氯甲烷）藉層析 術純化獲得0.133克（0.274毫莫耳）所需產物，呈白色非晶 形固體。經由將胺溶解於乙醇以及使用0 · 2 Μ鹽酸於乙醇 滴定之pH 3.92製造鹽。鹽再度溶解於水及凍乾獲得白色 粉狀固體。1H NMR (300 MHz，d6-DMSO);(5 0.94- 1.28 (m5 12H); 1.80-2.05 (m5 2H); 2.40-2.69 (m，4H); 3.06-3.25 (m， 3H); 3.42-3.60 (d5 J = 6.5 Hz? 2H); 4.44-4.48 (d? J=14.2 Hz5 1H); 5.47 (s5 1H); 6.78-6.81 (d? 2H); 7.13-7.55 (m? 11H); 61 200300089 9.78 (s，1H). MS: 486.1 (M+l，100%)，3 79.9 ( 1 0%). C3IH39N3〇2 1.3 0 HC1 及 1.10 H20 之計算値：C，67.3 5; H， 7·75; N，7.60; Cl, 8.34。實測値 C，67.3 7; H5 7.64 ; N，7.47; Cl5 8.2 0。 [實施例18]

沐1^-二乙基-3-((11)-((2 85511)-2 5 5 -二甲基-4-(3-氟苄基）哌 畊-1-基）（3-甲氧基苯基）曱基）-苯甲醯胺 2R，5S-1-丙烯基-2,5-二甲基哌畊（9.08克，5 8.8 5毫莫 耳，Chirotech技術公司，英國劍橋），苯并三唑（7·08克， 59.4 4毫莫耳，1.01當量）及3-甲醯基-Ν，Ν-二乙基苯甲醯 胺（12.08克5 8.8 5毫莫耳，實施例17)於3 50毫升無水甲苯 與20滴三乙基胺共同混合。混合物置於維持低於14(TC (浴 溫）之油浴。燒瓶附接至丁史塔克分水管及迴流冷凝器，允 許共沸蒸餾去除水。混合物於氮氣氣氛下迴流4小時，然 後於減壓下去除大部分甲苯。粗產物加合物未經分離即用 於隨後程序。 粗產物苯并三唑加合物溶解於200毫升四氫呋喃，經雙 端針頭加入100毫升3-甲氧基苯基溴化鎂（1 Μ於THF， 1.70當量）。反應略微放熱。於室溫水浴冷卻，獲得混濁黃 62 200300089 褐色反應混合物。於室溫於氮氣下攪拌2小時後，反應以 1 5毫升飽和氯化銨溶液終止。攪拌30分鐘後，加入大量 無水硫酸鎂。於減壓下過濾及濃縮溶液獲得被苯并三唑污 染之粗產物。此殘餘物溶解於乙酸乙酯，以1 〇%氫氧化鈉 水溶液萃取三次，去除大部分苯并三唑。有機層以飽和氯 化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉/硫酸鎂脫水，於減壓下去除乙酸 乙酯。 粗產物於矽膠管柱層析，首先使用二氯甲烷洗提然後使 用1 0%乙酸乙酯於二氯甲烷洗提，去除極性較低之污染 物。然後管柱以乙酸乙酯溶液洗提。所需洗提分經合倂， 於減壓下去除溶劑獲得15.47克3-((a R)-a -((2S，5R)-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基）-3-甲氧基苄基）-N，N-二乙基 苯甲醯胺，呈金色油。