JP4892654B2 - デルタレセプターアゴニスト化合物によるうつ病の治療方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、うつ病もしくはその他感情気分障害、または病的精神および／または情緒状態にある、あるいはそれらを起こしやすい患者にデルタオピオイドレセプターアゴニスト化合物を、場合によってその他の薬剤と組合せて投与することにより、前記うつ病またはその他感情気分障害、あるいは病的精神および／または情緒状態を治療する化合物および方法に関するものである。

関連分野の説明
うつ病は治療が難しい精神病の一つである。この種の病気に罹った患者は、病気の診断を必要とする医学的処置を受けたがらないことが多い。これは、精神医学的支援を求めることに伴う不名誉に対する患者の恐れ、またはうつ病に伴う患者の無益感と関係することが多い。さらに一度患者が効果の上がる精神医学的支援を求め始めると、精神分析学的なアプローチのみで病気を上手く治療することは困難である。

米国精神医学会発行の精神病の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版、（ＤＳＭ ＩＶ）では、うつ病は感情障害に分類されており、さらに次の３つのタイプに分けられている：大うつ病、気分変調性障害および他の分類に特定できない抑うつ障害に分けられる。大うつ病と気分変調性障害は、慢性度、重症度および持続性に基づいて区別される。大うつ病では抑うつした感情が２週間存在しなければならない。気分変調障害では、抑うつした感情が２週間存在しなければならない。気分変調障害では２年間にわたり、ほとんど毎日抑うつ感情が存在しなければならない。一般に、大うつ病は通常の活動との際立った対照を特徴とする。大うつ病の症状が発現している人は、正常に活動し感じ取ることができるが、突然重症の抑うつ症状を発症する。これに対し、気分変調性障害を持つヒトは慢性的に抑うつ状態にあるが、その症状の重症度は大うつ病に比べると低い。

うつ治療の一環として、様々な抗うつ組成物が開発されている。その例としてはセルタリン（登録商標ゾロフト（登録商標）（ＺＯＬＯＦＴ）−ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、フルオキセチン（登録商標プロザック（登録商標）（ＰＲＯＺＡＣ）−イーライリリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ））、パロキセチン（商品名パキシル（ＰＡＸＩＬ）(商標)−グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ））およびフルボキサミン（商品名ルボックス（ＬＵＶＯＸ）(商標)）のような選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）がある。抗うつ組成物のその他の例としては、エラビル（ＥＬＡＶＩＬ）（商標）（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、シャープアンドドーム（Ｓｈａｒｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）のような三環系抗うつ薬；ブプロピオンのようなアミノケトン抗うつ薬；および双極性障害の治療に用いられる金属のリチウムが挙げられる。しかしながら、これら薬物は強力であり、嗜眠、思考混濁、集中能力の欠如、および性的不能といった問題のある副作用を起こすことが多い。多くの場合、これら薬物を６〜８週間服用すると、望ましい治療効果が現れる。治療効果が観察される前に、試行錯誤によって正しい薬物または薬物の組合せを決定しなければ成らない場合には、この期間が延びることもある。更に、最近の研究はこれらの薬物の多く有害な生理学的局面を持つことを示唆しており、そしてこれら薬物が小児や青年期の患者にどの様な影響を及ぼすかも分かっていない。

従って、効果のある、薬理学をベースとした、うつ病の治療が求められている。うつ病の治療に用いられている既知の組成物の作用を増強し、その副作用を軽減する治療の開発も望まれている。

発明の概要
本発明は、一つの態様においては、感情障害を罹っているか、または感情障害に対し感受性である患者の感情障害を治療する方法であって、次の一般式のジアリールメチルピペラジン化合物、

（式中：
Ａｒ^１は炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される原子を持つ５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環であり、その第一炭素原子上に置換基Ｙを持ち、その第二環炭素上に置換基Ｒ^１を持ち、
Ｙは：
水素；
ハロゲン；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ；
式中のＲ^８がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール成分およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル成分を有するアリールアルキル、またはＣ_５〜Ｃ_１０アリールである式ＳＲ^８のスルフィド；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＳＯＲ^８のスルホキシド；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＳＯ_２Ｒ^８のスルホン；
ニトリル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アシル；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＮＨＣＯ_２Ｒ^８のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）；
カルボン酸またはそのエステル、アミドもしくは塩；
式中のＲ^９およびＲ^１０が同一または異なっていてもよく、そして水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６メトキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１０アリールでよく、あるいはＲ^９およびＲ^１０が一緒になって５または６原子の環を形成し、その環原子がＮおよびＣからなる群から選択される式ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のアミノメチル；
式中のＲ^９およびＲ^１０が上記に同一、またはそのＣ_２〜Ｃ_３０ペプチド共役体である式ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０のカルボキサミド；ならびに
式中のＲ^９およびＲ^１０が上記に同一である式ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のスルホンアミド；
からなる群から選択され：
Ｒ^１は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキニルであり；
Ｚは水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ａｒ^２は炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される原子を持つ
５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環であって、その炭素原子上に置換基Ｘを持ち、
Ｘは水素、ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される）、
あるいは薬学的に許容可能な前記化合物のエステルもしくは塩を含む治療用組成物の有効量を、前記患者に投与することを含む方法に関する。

Ｚ群は第三炭素上に位置するのが好ましい。

本発明の化合物は、ジアリールメチルピペラジンおよびそのベンジル誘導体を、それらの各エステルおよび塩を含めて、主に参照しながら以下に説明するが、各種精神病の治療に関する本発明の方法には、ピペラジニル環がアリールアルキル置換基、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはアリール成分を有するアリールアルキルを有し、アリールがＡｒ^２であり、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される原子を持つ５もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環であり、かつ炭素原子上に置換基Ｘを持ち、前記Ｘが水素、ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される広範囲のジアリールメチルピペラジンの使用が包含されることを認識するだろう。

本発明の別の態様は、気分障害を罹っているかまたは感受性である患者の気分障害を治療する方法であって、以下の化合物：

（式中Ｇ=Ｏ−アルキル、Ｎ（アルキル）_２およびその他薬学的に許容可能なそのエステル。）
および前記化合物の薬学的に許容可能なそのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む治療用組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法である。

治療用組成物は適当な投与方法、例えば経口、直腸、局所、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支、リンパおよび子宮内投与からなる群から選択される投与様式により投与されるだろう。

本発明の更に別の態様は、気分障害を罹っているか、または感受性である患者の気分障害を治療する方法であって、以下の化合物；

（式中Ｇ=Ｏ−アルキル、Ｎ（アルキル）_２およびその他薬学的に許容可能なそのエステル。）
ならびに前記化合物の薬学的に受け入れ可能なエステルおよび塩；
ならびに別の気分障害治療薬からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む治療用組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法である。

気分障害治療薬はそれに相応しいタイプであればいずれでもよく、三環系抗うつ薬、ＭＡＯ阻害薬、５−ＨＴアゴニストおよびアンタゴニスト、アミノケトン、セロトニン再取込阻害薬およびアドレナリン作動性再取込阻害薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の具体的実施形態の一つでは、投与される治療用組成物中にジアリールメチルピペラジン化合物および／またはデルタオピオイドレセプターアゴニストではない別の気分障害治療薬が用いられる。

本発明の更なる態様は、気分障害に罹っているか、または感受性である患者の気分障害を治療するための組成物であって、以下の化合物；

（式中Ｇ=Ｏ−アルキル、Ｎ（アルキル）_２およびその他薬学的に許容可能なそのエステル。）
ならびに前記化合物の薬学的に許容可能なそのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む組成物に関する。さらに、治療用組成物は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯ阻害薬、５−ＨＴアゴニストおよびアンタゴニスト、アミノケトン、セロトニン再取込阻害薬およびアドレナリン作動性再取込阻害薬を包含する他の気分障害治療薬を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。

本発明の別の態様は、気分障害に罹っているかまたは感受性である患者の気分障害を治療する治療用組成物であって、以下の一般式のジアリールメチルピペラジン化合物：

（式中：
Ａｒ^１は炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される原子を持つ５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環であり、その第一炭素原子上に置換基Ｙを持ち、その第二環炭素上に置換基Ｒ^１を持ち、
Ｙは：
水素；
ハロゲン；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ；
式中のＲ^８がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール成分とＣ_１〜Ｃ_６アルキル成分を有するアリールアルキル、またはＣ_５〜Ｃ_１０アリールである式ＳＲ^８のスルフィド；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＳＯＲ^８のスルホキシド；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＳＯ_２Ｒ^８のスルホン；
ニトリル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アシル；
式中のＲ^８が上記と同じである式ＮＨＣＯ_２Ｒ^８のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）；
カルボン酸またはそのエステル、アミドもしくは塩；
式中のＲ^９およびＲ^１０は同一でも、または異なっていてもよく、そして水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６メトキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１０アリールでよく、あるいはＲ^９およびＲ^１０が一緒になって５または６原子の環を形成し、その環原子がＮおよびＣからなる群から選択される式ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のアミノメチル；
式中のＲ^９およびＲ^１０が上記に同一、またはそのＣ_２〜Ｃ_３０ペプチド共役体である式ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０のカルボキサミド；ならびに
式中のＲ^９およびＲ^１０が上記に同一である式ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のスルホンアミド；
からなる群から選択され：
Ｒ^１は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキニルであり；
Ｚは水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ａｒ^２は炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される原子を持つ５員もしくは６員炭素環式または複素環式芳香環であって、その炭素原子上に置換基Ｘを持ち、
Ｘは水素、ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される）；
あるいは、薬学的に許容可能な前記化合物のエステルもしくは塩；ならびに別の気分障害治療薬、たとえば三環系抗うつ薬、ＭＡＯ阻害薬、５−ＨＴアゴニストおよびアンタゴニスト、アミノケトン、セロトニン再取込阻害薬およびアドレナリン作動性再取込阻害薬等からなる群から選択される追加薬を含む、治療用組成物に関する。

