JP2023554442A

JP2023554442A - 新規キナゾリノン誘導体

Info

Publication number: JP2023554442A
Application number: JP2023536995A
Authority: JP
Inventors: コジモドレンテ，; デーヴィッドスティーブンヘウィングス，; ダニエルフンツィカー，; ダニエラクルメナッハ，; ピエルジョルジョフランチェスコトンマゾペッタッツォーニ，; ファビエンヌリックリン，; クラウスリーメル，; ユルゲンヴィヒマン，
Original assignee: エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2023-12-27
Also published as: US20230331682A1; EP4263518A1; CN116601147A; WO2022129259A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物TIFF2023554442000139.tif34170（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、明細書及び特許請求の範囲において規定されるとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＢＲＡＦ活性を調節する化合物に関する。

本発明は、特に式（Ｉ）の新規化合物

［式中、
Ａは、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｌは、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎ＝１、２、３又は４であり；
Ｒ^１は、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン及びシアノから選択され；
Ｒ^４は、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキルである］；
又はその薬学的に許容される塩に関する。

急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）クラスのセリンスレオニンキナーゼは、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の最初のノードを構成する３つのメンバー（ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１）を含む。ＭＥＫ１及び２のリン酸化を介したシグナル伝達伝播における３つのＲＡＦアイソフォームの明らかな重複にもかかわらず、頻繁な発がん性活性化変異はＢＲＡＦについてのみ一般的に見出される。特に、Ｖ６００をグルタミン酸又はリジンで置換すると、キナーゼが高度に活性化され、その結果、外部刺激とは無関係にＭＡＰＫ経路が過剰刺激される（Ｃｅｌｌ．２０１５Ｊｕｎ１８；１６１（７）：１６８１－１６９６）。

変異型ＢＲＡＦは標的化可能な発がん性ドライバーであり、３種類のＢＲＡＦ阻害剤（ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ）がこれまでに市場に投入され、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ陽性黒色腫において有効性が示されている。しかしながら、薬物耐性の迅速な獲得はほぼ普遍的に観察されており、標的療法に関する治療上の利益の持続期間は依然として限られている。

さらに、開発されたＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ駆動性腫瘍においてＭＡＰＫシグナル伝達を抑制する予想外の「逆説的な」能力を明らかにしたが、同じ阻害剤はＢＲＡＦ野生型（ＷＴ）モデルにおいてＭＡＰＫ刺激活性を示した（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２；３６６：２７１－２７３；及びＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１１１，ｐａｇｅｓ６４０－６４５（２０１４））。

次いで、ＲＡＦパラドックスに関する機構的研究により、発がん性ＢＲＡＦＶ６００Ｅがその単量体サイトゾル形態でＭＥＫ１／２をリン酸化する一方で、ＷＴＢＲＡＦ及びＲＡＦ１の活性化は、細胞膜移行、並びに活性化ＲＡＳによって促進されるホモ及び／又はヘテロ二量体化を含む事象の複雑な段階を必要とすることが明らかになった（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ）（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１４，ｐａｇｅｓ４５５－４６７（２０１４））。

ベムラフェニブ、ダブラフェニブ又はエンコラフェニブのような阻害剤のＷＴＢＲＡＦ又はＲＡＦ１プロトマーへの結合は、ＲＡＦホモ及び／又はヘテロ二量体化、並びに新たに形成されたＲＡＦ二量体の膜会合を迅速に誘導する。二量体型の立体配座では、１つのＲＡＦプロトマーが第２のＲＡＦプロトマーの立体配座変化をアロステリックに誘導してキナーゼ活性状態をもたらし、重要なことに、阻害剤の結合にとって好ましくない立体配座をもたらす。薬物治療によって誘導された二量体は、結果として、経路の過活性化による未結合プロトマーによって動作される触媒作用によりＭＥＫリン酸化を促進する。

ＲＡＦパラドックスは、２つの臨床的に関連する結果をもたらす：１）ＢＲＡＦｉ単剤療法時の二次腫瘍（主に角化棘細胞腫及び扁平上皮がん）の増殖の促進（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２；３６６：２７１－２７３）、及び２）ＢＲＡＦｉ単剤療法の状況並びにＢＲＡＦｉ＋ＭＥＫｉの組み合わせにおける薬物耐性の獲得は、ＲＡＳ変異、ＢＲＡＦ増幅、二量体作用性ＢＲＡＦスプライスバリアントの発現を含む遺伝的に駆動される事象による二量体媒介性ＲＡＦシグナル伝達の活性化を示す（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１４，ｐａｇｅｓ４５５－４６７（２０１４））。

本発明は、式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤が、高い効力を保持しつつも、かなり少ないＭＡＰＫシグナル伝達経路のパラドックス活性化を示すという驚くべき知見に関する。また、この化合物は、ＲＡＦパラドックスを誘導する化合物（パラドックス誘導剤又はＲＡＦパラドックス誘導剤と呼ぶことができる）とは対照的に、パラドックス遮断剤又はＲＡＦパラドックス遮断剤と呼ぶことができる。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルである。メチル、エチル及びプロピルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」のより具体的な例である。

「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「シクロアルキル」の具体的な例は、シクロペンチルである。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジル、アゼチジニル及びピペラジニルである。「ヘテロシクロアルキル」の具体的な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジル及びピペラジニルである。

「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、式アルキル－Ｏ－の基を意味し、「アルキル」という用語は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の特定の例は、メトキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ－ブチルオキシである。

「オキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。

「オキソ」という用語は、単独で又は組み合わせて、＝Ｏ基を意味する。

「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＳＯ_２－基を意味する。

「シアノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、特に、フッ素、塩素、又は臭素、より具体的にはフッ素を意味する。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、少なくとも１つのハロゲンによる前記基の置換、特に１～５個のハロゲン、特に１～４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンによる前記基の置換を表す。

「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。

「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ_２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。

「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＮＨ－基に結合したアルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、並びに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えることによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。

出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である１つ又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、１９９９、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋに記載されているもの）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

