CN1173951C - 取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用 - Google Patents

取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1173951C
CN1173951C CNB99811636XA CN99811636A CN1173951C CN 1173951 C CN1173951 C CN 1173951C CN B99811636X A CNB99811636X A CN B99811636XA CN 99811636 A CN99811636 A CN 99811636A CN 1173951 C CN1173951 C CN 1173951C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
acid
formula
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB99811636XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1391558A (zh
Inventor
R����ϣ
R·基尔希
A·恩森
��������ķ������
H·格罗姆毕克
��Ĭ����
W·卡拉默
E·法尔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
阿文蒂斯药物德国有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 阿文蒂斯药物德国有限公司 filed Critical 阿文蒂斯药物德国有限公司
Publication of CN1391558A publication Critical patent/CN1391558A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1173951C publication Critical patent/CN1173951C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

本发明涉及取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物及其可药用盐和生理功能的衍生物。本发明涉及式(I)的取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物及其生理可接受盐，其中基团具有所定义的含义，和它们的制备方法。该化合物适合作为例如高脂血症治疗剂。

Description

取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、 其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用
本发明涉及取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物及其可药用盐和它们的生理功能衍生物。
业已公开了数种适用于治疗肥胖和脂代谢紊乱的活性化合物：
-聚合物吸附剂，例如消胆胺，
-苯并硫氮杂类化合物(WO 93/16055)，
-胆酸二聚体和偶联物(EP 0489423)
-4-氨基-2-脲基-嘧啶-5-甲酰胺类化合物(EP 0557879)
本发明基于的目的是提供另外的具有高脂血症治疗作用的化合物。
所以，本发明涉及式I的1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)丙醇衍生物以及它们的可药用盐和生理功能衍生物：
其中
    Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；
       -(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；
       -(C＝O)-苯基-(C＝O)-；
A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
E是-SO2-R4，-CO-R4；
R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R2是H、OH、CH2OH、OMe；
R3是H、F、甲基、OMe；
R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；
R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亚烷基)-R7、-(C1-C6-亚烯基)-R7、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidoyl)、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；
R6是H、-(C1-C6)-烷基；
R7是H、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺酰基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
l、q、m、n、o、p彼此独立地是0或1，其中l+q+m+n+o+p大于或等于1；
优选的式I化合物是那些其中一个或多个基团具有下列含义的化合物：
Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)；
   -(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；
   -(C＝O)-苯基-(C＝O)-；
A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
E是-SO2-R4，-CO-R4；
R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R2是H、OH、CH2OH、OMe；
R3是H、F、甲基、OMe；
R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；
R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亚烷基)-R7、-(C1-C6-亚烯基)-R7、-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；
R6是H、-(C1-C6)-烷基；
R7是H、(-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
l     0或1；
m，n  0；
o     1；
p     0或1；
q     0或1；
和它们的可药用盐和生理功能衍生物。
优选的式I化合物是那些其中一个或多个基团具有下列含义的化合物：
Z是-NH-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；
   -(C＝O)-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；
   -(C＝O)-苯基-(C＝O)-；
A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
E是-SO2-R4，-CO-R4；
R1是苯基、噻唑基、噁唑基，所述的环可以被-(C1-C6)-烷基至多取代3次；
R2是H、OH、CH2OH、OMe；
R3是H、F、甲基、OMe；
R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；
R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；
R6是H、-(C1-C6)烷基；
l，m，n  0；
o        1；
p        0或1；
q        0或1；
和它们的可药用盐。
术语“烷基”应理解为是指直链或支链烃链。
术语“氨基酸”或“氨基酸基团”是指例如下列化合物的立体异构体形式，即D-或L-型：
 丙氨酸              甘氨酸         脯氨酸
 半胱氨酸            组氨酸         谷酰胺