NMR (300 MHz, CDC13); δ 0.96 -1.26 (m? 12H); 1.86- 1.92 (m5 1H); 2.07-2.14 (m? 1H); 2.36-2.45 (m? 1H); 2.57-2.59 (m? 2H); 2.62-2.86 (m5 2H); 3.23 -3.5 3 (m5 5H); 3.77 (s5 3H); 5.11-5.22 (m? 3H); 5.76-5.91 (m5 1H); 6.71-6.81 (m，3H); 7.20-7.33 (m，5H). 丙烯基部分係使用Pd(dba)2/DPPB於硫代水楊酸存在下 之 Genet [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac ? Tetrahedron Letters，ϋ，1 267- 1 270 ( 1 995)]之方法去除。 反應經濃縮，殘餘物溶解於50毫升乙酸乙酯及1 00毫升乙 醚。此溶液以碳酸鈉溶液（3 XI 00毫升）及水（lx 100毫升）洗 滌後，有機溶液以3 N鹽酸（3x20毫升）及1 N鹽酸（lx 20 毫升）萃取。酸性萃取物使用氫氧化鈉溶液調整至pH 8.5， 63 200300089 使用一氯甲院（3 χ 2 5耄升）萃取。溶液經脫水（硫酸鈉/硫酸 鎂）及於減壓下濃縮。殘餘油於矽膠藉層析術純化（2%氫氧 化銨於乙酸乙酯/二氯甲烷）獲得8.65克（21.12毫莫耳）黏稠 深琥珀橙色油。 3-((a R)-a -((2S，5R)-2,5-二甲基-1-哌哄基）_3·甲氧基 苄基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（0.49克，1.20毫莫耳）於乙腈 (1 〇毫升）之溶液添加至碘化鈉（1 0 0毫克），碳酸鈉（〇. 7 〇 克，6·64毫莫耳），3-氟苄基溴（0.16毫升，1.32毫莫耳） 添加期間於室溫且於氮氣下攪拌。反應於3小時完成。藉 蒸發去除溶劑，殘餘物分溶於二氯甲烷及水。水層又以二 氯甲烷萃取兩次，合倂有機萃取物經脫水（硫酸鈉/硫酸鎂） 及於減壓下濃縮。殘餘褐色油於矽膠藉層析術純化（乙酸乙 酯/二氯甲烷）獲得0·3 7克（0·7 1毫莫耳）所需產物，呈淺褐 色非晶形固體。經由將胺溶解於乙醇及使用〇 .2 Μ鹽酸於 乙醇滴定至pH 3.92而製造鹽。鹽再度溶解於水及凍乾獲 得淺褐色粉狀固體。"H NMR (3 00 MHz，CDC13);c5 1.04-1.22 (m? 12H); 1.93-2.08 (m5 2H); 2.51-2.76 (m5 5H); 3.10-3.60 (m，4H); 3.78 (s5 3H); 3.84-3.89 (d，J=13.3 Hz, 1H); 5.11 (s5 1H); 6.76-7.46 (m5 12H). MS; 518.0 (M+l 5 6 0%)5 296.0 (l〇〇%)? 22 1.1 (60%). C32H4〇FN3020.8 HC1 之計算値：C，70.28; H, 7.52; N，7.68; F， 3.47 。 實測値：C5 7 0.1 9 ; Η, 7.47; N5 7.62 ; F，3.26。 [實施例19] 64 200300089