したがって、本発明は、特に以下に関する：
Ｒ_１－Ｌが、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノアルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１－Ｌが、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルキル、アルコキシカルボニルピペラジニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルピペリジニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミノアルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシカルボイルアルキル、アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニルアルキル、又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１－Ｌが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルエチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノプロピル、フェニルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）プロピル、メチルカルボニル（メチルアミノ）プロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニルプロピル、メトキシエチルアミノカルボニルメチル、メチルカルボニルピペリジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシエチル、フェニルメチルオキシエチル、アミノエトキシエトキシエチル、ヒドロキシカルボニルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニルプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルプロピルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１－Ｌが、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１－Ｌが、アルコキシカルボニルピペラジニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１－Ｌが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）プロピル、メチルカルボニル（メチルアミノ）プロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニルプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルエチルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルピペラジニル、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニル、メトキシエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシ、フェニルメチルオキシ、アミノエトキシエトキシ、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_１が、フェニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｌが、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎ＝１、２又は３である、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｌが、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎ＝２又は３である、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、フッ素及びシアノから選択される、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、フッ素及びシアノから選択される、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素及びシアノから選択される、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、ハロゲン及びシアノから選択される、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２が、水素又はハロゲンであり、Ｒ^３が、シアノである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^２が、水素又はフルオロであり、Ｒ^３が、シアノである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^４が、エチル（メチルアミノ）、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、フルオロピロリジニル、ピロリジニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ブチル又はピペリジニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^４が、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロピロリジニル、ピロリジニル、シクロアルキル、アゼチジニル、アルキル、ピペリジニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^４が、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_４が、ジアルキルアミノ、ハロピロリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ^４が、エチル（メチルアミノ）、フルオロピロリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はシクロペンチルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ｒ_４が、フルオロピロリジニルである、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ａが、－Ｏ－である、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ａが、－ＮＨ－である、式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

本発明はさらに、
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［［３－（２－ベンジルオキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］アミノ］－２－シアノ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン；
４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタン酸；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸塩；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］アミノ］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
及び
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
から選択される式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はさらに、
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸塩；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
及び
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
から選択される式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はさらに、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］アミノ］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミドである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はさらに、
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［［３－（２－ベンジルオキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］アミノ］－２－シアノ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］アミノ］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
及び
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
から選択される式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に公知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、それらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法、又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化により分離可能である。方法の以下の記載で使用する置換基及び指数は、本明細書に記載される意味を有する。

Ａが－Ｏ－である式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａＨなどの塩基の存在下で、フッ化アリールＡとスルホンアミド又はスルファミドＢとの反応によって調製することができる（スキーム１）。

スキーム１において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりである。

Ａが－ＮＨ－である式（Ｉ）の化合物は、ジオキサンなどの溶媒中Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、及びＢｉｐｐｙＰｈｏｓなどの配位子の存在下で、式Ｃの臭化物とアニリンＤとの反応によって調製することができる（スキーム２）。

スキーム２において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりである。

Ａが－ＮＨ－である式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｅのアミンとスルホニル又はスルファモイルクロリドＦとの反応によっても調製することができる（スキーム３）。

スキーム３において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりである。

場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１～３に記載されているように調製された化合物をさらに修飾することによって調製することができる。特に、Ｒ^１がカルボン酸エステルに結合した保護基（ＰＧ）を含み、それがさらにアルキルリンカーＬによってキナゾリノンに結合している化合物Ｇでは、加水分解によって対応する酸Ｈが得られ、これをアミンとカップリングさせて、アミドを含む式（Ｉａ）の化合物を得ることができる（スキーム４）。カルボン酸エステルの加水分解のための試薬及び条件は、例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに詳しく記載されている。アミドカップリングのための試薬及び条件は、例えば、Ａ．Ｅｌ－ＦａｈａｍａｎｄＦ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１（１１），６５５７－６６０２に詳しく記載されている。

スキーム４において、Ｌ、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりであり；Ｒａはアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルであり；Ｒｂは水素である。

あるいは、Ｒ^１がリンカーＬによってキナゾリノンに結合した保護されたアミンを含む化合物Ｉにおいて、脱保護により遊離アミン又はその塩Ｊが得られ、これは標準的な手順（例えば、酸無水物との反応、又はカルボン酸及び活性化剤との反応）によって式（Ｉｂ）のアミド化合物に変換することができる（スキーム５）。

スキーム５において、Ｌ、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりであり；Ｒｃは水素又はアルキルであり；Ｒｄはアルコキシ又はアルキルである。

中間体の一般的な合成
中間体Ａは、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒中、ＮａＨ又はＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、６－ヒドロキシ－キナゾリン－４－オンＫとフルオロベンゾニトリルＬとの反応によって調製することができる（スキーム６）。

スキーム６において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上で規定されるとおりである。

６－ヒドロキシ－キナゾリン－４－オン中間体Ｋ（市販されていない場合）は、様々な経路で調製することができる。いくつかの例（スキーム７）では、６－ヒドロキシキナゾリン－４－オンＫは、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸及びホルムアミドから、例えば溶媒の非存在下で加熱することによって調製することができる。この中間体Ｍは、ＤＣＭ中における無水酢酸、ＤＭＡＰ及びトリエチルアミンの使用などの標準的な条件下でヒドロキシル基を保護することによって酢酸エステルＮとしてさらに誘導体化することができる。続いて、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基を用いて適切なハロゲン化アルキルを使用して窒素上でアルキル化してＯを得、続いて塩基水溶液で脱保護すると、所望の中間体Ｋが得られる。

スキーム７において、Ｌ及びＲ^１は上で規定されるとおりである。

中間体Ｃは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、市販の６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オンをアルキル化することによって調製することができる。続いて、臭化物Ｃは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、ｔＢｕＸＰｈｏｓなどの配位子、ＫＯＨ水溶液などの塩基水溶液、及びジオキサンなどの溶媒で処理することによってアルコールＫに変換することができる（スキーム８）。

スキーム８において、Ｌ及びＲ^１は上で規定されるとおりである。

スキーム８に示されるような所望のハロゲン化アルキルが市販されていない場合には、当業者に知られている様々な方法によって調製することができる。一例（スキーム９）では、市販のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）プロパノエートを水素及びパラジウム触媒を用いて対応するアミンに還元し、続いて、ＤＣＭなどの溶媒中で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなどの標準的な条件下でＢｏｃなどの保護基で保護する。窒素は、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルで処理することによってアルキル化することができる。ＴＨＦなどの溶媒中、ＬｉＢＨ_４などの還元剤を使用してエステルをアルコールに還元し、続いてＤＣＭなどの溶媒中でトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素などを使用してアルコールを臭素化すると、中間体Ｐが得られる。

中間体Ｄは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で２，６－ジニトロベンゾニトリルＱとスルファミドＢとの反応によってＲを得て、続いてパールマン触媒などの触媒を使用した接触水素化によってＤに還元することによって調製することができる（スキーム１０）。

スキーム１０において、Ｒ^２及びＲ^４は上で規定されるとおりである。

Ａが－ＮＨ－である中間体Ｅは、ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びＢｉｐｐｙＰｈｏｓなどの配位子の存在下で、臭化物Ｃと２，６－ジアミノベンゾニトリルＳとの反応によっても調製することができる（スキーム１１）。

スキーム１１において、Ｌ、Ｒ^１及びＲ^２は上で規定されるとおりである。

Ｒ^４がＮＲｅＲｆ型（すなわちスルファミド）である中間体Ｂは、市販されていない場合、ジオキサン中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下で、スルホジアミドとアミンＴとの反応から調製することができる（スキーム１２）。