本発明の別の態様は、気分障害に罹っているかまたは感受性である患者の気分障害を治療する治療用組成物であって、以下の一般式のジアリールメチルピペラジン化合物：

（式中：
Ａｒ^１は、その炭素原子上に置換基Ｙを有し、前記Ｙが式中のＲ^９およびＲ^１０が共にエチル基である式ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０のカルボキサミドである６員炭素環式芳香環であり；
Ｚは水素、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され；そして
Ａｒ^２はその炭素原子上に置換基Ｘを有し、かつ前記のＸがハロゲンである６員炭素乾式芳香環である）、
または薬学的に許容可能なそのエステルまたは塩を含む、治療用組成物に関する。

一般式（２）のジアリールメチルピペラジン化合物を含む治療用組成物は、気分障害に罹っているかまたは感受性である患者に治療用組成物の有効量を投与するのであれば、単独で使用しても、または別の気分障害治療薬と組合せて使用して前記患者の気分障害を治療してもよい。

本発明の様々なその他の態様、特徴および実施形態は、以下の開示および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるだろう。

発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態
本発明の方法の広範囲な態様の一つでは、以下に詳細記載するジアリールメチルピペラジン化合物を、気分障害またはその他病的情緒状態の治療を必要とする患者に、その治療を目的として投与する。

ジアリールメチルピペラジン化合物は、そのピペラジン環をベンジルもしくはその他のアリールアルキルまたはアリールカルビル基で置換してもよく、その場合のアリール成分は場合によっては水素、１もしくはそれ以上のハロ置換基、またはアルコキシ基で置換され、そしてその種の化合物またはその種の化合物の薬学的に許容可能なエステルもしくは塩が、治療を必要とする患者に投与される。この種の化合物は、上記の各種式（ｉ）〜（ｘｘｉ）の化合物を包含する上記一般式（１）また（２）の化合物であろう。

本発明はうつ病、例えば双極性躁うつ病、季節感情障害等の抑うつ症を含むが、これらに限定されない気分障害ならびにその他の病的精神および情緒状態の治療を目的としている。本発明による治療は本発明の化合物を投与する治療用組成物中に単独治療薬として含む単剤治療、または本発明による化合物を別の治療薬と一緒に同時存在的、例えば同時もしくは連続的に投与する併用治療で利用するのが有利である。この種の併用治療の例示としては、塩化リチウムと本発明のジアリールメチルピペラジン化合物の投与を包含する双極性躁うつ病の治療が挙げられる。

本発明の特に好ましい方法の態様では、抑うつはその種の治療を必要とする患者に式（ｉ）〜（ｘｘｉ）の化合物、または薬学的に受け入れ可能なそのエステルもしくは塩を投与することにより治療する。

式（１）および（２）の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例としては、式中のＺがＯＨである式（１）および（２）の化合物中のヒドロキシル基のカルボン酸エステルであって、前記エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル成分が直鎖または分岐アルキル（例えばｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキ（例えばフェノキシメチル）およびアリール（例えばフェニル）；アルキル−、アリール、またはアリールアルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル（例えばヘミスクシンネート）；カルボネートエステル（例えばエトキシカルボニル）；カルバミン酸エステル（例えばジメチルアミノカルボニル、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）；ならびに無機エステル（例えばモノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル）から選択されるカルボン酸エステルが挙げられる。

式（１）および（２）の化合物の薬学的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ’_４ ^＋（式中のＲ’はＣ_１〜Ｃ_４アルキル）の様な適当な塩基に由来する塩が挙げられる。アミノ基の薬学的に受け入れ可能な塩としては：酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオニック（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）酸、フマル酸およびコハク酸の様な有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソチオニック酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の様な有機スルホン酸；ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の様な無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシル基を有する化合物の薬学的に許容可能な塩は、前記化合物のアニオンとＮａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、またはＮＲ’_４ ^＋（式中のＲ’は、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）の様な好適なカチオンとの組合せよりなる。

治療への使用に関しては、式（ｉ）〜（ｘｘｉ）の化合物の塩は薬学的に許容可能なもの、即ちそれらは薬学的に許容可能な酸または塩基に由来する塩であろう。しかし薬学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容な化合物の調製または精製に利用できるかもしれない。薬学的に許容可能な酸または塩基に由来するか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内である。

実際に本発明で広く用いられるデルタオピオイドレセプター結合化合物は適合するものであればいずれのタイプでもよく、例えばそのピペラジン環上に場合によりベンジル置換基による置換があり、次に前記ベンジル基のフェニル環が、場合により、水素、アルコキシまたは少なくとも１個のハロゲン置換基により置換されたジアリールメチルピペラジン化合物でも、あるいはアリール成分がピリジン環またはその他の複素環成分であるアリールアルキル基によりそのピペラジン環が置換されたジアリールメチルピペラジン化合物でよい。

本発明の特に好ましい態様の一つでは、治療薬は式（ｉ）〜（ｘｘｉ）のジアリールメチルピペラジン化合物、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である。

本明細書の中で本発明に関して使用する場合、用語「アルキル」とは：（ｉ）直鎖および分岐型のアルキル基；（ｉｉ）非置換および置換アルキル基（この場合の置換アルキル基の置換基はかかるアルキル基と互換性があり、かつ、その目的の利用に関するジアリールメチルピペラジン化合物の効力を排除しない立体的に受け入れ可能である置換基であればいずれでもよく（置換アルキル基の置換基例としてはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アミノ、アミド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ等が挙げられる））；（ｉｉｉ）飽和型アルキル基ならびに不飽和型アルキル基（不飽和型アルキル基の例としてはかかるアルキル基と互換性があり、かつ、その目的の利用に関するジアリールメチルピペラジン化合物の効力を排除しない立体的に許容可能な不飽和を含むアルケニル置換アルキル基（例えばアリル、メタリル、プロパリル、ブテニルメチル等）、アルキニル置換アルキル基、およびその他のアルキル基）；ならびに（ｉｖ）結合または架橋成分、例えば窒素、酸素、イオウ等のヘテロ原子を含むアルキル基、を包含するものとして広義に解釈するものとする。

本明細書の中で本発明に関して使用する場合、用語「アリール」とは炭素環式（例えばフェニル、ナフチル）ならびに複素環式芳香基（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）を意味し、同時に非置換ならびに置換アリール基を包含するものとして広義に解釈するものであり、この場合、置換アリール基の置換基としてはかかるアリール基と互換性があり、かつ、その目的の利用に関するジアリールメチルピペラジン化合物の効力を排除しないいずれかの立体的に許容可能である置換基を挙げられる。置換アリール基の置換基の例としては水素、１またはそれ以上のハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アミノ、アミド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル成分を含むヒドロキシアルキル等が挙げられる。

本発明が企図する化合物としては、一般式（１）および（２）それ自体の化合物、ならびにその生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。

「生理学的に機能的な誘導体」とは、一般式（１）もしくは（２）の化合物の薬学的に許容可能な塩、エーテル、エステルまたはエーテルもしくはエステルの塩、あるいはレシピエントに投与された時に一般式（１）または（２）の前記化合物またはその活性代謝物または残基を提供できるその他化合物を意味する。フェノールＣ_１〜Ｃ_６アルキルエーテルは、式（ｉ）〜（ｘｘｉ）の化合物の生理学的に機能的な誘導体のサブクラスである。

本発明はまた獣医学およびヒトの医学利用の両方に関する医薬製剤も企図しており、それらは活性作用物質として１またはそれ以上の発明の化合物を含む。

かかる医薬製剤では、活性作用物質は１またはそれ以上の薬学的に許容可能なキャリア、および随意にその他治療成分と一緒に利用されることが好ましい。キャリアは製剤のその他成分と適合し、そして製剤のレシピエントに過度に有害ではないという意味に於いて薬学的に許容可能でなければならない。活性作用物質は上記の如くに望まれる薬理学的作用を達成するのに十分な量、および望まれる一日用量を達成するのに適当な量が与えられる。

製剤は腸管および非腸管投与に好適である製剤を包含し、そして具体的投与様式としては経口、直腸、局所、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支、リンパおよび子宮内投与が挙げられる。

活性作用物質が溶液剤を含む製剤に用いられる場合、製剤は腸管投与に有利だろう。活性作用物質が液体懸濁製剤、または生体適合性キャリア製剤中に粉末の形で用いられる場合、製剤は経口、直腸または気管支投与に有利だろう。

活性作用物質が粉末状の固体の形で直接使用される場合、活性作用物質は経口投与に有利であろう。あるいは、それは、キャリアガス中の粉末噴霧を介して気管支に投与され、好適な噴霧装置を含む呼吸回路から患者によって吸入されて、粉末の気体分散剤を形成するだろう。