 天门冬氨酸          异亮氨酸       精氨酸
谷氨酸                  赖氨酸          丝氨酸
苯丙氨酸                亮氨酸          苏氨酸
色氨酸                  甲硫氨酸        缬氨酸
酪氨酸                  天门冬酰胺
2-氨基己二酸            2-氨基异丁酸
3-氨基己二酸            3-氨基异丁酸
β-丙氨酸               2-氨基庚二酸
2-氨基丁酸              2，4-二氨基丁酸
4-氨基丁酸              锁链素
γ-氨基丁酸             2，2-二氨基庚二酸
6-氨基己酸              2，3-二氨基丙酸
2-氨基庚酸              N-乙基甘氨酸
2-(2-噻吩基)-甘氨酸     3-(2-噻吩基)-丙氨酸
青霉胺                  肌氨酸
N-乙基天门冬酰胺        N-甲基异亮氨酸
羟基赖氨酸              6-N-甲基赖氨酸
别-羟基赖氨酸           N-甲基缬氨酸
3-羟基脯氨酸            正缬氨酸
4-羟基脯氨酸            正亮氨酸
异锁链素                鸟氨酸
别-异亮氨酸             3-(2-萘基)丙氨酸
氮甘氨酸                N-环己基甘氨酸
2，4-二氨基丁酸
氨基酸是按照常规命名法缩写(参见Schrder，lübke，《肽》第1卷，纽约1965，XXII-XXIII页；Houben-Weyl，《有机化学的方法》(Methoder der Organischen Chemie)第XV/1和2卷，Stuttgart 1974)。氨基酸pGlu表示焦谷氨酰基，Nal表示3-(2-萘基)丙氨酸，Azagly-NH2表示式NH2-NH-CONH2的化合物，并且D-Asp是指D型的天门冬氨酸。肽就其化学性质来说是酰胺类化合物并且水解时可分解为氨基酸。
本发明进一步涉及式I化合物的制备方法，其中包括下列反应式(反应式1至6)。
本发明的式I化合物是由式VI或VII的化合物起始从自由氨基阶段制备或利用常规肽化学方法通过片段偶联制备(Houben-Weyl，《有机化学的方法，第15/1，2卷》)。譬如，肽的偶联可以利用TOTU(文献可参考：G.Breipohl，W.Knig EP 0460446；W.Knig，G.Breipohl，P.Pokorny，M.Birkner在E.Giralt & D.Andreu(编著)《肽》1990，Escom，Leyden，1991，143-145)通过混合酐的方法经活化酯、叠氮化物或通过碳二亚胺方法实施，特别是加入促进反应并且防止外消旋作用的物质，例如1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，并且进一步利用1-羟基苯并三唑的活泼衍生物或磷酸、膦酸和次膦酸的酸酐；反应温度介于-10℃至溶剂的沸点之间，优选-5℃至40℃。
适用的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。如果组分的溶解度允许，还可以采用溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或上述溶剂的混合物。上述方法公开在例如Meinhofer-Gross：“肽”学术出版社(Academic Press)，第1卷(1979)中。
如果需要防止副反应或合成特定的肽，可利用适当保护基另外地保护氨基酸侧链中的官能团团(参见，例如T.W.Greene，“有机合成中的保护基”)，主要采用Arg(BOC)2，Arg(Tos)，Arg(Mts)，Arg(Mtr)，Arg(PMV)，Asp(OBzl)，Asp(OBut)，Cys(4-MeBzl)，Cys(Acm)，Cys(SBut)，Glu(OBzl)，Glu(OBut)，His(Tos)，His(Fmoc)，His(Dnp)，His(Trt)，Lys(Cl-Z)，Lys(Boc)，Met(O)，Ser(Bzl)，Ser(But)，Thr(Bzl)，Thr(But)，Trp(Mts)，Trp(CHO)，Tyr(Br-Z)，Tyr(Bzl)或Tyr(But)
优选采用苄氧羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)和9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)作为氨基保护基。其中，苄氧羰基(Z)可以通过催化氢化脱除，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)可以用弱酸脱除，9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)可以利用仲胺类化合物脱除。半胱氨酸的SH基团可以用多种保护基保护。在此优选三苯甲基(Trt)和S-叔丁基(StBu)。通过碘氧化可以脱去三苯甲基形成胱氨酸类化合物，或通过还原酸裂解得到半胱氨酸类化合物(“李必希化学纪事”(Liebigs Ann.Chem.)1979，227-247)。
另一方面，S-叔丁基最好用三丁基膦还原脱除(“澳大利亚化学杂志”(Aust.J.Chem.)19(1966)2355-2360)。侧链中的OH和COOH官能团最好用叔丁基(tBu)保护，可在酸性条件下脱除该保护基(另外参见：Meienhofer-Gross：“肽”第3卷)。
式VI和VII的化合物制备如下：
反应式1：
通过II类的邻位-、间位-或对位-取代亚胺类化合物与酮III反应可制得IV类化合物。该反应可以通过例如将两种化合物本体混合而不采用溶剂并且随后加热所述混合物来进行，或者在适当溶剂如乙醇、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甘醇二甲醚或十四烷中，于20℃-150℃的温度下进行。
用NaBH4或其它适当的还原剂在适宜的溶剂中在-30℃至+40℃的温度还原IV类酮化合物，得到V类的羟基化合物，所述溶剂例如是甲醇、THF或THF/水。在该还原反应中获得的主产物通常是两种异构体的混合物(外消旋体)。利用分级结晶法或硅胶色谱法分离不同消旋体可以使异构体彼此分开。利用已知方法可以还原V类化合物中的硝基，例如用Pd或炭载Pd以及H2于甲醇中催化氢化。
由此获得的VI类外消旋化合物可以进一步分离为对映异构体。可通过手性色谱柱材料通过色谱法或通过文献所述已知方法利用旋光性辅助试剂(参见《有机化学杂志》第44卷，1979，4891)对VI进行外消旋拆分，得到VII类的对映异构体。
由VI或VII类化合物制备本发明的式I化合物。
方法A
反应式2
Figure C9981163600121
Figure C9981163600131
式VI或VII的化合物与氨基链烷羧酸的衍生物反应。此处采用肽偶联方法。用Fmoc基团保护氨基链烷羧酸，如甘氨酸，β-丙氨酸或ω-氨基十一烷酸，并且也可以采用例如相应的硝基-或叠氮基羧酸类化合物。当在第二步骤中脱去保护基后，或在将叠氮基或硝基相应地还原之后，得到式VIII的化合物。
式VI、VII或VIII的化合物可以与氨基保护的、如Fmoc保护的氨基酸通过肽偶联法反应，并且侧链可以用适当的正交保护基保护或不经保护。偶联反应后，脱除氨基官能团的保护基，例如对于Fmoc的情况可用哌啶在DMF中脱去Fmoc。所得IX类的化合物可以经1至3个另外的反应顺序-氨基酸偶联、脱去氨基保护基-反应得到式X的化合物。至多4个的氨基酸A1至A4的侧链的保护基可以在各个反应顺序之后分别脱除，或在全部偶联反应后一起脱去，或者它们中的全部或某些仍然保留在本发明的化合物X上。
方法B
反应式3
式VI、VII、VIII、IX或X的化合物的自由氨基官能团与羧酸类化合物也可以通过常规酰胺形成方法反应。可能导致副反应的起始化合物中的官能团团必须以被保护形式存在，并且如果必要可以在与羧酸反应后脱去。由此得到XI类的本发明化合物。
方法C
反应式4
Figure C9981163600142
按照类似于B的方法，由式VI-IX的化合物得到磺酰胺衍生物XII。在制备中，起始化合物的氨基官能团可以与例如磺酰氯在辅助碱的存在下于适当溶剂中反应。
方法C
反应式5
