CZ20011152A3 - Substituované 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propanolové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Substituované 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propanolové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011152A3
CZ20011152A3 CZ20011152A CZ20011152A CZ20011152A3 CZ 20011152 A3 CZ20011152 A3 CZ 20011152A3 CZ 20011152 A CZ20011152 A CZ 20011152A CZ 20011152 A CZ20011152 A CZ 20011152A CZ 20011152 A3 CZ20011152 A3 CZ 20011152A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
conh
phenyl
alkylene
Prior art date
Application number
CZ20011152A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299569B6 (cs
Inventor
Reinhard Kirsch
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Werner Kramer
Eugen Falk
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20011152A3 publication Critical patent/CZ20011152A3/cs
Publication of CZ299569B6 publication Critical patent/CZ299569B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 1,3-diaryl-2-pyridin-2ylamino)propanolových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky účinných lipidů, látek pro mezi které
Jsou již popsané četné skupiny léčení adiposity a poruch metabolismu patří:
polymerní adsorbční činidla, cholesterylamin, benzothiazepiny (WO 93/16055), dimery a konjugáty kyseliny žlučové 4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP 0 557 879).
jako například
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-pyridin-2-ylamino)propanolových derivátů obecného vzorce I « ·
ve kterém
Z znamená
-NH- (Cx-C16-alkyl) - (C=0) -,
- (C=0) - (Cx-C16-alkyl) - (C=0)
- (C=0)-fenyl-(C=0)-,
3 4
A , A , A , A znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
E znamená -SO2-R4, -CO-R4,
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
CN, OCF3, - (C.j.-Cg)-alkyl, 0-(0χ-06)-alkyl, S-(0χ-06)-alkyl,
S0-(C1-C6) -alkyl, S02-(0χ-06)-alkyl, (0χ-06) -alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, C00-(0χ-06)-alkyl, COO-(C3-C6)cykloalkyl, CONH2, CONH-(0χ-06)-alkyl, CON[ (0χ-06)alkyl] 2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(0χ-06)alkyl, NH-CO-fenyl,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
R3 H, F, methyl, OMe,
R4 znamená - (C5-Clg)-alkyl, - (CO-C1S)-alkylen-R5, -(0=0)(Co-C16) -alkylen-R5, - (C=0) - (CQ-C16) -alkylen-NH-R5, •
- (0χ-0θ) -alkenylen-R5, - (Cx-C8)-alkinyl, -(Cx-C4)-alkylen)-S (O) 0_2-R5, - (CX~C4) -alkylen-O-R5, - (Cx-C4)-alkylenNH-R5,
R5 -COO-R6, -(C=O)-R5, - (Cx-C6) -alkylen-R7, - (Cx-C6)-alkenylen-R7, - (CX~C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, - (Cx-C6)-alkyl, 0-(Cx-C6)-alkyl, S-(Cx-C6)-alkyl, S0-(Cx-C6)-alkyl, S02~ (Cx-C6)-alkyl, (Cx-C6) -alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cx-Ce) -alkyl, COO-(C3-Cg) cykloalkyl, CONH2, CONH-(Cx-C6)-alkyl, CON[ (Cx-C6) alkyl] 2, CONH-(C3-Cg)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO- (0χ-06) alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl, g
R znamená H, - (Cx-C6) -alkyl,
R. znamená H, - (CX~C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
CN, OCF3, - (Cx-C6)-alkyl, 0-(Cx-C5)-alkyl, S-(Cx-C6)-alkyl, S0-(Cx-C6) -alkyl, S02~ (0χ-06)-alkyl, (0χ-06)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, COOH, COO-(0χ-05)-alkyl, C00-(C3-C6)cykloalkyl, C0NH2, CONH-(Cx-Cs)-alkyl, CON[ (Cx-Cg)alkyl] 2, CONH-(C3-Ce)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(0χ-06) alkyl, NH-CO-fenyl, l,q,m,n,o,p znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, přičemž součet 1+q+m+n+o+p je větší nebo rovný 1, jejich framaceuticky přijatelných solí a jejich fyziologicky funkčních derivátů.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