幾つかの応用では、活性作用物質は、例えば、活性作用物質をリポソーム又はその他のカプセル化媒体中にカプセル化する、あるいはタンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質および多糖類から選択されるような生体分子に、例えば共有結合、キレート化または結合的な配位によって活性作用物質を固定化する「ベクター化」された形状で有利に利用されるだろう。

本発明の活性作用物質を含む製剤は適宜単位投与形態を取っても良く、また製薬分野周知のいずれかの方法により調製されるだろう。この様な方法は、一般に活性成分を１またはそれ以上の補助成分を構成するキャリアと混合するステップを含む。典型的には、製剤は活性成分を液体キャリア、微細に分割された固体キャリア、またはその両方と均一かつ完全に混合し、次に必要に応じて、生成物を希望する製剤の投与形状に成形することで調製される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤の様な、それぞれが所定量の活性成分を粉末または顆粒の形で含む分離単位；あるいはシロップ、エリクシル、乳剤または頓服水剤の様な水溶液または非水溶液を呈するだろう。

錠剤は、場合によって１またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することで作られるだろう。圧縮錠剤は好適な機器の中で圧縮し、活性化合物を粉末または顆粒といった流動形状にし、これに随意結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは放出剤を混合する。粉末化された活性化合物と好適キャリアの混合物を含む成形錠剤は、好適な成形機により成形してもよい。

シロップは活性化合物を、例えばショ糖の様な濃縮糖水溶液に加えて作られるが、これに更に補助成分を加えても良い。この様な補助成分としては、芳香剤、好適保存剤、糖の結晶化を遅らせる作用物質、および例えばグリセロールもしくはソルビトールのようなポリヒドロキシアルコールといった他成分の溶解性を上げる作用物質が挙げられるだろう。

腸管投与に好適な製剤は、活性化合物の無菌水性配合物を含むと有利であり、配合物はレシピエントの血液と等張であることが好ましい（例えば生理学的生理食塩水）。この種の製剤は懸濁剤および増量剤、ならびに血液成分またはその他の１もしくはそれ以上の臓器に化合物を方向付けするようデザインされたリポソームまたはその他マイクロパーティクルシステムを含んでもよい。本製剤は単位投与量または複数回投与の形態を取ってもよい。

鼻噴霧製剤は活性化合物の精製水溶液を保存剤および等張剤と共に含む。この種の製剤は、鼻粘膜に適合したｐＨおよび等張状態に調整されることが好ましい。

直腸投与製剤は、ココアバター、硬化脂肪または硬化脂肪カルボン酸の様な好適キャリアを使った座薬として提供されるだろう。

眼薬は、ｐＨおよび等張要素が眼に併せて好ましく調整されることを除き、鼻噴霧剤と同様の方法で調製される。

局所製剤は、ミネラルオイル、鉱油、ポリヒドロキシアルコールまたは局所医薬製剤に使用されるその他の基材といった、１またはそれ以上の媒体の中に溶解または懸濁された活性化合物を含む。

経皮製剤は、活性作用物質を、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースの様なセルロース媒体といったチキソトロピーまたはゲル状キャリア内に取込むことで調製され、その結果得られた製剤は次に使用者の皮膚と安全に接触するよう調整された経皮手段内に包装されるだろう。

上記成分に加えて、本発明の製剤は更に希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増量剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等より選択される１またはそれ以上の補助成分を含んでもよい。

本発明の化合物は、治療対象となる具体的状態に応じて、当業者により容易かつ特段の実験なしに決定できる治療に有効的かつ安全な好適用量で、動物被検体に投与することができるだろう。

一般的に治療的な使用に関する本発明化合物の有効な用量は、広範な本発明の実務の中では関係する具体的条件に応じて大きく変動するだろうが、その変動は当業者により容易に決定できるものであり、ここに記載の関連組成物それぞれ、およびここに記載の各状態の治療で達成される治療上の利点に関する本発明の化合物の好適治療用量は１０マイクログラム（μｇ）〜１００ミリグラム（ｍｇ）／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であり、好ましくは５０μｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であり、最も好ましくは１００μｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。所望の用量は、その１日を通し適当な間隔を開けて２、３、４、５、６、またはそれ以上の分割用量にて投与してもよい。これら分割用量は、例えば単位投与形態当たり活性成分１０μｇから１０００ｍｇ、好ましくは５０μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５０μｇ〜２５０ｍｇ、そして最も好ましくは５０μｇ〜１０ｍｇを含む単位投与形状で投与されるだろう。

投与方法および投与形状は、所定の治療応用に望ましく、かつ効能を示す化合物の治療量にもちろん影響するだろう。

例えば、経口投与用量は一般に、同じ活性成分であれば、腸管投与法で用いられる用量レベルの少なくとも２倍、例えば２〜１０倍である。経口投与の場合、本発明の化合物の投与レベルは５〜２００ｍｇ／７０ｋｇ体重／日のオーダーであろう。錠剤投与形状では、典型的な活性作用物質の用量レベルは１０〜１００ｍｇ／体重のオーダーである。

以下の実施例は本発明の化合物を作製するのに好都合に利用できるであろう合成方法の例示である。

実施例１

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ、５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
３−ブロモフェノール（４００ｇ、２．３１モル）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９１ｇ、２．５４モル）およびイミダゾール（３４６ｇ、５．０８モル）のジクロロメタン５０００ｍＬの溶液を一晩、室温にて攪拌した。反応溶液を２０００ｍＬの水に注ぎ込み、層分離を行った。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×１５００ｍＬ）および水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、その後シリカゲルのパッド（４００ｇ、シリカ６０、２３０〜４００メッシュ）を通した。前記シリカゲルをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を集めて、減圧下に溶媒を除き透明な淡黄色の液体として３−（ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン６６９ｇ（９８．４％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．２（ｓ、６Ｈ）；１．０（ｓ、９Ｈ）；６．７５（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）。

３−ブロモフェノキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（２７．３ｇ、９２．６ミリモル）とジブロモエタン（３．４５ｇ、１８．４ミリモル）の阻害剤を含まない無水テトラヒドロフラン混合液１００ｍＬを、マグネシウム削屑（３．５７ｇ、１４７ミリモル）の阻害剤を含まない無水テトラヒドロフラン液２００ｍＬに還流しながらゆっくり加えて、臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを形成した。還流しながら１時間攪拌した後、明るい茶色をした透明な混合液を室温まで冷却した。