二元羧酸单烷基酯通过与VI或VIII类的化合物反应可以制得XIII类的化合物，X代表烷基或苯基，如权利要求书所述。该反应采用常规的肽偶联法进行。随后水解烷基酯官能团得到羧酸以便获得式XIV的化合物。也可以在碱的存在下、通过与二元羧酸酐(如琥珀酸酐)反应直接由VI或VII类的胺制得化合物XIV。如果化合物XIV的羧酸官能团与侧链中可带有保护基的氨基酸烷基酯反应，可制得式XV的化合物。随后，通过水解烷基酯官能团可制得式XVI的化合物。方法A-D也可以以同样的方式进行改进，从而通过在固相上的反应来制备上述反应所得的化合物。方法E是一个通用实例。
方法E
反应式6
式V的化合物与改性聚苯乙烯树脂偶联。为此，Carboxy-Tentagel(Rapp，Tübingen)的羧基与化合物VI的OH官能团通过酯化方法反应，例如DCC或DMAP。利用适当方法使所得化合物XVII的硝基转化为氨基官能团，例如SnCl2还原法。在键合于固相上的衍生物XVIII上，按照类似于上述肽偶联方法可将侧链(E)7-(A4)p-(A3)0-(A2)n-(A1)m-(Z)。构建到预定长度。在最后的步骤中，通过在碱性条件下水解酯基可以由固相裂解下本发明的式I化合物。
上述在所述方法中作为氨基酸侧链的保护基可以保留在本发明的化合物中，或可以通过已知方法脱除(参见：T.W.greene“有机合成中的保护基”)。
由此制得的式I化合物可以任选地转化为其可药用盐或生理功能衍生物。
由于在水中具有高于起始或基础化合物的溶解度，可药用盐特别适合于医药用途。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。适用于本发明化合物的可药用酸加成盐是：无机酸的盐，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，磺酸和硫酸的盐；和有机酸的盐，如乙酸或苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，乙醇酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸、甲磺酸，琥珀酸，对-甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医用目的，特别优选氯化物盐。适用的可药用碱加成盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
带有不可药用阴离子的盐也属于本发明的范围内，它们可作为制备或纯化可药用盐的有益中间产物和/或用于非治疗用途，例如体外用途。
在此所用的术语“生理功能衍生物”是指任何本发明所述式I化合物的生理可接受衍生物，例如酯，它们在对哺乳动物如人体给药时能够(直接或间接地)生成式I的化合物或其活性代谢产物。
本发明化合物的前药是本发明的另一方面。此类前药可以体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身可能有活性，或可能没有活性。
本发明的化合物也可以是不同的多晶型物形式，例如无定形和结晶多晶型物形式。本发明化合物的所有多晶型物形式都属于本发明的范围并且成为本发明的另一方面。
在下文中所有有关“式(I)的化合物”涉及上述的式(I)的化合物，和在本发明中描述的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
式(I)化合物获得预期生理作用所必需的量取决于多种因素，例如选定的具体化合物、用途、给药方式和患者的临床病症。通常，日剂量范围是0.3mg至100mg(一般为3mg至50mg)/天/kg体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内的剂量可例如是0.3mg-1.0mg/kg，其适合作为10ng-100ng/kg/分钟的输注液给药。符合此目的的适当输注液含有例如0.1ng-10mg，一般是1ng-10mg/ml。单剂量可以含有例如1mg-10g的活性化合物。所以，注射剂安瓿可以含有例如1mg-100mg，并且单剂量的口服给药制剂(如片剂或胶囊)可以含有例如1.0-1000mg，一般是10-600mg。在可药用盐的情况中，上述重量数据是指由盐衍生的苯并硫氮杂离子的重量。为了预防或治疗上述病症，式(I)的化合物本身可以作为化合物使用，但优选它们与可接受赋形剂以药物组合物的形式存在。显然，所述赋形剂是可接受的，也就是与组合物的其他组分相容并且对患者的健康无害。所述赋形剂可以是固体或液体或两者兼有，并且适宜与所述化合物配制为单剂量，例如片剂，其中可以含有0.05％至95％(重量)的活性化合物。除了含有式(I)的化合物以外，还可以存在其他药物活性物质。可以通过已知制药方法来制备本发明的药物组合物，其主要包括将所述组分与可药用赋形剂和/或辅剂混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的组合物，虽然在各种单独情况中的最适当给药方式取决于被治疗病症的性质和严重性以及所用具体式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围内。优选耐受酸和胃液的制剂。耐胃液的适当包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以离散的单位存在，例如胶囊、扁囊剂、含片(sucking tablets)或片剂，其中各含有一定量的式(I)化合物；散剂或颗粒剂；存在于水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。上文已提到，利用任何适当制药方法可以配制出这些组合物，所述方法包括的步骤是，在该步骤中将活性化合物与赋形剂(可以含有一种或多种其它组分)接触。通常是通过将活性化合物与液体和/或微细固体赋形剂均匀且均质地混合来制备上述组合物，此后如果必要可以使产物成形。所以，例如将化合物的粉末或颗粒任选地与一种或多种其它组分通过压缩或成型可制得片剂。通过在适当设备中将自由流动形式的化合物(如粉末或颗粒)压片可以制得压缩片剂，化合物可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合。通过在适当设备中成形粉末状化合物可制备成型片剂，所述粉末状化合物已经用惰性液体稀释剂润湿。
适合经口腔(舌下)给药的药物组合物包括含片，其中含有式(I)化合物和矫味物质，通常是蔗糖，和阿拉伯胶或黄蓍胶；和锭剂，化合物包含在惰性基质中，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。
适合非肠胃给药的药物组合物适宜包括式(I)化合物的灭菌含水制剂，该制剂适宜与接受者的血液等渗。虽然作为注射液还可以经皮下、肌肉内或真皮内注射给药，但优选这些制剂经静脉内给药。例如，通过使所述化合物与水混合并且将所得溶液灭菌，令其与血液等渗可以制得上述制剂。本发明的可注射组合物一般含有0.1-5％(重量)的活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物适宜是单剂量栓剂的形式。通过使式(I)的化合物与一种或多种常规固体赋形剂如可可脂混合并且将所得混合物加入模具中可以制得上述制剂。
适合局部涂敷在皮肤上的药物组合物优选是软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油。可使用的赋形剂是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的联合形式。所含活性化合物的浓度一般是该组合物的0.1-15％(重量)，例如0.5-2％(重量)。
经皮给药也是可行的。适合经皮应用的药物组合物可以是单独贴剂的形式，其适合于长时间接触在患者表皮上。此类贴剂适宜在任选缓冲的水溶液中含有活性物质，溶解和/或分散在粘合促进剂中，或分散在聚合物中。适当的活性化合物浓度是约1％-35％(重量)，优选约3％-15％(重量)。特别是，可以通过电转运法和离子电渗法释放活性化合物，如《药物研究》(Pharmaceutical Research)，2(6)：318(1986)所述。
本发明还涉及式I化合物的异构体混合物和式I的纯净对映异构体。
式I的混合物及其可药用盐和生理功能衍生物是治疗脂代谢紊乱的理想药物，特别是高脂血症。式I的化合物也适合于影响血清胆甾醇水平，并且适用于预防和治疗动脉硬化症。下列发现证实了本发明化合物的药理学活性。
对本发明化合物进行生物试验，测定对兔回肠的刷状缘膜囊(brush border membrane vesicles)中[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制作用。