凡〜二乙基-3-((11)-((2 3,511)-2,5-二甲基-心（4-羥基苄基） 哌畊-1-基）（3-甲氧基苯基）甲基）-苯甲醯胺 標題化合物係以實施例1 7化合物之相同方式，經使用 3-甲氧基苯基溴化鎂取代苯基溴化鎂之製造。 [實施例20]

凡〜二乙基-3-((&)-((2 3,5&)-4-(3-氯苄基）-2,5-二甲基哌 畊-1-基）（3-甲氧苯基）甲基）苯甲醯胺 標題化合物係以實施例1 8化合物之相同方式，經由使 用3-氯苄基溴取代3-氟苄基溴製備。 [實施例21] 本發明化合物之仿抗鬱劑活性藉大鼠之強迫游泳試驗 證實，詳述如後。經過修改之波索特（Porsolt)強迫游泳試 驗全面性用於評估醫藥化合物之反抗鬱劑活性。選用波索 特試驗作爲檢定分析原因在於大鼠實驗模式中，試驗化合 物對於不活動時間縮短活性以及抗鬱劑活性之效果與人體 抗鬱劑效果間有強力交互關聯。 65 200300089 強迫游泳試驗最初係由波索特設計[E u r..P h a r m a c ο 1 c g y ’ 47，379-391 (1978)]隨後由 Lucki[Psychopharmacol·，119, 47-54 ( 1 995)]修改。游泳部分係將大鼠（五週齡雄史伯格拉 力（8?1^§1^-〇&〜167)大鼠）置於直徑20厘米、深46厘米且 塡裝23 °C -2 5 °C水至30厘米深度之塑膠容器內進行。水深 度足夠防止大鼠用後肢或尾端來接觸容器底部，或避免因 管高度而逃出。 各試驗大鼠進行兩次游泳試驗，1 5分鐘之適應性游泳， 於該期間，試驗個體瞭解到該試驗管係「無法脫逃」，而 24小時後接受5分鐘試驗。試驗期以錄影帶拍攝用於後來 對脫逃以及不活動行爲評分。5分鐘之試驗期劃分爲5秒 的時間分隔，對每5秒時間分隔（共有60次行爲「計算次 數」）記錄其主要表現。接受評分之行爲有：游泳（探勘以 及硏究脫逃的可能性）；攀爬（前肢伸出水面同時以爪抓住 管試圖攀登上管壁）；以及不活動性（前肢的活動有限或絲 毫也無活動，唯有以後肢保持漂浮需要的活性）。 本發明化合物係以若干途徑投藥，包括皮下（s.c.)、經口 (P.o.)以及靜脈（i.v.)。具有仿抗鬱性劑活性之藥物可減少 耗在不活動之時間格數（不活動數目），而增加積極脫逃表 現數目（游泳及/或攀爬）。口服、皮下、及靜脈投藥唯一的 程序差異爲前處理時間（皮下及口服=游泳試驗前1小時； 靜脈=游泳試驗前30分鐘）。對照組被投予相關賦形劑溶液 用來溶解試驗化合物。陽性對照使用已知抗鬱劑化合物包 括迪斯普拉明（desipramine)及布普里恩（buproprion)進行。 66 200300089 當各組變數於試驗組及賦形劑組間無差異時，使用學生 τ試驗進行成對比較。當對照組與試驗組間有顯著差異 時，使用曼惠尼（Mnn-Whitney) U試驗作成對比較。 出乎意外地發現本發明化合物於強迫游泳檢定分析，係 經由降低不活動力，以及提高游泳及/或攀爬活性而發揮作 用。此等結果類似已知抗鬱劑於強迫游泳試驗中試驗所得 結果。相信活動力的增高以及不活動力的減低至少係透過 (5鴉片劑受體媒介，原因在於強迫游泳試驗之結果可經由 5牙鳥片劑之受體拮抗劑拿春凍（naltrindole)阻斷（資料未顯 示）。結果提供統計上顯著意義，本化合物藉多種途徑投藥 而具有抗鬱劑活性。 若干本發明化合物令人感興趣地且出乎意外地造成游 泳及攀爬活性提高。此外發現本發明化合物藉口服投藥且 於約1至約10毫克/千克之低劑量及可有效用作爲抗鬱 劑，如下表1所示。 表1 實例 化合物 劑量 游泳次數 攀爬次 不活動 編號 (途徑） 數 次數 1 〇 10毫克/千 6.00 土 22.17 土 31.83 土 Xj 克（皮下） 2.03 4.08* 4.44* 30毫克/千 3.40 土 17.40 土 39.20 土 克（皮下） 1.08* 3.61 * 3.88* 67 200300089 7 1 〇毫克/千 克（靜脈） 9.6 7 土 1.76 22.50 土 1.41* 26.83 土 2.32* "xx 30毫克/千 克（靜脈） 12.00 土 3.42 23.75 土 3.57* 24.25 土 3.50* 4 1 〇毫克/千 29.14 土 10.1 土 20.5 土 克（口服） 2.9* 1.6 3.5* 30毫克/千 克（口服） 32.3 土 3.7* 10.3 土 2.5 1 7.4 土 3.7* 2 …\XsXXc,H 1毫克/千克 (口服） 13.9 ±2.3 1 6.9 士 4.1 * 29.2 土 5.4* ，.·._〇 3毫克/千克 (口服） 25.9 土 2.5* 9.5 士 1.6* 24.6 土 3.3* 3 3毫克/千克 19.8 土 7.3 土 32.9 土 w^^OxXXh (口服） 3.8* 1.6 5.1* Xj 10毫克/千 克（口服） 33.4 土 3.3* 8.4 土 0.7 1 8.2 土 3.8* 5 1 0毫克/千 2 2.9 土 1 0.0 士 27.1 土 克（口服） 4.0* 3.5 4.3* S^ch3 ch3'、人〆 30毫克/千 26.2 土 8.7 土 25.1 士 克（口服） 3.9* 2.2 5.0*