Z znamená
-NH-(C1-C16-alkyl) - (C=0)-,
- (C=0) - (C1-Clg-alkyl) - (C=0) -,
-(C=0)-fenyl-(C=0)-,
A1,A2,A3,A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát sub« stituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
E znamená -SO,-R4, -CO-R4, r
i
R znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
CN, OCF3, - (C1-C6)-alkyl, 0-(0χ-06)-alkyl, S-(Cx-C6)-alkyl, SO—(Cx—Cg)—alkyl, S02~ (Cx~Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, C00-(Cx~Cg)-alkyl, COO-(C3-Cg)cykloalkyl, CONH2, CONH-(C1-Cg)-alkyl, CON[ (C1-Cg) alkyl] 2, CONH- (C3-Cg) -cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Cx-Cg) alkyl, NH-CO-fenyl,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
R3 H, F, methyl, OMe,
R4 znamená - (C5~Clg)-alkyl, - (C0-Clg) -alkylen-R5, -(C=0)(CO-C1S) -alkylen-R5, - (C=0) - (C0-Cxg) -alkylen-NH-R5, . : - (C1-Cg)-alkenylen-R;, - (0χ-0θ)-alkinyl, - (0χ-04) -alkylen) -S (0) 0_2-R5, - (Cx-C4) -alkylen-O-R5, - (C^C^-alkylenNH-R5,
R5 -COO-R6, ~(C=0)-R6, - (Οχ-Ο5)-alkylen-R7, - (Cx-Cg)-alkeny7 len-R , - (0χ-07)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát sub• · < » ·· ···· ·· ···· ·· · < · · stituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
CN, OCF3, - (C^Cg)-alkyl, 0-(0χ-06)-alkyl, S-(Cx-C6)-alkyl, S0-(C1-C6)-alkyl, S02-(Cx-C6)-alkyl, (Cx-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cx-Cg)-alkyl, COO-(C3-C6)cykloalkyl, CONH2, CONH-(Οχ-Ο6)-alkyl, CON[ (Οχ-Ο6)alkyl] 2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Οχ-Ο6) alkyl, NH-CO-fenyl apyridyl,
R znamená Η, - (Οχ-Ο6)-alkyl,
R7 znamená H, - (Cx-C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
CN, OCF3, - (C^Cg)-alkyl, 0-(0χ-06)-alkyl, S-(0χ-06)-alkyl, S0-(Cx-C6)-alkyl, S02-(Cx-C6)-alkyl, (Cx-Cg)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cx-C6)-alkyl, COO-(C3~C6) cykloalkyl, C0NH2, CONH-(Cx-C6)-alkyl, C0N[ (Οχ-Ο6)alkyl] 2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Cx-C5) alkyl, NH-CO-fenyl, znamená O nebo1, m, n znamenajíO, o znamená1, p znamená O nebo1, q znamená O nebo1, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
Z znamená
-NH- (Cx-C16-alkyl) - (C=0) -, • · • · · · • ·
- (C=0) - (q-C^-alkyl) - (C=0)
-(C=0)-fenyl-(C=0)-,
A1, A2, A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
E znamená -SO2~R4, -CO-R4,
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, přičemž tyto krihové skupiny moho být až třikrát substituované -(C^^-Cg)alkylem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
R3 znamená H, F, methyl, OMe,
R4 znamená - (C5~C16)-alkyl, - (C0-Clg)-alkylen-R5, -(C=0)(CQ-Clg-alkylen-R5, - (C=0) - (C0-C16) -alkylen-NH-R5,
- (0χ-08)-alkenylen-R5, - (0χ-0θ)-alkinyl, - (C1-C4) -alkylen-NH-R5,
R5 znamená -COO-R6, -(C=O)-RS, - (C1~C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z 'množiny zahenující F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,
- (C1-Cg)-alkyl, O-(C1-C6)-alkyl, COOH, COO-(C1-Cg)-alkyl, CONH2, CONH-(C1-Cg)-alkyl, CON[ (C^Cg) -alkyl] 2, CONH(C3-Cg)-cykloalkyl, NH2, NH-CO-(C1-C6)-alkyl, NH-COfenyl, pyridyl,
R6 znamená H, (C1~Cg)-alkyl, l,m,n znamenají 0, o znamená1, p znamená 0 nebo1, q znamená 0 nebo1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · · · · « · · ··« ·· · · * • · ··· « ··· ·
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce.