1.由兔回肠制备刷状缘膜囊
利用所谓的Mg2+沉淀法由小肠的肠细胞制备刷状缘膜囊。通过静脉内注射0.5ml T61处死雄性新西兰兔(体重2-2.5kg)，T61是2.5mg盐酸丁卡因、100m乙甲丁酰胺和25mg碘环三甲铵的水溶液。取出小肠并且用冰冷却的生理盐水溶液漂洗。取小肠末端7/10处(自口腔向直肠方向测量，即末端回肠，其含有活化Na+-依赖性胆酸转运系统)用来制备刷状缘膜囊。将肠子置于塑料袋中在-80℃氮气下冷冻。为了制备膜囊，在30℃的水浴中解冻冷冻的肠。刮去粘膜并且悬浮于60ml冰冷的12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/300mM甘露糖醇，5mMEGTA/10mg/L苯甲基磺酰氟/1mg/l的得自大豆的胰蛋白酶抑制剂(32U/mg)/0.5mg/l的得自牛肺的胰蛋白酶抑制剂(193U/mg)/5mg/l的杆菌肽中。在用300ml冰冷的蒸馏水稀释后，用Ultraturrax(18杆，IKA Werk Staufen，德国)以最大输出的75％将该混合物均化3分钟，并利用冰冷却。在加入3ml的1M MgCl2溶液(终浓度为(10mM)后，令混合物在0℃下准确放置1分钟。通过加入Mg2+，使细胞膜聚集，并且发生沉淀(除了刷状缘膜以外)。在3000xg(5000rpm，SS-34转鼓)下离心15分钟后，弃去沉淀，含有刷状缘膜的上清液在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟。弃去上清液，并且用PotterElvejhem均化器(Braun，Melsungen，900rpm，10冲程)将沉淀在60ml的12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/60mM甘露糖醇、5mM EGTA中再次均化。加入0.1ml 1M MgCl2溶液并且在0℃下保温15分钟，将该混合物再在3000xg下离心15分钟。随后上清液在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟。将沉淀加入30ml的10mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/300mM甘露糖醇中并且用20冲程Potter Elvejhem均化器在1000rpm下重新均匀悬浮。在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟后，将沉淀加入0.5-2ml的Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/280mM甘露糖醇(终浓度20mg/ml)中并且借助于结核菌素注射器用27规格针头重新悬浮。制得后膜囊可直接用于转运研究或在液氮中于-196℃下以4mg份保藏。2.对回肠的刷状缘膜囊中Na+依赖性[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制
利用所谓的膜过滤法测定上述刷状缘膜囊中底物的摄取。将10μl的囊混悬液(100μg蛋白质)吸量滴加在聚苯乙烯培养管(11×70mm)的侧壁上，管中含有具有相应配体(90μl)的培养基。所述培养基含有0.75μl＝0.75μCi[3H(G)]-牛磺胆酸盐(比放射性：2.1Ci/mmol)/0.5μl的10mM牛磺胆酸盐/8.75μl的钠转运缓冲液(10mM Tris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM NaCl)(Na-T-P)或8.75μl钾转运缓冲液(10mM Tris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM KCl)(K-T-P)和80μl所述抑制剂溶液，抑制剂溶解在Na-T缓冲液或K-T缓冲液中，这取决于该试验。经聚偏二氟乙烯滤膜(SYHVLO 4NS，0.45μm，4mm ，Millipore，Eschborn，德国)过滤该培养基。通过使该囊与培养基混合开始转运的测定。培养批次中的牛磺胆酸盐浓度为50μM。经过预定培养时间(通常为1分钟)后，加入1ml的冰冷终止液(10mM Tris/Hepes(pH7.4)/150mM KCl)来终止转运。形成的混合物立刻通过抽滤在25-35mBar的真空下用硝酸纤维素滤膜(ME 25，0.45μm，25mm直径，Schleicher & Schuell，Dassell，德国)过滤。用5ml的冰冷终止液漂洗该滤膜。
为了测定放射性标记牛磺胆酸盐的摄取，将滤膜溶解在4ml闪烁剂Quickszint 361(Zinsser Analytik gmbH，法兰克福，德国)中，并且利用液体闪烁计数测量法在TriCarb 2500测量仪(Canberra PackardGmbH，法兰克福，德国)中测定放射性。借助于标准样品，在校准仪器和矫正任何存在的化学发光后获得测量值，表示为dpm(每分钟衰变数)。
在各种情况中测定Na-T-P和K-T-P中的空白对照值。摄取在Na-T-P和K-T-P中的差异给出Na+依赖性转运量。基于空白对照计，抑制半数Na+依赖性转运量的抑制剂浓度为IC50Na+。
药理学数据包括一系列试验，其中研究了本发明的化合物与小肠末端的肠道胆汁酸转运系统的相互作用。结果概括在表1中。
表1表示对兔回肠刷状缘膜囊中[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制作用的测量值。给出了参比物牛磺鹅去氧胆酸(TCDC)和特定试验物质的IC50Na的商数。
表1：
实施例1的化合物 IC50Na-TCDC[μmol]IC50Na-底物[μmol]
    2c      1.06
    3      0.88
    6      0.77
    7      0.87
    14      0.21
    15      0.94
    16      0.16
    17      1.26
    18      0.69
    19      1.05
    20      0.30
    21      0.17
    22      0.82
    31      1.13
    33      0.52
    34      0.81
    35      0.36
    36      0.36
    38      0.38
    41      0.61
    44      1.05
    45      1.03
    47      1.00
    49      0.86
    50      0.67
    52      1.11
    53      0.46
    56      1.15
    57      0.79
    60      0.62
    61      0.66
    62      0.99
    64      0.39
    65      0.84
    66      0.93
    69      1.00
    73      0.92
    74      0.70
    77      0.22
    78      0.27
    82      0.79
    83      0.24
    87      0.84
    89      0.90
    91      0.92
    93      1.10
    94      0.40
    143      0.26
    144      1.16
    145      1.19
    146      0.87
    148      0.36
    149      0.34
    132      0.82
    117      0.78
    120      0.76
下列实施例的作用是更详细地举例说明本发明，本发明不局限于实施例中的产物和实施方案。
实施例1
a.
-55℃下，将366ml于正己烷中的15％浓度正丁基锂滴加到于770ml四氢呋喃中的50g(0.54mol)甲基吡啶内。混合物升至室温并再次冷却至-55℃。缓慢滴加77g的于570ml四氢呋喃中的N，N-甲基苯甲酰胺(0.52mol)并且将混合物加热至室温，继续搅拌1小时。加入550ml的1N盐酸后，用乙酸乙酯提取该混合物(3X)并且用MgSO4干燥有机相，蒸发。蒸馏残余物得到47.5g(47％)产物。沸点：134-136℃/0.28mbar。