４−カルボキシベンズアルデヒド（１００．３ｇ、０．６７モル）をトルエン（１２００ｍＬに溶解／懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を加え、塩化チオニル（５３．５ｍＬ、８７．２ｇ、０．７３モル）を滴下して加えながら懸濁液を攪拌した。反応混合液を窒素下に加熱して還流しながら２時間攪拌したが、その間に全てではないが殆どのアルデヒド−酸が溶液内に溶解した。更に塩化チオニル（２０ｍＬ、３２．６ｇ、０．２７モル）を加えて一晩還流し続けた。透明な反応混合液を蒸発させ、残留物を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水槽内で冷却し、ジエチルアミン（１７３ｍＬ、１２２ｇ、１．６７モル（２．５当量））を攪拌中の溶液に滴下して加えた。氷槽を取り除き、さらに２．５時間攪拌を続けた。反応混合液を濾過して副産物である白色結晶の塩酸ジエチルアミンを除いた。結晶を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液を別途保管した。テトラヒドロフラン濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチル洗浄液中に溶解した。溶液を１Ｍ−塩酸（２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム希釈溶液（飽和液：Ｈ_２Ｏ、１：１、２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で順番に洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して淡い茶色のオイルとして４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを生成し、これをそれ以上精製することなく用いた。（収量１１５．７ｇ、８４％）
凝縮装置とディーン−シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを装着した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（９．５０ｇ、４６．３ミリモル）、ベンゾトリアゾール（５．５１ｇ、４６．３ミリモル）および（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（７．１５ｇ、４６．３ミリモル、キロテックテクノロジー、Ｌｔｄ．，ケンブリッジ、英国（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｌｔｄ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， Ｅｎｇｌａｎｄ）を４００ｍＬのトルエンと一緒に混合した。反応溶液をトラップ内に追加の水が観察されなくなるまで窒素存在下に加熱して還流した（約２時間）。反応溶液を室温まで冷却し、真空下に容積が約５０ｍＬになるまで凝縮した。窒素存在下にフラスコに無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を攪拌しながら加え、全ての残留物を溶解した。ベンゾトリアゾール付加物溶液を、室温にて両頭針を用いて臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム（上記）溶液に加えた。２時間攪拌した後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水を加えて急冷した。無水硫酸マグネシウムを加えてから反応溶液を濾過した。溶媒を真空下に除いてから残留物を８００ｍＬの酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム２００ｍＬで４回、水２００ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水２００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除いて３２．７ｇの黒いオイルを得た。前記オイルをテトラヒドロフラン２５０ｍＬと３Ｍの塩酸２５０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を２：１ジエチルエーテル／酢酸エチル液２５０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を水層に加え、水酸化ナトリウム水を用いてｐＨを８に調整した。層を分離してから水部分を酢酸エチル３００ｍＬで更に３回抽出した。一つにまとめた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、濡水硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空下に溶媒を取り除いて茶色の残留物１２．４ｇを得た。残留物はシリカゲル３００ｍｇのクロマトグラフィーを用い、１〜１５％のジクロロメタン中エタノール勾配にて溶出して精製し、無色のゴムとして４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド５．５４ｇを得た（４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドから２７％）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．８７ｇ、２．０ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（０．９１９ｍＬ、０．６６７ｇ、６．６ミリモル）を加えた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．７８５ｇ、２．２ミリモル）を加え、反応混合液を窒素下に密封し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を５％炭酸ナトリウム溶液で抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥してから蒸発させて粘性の琥珀色のオイルを得た。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのカラム（４×３０ｃｍ）にかけ、エタノール／塩化メチレン（２：９８ｖ／ｖ）で溶出した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２５４、２％ＮＨ_４ＯＨの酢酸エチル液、Ｒｆ＝０．７８）にて所望生成物を含むことを確認した精製分画を蒸発して乾燥し、黄色／琥珀色のオイルとして４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．７２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）；δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２５（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．８３（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、３Ｈ）；２．９１（ｄｄ Ｊ＝１１．４、２．７、１Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．４６（ｄｄ Ｊ＝１３．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；５．２５（ｍ、２Ｈ）；５．３１（ｓ、１Ｈ）；５．８８（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．７２ｇ、１．２８６ミリモル）およびチオサリチル酸（２３４．７ｍｇ、１．５２２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を窒素存在下に、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（３６．４６ｍｇ、０．０６３４ミリモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２７．０４ｍｇ、０．０６３４ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に溶解して調製した触媒溶液と共に３時間、室温にて攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥し、残留物を酢酸エチル／エーテル（１：３、２０ｍＬ）混合液に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を２倍容積のペンタンで希釈し、３Ｍ−塩酸（５×４ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃アンモニア溶液でｐＨ９〜１０に調整してから塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してもろい淡黄色の泡沫体として４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチル−スルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．６３ｇ）を得た。生成物は薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２６４、２％ＮＨ_４ＯＨの酢酸エチル液、Ｒｆ＝０．３３）上に単一スポットを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）；δ０．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１．１３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２６（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．５０（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｄｄ Ｊ＝１１．３、２．５、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）３．５６（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；５．４３（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｍ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（５２７．６ｍｇ、１．０ミリモル）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。懸濁液を、トリエチルアミン（８００μＬ（５８０．８ｍｇ）、５．７４ミリモル）、臭化４−フルオロベンジル（２４９μＬ、３７８ｍｇ、２．０ミリモル）の順番で添加しながら攪拌した。反応混合液を窒素下に密封し、一晩、室温で攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥させた後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、金色のオイル（シリカゲル上単一スポット、ＥＭ６０Ｆ_２６４、２％ＮＨ_４ＯＨの酢酸エチル液、Ｒ_ｆ＝０．８６）になるまで蒸発した。この中間物４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（６０８．９ｍｇ）をそれ以上精製せずに用いた。オイルをエタノール（８ｍＬ）に溶解して、２．５Ｍ（１０％）水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１２．５ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３．５時間攪拌してから、エタノールを蒸発して除いた。ナトリウム塩の油性懸濁液に水（７．５ｍＬ）を添加して透明にし、二酸化炭素ガスを通気して（ドライアイスから）溶液のｐＨを８．５〜９に調整した。おびただしい白色の沈殿を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空下（２ｍｍＨｇ）、室温で一晩乾燥して白色の固体として４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た（４２３．６ｍｇ、８４％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_２の理論値 Ｃ、７３．９３；Ｈ、７．６１；Ｎ，８．３４。実測値 Ｃ、７３．９１；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．２１％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）；δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．１１（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２５（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．５３（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；２．５７（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄｄ Ｊ＝９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｄｄ、Ｊ＝９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；６．６２（ｓ、１Ｈ）；６．７０（ｍ、２Ｈ）；６．６９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
３−ブロモフェノール（４００ｇ、２．３１モル）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９１ｇ、２．５４モル）およびイミダゾール（３４６ｇ、５．０８モル）のジクロロメタン溶液５０００ｍＬを一晩、室温で攪拌した。反応溶液を２０００ｍＬの水に注ぎ込み、層分離を行った。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×１５００ｍＬ）および水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、その後シリカゲルのパッド（４００ｇ、シリカ６０、２３０〜４００メッシュ）を通過させた。シリカゲルをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を集めて、減圧下に溶媒を除き透明な淡黄色の液体として６６９ｇ（９８．４％）の３−（ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを得た。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．２（ｓ、６Ｈ）；１．０（ｓ、９Ｈ）；６．７５（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）。

３−ブロモフェノキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（２７．３ｇ、９２．６ミリモル）とジブロモエタン（３．４５ｇ、１８．４ミリモル）の阻害剤を含まない無水テトラヒドロフラン混合液１００ｍＬを、マグネシウム削屑（３．５７ｇ、１４７ミリモル）の阻害剤を含まない無水テトラヒドロフラン液に還流しながらゆっくり加えて、臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを形成した。還流しながら１時間攪拌した後、明るい茶色をした透明な混合液を室温まで冷却した。

４−カルボキシベンズアルデヒド（１００．３ｇ、０．６７モル）をトルエン（１２００ｍＬに溶解／懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を加え、塩化チオニル（５３．５ｍＬ、８７．２ｇ、０．７３モル）を滴下し加えながら懸濁液を攪拌した。反応混合液を窒素下に加熱して還流し、２時間攪拌し、その間に全てではないがほとんどのアルデヒド−酸が溶液に変化した。更に塩化チオニル（２０ｍＬ、３２．６ｇ、０．２７モル）を加えて一晩還流し続けた。透明な反応混合液を蒸発させ、残留物を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解した。この液を氷／水槽内で冷却し、ジエチルアミン（１７３ｍＬ、１２２ｇ、１．６７モル（２．５当量））を攪拌中の溶液に滴下して加えた。氷槽を取り除き、さらに２．５時間攪拌を続けた。反応混合液を濾過して副産物である白色結晶の塩酸ジエチルアミンを除いた。結晶を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液を別途保管した。テトラヒドロフラン濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチル洗浄液中に溶解した。溶液を１Ｍ−塩酸（２×６００ｍＬ）、水２×３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム希釈溶液（飽和液：Ｈ_２Ｏ、１：１、２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で順番に洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて淡い茶色のオイルの形で４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを生成、これをそれ以上精製することなく用いた。（収量１１５．７ｇ、８４％）
凝縮装置とディーン−シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを装着した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（９．５０ｇ、４６．３ミリモル）、ベンゾトリアゾール（５．５１ｇ、４６．３ミリモル）および（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（７．１５ｇ、４６．３ミリモル、英国ケンブリッジのキロテックテクノロジー、Ｌｔｄ．，（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｌｔｄ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， Ｅｎｇｌａｎｄ）を４００ｍＬのトルエンと一緒に混合した。反応溶液をトラップ内に追加の水が観察されなくなるまで窒素存在下に加熱して還流した（約２時間）。反応溶液を室温まで冷却し、真空下に容積が約５０ｍＬになるまで凝縮した。窒素存在下にフラスコに無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を攪拌しながら加え、全ての残留物を溶解した。ベンゾトリアゾール付加物溶液を、室温にて両頭針を用いて臭化３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム（上記）溶液に加えた。２時間攪拌した後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水を加えて急冷した。無水硫酸マグネシウムを加えてから反応溶液を濾過した。溶媒を真空下に除いてから残留物を８００ｍＬの酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム２００ｍＬで４回、水２００ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水２００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除いて３２．７ｇの黒いオイルを得た。前記オイルをテトラヒドロフラン２５０ｍＬと３Ｍの塩酸２５０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を２：１ジエチルエーテル／酢酸エチル液２５０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を水層に加え、水酸化ナトリウム水を用いてｐＨを８に調整した。層を分離してから水部分を酢酸エチル３００ｍＬで更に３回抽出した。一つにまとめた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空下に溶媒を取り除いて茶色の残留物１２．４ｇを得た。残留物はシリカゲル３００ｍｇのクロマトグラフィーを用い、１〜１５％のジクロロメタン中エタノール勾配にて溶出して精製し、無色のゴムとして４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド５．５４ｇを得た（４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドから２７％）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４．８７ｇ、１１．２ミリモル）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（５．１５ｍＬ、３．７３ｇ、３７ミリモル）を加えた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．４０ｇ、１２．３ミリモル）を加え、反応混合液を窒素下に密封し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を５％炭酸ナトリウム溶液で抽出した（２×７５ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥してから蒸発させて粘性の琥珀色のオイルを得た。残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１０００ｇ）のカラムにかけ、エタノール／塩化メチレン（２：９８ｖ／ｖ）で溶出した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２５４、２％ＮＨ_４ＯＨの酢酸エチル液、Ｒ_ｆ＝０．７８）にて確認した所望生成物を含む精製分画を蒸発して乾燥し黄色／琥珀色のオイルとして４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４．０３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）；δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２５（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．８３（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、３Ｈ）；２．９１（ｄｄ Ｊ＝１１．４、２．７、１Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．４６（ｄｄ Ｊ＝１３．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；５．２５（ｍ、２Ｈ）；５．３１（ｓ、１Ｈ）；５．８８（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４．０３ｇ、７．２０ミリモル）およびチオサリチル酸（１．３２ｇ、８．５２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を窒素下に、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２０４ｍｇ、０．３３５ミリモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１５１ｍｇ、０．３５５ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して調製した触媒溶液と共に３時間、室温にて攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥し、残留物を酢酸エチル／エーテル（１：３、１２５ｍＬ）混合液に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を２倍容積のペンタンで希釈し、３Ｍ−塩酸（５×２５ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃アンモニア溶液でｐＨ９〜１０に調整してから塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて脆性の淡黄色の泡沫体として４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチル−スルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（３．５３ｇ）を得た。前記生成物は薄層クロマトグラフィー上に単一のスポットを示した（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２６４、２％ＮＨ_４ＯＨの酢酸エチル液、Ｒ_ｆ＝０．３３）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）；δ０．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１．１３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２６（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．５０（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｄｄ Ｊ＝１１．３、２．５、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）３．５６（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；５．４３（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｍ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチル−スルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（３．５２２ｇ、６．０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２．１８６ｇ、２１．６ミリモル）、続いて臭化３−フルオロベンジル（１．４７２ｍL、２．２６８ｇ、１２．０ミリモル）を加えた。直ぐに濁りが観察され、反応の進行に伴い濁りが濃くなり白色の結晶が沈殿した。反応混合液を窒素下に密封して室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を減圧下に蒸発させて除き、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離した後、水層部分を更に酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。一つにまとめた抽出物と洗浄液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を蒸発して乾燥した後再度酢酸エチルに溶解した（約５ｍＬ）。この溶液を中型（４×１５ｃｍ）のバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムにかけ、酢酸エチルで溶出し、２０ｍＬずつ分画を集めた。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＥＭ６０Ｆ_２５４、酢酸エチルで展開、Ｒ_ｆ＝０．９）により精製物質を含むことが実証された分画を集め、蒸発して黄色／オレンジ色のオイルを得た（３．０１ｇ）。前記オイルをエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、さらに水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ、２．５−Ｍ、２５ミリモル）を加えた。最初濁っていた懸濁液は透明化して黄色の溶液になり、この溶液を室温に３時間放置した。この混合液を減圧下に蒸発してエタノールを除き、更に水の凝縮によりエタノールが完全に除かれたことが示されるまで蒸発を続けた。フェノールの油性ナトリウム塩の懸濁液を水で２０ｍＬまで希釈して透明の黄色の溶液にした。強塩基性のこの溶液のｐＨを、二酸化炭素ガス（ドライアイスより）を通気して８．５〜９に調整し、濃い白色の柔毛性の沈殿物を得た。濾過により固体を除き、淡水でシンター上の沈殿物を２回再スラリー化することも含めて沈殿物を冷水でよく洗浄した。固体をシンター上で一晩風乾してから、１ｍｍＨｇの真空、室温で乾燥させ白色の固体として４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た（２．０６２ｇ、６７％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_２０．５Ｈ_２Ｏの理論値Ｃ、７２．６３；Ｈ、７．６７；Ｎ，８．２０；Ｆ，３．７１。実測値Ｃ、７２．７７；Ｈ、７．５２；Ｎ、８．１８；Ｆ、３．６１％。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ１．０５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）；１．１１（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；２．００（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．６８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．０１（ｓ、１Ｈ）；６．１５（ｖ ｂｒ ｓ、１Ｈ）；６．６３（ｓ、１Ｈ）；６．７０（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。