*比較賦形劑對照組P<〇.5。 雖然此處已經就本發明之特點方面、特色及具體實施例 說明本發明，但須瞭解本發明之用途非僅囿限於此，反而 68 200300089 意圖涵蓋多種其它方面、特色及具體實施例，如此後文所 述申請專利範圍意圖廣義解譯爲涵蓋於其精髓及範圍內之 全部此等方面、特色及具體實施例。

69

Claims (3)

1. 200300089 拾、申請專利範圍 1. 一種於患有情緒障礙或易受情緒障礙影響之個體對 抗情緒障礙之方法，包含對該個體投予有效量之治療組成 物，包含至少一種選自下列組成的組群之化合物：

   70 200300089 (vii) (viii)

   71 200300089 200300089 此處G = 0-烷基、N(烷基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 類，及其醫藥可接受性鹽類以及酯類。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法’其中，該情緒障礙包 含憂鬱症。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該情緒障礙包 含病態心理及/或情緒狀態。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中，該情緒障礙包 含兩極性躁鬱症或季節性情感障礙。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，該治療組成物 係經由一種選自經口、經直腸、局部、舌下黏膜、經鼻、 經眼、經皮下肌肉、靜脈、經皮、脊椎、鞘內、關節內、 動脈內、蜘蛛膜下腔、支氣管 '淋巴及子宮內投藥組成的 組群之投藥模式投藥。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該治療組成物 進一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該另一種情緒 障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、5-HT 激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以及腎 上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 8. —種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之組 成物，包含至少一種選自下列組成的組群之化合物： 73 200300089

   74 200300089

   75 200300089

   76 200300089 此處G = Ο -院基、N (院基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 類；及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 9.如申請專利範圍第8項之組成物’其係呈單劑型。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之組成物’其中’該單劑型包 含口服劑型。 1 1 .如申請專利範圍第8項之組成物’其進一步包含另一 種情緒障礙對抗劑。 12.如申請專利範圍第11項之組成物，其中，該另一種 情緒障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、 5 -HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以 及腎上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 1 3 ·—種劑型，包含可固定至軀體某個部位之貼片，以及 含有一種患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之組成 物，包含至少一種選自下列組成的組群之化合物：

   77 200300089

   78 200300089 (xvii) (xviii)

   (xix) (xx)

   (xxi)

   79 200300089 此處G = 0-烷基、N(烷基）2、以及任何其它醫藥可接受性酯 類；及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 14.如申請專利範圍第13項之劑型，其中，該貼片包含 一種經皮貼片。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之劑型，其中，該貼片包含 一種經黏膜貼片。 1 6.如申請專利範圍第1 3項之劑型，其中，該組成物包 含另一種情緒障礙對抗劑。 17.如申請專利範圍第16項之劑型，其中，該另一種情 緖障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、
2. 5-HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以 及腎上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 1 8·—種於遭遇情緒障礙或易受情緒障礙影響之個體對 抗情緒障礙之方法，包含對該個體投予有效量之包含如下 通式二芳基甲基哌哄化合物之治療組成物：