b.
Figure C9981163600242
利用水分离器，将20.0g(0.13mol)的σ-硝基苯甲醛、12.5g(0.13mol)的2-氨基吡啶和0.3g对-甲苯磺酸在150ml甲苯中加热回流2.5小时。冷却该溶液并且抽滤形成的沉淀，并干燥。
收率：             18.1g(60％)产物
熔点：              93-95℃
C12H9N3O2(227) MS(FAB)228           M+H+
c.
在蒸汽浴上将12.0g(61mmol)实施例1a的酮和15.0g(66mmol)实施例1b的亚胺加热45分钟。将反应混合物溶解在乙醇中，同时加热。冷却后，抽滤该沉淀并且用乙醇重结晶。
收率：               11.8g(46％)产物
C25H20N4O3(424.2) MS(FAB)425       M+H+
d.
Figure C9981163600252
将8.0g(18.8mmol)实施例1c的酮化合物溶解在300ml四氢呋喃/水10∶1中，加入4.67g硼氢化钠并且室温下将该混合物搅拌2小时。随后蒸发该溶液，向残余物中加入100ml的2N盐酸，在蒸汽浴上加热该混合物直至完全溶解。冷却后，用4N NaOH溶液使该溶液呈碱性并且用乙酸乙酯提取(2X)。用MgSO4干燥有机相并且蒸发。残余物在硅胶上层析(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到两种外消旋化合物产物。
第一级份：3.9g(48％)非极性外消旋物(实施例1 d/1)
C25H22N4O3(426.2)          MS(FAB)427      M+H+
第二级份：2.5g(31％)极性外消旋物(实施例1 d/2)
C25H22N4O3(426.2)          MS(FAB)427      M+H+
e.
Figure C9981163600261
将得自实施例1 d/1的2.5g(5.86mmol)非极性外消旋体溶解在300ml甲醇中，加入约20mg的Pd/C 10％并且在H2气氛中于室温下进行氢化。滤除催化剂并且蒸发该溶液。残余物经硅胶层析(正庚烷/乙酸乙酯7∶13)。
收率：               1.9g(82％)产物
C25H24N4O(396.22) MS(FAB)397          M+H+
f.
(+)-对映异构体
(实施例1 f/2)
利用制备HPLC将100mg实施例1e的外消旋化合物分离为对映异构体。分离在CSP-Chiralpak柱(Daicel，Düsseldorf)上用正己烷/乙醇4∶1进行。得到40mg的(-)对映异构体(实施例1 f/1)作为第一级份，并且得到40mg的(+)-对映异构体(实施例1 f/2)作为第二级份。
g.
Figure C9981163600271
将4.0g(10.1mmol)实施例1e的氨基化合物(非极性外消旋体)、4.85g(10.3mmol)的N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH、4.0g(12.2mmol)的TOTU和2.7ml的三乙胺溶于300ml二甲基甲酰胺中，并且在室温下将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物倾入水中并且用乙酸乙酯提取(2X)。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。将残余物溶于150ml二甲基甲酰胺/哌啶2∶1中以脱除Fmoc基，室温下将该溶液搅拌1小时。倾入水中并且用乙酸乙酯提取(3X)。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到4.0g(63.5％)的产物。
C36H44N6O4(624.3)        MS(FAB)625          M+H+
h.
按照1g所述方法由8.0g(12.8mmol)实施例1g制得的化合物和6.4g(13.7mmol)N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH制得4.74g(43％)的产物。
C47H64N8O7(852.5)   MS(FAB)853.5      M+H+
实施例2
a.
将2.5g(6.31mmol)实施例1e的氨基化合物(非极性外消旋体)、2.2g(6.52mmol)的Fmoc-L-脯氨酸、2.5g(7.62mmol)的TOTU和1.7ml的三乙胺溶于100ml二甲基甲酰胺中，并且在室温下将该溶液搅拌3小时。使该反应混合物蒸发至一半，加入水并且用乙酸乙酯提取(3X)。用MgSO4干燥有机相并且蒸发。用硅胶层析(乙酸乙酯/正庚烷7∶3)后得到3.85g(85％)的产物。
将这种Fmoc保护的中间产物(3.6g)溶于110ml哌啶/DMF 1∶10中，室温下将该溶液搅拌1小时。蒸发混合物，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇19∶1，随后9∶1)
收率：               1.8g(72.5％)
C30H31N5O2(493.2)    MS(FAB)494         M+H+
Figure C9981163600282
和
Figure C9981163600283
 实施例2 b/1                                                实施例2 b/2
室温下，将1.7g(3.44mmol)实施例2a的化合物与1.4g(3.61mmol)的Fmoc-L-苯丙氨酸、1.9g(5.80mmol)的TOTU和1.0ml三乙胺在150ml DMF中一起搅拌4小时。蒸发该反应混合物并且残余物用硅胶层析(乙酸乙酯/正庚烷4∶1)。得到两种级份：
第一级份：1.28g(43％)非极性非对映异构体(实施例2 b/1)
C54H50N6O5(862.4)       MS(FAB)863.4      M+H+
第二级份：0.82g(38％)极性非对映异构体(实施例2 b/1)
C54H50N6O5(862.4)       MS(FAB)863.4      M+H+
c.
将0.8g(0.93mmol)实施例2 b/2的化合物溶于33ml DMF/哌啶10∶1中并且室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发后，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇10∶1，随后9∶1)。
收率：                 0.35g(59％)
C39H40N6O3(640.3) MS(FAB)641.3      M+H+
按照类似于实施例1g和2a的方法由实施例1e和1f开始获得表2的实施例化合物。
表2：
Figure C9981163600301
实施例     氨基酸基团A1     实验式(分子量) MS(FAB)
    3  Gly C27 H27 N5 O2(453.5) 454.5 M+H+
    4  L-Tyr(t-But) C38 H41 N5 O3(615.7) 616.7 M+H+
    5  L-Ser(t-But) C32 H37 N5 O3..(539.6) 540.6 M+H+
    6  L-Lys(BOC) C36 H44 N6 O4..(624.7) 625.7 M+H+
7 L-Tyr C34 H33 N5 O3..(559.6) 560.6 M+H+
    8  L-Ser C28 H29 N5 O3..(483.6) 484.6 M+H+
    9  L-Lys C31 H36 N6 O2..(524.7) 525.7 M+H+
    10  L-Arg(BOC)2 C41 H52 N8 O6..(752.9) 753.9 M+H+
    11  L-鸟氨酸(BOC) C35 H42 N6 O4..(610.7) 611.7 M+H+
    12 2，4-二氨基丁酸(BOC) C34 H40 N6 O4..(596.7) 597.7 M+H+
按照类似于实施例1h和2c的方法由实施例1e和1f开始获得表3的实施例化合物。
表3：
 实施例 氨基酸基团A1 氨基酸基团A2 实验式(分子量) MS(FAB)