以下の化合物を、同様の方法を用いて４−（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１の中間体）から調製した。
実施例３

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１より、５２７．６ｍｇ、１．０ミリモル）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。懸濁液を攪拌し、その間にトリエチルアミン（５００μＬ（３６３ｍｇ）、３．５９ミリモル）、臭化２−フルオロベンジル（２４１μＬ（３７８ｍｇ）、２．０ミリモル）の順番で添加した。反応混合液を窒素下に密封し、一晩、室温で攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）に分配した。上清の有機層を取り除き、水層部分を酢酸エチルで洗浄した（３×１０ｍＬ）。一つにまとめた有機抽出物と洗浄液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して金色のオイルを得た。この残留物を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解し、プレパック（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））カラムにかけてから酢酸エチルで溶出した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２６４、１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７７）にて所望生成物を含むことが確認された精製分画を蒸発、乾燥させて中間物４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（６１０ｍｇ）を黄色のオイルとして獲得し、これをそれ以上精製することなしに用いた。オイルをエタノール（７ｍＬ）に溶解して、２．５Ｍ（１０％）水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１２．５ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で５時間攪拌してから、エタノールを蒸発させて除いた。水（５ｍＬ）を添加してナトリウム塩の油性懸濁液を透明にし、二酸化炭素ガス（ドライアイスより）を通気して溶液のｐＨを９〜１０に調整した。多量の白色沈殿を水でよく洗浄し、真空下（２ｍｍＨｇ）、室温で一晩乾燥させて白色の固体として表題の化合物を獲得した（４３１ｍｇ、８５．６％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_２の理論値 Ｃ、７３．９３；Ｈ、７．６１；Ｎ，８．３４；Ｆ、３．７７。実測値 Ｃ、７３．９６；Ｈ、７．６７；Ｎ、８．２９；Ｆ、３．７５％。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．０９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９６（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５６（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）；２．７２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．３６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；６．５７（ｓ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）；７．００（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率８８．５％）。Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_２０．９Ｈ_２Ｏの理論値：Ｃ、７４．１９；Ｈ、８．１９；Ｎ，８．３７。実測値 Ｃ、７４．２０；Ｈ、７．８８；Ｎ、８．２５％。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ１．０３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；２．５３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；６．５５（ｓ、１Ｈ）；６．６４（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１３（ｍ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、５Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５