   其中 ： Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫原子且於第一個碳原子 帶有一個取代基Y以及於第二個環碳原子帶有一個取代基 R1之5或6員碳環系或雜環系芳香環， Y係選自下列組成的組群： 80 200300089 氫； 鹵原子； Ci_C6院基、C2-C6燦基、C2-C6快基’ C i - C 6鹵垸基； (^•(：6烷氧基； C3-C6環院氧基； 式SR8之硫化物，此處118爲烷基、C2-C6烯基、 c2-c6炔基、c3-c6環烷基、帶有一個C5-C1G芳基部分以及 烷基部分之芳基烷基或c5-c1G芳基； 式S OR8之亞硕類，此處R8定義如前； 式S02R8之碾類，此處R8定義如前； 腈； υ6醯基； 式NHC02R8之烷氧羰基胺基（胺基甲醯基），此處R8定 義如前； 羧酸、或其酯、醯胺或鹽； 式CH2NR9R1()之胺基甲基，此處R9及R1G可相同或相 異’且爲氣、C】-C6院基、C2-C6燦基、C2-C6炔基、C2-C6 經基院基、C2-C6甲氧基院基、C3-C6環院基、或c5_c10 芳基，或R9與R1()共同形成一個5或6原子環，環原子係 選自N及C組成的組群； 式CONR9R1G之羧醯胺類，此處…及Rl〇定義如前，或 其C2-C3G胜肽共軛物；以及 式S〇2NR9R]G之磺醯胺類，此處&9及R]G定義如前； 81 200300089 R1爲氮、鹵原子或C1-C4院基、C2-C4餘基、C】-C4快基； Z係選自氫、經基、鹵原子及院氧基組成的組群； Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子且於 其之一個碳原子上帶有一個取代基X之5或6員碳環系或 雜環系芳香環 X係選自氫、鹵原子（氟、溴、氯、碘）、羥基及烷氧基組 成的組群； 或其醫藥可接受性酯或鹽。 19.一種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 治療組成物，包含一或多種如下通式之二芳基甲基哌畊 化合物：

   其中： Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫原子且於第一個碳原子 帶有一個取代基Y以及於第二個環碳原子帶有一個取代基 R1之5或6員碳環系或雜環系芳香環， Y係選自下列組成的組群： 氫； 鹵原子； C]-C6院基、C2-C6烯基、c2-C6炔基； 200300089 C 1 - C 6院氧基； C3-C6環院氧基； 式SR8之硫化物，此處118爲烷基、C2-C6烯基、 c2-c6炔基、c3-c6環烷基、帶有一個C5-C1G芳基部分以及 c】-c6烷基部分之芳基烷基或C5-C1()芳基； 式S OR8之亞硕類，此處R8定義如前； 式S02R8之砸類，此處R8定義如前； 腈； CVC6醯基； 式NHC02R8之烷氧羰基胺基（胺基甲醯基），此處R8定 義如前； 羧酸、或其酯、醯胺或鹽； 式CH2NR9R1()之胺基甲基，此處R9及R1Q可相同或相 異’且爲氣、C】-C6院基、C2-C6稀基、C2-C6快基、C2-C6 羥基烷基、c2-c6甲氧基烷基、c3-c6環烷基、或C5-C10 芳基，或R9與R1()共同形成一個5或6原子環，環原子係 選自N及C組成的組群； 式CONR9R1()之羧醯胺類，此處R9及R1()定義如前，或 其C2-C3G胜肽共軛物；以及 式S02NR9R1()之磺醯胺類，此處R9及R1()定義如前； R1爲氫、鹵原子或CVC4烷基、C2-C4烯基、CVC4炔基； Z係選自氫、羥基、鹵原子及烷氧基組成的組群； Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子且於 其各碳原子上帶有一個取代基X之5或6員碳環系或雜環 83 200300089 系芳香環 X係選自氫、鹵原子（氟、溴、氯、碘）、羥基及烷氧基組 成的組群， 或其醫藥可接受性酯或鹽。 2 0.如申請專利範圍第19項之組成物，其中，該另一種 情緒障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、 5-HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以 及腎上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 2 1 .—種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 組成物，包含如下通式之二芳基甲基哌畊化合物：