スキーム１２において、Ｒｅはアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒｆはアルキルであり；又は、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲンで置換されている。

Ｒ^４がＣＨＲｇＲｈ型（すなわちスルホンアミド）である中間体Ｂは、市販されていない場合、アンモニア水との反応によって、対応する塩化スルホニルＵから調製することができる（スキーム１３）。

スキーム１３において、Ｒｇはアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒｈはアルキルであり；又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する。

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下での、式（Ａ１）の化合物

と、式（Ａ２）の化合物

との反応；
（ｂ）塩基、パラジウム触媒及び適切な配位子の存在下での、式（Ｂ１）の化合物

と、式（Ｂ２）の化合物

との反応；
（ｃ）塩基の存在下での、式（Ｃ１）の化合物

と、式（Ｃ２）の化合物

との反応
（上式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上で規定されるとおりである）
のうちの１つを含む、方法に関する。

工程（ａ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物であり得る。

工程（ａ）の反応において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａＨであり得る。好都合には、塩基はＣｓ_２ＣＯ_３又はＮａＨである。

工程（ａ）の反応に好都合な条件は、約０℃～１００℃の間、特に約２０℃～約８０℃の間、より具体的には約４０℃～約６０℃の間であり得る。

工程（ａ）の反応の好ましい条件は、ＤＭＦ及びＣｓ_２ＣＯ_３又はＮＭＰ及びＮａＨを約５０℃で約１０分～約５時間、特に約１５分～約１時間使用することである。

工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えばジオキサンであり得る。

工程（ｂ）の反応において、塩基は例えばＣｓ_２ＣＯ_３であり得る。

工程（ｂ）の反応に好都合な条件は、約６０℃～約１６０℃の間、特に約８０℃～１４０℃の間、より具体的には約１００℃～約１２０℃の間であり得る。

工程（ｂ）の反応の好ましい条件は、ジオキサンＮＭＰ及びＣｓ_２ＣＯ_３を約１１０℃で約３０分～約１０時間、特に約１時間～約４時間使用することである。

工程（ｃ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えばＤＣＭであり得る。

工程（ｃ）の反応において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンであり得る。好都合には、塩基はピリジンである。

工程（ｃ）の反応に好都合な条件は、約１０℃～１３０℃の間、特に約３０℃～約１１０℃の間、より具体的には約５０℃～約９０℃の間であり得る。

工程（ｃ）の反応の好ましい条件は、ＤＣＭ及びピリジンを約７０℃で約１時間～約３０時間、特に約１２時間～約２２時間使用することである。

本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と、治療上不活性担体、希釈剤又は添加物とを含有する薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容される担体、すなわち生薬の投与形態に採用される用量及び濃度でレシピエントに対して無毒な担体と、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のいずれかである。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。

組成物は、適切な医療行為と一致する方法で製剤化、投薬、及び投与される。この観点において考慮すべき要因は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の要因を包含する。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬剤を含む。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物を混合することによって調製される。適切な担体及び添加物は当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ.Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細な記載がある。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

本発明はまた、特に以下のものに関する：
治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び治療上不活性な担体を含む薬学的組成物；
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；並びに
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。

本発明の特定の実施態様は、Ｖ６００Ｅ及びＶ６００Ｋから選択されるＢＲＡＦ変異によって特徴付けられるがん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｖ６００Ｅ及びＶ６００Ｋから選択されるＢＲＡＦ変異ががんに存在する、がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの治療又は予防のための方法であって、該方法が有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。

さらに、本発明は、適用可能な場合は、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態のすべての置換基を含む。

さらに、本発明は、適用可能な場合には、式（Ｉ）の化合物のエステル形態の対応するカルボン酸を含む。

さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらのすべての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を含む。

次に、本発明を以下の実施例によって説明するが、これらの実施例は限定的なものではない。

実施例
略語
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＣＡＳ＝化学アブストラクトサービス；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析法；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

中間体Ａ（ＩＡ）
ＩＡ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブタノエート

工程１：６－ヒドロキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン

２－アミノ－５－ヒドロキシ安息香酸（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びホルムアミド（１１．３ｇ、１０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ、当量：７．７）を密閉管内で１６５℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を３５ｍＬの水で希釈し、室温で約３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、灰色固体を水１０ｍＬで３回、６ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。固体をトルエンに溶解し、蒸発させ（３回）、次いで高真空下、４０℃で一晩真空乾燥させて、標題化合物を灰色固体として得た（４．９２ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）アセテート

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、６－ヒドロキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びトリエチルアミン（１２５ｍｇ、１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ、当量：０．２）の懸濁液に、無水酢酸（１．８４ｇ、１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、当量：２．９２）及びＤＭＡＰ（２３．１ｍｇ、１８５μｍｏｌ、当量：０．０３）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２０時間４５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０～１１％ＭｅＯＨ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（７１１ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アセトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブタノエート

三口フラスコ中で、（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）アセテート（２００ｍｇ、９８０μｍｏｌ、当量：１．０）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．５）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、褐色の懸濁液を得た。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（３３４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で加えた。反応物を室温で１４．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を無色の粘稠性油として得た（２５０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブタノエート

ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、６１７μＬ、６１７μｍｏｌ、当量：１．８）を、アルゴン雰囲気下室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アセトキシ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ブタノエート（１１８．８ｍｇ、３４３μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでさらにＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１３７μＬ、１３７μｍｏｌ、当量：０．４）を加えた。混合物を室温で１時間５０分間撹拌し、次いでさらにＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１３７μＬ、１３７μｍｏｌ、当量：０．４）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５ｍＬの水及び１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。ＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液、１．７８ｍＬ、８９２μｍｏｌ、当量：２．６）を加え、有機層を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１０４ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＡ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

６－ブロモキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（２０ｍＬ）と合わせ、次いでｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、当量：１．２）を室温で加えた。反応物を室温で１５時間４０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を無色の粘稠性油として得た（１．８３ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

マイクロ波バイアル中でアルゴン下、ＫＯＨ（６３７ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ、当量：４．０）を水（１５ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（６４．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ、当量：０．０６）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７５．８ｍｇ、７３．２μｍｏｌ、当量：０．０３）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［２］－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０６５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を加えた。反応物にアルゴンを吹き込み、バイアルを閉じた。反応混合物を１０５℃まで１時間３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬの水で洗浄した。合わせた水層をＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液、１９．５ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ、当量：４．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（８８０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ－Ｈ］^－．