４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
水酸化ナトリウム（６０％油中分散体、４００ｍｇ（２４０ｍｇＮａＨ、１０ミリモル）をペンタン（２×７ｍｌ）で洗浄してからテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を上清として加えた。４−（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１、１．００７ｇ、２．０ミリモル）を攪拌中の懸濁液に溶解し、発泡が収まった時点でヨウ化メチル（２４９μＬ、５６８ｍｇ、４ミリモル）を加えた。反応混合液を窒素下に密封し、室温にて６時間攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分配した。有機層を分離して、水層部分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶液を蒸発して平板状の黄色のゴムにして、これをペンタンと共に粉砕して超音波処理して綿毛状の白色の固体として４−（（アルファ−Ｒ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た（０．７９８ｇ、室温、５ｍｍＨｇで乾燥後７７％）。Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_２０．２５Ｈ_２Ｏの理論値：Ｃ、７３．６０；Ｈ、７．８２；Ｎ，８．０５；Ｆ，３．６４。実測値 Ｃ、７３．５８；Ｈ、７．７０；Ｎ、８．０４；Ｆ，３．８４％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）；δ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ、ｂｒ ｍ，３Ｈに重複）；１．２１（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，５Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
方法１
ａ）４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−カルボキシベンズアルデヒド（１００．３ｇ、０．６７モル）をトルエン（１２００ｍＬ）に溶解／懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌しながら塩化チオニル（５３．５ｍＬ、８７．２ｇ、０．７３モル）を滴下して添加した。反応混合液を窒素下に加熱して還流しながら２時間攪拌し、その間に全てではないが多くのアルデヒド−酸が溶液内に溶解した。更に塩化チオニル（２０ｍＬ、３２．６ｇ、０．２７モル）を加えて一晩還流し続けた。透明な反応混合液を蒸発し、残留物を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水槽内で冷却し、ジエチルアミン（１７３ｍＬ、１２２ｇ、１．６７モル（２．５当量））を攪拌中の溶液に滴下して加えた。氷槽を取り除き、さらに２．５時間攪拌を続けた。反応混合液を濾過して副産物である白色結晶の塩酸ジエチルアミンを除いた。結晶を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液を別途保管した。テトラヒドロフラン濾過液を蒸発し、残留物を酢酸エチル洗浄液中に溶解した。溶液を１Ｍ−塩酸（２×６００ｍＬ）、水２×３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム希釈溶液（飽和液：Ｈ_２Ｏ、１：１、２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で順番に洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて淡い茶色のオイルの形で４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを生成し、それ以上精製することなく用いた。（収率１１５．７ｇ、８４％）
ｂ）４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（５１．３ｇ、２５０ミリモル）、ベンゾトリアゾール（２９．８ｇ、２５０ミリモル）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（３８．６ｇ、２５０ミリモル、英国ケンブリッジのキロテックテクノロジー、Ｌｔｄ．，（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のトルエン（２５００ｍＬ）溶液を還流しながら２．５時間加熱し、水を共沸除去した。この間に反応混合液の残量が約７００〜８００ｍＬになるまでディーン／シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いトルエンを取り除いた。溶液を無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で希釈してから氷／イソプロパノール槽内で約０℃まで冷却し、窒素下に攪拌しながら両頭針を用い約２０分にわたって臭化フェニルマグネシウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン液、５００ｍＬ、５００ミリモル）を添加した。添加するとほとんど即時的にマグネシウム塩の懸濁液が形成し始めたが、十分な攪拌を妨げるほど粘調にはならなかった。初期の懸濁液は黄土色をしており、その色は約３分の２の量のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を加えるまで変化しなかったが、その時点で反応混合液の色は急速に赤茶色に変色した。氷槽を取り除いてから更に１．５時間室温で懸濁液を攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水（１２５ｍＬ）を加えて急冷した。黄色の懸濁液を３０分間攪拌し、次に無水塩化マグネシウム（１２５ｇ）を加えた。懸濁液を更に１時間攪拌してから濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめた濾過物と洗浄液とを蒸発して濃い茶色のオイルを得た。残留物を酢酸エチル（２５００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、１Ｍ−ＮａＯＨ（３×１０００ｍＬ）、水（３×１２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（７５０ｍＬ）で連続して洗浄した。部分的に結晶化した懸濁液に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、暗色の母液の中に明るい色をした結晶の濃密なスラリーを得た。懸濁液を濾過し、冷酢酸エチルを使って固体を控えめに洗浄し、真空下、室温で乾燥させて僅かに灰色かかった固体を得た（３８．３１ｇ）。暗色の濾液と洗浄液を蒸発させると暗色のオイルが生成したが、これを放置すると再度一部が結晶化した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と共に粉砕して濾過し、２回目の淡黄色の結晶の回収（４．０４ｇ）を行った。４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの総収量は４２．３５ｇ（４０．４％）であった。
ｃ）４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（１．４３８ｇ、２．５ミリモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．０６６ｇ、２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を窒素下、室温にて１５分間攪拌し、次に窒素下に攪拌中の４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２０．９８ｇ、５０ミリモル）およびチオサリチル酸（９．２５ｇ、６０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にシリンジを使って加えた。反応混合液を窒素下にて２時間、室温で攪拌してから蒸発して乾燥させ、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を炭酸ナトリウム希釈液（飽和液：Ｈ_２Ｏ、１：３、３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をペンタン（８００ｍＬ）で希釈し、３Ｍ−塩酸（３×４０ｍＬ）で抽出し、続いてＭ−塩酸（３×５０ｍＬ）と水（３×５０ｍＬ）で交互に抽出した。水抽出物を一つにまとめてから濾過して少量の浮遊固形物を除き、５−ＭのＮａＯＨでｐＨを１２に調整した。得られた油性懸濁液を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて乾燥し非常に淡い黄色の固体として４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１８．０７ｇ、９７．８％）を得た。生成物は薄層クロマトグラフィー上に単一のスポットを示し（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２６４、４％ＮＨ_４ＯＨ／１０％エタノールの酢酸エチル溶液、Ｒ_ｆ＝０．２５）、それ以上精製せずに使用した。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ ０．２Ｈ_２Ｏの理論値 Ｃ，７５．２４；Ｈ，８．７９；Ｎ，１０．９７。実測値 Ｃ，７５．２４；Ｈ，８．８７；Ｎ，１０．８６％。
ｄ） ４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（９．１２８ｇ、２４．０５ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ、２．４ミリモル）に加え、窒素化に攪拌しながらトリエチルアミン（１２ｍＬ、（８．７６ｇ）、８６．６ミリモル）を加え、続いて臭化３−フルオロベンジル（５．９ｍL、（９．０９ｇ）、４８．１ミリモル）を加えた。臭化フルオロベンジル添加直後から濁りが観察され、１時間かけて白色の結晶の沈殿まで進めた。反応混合液を窒素下に室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて除いてから残留物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えた。大量の白色沈殿物を濾過して除き、水でよく洗浄してから真空下、室温で乾燥して４−（（アルファ−Ｓ）−アルファー（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１０．５４ｇ、８９．２％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ ０．２Ｈ_２Ｏの理論値 Ｃ，７５．５９；Ｈ，７．８８；Ｎ，８．５５；Ｆ，３．８７。実測値 Ｃ，７５．８０；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．４９；Ｆ，３．７５％。
方法２
ａ）４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
機械式攪拌機と冷浴槽を備えた１２Ｌフラスコに４−カルボキシベンズアルデヒド３００ｇ（２モル）、テトラヒドロフラン４．５Ｌおよびトリエチルアミン２４５ｇ（２．４モル）を加えた。この溶液をメタノール／氷槽内で−４℃まで冷却した。この反応液に塩化ピバロイル２３６ｇ（１．９モル）を温度が５℃未満に維持される速度で加えた。２時間攪拌後、生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキを１ＬのＴＨＦで洗浄した。濾過液を反応容器に戻し−５℃未満に冷却した。ジエチルアミン（４３８ｇ、６モル）を、温度が０℃未満に維持されるようにゆっくり加えた。反応液を数時間攪拌し、温めた。次に溶媒を真空下に取り除き、残った残留物を２Ｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水１Ｌで洗浄し、水層を５００ｍＬの酢酸エチルで２回逆抽出した。一つにまとめた有機層を５００ｍＬの１ＮのＨＣｌで３回、および５００ｍＬのＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で３回洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾かし、溶媒を真空下に乾燥し、ＮＭＲによる不純物を約１３％含むことが示された金褐色のオイル（１７２ｇ、８５％）を得た。アルデヒドはそれ以上精製せずに使用した。
ｂ）４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
５００ｍＬの三口フラスコに５ｇ（２４．３ミリモル）の４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（純度８６％で５．８ｇ）、ベンゾトリアゾール４．３ｇ（３６．６ミリモル）、４−トルエンスルホン酸０．０５ｇ（０．２４ミリモル）およびトルエン１２５ｍＬを加えた。混合液を加熱して還流し、ディーン−シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップで共沸的に水を取り除いた。水がトラップ内に集まらなくなった時点で、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン（アイアールアイエックスファーマシューティカルス、フローレンス、サウスカロライナ州、米国（ＩＲＩＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）５．４ｇ（２４．３ミリモル）を２〜３回に分けて加え、付加の間に水を除去した。反応液を、理論量の水が除去されるまで（２〜３時間）還流し、続いて反応液からトルエン１００ｍＬを蒸留した。残液を６０℃未満に冷却した。無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、反応液を１０℃未満に冷却した。臭化フェニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ液、１００ｍＬ、９７．６ミリモル）を、温度を０℃から１０℃の間に維持しながら加えた。２時間攪拌した後、塩化アンモニア飽和水溶液１００ｍＬを加えて反応液を急冷した。相分離後、水層を廃棄した。有機層を７５ｍＬの１ＮのＨＣｌで３回抽出した。水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル７４ｍＬで４回抽出した。水層のｐＨを２Ｎの水酸化ナトリウム１１５ｍＬを使って８〜１０まで上げた。水層を７５ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾かし真空下に蒸発させた。得られた固体を３ｖ／ｗの高温２−プロパノールに溶解した。濁りが観察されるまで水を加えた。溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、１／１の２−プロパノール−水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを４０℃で乾燥させて、白色の固体として４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド４．８ｇ（４０％）を得た。

以下の化合物を、４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例６の方法１、中間体（ｃ）より）を、実施例６、方法１、操作（ｄ）の工程に類似の様式で適当なハロゲン化ベンジルを使って調製した。
実施例７

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率９６．４％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏの理論値 Ｃ，７６．３５；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．６２；Ｆ，３．９０。実測値 Ｃ，７６．３２；Ｈ，７．８６；Ｎ，８．６０；Ｆ，３．９５％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが一部重複）；１．２３（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；６．９０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｍ、１Ｈ；一部ＣＨＣｌ３が重複）；７．２９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率７１．８％）。Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏの理論値：Ｃ，７９．２８；Ｈ，８．３７；Ｎ，８．９５。実測値 Ｃ，７９．０５；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．９１％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）；δ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；上記二重項は共にｂｒ ｍ、３Ｈが一部重複）；１．２４（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．１８（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ｍ、１Ｈが一部重複）；７．３０（ｍ、９Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率７５．８％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏの理論値：Ｃ，７３．８６；Ｈ，７．６０；Ｎ，８．３４；Ｃｌ，７．０３。実測値 Ｃ，７３．８６；Ｈ，７．６８；Ｎ，８．３７；Ｃｌ，７．０１％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）；δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２３（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．９４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．５６（ｍ、２Ｈ）；２．６７（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、５Ｈ）；７．２９（ｍ、４Ｈ）；７．３３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１０

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率７２．４４％）。Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_２の理論値：Ｃ，７６．９２；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．４１。実測値Ｃ，７６．９８；Ｈ，８．３８；Ｎ，８．４２％。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２３（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．９１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１７（ｓ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）；７．２９（ｍ、５Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１１

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率６８．９％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏの理論値：Ｃ，７６．３５；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．６２；Ｆ，３．９０。実測値 Ｃ，７６．３５；Ｈ，８．０２；Ｎ，８．６０；Ｆ，３．８１％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；（上記二重項は共にｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２４（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．９０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．５６（ｂｒ、ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．３４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．１９（ｓ、１Ｈ）；７．００（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、５Ｈ）；７．３７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１ ２Ｈ）。
実施例１２

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−ピリジルメチル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率６９．７％）。Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ ０．１５Ｈ_２Ｏの理論値：Ｃ，７６．１２；Ｈ，８．１６；Ｎ，１１．８４。実測値Ｃ，７６．１４；Ｈ，８．３６；Ｎ，１１．７０％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ；ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２４（ｂｒ、ｍ、３Ｈ）；１．９６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８（ｍ、２Ｈ）；３．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、一部二重項が不明瞭、１Ｈ）；７．３４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１ ２Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１３

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率８９．８７％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＢｒＮ_３Ｏの理論値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．６６；Ｂｒ，１４．５７。実測値 Ｃ，６８．００；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．６８；Ｂｒ，１４．４４％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．１３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ、一部ＣＨＣｌ_３により不明瞭）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１４