• · s · · · · · · · « · · · ·
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomerní formy, t.zn. formy D nebo L másledujících sloučenin
alanin glycin prolin
cystein histidin glutamin
kyselina asparagová isoleucin arginin
kyselina glutamová lysin serin
fenylalanin leucin threonin
tryptofan methionin valin
tyrosin asparagin
kyselina 2-aminoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminoisomáselná kyselina 3-aminomáselná kyselina 2-aminomáselná kyselina 4-aminomáselná kyselina 2-aminopimelová kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina piperidinová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová kyselina 2-aminoheptanová
2- (2-thienyl)glycin penicilamin N-ethylasparagin hydroxylysin allo-hydroxylysin
3- hydroxyprolin
4- hydroxyprolin isodesmosin allo-isoleucin
N-ethylglycin
3-(2-thienyl)alanin
N-methylglycin
N-methylisoleucin
6-N-methyllysin
N-methylvalin norvalin norleucin ornithin kyselina 11-aminoundekanová.
Psaní kyselin ve formě zkratek je v souladu s obecně přijatýým způsobem zkratkového záznamu aminokyselin (viz
Schróder, Lubke, The Peptides, sv.l, New York
1965,str.XXII-XXIII; Houben Weyl, Methoden der Organischen • · · · ·· · * · · « · • · · · · · · Μ · «
Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974). Aminokyselina pGlu znamená pyroglutamyl, Nal znamená 3-(2-naftyl)alanin, Azagly-NH2 znamená sloučeninu obecného vzorce NH2-NH-CONH2 a D-Asp znamená formu D kyseliny asparagové. Peptidy jsou podle jejich chemické povahy amidy kyselin a rozkládají se při hydrolýze na aminokyseliny.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že probíhá podle následujících reakčních schémat (reakční schémata 1 až 6) .
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ze sloučenin obecného vzorce VI nebo VII za použití obecně známých metod chemie peptidů buď postupně reakcí na volné amino-skupině nebo kopulací segmentů (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/1,2). Peptidové kopulace mohou být provedeny například za použití produktu TOTU (vi literatura: G.Breipohl, W.Konig EP 0460446; W.Konig,
G.Breipohl, P.Pokorný, M.Birkner, nakl.Giralt a D.Andreu, Peptides 1990, Escom, Leiden, 1991, 143-145) metodou směsného anhydridu, přes aktivní ester nebo karbodiimidovou metodou, zejména za přidání látek urychlujících reakci a látek zabraňujících racemizaci, jakými jsou například 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysukcinimid,
3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin, N-hydroxy-
5-norbornen-2,3-dikarboximid, dále za použití aktivních derivátů 1-hydroxybenzotriazolu nebo anhydridů kyseliny fosforečné, kyseliny fosfonové a kyseliny fosfinové, při reakční teplotě mezi -10 a teplotou varu rozpouštědla, výhodně mezi -5 a 40 °C.
Vhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin nebo dimethylsulfoxid. Pokud to umožňuje rozpustnost reakčních složek, mohou být použita také rozpouštědla, jakými jsou • * ·· ·· · *·· « » • · 4 · · » · « 4» · například methylenchlorid, chloroform nebo tetrahydrofuran nebo směsi těchto rozpouštědel. Uvedené metody jsou popsané například v Meinhofer-Gross: The Peptides, Academie
Press, sv.I (1979).