以下の中間体Ａ（ＩＡ）は、工程１において適切な臭化物試薬を使用して中間体ＩＡ３と類似の方法で調製した。

ＩＡ８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］プロパノエート

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）プロパノエート（２．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、オートクレーブ中でメタノール（１０４ｍＬ）、ＴＨＦ（４３．４ｍＬ）及び酢酸（８．７ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０％担持、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、７８２ｍｇ、７３５μｍｏｌ、当量：０．０７）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（３バール）、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し（ダイカライト）、溶媒を蒸発させ、粗生成物を乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、水層（ｐＨ７）をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の粘稠性油（２．２４ｇ）を得て、これ精製することなく次の工程で使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．８３－２．９７（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）７．０６－７．２６（ｍ，４Ｈ）．

ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の推定ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（アミノメチル）フェニル］プロパノエート（２．２４ｇ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、当量：１．３５）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間４５分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎ、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥＦＬＨ－Ｒ１００１７Ｂ－ＩＳＯ８０、ＳｉｌｉａＳｅｐＴＭ、ＨＰ８０ｇ、ヘプタン中０％～１５％のＥｔＯＡｃを含む）によって精製して、標題化合物を無色の粘稠性油として得た（２．２１ｇ、収率６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）２．４２－２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７８－３．０１（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．５９－５．０２（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．２４（ｍ，４Ｈ）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］プロパノエート

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］プロパノエート（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、当量：１．０）の透明溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、当量：２．５）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、再び０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１．３５ｇ、５９６μＬ、９．５４ｍｍｏｌ、当量：４．０）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。３０分後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に注意深く加え（滴下し）、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（８８９ｍｇ、純度９４％、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ－Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^－．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］プロパノエート（５９７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５６ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、当量：３．０）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、反応物を０℃に冷却し、次いでエタノール（４７２ｍｇ、５９８μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、当量：６．０）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、４２７μＬ、８５４μｍｏｌ、当量：０．５）を滴下した。反応物を室温で１６時間１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～７５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を無色の粘稠性油として得た（４３７ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．２［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（３－ブロモプロピル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

三口フラスコ中で、トリフェニルホスフィン（８８３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、当量：２．１）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の四臭化炭素（１．１１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、当量：２．１）の溶液を滴下し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を加えた。反応混合物を１７時間かけて室温まで温め、次いでＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃを含む）による精製により、標題化合物を無色の粘稠性油として得た（２５６ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１，２８８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋．

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（３－ブロモプロピル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２５３ｍｇ、７４０μｍｏｌ、当量：１．２）、６－ブロモキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１４６ｍｇ、６１６μｍｏｌ、当量：１．０）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２４１ｍｇ、７４０μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（７ｍＬ）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応物を室温で１５時間４５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６７％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（２８９ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．３，４８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

マイクロ波バイアル中でアルゴン下、ＫＯＨ（１５２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、当量：４．０）を水（３．５ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１５．３ｍｇ、３５μｍｏｌ、当量：０．０６）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、当量：０．０３）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－（６）］－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８３．７ｍｇ、５８３μｍｏｌ、当量：１．０）を加えた。反応物を再度アルゴンでフラッシュし、バイアルを閉じた。反応混合物を１０５℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を５ｍＬの水で洗浄し、次いで、合わせた水層をＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液、４．６７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ、当量：４．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（２２６ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＡ９：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート

ＮａＨ（鉱油中６０％、１６．５ｍｇ、３７８μｍｏｌ、当量：１．１５）を０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＡ１［ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ブタノエート］（１００ｍｇ、３２９μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に加えた。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ（５００μＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５２．７ｍｇ、３２９μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（１１４ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＡ１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

Ｃｓ_２ＣＯ_３（８９２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、当量：１．１５）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩＡ２［ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（６－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート］（８８０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４１６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、当量：１．１）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を粘稠性無色油として得た（１．１３ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋．

以下の中間体は、適切なフェノール試薬を使用して中間体ＩＡ１０と類似の方法で調製した（収率７６％～８５％）。

中間体Ｂ（ＩＢ）
ＩＢ１：１－アミノ－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゼン

工程１：２－シアノ－１－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－３－ニトロ－ベンゼン

２，６－ジニトロベンゾニトリル（１．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、当量：１．１）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、当量：１．１）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、当量：１．０）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を２－メチル－ＴＨＦに溶解し、水－ブライン溶液で洗浄し、水層を２－メチル－ＴＨＦで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を淡赤色の粘稠性油として得て（７２０ｍｇ、純度７７％）、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－アミノ－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゼン

２－シアノ－１－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－３－ニトロ－ベンゼン（７０３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（パールマン触媒、２６．７ｍｇ、１９０μｍｏｌ、当量：０．１）を加え、反応混合物を水素バルーン下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎＳｐａｒｔａｎ３０／０．４５ＲＣフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６８％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を粘稠性のオレンジ色の油として得た（４５７ｍｇ、純度１００％、２工程にわたって２７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ２：（３Ｒ）－Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－フェニル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド

工程１：（３Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド

２，６－ジニトロベンゾニトリル（９００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び中間体ＩＣ１（１．１８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、当量：１．５）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を２－メチル－ＴＨＦに溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層を２－メチル－ＴＨＦで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を淡赤色の粘稠性油として得た（７９５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：（３Ｒ）－Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－フェニル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド

（３Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－３－ニトロ－フェニル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（７５１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（パールマン触媒、３３．６ｍｇ、２３９μｍｏｌ、当量：０．１）を加え、反応混合物を水素バルーン下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎＳｐａｒｔａｎ３０／０．４５ＲＣフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘプタン中０～７９％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を粘稠性のオレンジ色の油として得た（５６０ｍｇ、純度１００％、２工程にわたって４２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ３：１－アミノ－２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゼン

工程１：２－シアノ－１－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－３－ニトロ－ベンゼン

２，６－ジニトロベンゾニトリル（１６７ｍｇ、８６５μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び中間体ＩＣ５（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、当量：１．５）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を２－メチル－ＴＨＦに溶解し、水－ブライン溶液で洗浄し、水層を２－メチル－ＴＨＦで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を淡赤色固体として得た（２５５ｍｇ、純度約６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－アミノ－２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］ベンゼン

２－シアノ－１－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－３－ニトロ－ベンゼン（２５３ｍｇ、５５５μｍｏｌ、当量：１．０）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（パールマン触媒、７．８ｍｇ、５６μｍｏｌ、当量：０．１）を加え、反応混合物を水素バルーン下、室温で撹拌した。２時間１０分後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎＳｐａｒｔａｎ３０／０．４５ＲＣフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６９％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１０１ｍｇ、純度１００％、２工程にわたって４４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ４：Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド

工程１：Ｎ－（２－シアノ－３－ニトロ－フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド

２，６－ジニトロベンゾニトリル（１．００ｇｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び中間体ＩＣ２（１．１７ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、当量：１．５）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を２－メチル－ＴＨＦに溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水層を２－メチル－ＴＨＦで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２５ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、室温で１５分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを３×８ｍＬのＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を赤色固体として得た（３８０ｍｇ）。濾液を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を赤色固体として得た（６４２ｍｇ、合計収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド