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率７４．９８％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏの理論値：Ｃ，７３．８６；Ｈ，７．６０；Ｎ，８．３４；Ｃｌ，７．０３。実測値 Ｃ，７３．７６；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．２２；Ｃｌ，７．０７％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；７．２１（ｍ、４Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ、一部ＣＨＣｌ_３により不明瞭）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１５

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（収率８９．２６％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏの理論値：Ｃ，７３．８６；Ｈ，７．６０；Ｎ，８．３４；Ｃｌ，７．０３。実測値 Ｃ，７３．７０；Ｈ，７．６６；Ｎ，８．３０；Ｃｌ，７．１４％ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）；δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ、ｂｒ ｍ、３Ｈが重複）；１．２３（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）に一部重複；２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）に重複した７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｍ、１Ｈ）に重複した７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１６

４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−１−ピペラジニル）−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ、４．０ミリモル）を４−（（アルファ−Ｓ)−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（７５９ｍｇ、２．０ミリモル、実施例６、方法１の中間物（ｃ）より）および酢酸のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に溶解した。トリアセトオキシホウ化水素ナトリウム（８４８ｍｇ、約４ミリモル）を５分間かけて小分けして加え、次に反応混合液を窒素下に密封して一晩、室温で攪拌した。反応混合液を蒸発して乾燥させ、残留物を水（６ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間に分配した。水溶液を更に酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出物及び洗浄液とを等量のエーテルで希釈した。有機溶液を３ＭのＨＣｌで抽出し、酸性水溶液を注意しながら、最初は５ＭのＮａＯＨで、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。ｐＨ４で溶液を０．４５ｍＭのシリンジフィルターを通し濾過し、少量の灰白色のゴム性固体を除いた。濾液のｐＨを８．５に調製して繊維状の白色固形物を沈殿査し、これを濾過して取り除き、冷水でよく洗浄してから２ｍｍＨｇ、室温で一晩乾燥して４−（（アルファ−Ｓ）−アルファ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−１−ピペラジニル）−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た（７３．０５％）。Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_２ １．５Ｈ_２Ｏの理論値：Ｃ，７２．６２；Ｈ，８．２６；Ｎ，８．２０。実測値 Ｃ，７２．５８；Ｈ，７．８３；Ｎ，８．４０％ ^１Ｈ ＮＭＲ（１％ＮａＯＤのＤ２Ｏ液、３００ＭＨｚ）；δ０．７５（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；０．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；０．９４（ｂｒ ｍ、３Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．８４（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、、２Ｈ）；２．４９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；２．９１（ｍ、３Ｈ）；３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．５７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；５．０２（ｓ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．０１（ｍ、７Ｈ）；７．１７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７

Ｎ，Ｎ−ジエチル−３（（Ｓ）−（（２Ｓ，５）−２，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに３−カルボキシベンズアルデヒド（１５０ｇ、１００ミリモル）を秤取り、１１０ｍＬのトルエン中、窒素下で攪拌した。塩化チオニル（８．７５ｍＬ、１２０ミリモル）を混合液に加え、続いてジメチルホルムアミドを６滴加えた。塩亜カルシウム乾燥管を装着した還流凝縮器をフラスコの上に取り付けた。油槽中に反応器を入れ、油槽温度を１２０℃未満に保ちながら加熱した。混合液が透明になった後さらに１時間還流を続けてから、室温まで冷却した。溶液を無水トルエンで希釈し、全ての揮発性成分を真空下に取り除いた。

粗酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解して氷／水槽内で冷却した。トリエチルアミン（２７．８８ｍＬ、２００ミルモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液７０ｍＬを添加ファンネルから滴下して加え、続いてジエチルアミン（１０．４５ｍＬ、１００ミリモル）を加えた。濁った溶液を１時間かけて室温まで温め、一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に取り除いて明るい金色のオイルとして３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１７．７２ｇ）を得た（粗収率８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ １．０４〜１．１８（ｍ、６Ｈ）；３．１７〜３．４５（ｍ、４Ｈ）；７．６５〜７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；７．９３〜７．９４（ｍ、１Ｈ）；１０．０３（ｓ、１Ｈ）。

２Ｒ、５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（６．９９ｇ、４５．３０ミリモル、キロテックテクノロジー、Ｌｔｄ．，ケンブリッジ、英国（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ））、ベンゾトリアゾール（５．４５ｇ、４５．７６ミリモル、１．０１当量）および３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（９．３０ｇ、４５．３０ミリモル）を乾燥トルエン３００ｍＬ中にトリエチルアミン２滴と共に混合した。混合液を１４０℃（槽温度）未満に保たれた油槽内に入れた。フラスコにディーン−シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップおよび還流凝縮器を取り付け、水を共沸除去した。混合液を窒素雰囲気下に２〜３時間還流してから、大部分のトルエンを減圧下に除去した。粗付加物は分離せずに以下の操作に用いた。

粗ベンゾトリアゾール付加物をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解してから、シリンジを使って臭化フェニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液、１．７５当量）を加えた。窒素下に、室温で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液２０ｍＬを用いて反応液を急冷した。３０分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウムを大量に加えた。溶液を減圧下に濾過および濃縮して、ベンゾトリアゾールが夾雑する粗生成物を得た。本残留物を酢酸エチルに溶解してから１０％ＮａＯＨ水溶液で３回抽出し、大部分のベンゾトリアゾールを除去した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に酢酸エチルを取り除いた。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（粗物質１グラム当たりシリカゲル２０〜２５ｇ）にかけ、まず塩化メチレンで溶出し、続いて２０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液で溶出して、低極性汚染物質を除いた。次にカラムを塩化メチレン（溶液Ｂ）の勾配を持った２％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチル溶液（溶液Ａ）を使って、極性を２５％から１００％（溶液Ｂ中の溶液Ａの割合）に急上昇して溶出した。希望する分画を一つにまとめ、減圧して溶媒を除き金色のオイルとして５．５２ｇの（＋）−３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ０．９６〜０．９８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９８〜１．１５（ｍ、６Ｈ）；１．１７〜１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．８０〜１．８５（ｔ、１Ｈ）；２．０１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）；２．４０〜２．６２（ｍ、３Ｈ）；２．７６〜２．８１（ｍ、２Ｈ）；３．１１〜３．６０（ｍ、４Ｈ）；５．０５〜５．１１（ｄｄ、Ｊ_１＝６．１Ｈｚ、Ｊ_２＝１６．６Ｈｚ、２Ｈ）；５．１６（ｓ、１Ｈ）；５．７５〜５．９０（ｍ、１Ｈ）；７．１４〜７．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１〜７．４７（ｍ、８Ｈ）。

アリル部分を、チオサリチル酸存在下にＰｄ（ｄｂａ）２／ＤＰＰＢを用いジェネット（Ｇｅｎｅｔ）の方法［ジェイ．ピー．ジェネット、エス．ルメール−オルディア、エム．サビナック、テトラへドロンレターズ、３６、１２６７〜１２７０（１９９５年）（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ，Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ、Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）］により除去した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬに溶解した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、有機溶液を３ＮのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１×２０ｍＬ）で抽出した。酸抽出物をＮａＯＨ溶液でｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留オイルをシリカゲルのクロマトグラフィー（２％ＮＨ_４ＯＨのＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）で精製し、粘調な深い琥珀〜オレンジ色のオイルを４．３０ｇ(１１．３２ミリモル)得た。

上記の遊離アミン（０．４６ｇ、１．２１ミリモル）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３０ｇ、２．４２ミリモル）を５０ｍＬのフラスコ内に入れ、テトラヒドロフラン１５ｍＬおよび酢酸７６．２６μｌ（１．３３ミリモル、１．１０当量）と共に窒素下に密封した。反応液を室温で２０分間攪拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．５１ｇ、２．４２ミリモル）を加え、４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル１００ｍＬに注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留した淡黄色のオイルをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、白色の不定形の固体として所望生成物０．１３３ｇ（０．２７４ミリモル）を得た。アミンをエタノールに溶解し、０．２ＭのＨＣｌエタノール溶液でｐＨ３．９２に滴定して塩を作製した。塩を水に再溶解し、凍結乾燥して白色の粉末固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ０．９４〜１．２８（ｍ、１２Ｈ）；１．８０〜２．０５（ｍ、２Ｈ）；２．４０〜２．６９（ｍ、４Ｈ）；３．０６〜３．２５（ｍ、３Ｈ）；３．４２〜３．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４〜４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．４７（ｓ、１Ｈ）；６．７８〜６．８１（ｄ、２Ｈ）；７．１３〜７．５５（ｍ、１１Ｈ）；９．７８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ：４８６．１（Ｍ＋１、１００％）、３７９．９（１０％）。
Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_２１．３０ＨＣｌ＆１．１０Ｈ_２Ｏの理論値：Ｃ，６７．３５；Ｈ，７．７５；Ｎ，７．６０；Ｃｌ、８．３４。
実測値：Ｃ，６７．３７；Ｈ，７．６４；Ｎ，７．４７；Ｃｌ，８．２０。
実施例１８

Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｒ）−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）−ベンズアミド
２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（９．０８ｇ、５８．８５ミリモル、キロテックテクノロジー、Ｌｔｄ．，ケンブリッジ、英国（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ））、ベンゾトリアゾール（７．０８ｇ、５９．４４ミリモル、１．０１当量）および３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１２．０８ｇ、５８．８５ミリモル、実施例１７）をトリエチルアミン２０滴と共に乾燥トルエン３５０ｍＬ中に混合した。混合液を１４０℃（槽温度）未満に保たれた油槽内に入れた。フラスコにディーン−シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップおよび還流凝縮器を取り付けて水を共沸除去した。混合液を窒素雰囲気下に４時間還流してから、減圧下に大部分のトルエンを除去した。粗付加物は分離せずに以下の作業に使用した。