    13(极性) Gly  Gly C29 H30 N6 O3(510.6) 511.6 M+H+
    14(非极性) L-Lys(BOC)  L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7(853.1) 854.1 M+H+
    15(极性) L-Lys(BOC)  L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7(853.1) 854.1 M+H+
    16(非极性) L-Lys(BOC)  L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6(760.0) 761.0 M+H+
    17(极性) L-Lys(BOC)  L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6(760.0) 761.0 M+H+
    18(非极性) L-Lys(BOC)  L-Arg C42 H56 N10 O5(781.0) 782.0 M+H+
    19(极性) L-Lys(BOC)  L-Arg C42 H56 N10 O5(781.0) 782.0 M+H+
    20 L-Phe  L-Ser(BOC) C41 H46 N6 O(686.8) 687.8 M+H+
    21 L-Phe  L-Phe C43 H42 N6 O3(690.8) 691.8 M+H+
    22 L-Phe  L-Lys(BOC) C45 H53 N7 O5(772.0) 773.0 M+H+
表4：
Figure C9981163600321
Figure C9981163600341
Figure C9981163600351
Figure C9981163600361
Figure C9981163600371
Figure C9981163600391
Figure C9981163600401
Figure C9981163600461
Figure C9981163600471
Figure C9981163600481
Figure C9981163600491
Figure C9981163600501
Figure C9981163600511
Figure C9981163600521
Figure C9981163600531
Figure C9981163600541
实施例95
将1.6g的式VI或VIII的胺与0.98g的12-硝基十二烷酸溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入1.6g的四氟硼酸O-((-乙氧羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N，’，N’-四甲基脲鎓( TOTU)、0.6g的(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯和1.6ml的N-乙基吗啉，室温下将混合物搅拌约2小时。当反应结束时(TLC)，在搅拌下用500ml的水和200ml的二氯甲烷提取该反应混合物，分离有机相，干燥并且真空浓缩。柱层析(CC；SiO2，乙酸乙酯/正庚烷＝2∶1)后，得到酰胺，为粘稠油状物。
实验式：C37H45N5O4(623.4)      MS(FAB)624.4      M+H+
实施例96
将2.2g酰胺溶于200ml乙醇中，在加入催化量的阮内镍(RaneyNi)(水混悬液)后，在鸭形振摇容器中于常压和室温下进行氢化。用澄清膜抽滤混合物并且浓缩，在CC(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氨＝90∶10∶1)后得到实施例95。实验式：C37H47N5O2(593.8)MS(FAB)595 M+H+
实施例97
Figure C9981163600561
将1.2g的实施例96、390mg的China酸和330mg的N-羟基-苯并三唑溶于100ml的四氢呋喃中，加入500mg的二环己基碳二亚胺。室温下将该混合物搅拌17小时，过滤并且浓缩。残余物加入约500ml的乙酸乙酯中，依次用NaHCO3溶液、2N柠檬酸、NaHCO3溶液和水通过振摇进行提取，干燥并且浓缩。柱过滤(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)后，得到实施例3，熔点95℃。
实验式：C44H47N5O7(768)     MS(FAB)768.4    M+H+
实施例98
Figure C9981163600571
将593mg的实施例96和265mg的上述羧酸溶于20ml DMF中。加入600mg的TOTU、300mg的羟基-亚氨基-氰基乙酸乙酯和1ml的N-乙基吗啉，室温下将混合物搅拌约2小时。当反应结束时(TLC)，加入乙酸乙酯并且用水和NaHCO3溶液将混合物各洗涤2次，浓缩有机相并且通过CC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)纯化残余物。得到实施例4的酰胺，熔点为105℃。
实验式：C52H56N8O3(840.5)     MS(FAB)842   M+H+
按照类似于实施例4的方法由实施例2的胺和相应羧酸制备出下列物质。
Figure C9981163600581
表5：
Figure C9981163600582
Figure C9981163600591
Figure C9981163600601
Figure C9981163600611
表6：
实施例     R1   氨基酸基团A1   实验式(分子量) MS
    133I  3，5-二甲基-异噁唑-4-基 D-Lys(Boc) C35H45N7O5(643.8) 644.4(FAB)，M+H+
    134I  2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) C35H45N7O4S(659.9) 660.4(ESI)，M+H+
    135  2，5-二甲基-噁唑-4-基 D-Lys(Boc) C35H45N7O5(643.8) 644.4(FAB)，M+H+
表7：
实施例     R1   氨基酸基团A1   氨基酸基团A2   实验式(分子量) MS
143(高度非极性)   3，5-二甲基-异噁唑-4-基 L-脯氨酸 L-苯基丙氨酸 C38H41N7O4(659.8) 660.3(ESI)，M+H+
144(高度非极性)   3，5-二甲基-异噁唑-4-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O8(872.1) 772.4(FAB)，M+H+
145(高度非极性)   2，5-二甲基-噁唑-4-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O8(872.1) 772.5(FAB)，M+H+
146(高度非极性)   5-甲基-异噁唑-3-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C45H63N9O8(858.1) 858.5(FAB)，M+H+
147(高度非极性)   2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O7S(888.2) 888.6(ESI)M+H+
148非极性   2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O7S(888.2) 888.4(FAB)M+H+
149(中等极性)   2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O7S(888.2) 888.6(ESI)M+H+
150S983499(极性)   2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C46H65N9O7S(888.2) 888.4(FAB)M+H+
 151(高度非极性) 2，4-二甲基-噻唑-5-基 D-Lys(Boc) L-苯基丙氨酸 C44H54N8O5S(807.0) 807.5(ESI)M+H+
 32(高度非极性) 2，4-二甲基-噻唑-5-基 L-脯氨酸 L-苯基丙氨酸 C38H41N7O3S(675.9) 676.4(FAB)M+H+