Ｎ－（２－シアノ－３－ニトロ－フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（６１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２（パールマン触媒、２９．１ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：０．１）を加え、反応混合物を水素バルーン下、室温で撹拌した。１時間７分後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎＳｐａｒｔａｎ３０／０．４５ＲＣフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６７％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７４ｍｇ、純度１００％、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ５：２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］酢酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）アセテート

６－ブロモキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、当量：１．５）をＤＭＦ（１２ｍＬ）と合わせた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．３３ｇ、９９７μＬ、６．６７ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（１．２６ｇ、純度１００％、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１，３４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（３－アミノ－２－シアノ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］アセテート

バイアル中で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）アセテート（１００ｍｇ、２９５μｍｏｌ、当量：１．０）及び２，６－ジアミノベンゾニトリル（３９．３ｍｇ、２９５μｍｏｌ、当量）：１．０）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９１ｍｇ、８８４μｍｏｌ、当量：３．０）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（９．２３ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、当量：０．０６）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．３４ｍｇ、８．８４μｍｏｌ、当量：０．０３）を加えた。反応物を再度アルゴンでフラッシュし、バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を２－メチル－ＴＨＦと氷に溶解し、１％クエン酸水溶液で洗浄した。水層を２－メチル－ＴＨＦで逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、標題化合物を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、純度９２％、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］アセテート

ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（３－アミノ－２－シアノ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］アセテート（４０．３ｍｇ、９４．７μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＣＭ（６００μＬ）に懸濁した。室温で、ピリジン（３４５ｍｇ、３５１μＬ、４．３６ｍｍｏｌ、当量：４６）、ＤＭＡＰ（５９０μｇ、４．７４μｍｏｌ、当量：０．０５）、及びＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（２９．９ｍｇ、２３．４μＬ、１８９μｍｏｌ、当量：２．０）を加えた。反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を２－メチル－ＴＨＦ、氷及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に溶解した。相を分離し、水層を２－メチル－ＴＨＦで２回逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を、約１０％の出発物質（ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（３－アミノ－２－シアノ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］アセテート）を含有する淡黄色泡状物として得た（１５ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］酢酸

ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］アセテートをＤＣＭ（８５０μＬ）に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸（９０．１ｍｇ、６０．５μＬ、７９０μｍｏｌ、当量：３０）を室温で加えた。反応混合物を４６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物を淡褐色の半固体として得た（１６．５ｍｇ、純度６３％、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

６－ブロモキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、当量：１．５）をＤＭＦ（１５ｍＬ）と合わせて、茶色の懸濁液を得た。ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、当量：１．５）を室温で加え、反応混合物を室温で６８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（１．８２ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１，３６８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋．

ＩＢ７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（７５ｍｇ、３３３μｍｏｌ、当量：１．０）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（１１４ｍｇ、３６７μｍｏｌ、当量：１．１）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色の粘稠性油として得た（１３６ｍｇ、純度１００％、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．２，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブタノエート

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１．０ｇｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（１．５２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、当量：１．５）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ヘプタン中０～６９％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色固体として得た（１．４９ｍｇ、純度１００％、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１，３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ９：３－（２－ベンジルオキシエチル）－６－ブロモ－キナゾリン－４－オン

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び２－ブロモエトキシメチルベンゼン（７３９ｍｇ、５４３μＬ、３．３３ｍｍｏｌ、当量：１．５）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ヘプタン中０～７７％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色固体として得た（７３８ｍｇ、純度１００％、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１，３６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１００ｍｇ、４４４μｍｏｌ、当量：１．０）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、６６７μｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色泡状物として得た（１７１ｍｇ、純度１００％、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１，３８２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋．

ＩＢ１１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－ブロモ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］カルバメート

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１００ｍｇ、４４４μｍｏｌ、当量：１．０）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（１６５ｍｇ、６６７μｍｏｌ、当量：１．５）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色泡状物として得た（１４８ｍｇ、純度１００％、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．４，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＢ１２：６－ブロモ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－４－オン

中間体ＩＢ６について記載した手順に従って、６－ブロモ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び３－ブロモプロピルベンゼン（６７７ｍｇ、５１７μＬ、３．３３ｍｍｏｌ、当量：１．５）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ヘプタン中０～７４．５％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色固体として得た（６８９ｍｇ、純度１００％、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．１，３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体Ｃ（ＩＣ）
ＩＣ１：（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（１．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の硫酸ジアミド（１．１４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びトリエチルアミン（２．４２ｇ、３．３３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、当量：２．０）の溶液に加えた。反応物を密閉管中１１５℃で１５．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、８０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色結晶性固体として得た（１．８２ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＣ２：ピロリジン－１－スルホンアミド

ピロリジン（１．７８ｇ、２．０７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の硫酸ジアミド（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に加えた。反応物を密閉管中１１５℃で１５．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させて、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＣ３：アゼチジン－１－スルホンアミド

アゼチジン塩酸塩（２．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、ジオキサン（１７ｍＬ）中の硫酸ジアミド（２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びトリエチルアミン（４．２１ｇ、５．７９ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ、当量：２．０）の溶液に加えた。反応物を密閉管中で１１５℃で２０．２５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＩＣ４：ピペリジン－１－スルホンアミド

ピペリジン（８８６ｍｇ、１．０３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の硫酸ジアミド（１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に加えた。反応混合物を密封管内で１１５℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させて、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（９６５ｍｇ、収率５７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３７－１．４９（ｍ，２Ｈ）１．５０－１．６５（ｍ，４Ｈ）２．８１－３．０１（ｍ，４Ｈ）６．６５（ｓ，２Ｈ）．

ＩＣ５：［メチル（スルファモイル）アミノ］シクロプロパン

Ｎ－メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩（１．２１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の硫酸ジアミド（６００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、当量：４．０）の溶液に加えた。反応混合物を密閉管内で１１５℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中７５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色結晶性固体として得た（２０４ｍｇ、収率２２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ０．５８－０．６７（ｍ，４Ｈ）２．１２－２．２２（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｓ，２Ｈ）．

ＩＣ６：シクロペンタンスルホンアミド

シクロペンタンスルホニルクロリド（６７５ｍｇ、６１９μＬ、４．０ｍｍｏｌ、当量：１．０）を室温で水酸化アンモニウム溶液（水中３０～３３％、１０．８ｇ、１２ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ、当量：２３．１）に滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。２０．５時間後、溶液のｐＨが７になるまでＨＣｌ（２５％水溶液）を滴下した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（６５８ｍｇ、純度９１％、収率１００％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４２－１．７４（ｍ，４Ｈ）１．７６－１．９５（ｍ，４Ｈ）３．３３－３．４５（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｓ，２Ｈ）．