粗ベンゾトリアゾール付加物をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解してから、両頭針を使って臭化３−メトキシフェニルマグネシウム１００ｍＬ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．７０当量）を加えた。反応はわずかに発熱性であった。室温の水槽内で冷却すると濁りのある黄土色の反応混合液を得た。窒素下、室温で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液１５ｍＬを用いて反応液を急冷した。３０分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウムを大量に加えた。溶液を減圧下に濾過および濃縮して、ベンゾトリアゾールが夾雑している粗生成物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解してから１０％ＮａＯＨ水溶液で３回抽出し、大部分のベンゾトリアゾールを除去した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に酢酸エチルを取り除いた。

粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、まず塩化メチレンで溶出し、続いて１０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液で溶出して低極性汚染物質を除いた。次にカラムを酢酸エチル溶液で溶出した。所望分画を一つにまとめ、減圧して溶媒を除き金色のオイルとして３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１５．４７ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ０．９６〜１．２６（ｍ、１２Ｈ）；１．８６〜１．９２（ｍ、１Ｈ）；２．０７〜２．１４（ｍ、１Ｈ）；２．３６〜２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．５７〜２．５９（ｍ、２Ｈ）；２．６２〜２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．２３〜３．５３（ｍ、５Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；５．１１〜５．２２（ｍ、３Ｈ）；５．７６〜５．９１（ｍ、１Ｈ）；６．７１〜６．８１（ｍ、３Ｈ）；７．２０〜７．３３（ｍ、５Ｈ）。

アリル部分を、チオサリチル酸存在下にＰｄ（ｄｂａ）２／ＤＰＰＢを用いジェネット（Ｇｅｎｅｔ）の方法［ジェイ．ピー．ジェネット、エス．ルメール−オルディア、エム．サビナック、テトラへドロンレターズ、３６、１２６７〜１２７０（１９９５年）（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ，Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ、Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）］により除去した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬに溶解した。この溶液をＮａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、有機溶液を３ＮのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１×２０ｍＬ）で抽出した。酸抽出物をＮａＯＨ溶液でｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留オイルをシリカゲルのクロマトグラフィー（２％ＮＨ_４ＯＨのＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて精製し、粘調で深い琥珀〜オレンジ色のオイル８．６５ｇ（２１．１２ミリモル）得た。

３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．４９ｇ、１．２０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、６．６４ミリモル）に加え、臭化３−フルオロベンジル（０．１６ｍＬ、１．３２ミリモル）を加えながら窒素下、室温で攪拌した。反応は３時間で終了した。溶媒を蒸発により除き、残留物を塩化メチレンと水に分配した。水層を塩化メチレンでさらに２回抽出し、一つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残った茶色のオイルをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて精製し、淡黄色の不定形固体として所望生成物０．３７ｇ（０．７１ミリモル）得た。アミンをエタノールに溶解し、０．２ＭのＨＣｌエタノール溶液でｐＨ３．９２に滴定して塩を作製した。塩を水に再溶解してから凍結乾燥し、明るい茶色の粉末固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ１．０４〜１．２２（ｍ、１２Ｈ）；１．９３〜２．０８（ｍ、２Ｈ）；２．５１〜２．７６（ｍ、５Ｈ）；３．１０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８４〜３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、１Ｈ）；６．７６〜７．４６（ｍ、１２Ｈ）
ＭＳ：５１８．０（Ｍ＋１、６０％）、２９６．０（１００％）、２２１．１（６０％）。
Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_２・０．８ＨＣｌの理論値：Ｃ，７０．２８；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．６８；Ｆ、３．４７。
実測値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，７．４７；Ｎ，７．６２；Ｆ，３．２６。
実施例１９

Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｒ）−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）−ベンズアミド
表題の化合物は、臭化フェニルマグネシウムを３−メトキシフェニルマグネシウムに置換え、実施例１７の化合物と同様にして作製した。
実施例２０

Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｒ）−（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）ベンズアミド
表題の化合物は、臭化３−フルオロベンジルを臭化３−クロロベンジルに置換え、実施例１８の化合物と同様にして作製した。
実施例２１
本発明の化合物の抗うつ薬様活性は、以下説明するラットを用いた強制遊泳試験により証明した。改良したポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）強制遊泳試験を広く用いて、医薬化合物の抗うつ薬様活性を評価した。試験化合物の齧歯類モデルでの不動時間短縮活性および抗うつ薬活性に対する作用と、ヒトに於ける抗うつ薬作用との間には強い相関性があることから、ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）試験をアッセイ法に選択した。

強制遊泳試験は元々はポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）により記載されたものであり［欧州薬学雑誌（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４７、３７９〜３９１（１９７８年）］、その後ルッキ（Ｌｕｃｋｉ）により改良された［精神薬理学（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１１９、４７〜５４（１９９５年）］。遊泳運動はラット（５週齢のオスのスプレイグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを直径２０ｃｍ、高さ４６ｃｍ、深さ３０ｃｍまで２３〜２５℃の水道水を入れたプラスチック製容器に入れて行った。この水深はラットの後ろ足または尾が底に達することがなく、またはチューブ容器から逃げることができないものである。

各試験ラットについて２回の遊泳運動、即ち１５分間の順化遊泳を実施してその間に試験ラットにチューブ容器から「逃げられない」ことを学ばせ、更に２４時間後に５分間の試験遊泳を行った。試験遊泳はビデオテープに記録して、後にこれを用いて逃避および不動行動をスコア化した。５分間の試験遊泳は５秒間隔に区分けし、各５秒間の区分について主要行動を記録した（合計６０の行動がカウントされた）。スコア化された行動は：遊泳（逃避の可能性を探る行動）；登坂（両前足を同時に水から上げてチューブ壁面をよじ登ろうとするか、チューブを引っ掻く行動）；および不動（前足の動きが制限されるか、または全く動かない−結果として浮遊するのに必要な後ろ足の運動のみになる）。

本発明の化合物を、皮下（ｓ．ｃ）、経口（ｐ．ｏ．）および静脈内（ｉ．ｖ．）経路を含む複数の経路から投与した。抗うつ薬様活性を持つ薬は不動時間区分数（不動カウント）を減らし、活発な逃避行動カウント数（遊泳および／または登坂）を増やした。経口、皮下および静脈内投与での操作上の唯一の違いは、前処理時間（皮下および経口投与では試験遊泳前１時間；静脈内投与では試験遊泳前３０分）であった。コントロール群には試験化合物の溶解に実際に用いた賦形剤溶液を投与した。陽性コントロールは、デシプラミンおよびブプロプリオンを含む既知抗うつ薬化合物を用いて実施された。

試験群と賦形剤群との間に分散差が認められない場合には、スチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ）のＴ試験を用いて対比較を行った。コントロール群と試験群の間に有意な分散差がある場合には、マン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ試験を用いて対比較を行った。

本発明の化合物は強制遊泳アッセイに於いて、予想外にも活性であることが見いだされ、不動が減り、遊泳および／または登坂活動が増加した。これらの結果は、強制遊泳試験で試験した既知抗うつ薬の結果と類似していた。活動性を上げ、不動を減らす結果は少なくともデルタオピオイドレセプターを介したものと考えられるが、それは強制遊泳試験で示された結果がデルタオピオイドレセプター拮抗剤であるナルトリンドールにより遮断されたからである（データ未提示）。これらの結果から、複数の経路で投与された本化合物が抗うつ薬活性を有するという統計有意な証拠が得られた。

興味深く、そして意外にも本発明の化合物の幾つかは遊泳および登坂活動の両方を増加した。更に本発明の化合物は経口投与によっても、そして以下表１に示すように約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの低用量に於いても抗うつ薬として有効であることが判明した。

本発明を、本発明の特定の態様、特徴および実施形態を引用して本明細書に記載してきたが、本発明の有用性はこれにより限定されるものではなく、多くの他の態様、特徴および実施形態まで拡張し包含すると認識されるだろう。従ってこれに対応し、以下記載の特許請求の範囲は、それら精神および範囲内にかかる態様、特徴および実施形態全てを含むものとして、広く解釈されるものである。

Claims (9)

1. 以下の化合物：
   

   

   および薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される、化合物。
2. 請求項１に記載の化合物を含む、気分障害治療剤。
3. 前記気分障害が、うつ病を含む、請求項２に記載の治療剤。
4. 前記気分障害が、病的な精神および／または情緒状態を含む、請求項２に記載の治療剤。
5. 前記気分障害が、双極性躁うつ病または季節感情障害を含む、請求項２に記載の治療剤。
6. 前記治療剤は、経口、直腸、局所、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支、リンパおよび子宮内投与からなる群から選択される投与様式により投与される、請求項２に記載の治療剤。
7. 気分障害に罹っているかまたは気分障害を起こしやすい患者の気分障害を治療するための組成物であって、以下の化合物：
   

   

   および薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
8. 単位投与形態である、請求項７に記載の組成物。
9. 前記単位投与形態が、経口投与形態を含む、請求項８に記載の組成物。