Claims (4)

1.式I的化合物：
Figure C998116360002C1
其中：
Z是-NH-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；
   -(C＝O)-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；
   -(C＝O)-苯基-(C＝O)-；
A1，A2，A3，A4彼此独立地是氨基酸基团、被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
E是 -SO2-R4，-CO-R4；
R1是苯基、噻唑基、噁唑基，所述的环可以被-(C1-C6)-烷基至多取代3次；
R2是H、OH、CH2OH、OMe；
R3是H、F、甲基、OMe；
R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亚烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亚烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亚烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亚烷基)-O-R5、-(C1-C4-亚烷基)-NH-R5；
R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C7)-环烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氢吡喃基、邻苯二甲酰亚胺基、噻唑基，所述的环可以被下列基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；
R6是     H、-(C1-C6)烷基；
l，m，n是0；
o是      1；
p是      0或1；
q是      0或1；
和它们的可药用盐。
2.含有根据权利要求1的化合物的药物。
3.根据权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗脂代谢紊乱的药物中的应用。
4.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用。
CNB99811636XA 1998-10-02 1999-09-18 取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用 Expired - Fee Related CN1173951C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845406.6 1998-10-02
DE19845406A DE19845406C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1391558A CN1391558A (zh) 2003-01-15
CN1173951C true CN1173951C (zh) 2004-11-03