ＩＣ７：（ＲＳ）－ブタン－２－スルホンアミド

ＩＣ６について記載した手順に従って、塩化ブタン－２－スルホニル（６２６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）から標題化合物を淡黄色油として得た（３９７ｍｇ、収率７３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ｐｐｍ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．４９－１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．８５－３．１２（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）．

ＩＣ８：シクロヘキサンスルホンアミド

ＩＣ６について記載した手順に従って、シクロヘキサンスルホニルクロリド（５６８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から標題化合物を白色固体として得た（３７１ｍｇ、収率８１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１４－１．４１（ｍ，５Ｈ）１．５５－１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）２．６３－２．８９（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｓ，２Ｈ）．

ＩＣ９：シクロブタンスルホンアミド

ＩＣ６について記載した手順に従って、シクロブタンスルホニルクロリド（４６２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）から標題化合物を白色固体として得た（３０９ｍｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．７９－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１４－２．３５（ｍ，４Ｈ）３．５６－３．８３（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｓ，２Ｈ）．

実施例Ａ
実施例１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート

エチル－（メチル）スルファモイルアミン（７１ｍｇ、５１４μｍｏｌ、当量：２．１）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。０℃でＮａＨ（鉱油中５５％、２３．５ｍｇ、５３８μｍｏｌ、当量：２．２）を加え、冷却槽を除去し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体ＩＡ９［３，６－ジフルオロ－２－（（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）ベンゾニトリル］（１０８ｍｇ、２４５μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を加えた。反応混合物を１２５℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、反応混合物を０．１ＭＮａＯＨ水溶液３．８ｍＬ、氷及びＥｔＯＡｃに溶解した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層を２ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（３９ｍｇ、純度１００％、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体ＩＣ１（３１．８ｍｇ、１８９μｍｏｌ、当量：２．１）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解した。室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４．６ｍｇ、１９８μｍｏｌ、当量：２．２）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の中間体ＩＡ１０（４６ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を加えた。反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃを含む）により精製して、混合画分とともに標題化合物を白色泡状物として得た（１８ｍｇ、純度９９％）。これをＳＦＣでさらに精製して、さらなる標題化合物を白色泡状物として得た（１７ｍｇ、純度９８％、全収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例１に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（８５ｍｇ、１６６μｍｏｌ、当量：１．０）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（４８ｍｇ、３５０μｍｏｌ、当量：２．１）から、逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した後、標題化合物を白色泡状物として得た（６１ｍｇ、純度９７％、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７．２［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ１（３９ｍｇ、２３０μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３６ｍｇ、純度１００％、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．４［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（５５．７ｍｇ、１２２μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（３８．５ｍｇ、２５６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（２４ｍｇ、純度１００％、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．４［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（５３．８１ｍｇ、１１８μｍｏｌ、当量：１．０）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３６ｍｇ、２４８μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（２７．７ｍｇ、純度１００％、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（７９．５ｍｇ、１５６μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（４９．１ｍｇ、３２７μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（５５ｍｇ、純度１００％、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（４０ｍｇ、８７．６μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（２８．９ｍｇ、１８４μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３４ｍｇ、純度９７％、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．４［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（３６ｍｇ、７８．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ３（２２．６ｍｇ、１６６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（２５ｍｇ、純度１００％、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１２（５０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ１（３４．５ｍｇ、２０５μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３９ｍｇ、純度１００％、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１
Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１３（４０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（３１．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（１８ｍｇ、純度１００％、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ８（３７．５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、当量：２．１）から、標題化合物を白色泡状物として得た（４６ｍｇ、純度１００％、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１１（５０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ７（３１．６ｍｇ、２３０μｍｏｌ、当量：２．１）から、標題化合物を白色泡状物として得た（４３ｍｇ、純度９８％、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ８（３３．６ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、標題化合物を白色泡状物として得た（４５ｍｇ、純度１００％、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ７（２８．２ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、標題化合物を白色泡状物として得た（４５ｍｇ、純度１００％、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１２（５０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（３０．８ｍｇ、２０５μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、純度１００％、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（３０．７ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３８ｍｇ、純度１００％、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８．６［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ４（３３．８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３８ｍｇ、純度１００％、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．４［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋．

実施例１９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１４（５４．５ｍｇ、１１６μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（３６．５ｍｇ、２４３μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３７ｍｇ、純度１００％、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１４（５１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（３４ｍｇ、２２８μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（４５ｍｇ、純度１００％、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１０（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ９（２７．８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（３８ｍｇ、純度１００％、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２２
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１５（５０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（３０．７ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：２．１）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色泡状物として得た（４５ｍｇ、純度１００％、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８．６［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２３
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１５（５５ｍｇ、１０８μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（３４ｍｇ、２２６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ後、標題化合物を白色泡状物として得た（４０．５ｍｇ、純度９８％、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例２４
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド

工程１：Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［３－（メチルアミノ）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド塩酸塩

実施例２０（３０．８ｍｇ、５１．４μｍｏｌ、当量：１．０）をジオキサン（２１０μＬ）に溶解した。室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２５７μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、当量：２０）を加えた。反応混合物を室温で２時間５０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３０．２ｍｇ、純度９０％、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．５［Ｍ－Ｈ］^－．

工程２：Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド

ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のＮ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［３－（メチルアミノ）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド塩酸塩（２８ｍｇ、４７μｍｏｌ、当量：１．０）の撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（３４．４ｍｇ、４５．５μＬ、２６１μｍｏｌ、当量：５．５５）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（７．７３ｍｇ、７．１６μＬ、７５．７μｍｏｌ、当量：１．６１）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。１時間２５分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～９．２％のＭｅＯＨ）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（２２ｍｇ、純度１００％、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１２（７５ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（３０８ｍｇ、２２６μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（５３ｍｇ、純度１００％、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２６
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド

実施例２４について記載した手順に従って、ＳＦＣ精製後、実施例１９から標題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１２（５１．６ｍｇ、１０１μｍｏｌ、当量：１．０）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２９．３ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（２２．６ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１６（１９．７ｍｇ、３５．１μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ６（１１．５ｍｇ、７７．１μｍｏｌ、当量：２．１）から、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を白色固体として得た（１．７ｍｇ、純度１００％、収率７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１２（３８．５ｍｇ、７５．２μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ７（２１．７ｍｇ、１５８μｍｏｌ、当量：２．１）から、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）後、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（３４ｍｇ、純度９６％、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

実施例２に記載の手順に従って、中間体ＩＡ１６（５０ｍｇ、８９．２μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＣ２（２８．１ｍｇ、１８７μｍｏｌ、当量：２．１）から、ＳＦＣ後、標題化合物を白色泡状物として得た（３５．５ｍｇ、純度１００％、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３１
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）アセトアミド