   其中· Ar1爲於碳原子帶有一個取代基Y之6員碳環系芳香 環，其中Y爲式CONR9R1()之羧醯胺，此處R9及R1Q皆爲 乙基； Z係選自氫、羥基及烷氧基組成的組群；以及 Ar2爲於一個碳原子帶有一個取代基X之6員碳環系芳 香環，以及其中X爲鹵原子， 或其醫藥可接受性酯或鹽。 22.如申請專利範圍第21項之組成物，其中，該二芳基 甲基哌哄化合物係以口服劑型投藥。 200300089 2 3 .如申請專利範圍第2 1項之組成物，其進一步包含另 一種情緒障礙對抗劑。 24.如申請專利範圍第21項之組成物，其進一步包含另 一種情緒障礙對抗劑，但其非爲（5鴉片劑受體激動劑。 2 5.如申請專利範圍第23項之組成物，其中’該另一種 情緒障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、 5 -HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以 及腎上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 2 6. —種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 方法，包含對該個體投予有效量之一種包含如下通式二芳 基甲基哌畊化合物之治療組成物：

   其中： Αι*1爲於碳原子上帶有一個取代基Y之6員碳環系芳香 環，其中Y爲式CONR9R1()之羧醯胺，此處R9及R1G皆爲 乙基； Z係選自氫、羥基及烷氧基組成的組群；以及 Ar2爲於一個碳原子上帶有一個取代基X之6員碳環系 芳香環，以及其中X爲鹵原子， 或其醫藥可接受性酯或鹽。 27.如申請專利範圍第26項之方法，其中，該組成物進 一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 200300089 2 8 .如申請專利範圍第2 7項之方法，其中，該另一種情 緖障礙對抗劑包含一種選自三環抗鬱劑、MAO抑制劑、
3. 5 -HT激動劑及拮抗劑、胺基酮類、血淸素再吸收抑制劑以 及腎上腺激性再吸收抑制劑組成的組群之藥劑。 29.—種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 治療組成物，包含一種下式二芳基甲基哌哄化合物：

   或其醫藥可接受性酯或鹽。 3 0·如申請專利範圍第29項之治療組成物，其中，該組 成物係呈於患有或易受情緒障礙之個體可有效對抗情緒障 礙之用量。 3 1.如申請專利範圍第30項之治療組成物，其中，該組 成物進一步包含另一種情緖障礙對抗劑。 3 2·—種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緖障礙之 治療組成物，包含一種下式二芳基甲基哌畊化合物： 或其醫藥可接受性酯或鹽。 3 3.如申請專利範圍第32項之治療組成物，其中，該化 #物係呈於患有或易受情緒障礙之個體可有效對抗情緒障 86 200300089 礙之用量。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項之治療組成物，其中，該組 成物進一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 3 5 .如申請專利範圍第3 3項之治療組成物，其中，該組 成物係經口投藥。 3 6 · —種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 治療組成物，包含一種下式二芳基甲基哌哄化合物：

   •c：r 或其醫藥可接受性酯或鹽。 37.如申請專利範圍第36項之治療組成物，其中，該化 合物係呈於患有或易受情緒障礙之個體可有效對抗情緒障 礙之用量。 3 8.如申請專利範圍第37項之治療組成物，其中，該組 成物進一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 39. 如申請專利範圍第36項之治療組成物，其中，該組 成物係經口投藥。 40. —種於患有或易受情緖障礙之個體對抗情緒障礙之 治療組成物，包含一種下式二芳基甲基哌哄化合物：

   87 200300089 或其醫藥可接受性酯或鹽。 4 1 .如申請專利範圍第40項之治療組成物，其中，該化 合物係呈於患有或易受情緒障礙之個體可有效對抗情緒障 礙之用量。 42·如申請專利範圍第41項之治療組成物，其中，該組 成物進一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 43·如申請專利範圍第40項之治療組成物，其中，該組 成物係經口投藥。 44.一種於患有或易受情緒障礙之個體對抗情緒障礙之 治療組成物，包含一種下式二芳基甲基哌哄化合物：

   或其醫藥可接受性酯或鹽。 45.如申請專利範圍第44項之治療組成物，其中，該化 合物係呈於患有或易受情緒障礙之個體可有效對抗情緒障 礙之用量。 46·如申請專利範圍第45項之治療組成物，其中，該組 成物進一步包含另一種情緒障礙對抗劑。 4 7 ·如申請專利範圍第44項之治療組成物，其中，該組 成物係經口投藥。 88 200300089 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第無圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說 明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發 明特徵的化學式：