Family

ID=7883187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB99811636XA Expired - Fee Related CN1173951C (zh) 1998-10-02 1999-09-18 取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6596728B1 (zh)
EP (1) EP1117642B1 (zh)
JP (1) JP4544746B2 (zh)
KR (1) KR100609255B1 (zh)
CN (1) CN1173951C (zh)
AR (1) AR021845A1 (zh)
AT (1) ATE267809T1 (zh)
AU (1) AU757689B2 (zh)
BR (1) BR9915027B1 (zh)
CA (1) CA2345985C (zh)
CZ (1) CZ299569B6 (zh)
DE (2) DE19845406C2 (zh)
DK (1) DK1117642T3 (zh)
ES (1) ES2219066T3 (zh)
HK (1) HK1051533A1 (zh)
HU (1) HU226688B1 (zh)
ID (1) ID29249A (zh)
PL (1) PL205034B1 (zh)
PT (1) PT1117642E (zh)
RU (1) RU2224748C2 (zh)
TR (1) TR200100896T2 (zh)
WO (1) WO2000020393A1 (zh)
ZA (1) ZA200102587B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ526594A (en) 2000-12-21 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
KR20040027963A (ko) * 2001-08-22 2004-04-01 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 아릴 치환된 프로판올아민 유도체와 다른 활성 성분과의배합 제제 및 이의 용도
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2004283751B2 (en) * 2003-10-24 2011-05-19 Exelixis, Inc. p70S6 kinase modulators and method of use
EP2995317A1 (en) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
SG10201909122QA (en) 2011-10-28 2019-11-28 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EA038594B1 (ru) 2011-10-28 2021-09-21 Шайр Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения гиперхолемии и холестатического заболевания печени
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JP6361168B2 (ja) * 2013-06-17 2018-07-25 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、液晶表示素子の製造方法、重合体及び化合物
MX2021009625A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para incrementar el crecimiento en sujetos pediátricos que tienen enfermedad de hígado colestásico.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0869121B1 (de) 1997-04-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AR021845A1 (es) 2002-08-07
HU226688B1 (hu) 2009-06-29
ES2219066T3 (es) 2004-11-16
EP1117642B1 (de) 2004-05-26
KR100609255B1 (ko) 2006-08-04
CA2345985C (en) 2010-06-29
US6596728B1 (en) 2003-07-22
TR200100896T2 (tr) 2001-09-21
ID29249A (id) 2001-08-16
KR20010075496A (ko) 2001-08-09
ZA200102587B (en) 2001-11-05
DK1117642T3 (da) 2004-08-09
DE19845406C2 (de) 2001-10-18
ATE267809T1 (de) 2004-06-15
CN1391558A (zh) 2003-01-15
PL205034B1 (pl) 2010-03-31
CA2345985A1 (en) 2000-04-13
HK1051533A1 (en) 2003-08-08
WO2000020393A1 (de) 2000-04-13
CZ20011152A3 (cs) 2001-07-11
AU757689B2 (en) 2003-03-06
CZ299569B6 (cs) 2008-09-03
PT1117642E (pt) 2004-09-30
PL347096A1 (en) 2002-03-25
AU6192699A (en) 2000-04-26
BR9915027A (pt) 2001-07-17
DE59909606D1 (de) 2004-07-01
RU2224748C2 (ru) 2004-02-27
HUP0103533A3 (en) 2003-01-28
EP1117642A1 (de) 2001-07-25
JP2002526530A (ja) 2002-08-20
DE19845406A1 (de) 2000-04-13
JP4544746B2 (ja) 2010-09-15
HUP0103533A2 (hu) 2002-02-28
BR9915027B1 (pt) 2010-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1023700C (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1189166C (zh) Fc受体调节剂及其应用
CN1173951C (zh) 取代1,3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其应用
CN1309711C (zh) 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1771050A (zh) 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
CN1692109A (zh) 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染
CN1040985C (zh) 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法
CN1174504A (zh) 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因
CN1407972A (zh) 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物
CN1344160A (zh) 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
CN1138335A (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1500781A (zh) 白介素-1β转化酶的抑制剂
CN1198818C (zh) 具有释放生长激素特性的化合物
CN1791599A (zh) 丙型肝炎抑制剂化合物
CN1446201A (zh) 用作丙型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
CN1284944A (zh) 整联蛋白受体拮抗剂
CN1426409A (zh) 二肽基肽酶iv抑制剂
CN1206422A (zh) 生长激素促分泌素
CN1210267C (zh) 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物
CN1046727C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂
CN1040211C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1038103A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法
CN1047084A (zh) 具有酶抑制作用的二肽衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1051533

Country of ref document: HK

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SANOFI- AVENTIS GERMAN CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: AVENTIS PHARMACY (GERMANY)INTERNATIONAL CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Frankfurt, Germany

Patentee after: Hoechst Marion Roussel de GmbH

Address before: Frankfurt, Germany

Patentee before: Awentis Medicines Deutschland GmbH

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041103

Termination date: 20150918

EXPY Termination of patent right or utility model