中間体ＩＢ５（１５．８ｍｇ、３４．６μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＭＦ（４５５μＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（２６．８ｍｇ、３５．６μＬ、２０８μｍｏｌ、当量：６．０）を加えた。０℃でＨＡＴＵ（１４．５ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、当量：１．１）及び２－メトキシエタン－１－アミン（８．０ｍｇ、９．１μＬ、１０４μｍｏｌ、当量：３．０）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）、続いて分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（５．４ｍｇ、純度１００％、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

マイクロ波バイアル中でアルゴン下、中間体ＩＢ６（９４ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ１（５６．６ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．０）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、次いでＣｓ_２ＣＯ_３（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、当量：３．０）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（６．９７ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、当量：０．０６）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．０５ｍｇ、６．６８μｍｏｌ、当量：０．０３）を加えた。反応物を再度アルゴンでフラッシュし、バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び氷に溶解し、水で１回、２ＭＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（７６ｍｇ、純度９０％、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３３
３－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン

工程１：６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－３－（４－ピペリジルメチル）キナゾリン塩酸塩

実施例３２（１７．９ｍｇ、３０μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＣＭ（１００μＬ）に溶解した。室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７．６μＬ、１５０μｍｏｌ、当量：５．０）を加え、続いて追加のＤＣＭ（２００μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間１５分間撹拌し、次いで追加のＤＣＭ（２００μＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７．６μＬ、１５０μｍｏｌ、当量：５．０）を加えた。４．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、純度９０％、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ－Ｈ］^－．

工程２：３－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン

ＤＭＦ（８００μＬ））中の６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－３－（４－ピペリジルメチル）キナゾリン塩酸塩（１６ｍｇ、３０．１μｍｏｌ、当量：１．０）の撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（１９．８ｍｇ、２６．２μＬ、１５０μｍｏｌ、当量：５．０）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（４．４５ｍｇ、４．１２μＬ、４３．６μｍｏｌ、当量：１．４５）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。１時間１５分後、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、シリカゲルで蒸発乾固させ、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎ、ＳＩＬＩＣＹＣＬＥＦＬＨ－Ｒ１００１７Ｂ－ＩＳＯ４０ＳｉｌｉａＳｅｐＴＭ、ＨＰ４０ｇ、ＤＣＭ中に０％～９．２％のＭｅＯＨを含む）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（８．２ｍｇ、純度１００％、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ７（３５ｍｇ、７６．７μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ１（１９．５ｍｇ、７６．７μｍｏｌ、当量：１．０）から、分取逆相ＨＰＬＣ精製後、標題化合物を白色泡状物として得た（１８ｍｇ、純度１００％、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ８（２００ｍｇ、５４５μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ２（１６３ｍｇ、５７２μｍｏｌ、当量：１．０５）からフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（２３４ｍｇ、純度９５％、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３６
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［［３－（２－ベンジルオキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］アミノ］－２－シアノ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ９（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ２（２５ｍｇ、８８μｍｏｌ、当量：１．０５）から、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～９０％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（２６ｍｇ、純度９８％、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ１０（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ２（２０．５ｍｇ、７２．２μｍｏｌ、当量：１．０５）から、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（２６ｍｇ、純度１００％、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８．４［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例３８
３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン塩酸塩

実施例３４（１３．３ｍｇ、２１．１μｍｏｌ、当量：１．０）をジオキサン（２００μＬ）に溶解した。室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２６．４μＬ、１０６μｍｏｌ、当量：５．０）を加えた。反応混合物を室温で１４１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１２ｍｇ、純度１００％、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．３［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例３９
４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタン酸

実施例３５（２２６ｍｇ、３７６μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＣＭ（６ｍＬ）に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸（１．３５ｇ、９１０μＬ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：３１．６）を室温で加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２５８ｍｇ、純度９８％、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ＥｔＯＡｃ（７００μＬ）中の実施例３９（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ、当量：１．０）の撹拌溶液に、室温で、４－メチルモルホリン（４７．８ｍｇ、５２μＬ、４７３μｍｏｌ、当量：１１）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８ｍｇ、４３μｍｏｌ、当量：１．０）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでｎ－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５４．７ｍｇ、５１．１μＬ、８５．９μｍｏｌ、当量：２．０）を加えた。反応混合物を室温で５時間３８分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び５ｍＬの水で希釈した。相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１１．５％のＭｅＯＨ）による精製により、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、純度１００％、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例４１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート）

ＥｔＯＡｃ（７００μＬ）中の実施例３９（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ、当量：１．０）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン（４７．８ｍｇ、５２μＬ、４７３μｍｏｌ、当量：１１）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（９．４６ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、当量：１．１）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでｎ－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５４．７ｍｇ、５１．１μＬ、８５．９μｍｏｌ、当量：２．０）を加えた。反応混合物を室温で１５時間４０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（７００μＬ）及びＨＡＴＵ（１６．３ｍｇ、４３μｍｏｌ、当量：１．０）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び５ｍＬの水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～８％のＭｅＯＨ）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、純度１００％、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例４２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ８（３０ｍｇ、８２μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ３（２２．８ｍｇ、８５．８μｍｏｌ、当量：１．０５）からフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～９０％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（１３．５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ１１（３０ｍｇ、７８．５μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ２（２３．４ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．０５）からフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～６５％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、純度１００％、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．２［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例４４
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］アミノ］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ１２（４０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ２（３４．８ｍｇ、１２２μｍｏｌ、当量：１．０５）からフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（３５ｍｇ、純度１００％、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

実施例３９（４０ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、当量：１．０）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（２４．７ｍｇ、３３．３μＬ、１９１μｍｏｌ、当量：３．０）を加えた。０℃で、ＨＡＴＵ（２６．６ｍｇ、７０μｍｏｌ、当量：１．１）を加えた。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１６．６ｍｇ、１７．１μＬ、９５．５μｍｏｌ、当量：１．５）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、カラムに移した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０～１１．５％のＭｅＯＨ）による精製により、標題化合物を白色泡状物として得た（２９ｍｇ、純度９９％、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９．５［Ｍ－Ｈ］^－．

実施例４６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

実施例３２に記載の手順に従って、中間体ＩＢ１０（３０ｍｇ、６８．８μｍｏｌ、当量：１．０）及び中間体ＩＢ４（１９．２ｍｇ、７２．２μｍｏｌ、当量：１．０５）からフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（１８．５ｍｇ、純度１００％、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４７
材料
細胞株
Ａ３７５は、Ｖ６００Ｅ変異ＢＲＡＦを発現する細胞がんモデルであり、ＨＣＴ１１６は、ＷＴＢＲＡＦを発現する細胞がんモデルである。第１世代のＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブは、Ｖ６００Ｅ変異ＢＲＡＦ細胞（例えばＡ３７５等）の増殖を阻害する一方、ＷＴＢＲＡＦ細胞（例えば、ＨＣＴ１１６等）の増殖を活性化するという点で、腫瘍細胞に対する逆説的効果を誘導する。ＥＲＫ１、２リン酸化（ＭＡＰＫ経路のリン酸化カスケードの末端メンバー）は、ＭＡＰＫ経路の活性化状態の主な読み出しとして以後報告されている。Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ無フェノールレッド培地を（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）をＶＷＲから購入した。高機能ＥＲＫホスホ－Ｔ２０２／Ｙ２０４キット－１０，０００試験を、Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨから購入した。Ａ３７５（カタログ番号ＣＲＬ－１６１９）及びＨＣＴ１１６（カタログ番号ＣＣＬ－２４７）細胞は、元々アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から入手し、Ｒｏｃｈｅリポジトリによってバンクされていた。使用した３８４ウェルマイクロプレートは３８４ウェル（蓋付き、ＨｉＢａｓｅ、低容量カタログ７８４－０８０）であり、ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ－Ｏｎｅから購入した。

Ａ３７５又はＨＣＴ１１６細胞におけるＰ－ＥＲＫ決定のためのＨＴＲＦアッセイ
アッセイの前に、Ａ３７５及びＨＣＴ１１６細胞株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ無フェノールレッド培地中で維持する。化合物処置の後、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４でリン酸化された場合、ＥＲＫタンパク質に対する、前述のキットに含まれる２つの抗体（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨ）の選択的結合によって誘導されるＦＲＥＴ蛍光シグナルを測定することによって、Ｐ－ＥＲＫレベルを決定する。簡単に説明すると、１２μｌ培地／ウェル中の８０００細胞／ウェルを３８４ウェルプレートに播種し、インキュベーター内（３７℃、５％のＣＯ２加湿雰囲気）に一晩放置し、翌日、プレートを、試験化合物であるダブラフェニブ及びＰＬＸ８３９４（後者の２つは対照として）を用いて以下の最終薬物濃度：１０μＭ－３μＭ－１μＭ－０．３μＭ－０．１μＭ－０．０３μＭ－０，０１μＭ－０．００３μＭ－０．００１μＭで二連で処置し、すべてのウェルはＤＭＳＯ正規化を受け、薬物のインキュベーションは１時間行われる。次いで、キットに付属の４Ｘ溶解緩衝液４μｌをウェルに添加し、次いでプレートを３０秒間遠心分離し（３０００ｒｐｍ）、プレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートする。

インキュベーションの最後に、４μＬ／ウェルの高機能Ｐ－ＥＲＫ抗体溶液（製造業者の指示に従って調製）、続いて４μＬ／ウェルのクリプテートＰ－ＥＲＫ抗体溶液（製造業者の指示に従って調製）（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨ）を試験ウェルに添加する。

適切なデータ正規化を可能にするために、以下の表に報告されている非薬物処置コントロールウェルが（製造業者の指示に従って）常に各プレートに含まれている。

次いで、プレートを３０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、蒸発を防ぐために密封し、室温の暗所で一晩インキュベートする。

次いで、プレートを分析し、蛍光発光値をＰｈｅｒａｓｔａｓｔＦＳＸ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）装置によって６６５及び６２０ｎＭで収集する。

得られた蛍光値は、式「比率＝シグナル（６２０ｎｍ）／シグナル（６２５ｎｍ）＊１００００」に従って処理され、すべての値に対してブランクでの比率の平均が差し引かれる。

Ａ３７５細胞（ＢＲＡＦ阻害）の場合、ＤＭＳＯのみで処置した細胞によって誘導された比率（ブランクを差し引いたもの）の平均を１００％とみなし、１０μＭダブラフェニブで処置した細胞によって誘導された比率（ブランクを差し引いたもの）の平均を０％とみなして、データを正規化する。正規化された点の平均をシグモイド曲線でフィッティングし、ＩＣ５０を決定する。

ＨＣＴ１１６細胞（ＢＲＡＦ活性化）の場合、ＤＭＳＯのみで処置した細胞によって誘導された比率（ブランクを差し引いたもの）の平均を０％とみなし、最も高いシグナルを提供する濃度でダブラフェニブ処置した細胞によって誘導された比率（ブランクを差し引いたもの）の平均を１００％とみなして、データを正規化する。個々の点は、Ｓ字曲線又は釣鐘型曲線のいずれかに適合される。ＥＣ_５０は、ダブラフェニブによって達成される最大活性化の５０％に等しい活性化が得られる濃度である。結果を以下の表１に示す。

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を従来の様式で製造することができる。

有効成分をふるい分けし、微結晶性セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。次いで、顆粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０ｍｇの核を得る。核を、上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液でラッカー処理する。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを従来の様式で製造することができる。

成分をふるい分けし、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：

有効成分をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解させる。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims

式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ａは、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｌは、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎ＝１、２、３又は４であり；
Ｒ^１は、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン及びシアノから選択され；
Ｒ^４は、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキルである］；
又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルピペラジニル、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルピペリジニル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル（アルキルアミノ）アルキルアミノカルボニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ_１が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニル、メトキシエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシ、フェニルメチルオキシ、アミノエトキシエトキシ、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエトキシエトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニルアミノカルボニル又はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチルアミノカルボニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、フッ素及びシアノから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、水素又はフッ素であり、Ｒ^３が、シアノである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、エチル（メチルアミノ）、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、フルオロピロリジニル、ピロリジニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ブチル又はピペリジニルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、エチル（メチルアミノ）、フルオロピロリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はシクロペンチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが－Ｏ－である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎ＝１、２又は３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－［（１－アセチル－４－ピペリジル）メチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［［３－（２－ベンジルオキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］アミノ］－２－シアノ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン；
４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタン酸；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸塩；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノエート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［［４－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）キナゾリン－６－イル］アミノ］フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
及び
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［３－（アゼチジン－１－イルスルホニルアミノ）－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸塩；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］カルバメート；
及び
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［６－［２－シアノ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブタノイルアミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下での、式（Ａ１）の化合物

と、式（Ａ２）の化合物

との反応；
（ｂ）塩基、パラジウム触媒及び適切な配位子の存在下での、式（Ｂ１）の化合物

と、式（Ｂ２）の化合物

との反応；又は
（ｃ）塩基の存在下での、式（Ｃ１）の化合物

と、式（Ｃ２）の化合物

との反応
（上式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１～１２のいずれか一項に規定されるとおりである）
のうちの１つを含む、方法。
請求項１３に記載の方法に従って製造される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
治療活性物質としての使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む薬学的組成物。
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療のための方法であって、有効量の、請求項１～１４のいずれか一項に規定される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
上に記載された発明。