V případě, že je to za účelem vedlejších reakcí nebopro syntézu specifických peptidů žádoucí, mohou být funkční skupiny v bočním řetězci aminokyseliny dodatečně chráněny vhodnými ochrannými skupinami (viz například: T.W.Greene, Pritective Groups in Organic Synthesis), přičemž lze především použít Arg(BOC)2, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser (But), Thr(Bzl), Thr (But)·, Trp (Mts) , Trp (CHO) , Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) nebo Tyr(But).
Jakožto ochranné skupiny aminokyselin lze zejména uvést benzyloxykarbonylový zbytek (Z), který je odštěpitelný katalytickou hydrogenací, 2-(3,5-dimethyloxyfenyl)propyl(2)-oxykarbonylový zbytek (Ddz) nebo tritylový zbytek (Trt), který je odštěpitelný působení slabých kyselin, a 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek (Fmoc), který je odštěpitelný působením sekundárních aminů. Skupina SH cysteinu může být blokována celou řadou ochranných skupin. Výhodné jsou v tomto případě tritylový zbytek (Trt) a Sterc .butylový zbytek (StBu) Uvedený tritylový zbytek může být také odštěpen oxidací jodem za tvorby cystinových sloučen nebo redukujícím kyselým štěpením za vzniku cysteinových sloučenin (Liebigs Ann. Chem., 1979, 227-247).
S-terc-butylový zbytek lze nejlépe redukčně odštěpit působením tributylfosfinu (Aust.J.Chem.19 (1966)
2355-2360) . Funkce OH a COOH v bočních řetězcích se nejlépe chrání terč.butylovým zbytkem (tBu), který je odštěpitelný v kyselém prostředí (viz také: Meienhofer-Gross: The · ·· 0« 0 · · · «· • 0 0 · · · · 0 4 0 >» · · · · 0 00 Μ · * 0 · ·
Peptides, sv.3) .
Sloučeniny obecného vzorce
VI, popřípadě VII se připraví následujícím způsobem:
Reakční schéma 1
lil.
racemátu
Redukce
V. Racemát 1
+ Enantíomer
Sloučeniny typu IV se získají tak, že se o-, m- nebo p-substituované iminy typu II uvedou do reakce s ketonem
III. Tato reakce může být například provedena smíšením obou sloučenin bež rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je například ethanol, ‘tetrahydrofuran, toluen, diglym nebo tetradekan a následným zahřátím na teplotu 20 až 150 °C.
Keto-sloučeniny typu IV se redukují na hydroxy-sloučeny typu V ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za použití borohydridu sodného (NaBH4) nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě mezi -30 a 40 °C. Při této reakci se většinou jako hlavní produkty získají dvě izomerní směsi (racemáťy) . Tyto racemáty moho být vzájemně odděleny frakční krystalizací nebo chromatografií na silikagelu. Nitro-skupina ve sloučeninách typu V může být redukována známými způsoby, například katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, tvořeného palladiem nebo palladiem na uhlí, a vodíku v methanolu.
Takto získané racemické sloučeniny typu VI mohou být dále děleny na jejich enantiomery. Štěpení racemátů VI na enantiomery typu VII může být provedeno chromatografií na sloupci chirálního materiálu nebo způsobem popsaným v literatuře a spočívajícím v použití opticky aktivních pomocných látek (viz J.Org.Chem. 44,1979,4891).
Příprava sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ze sloučenin typu VI nebo VII.
• · · ♦ ·«·· · · · 4 4 · 4 4 · • « · 4 « ··· · • · 4 « 4 · 4 · ···
Způsob A
Reakční schéma 2
FmocNH-Alkyl-COOH
Deprotekce
VI,VII nebo VIII ___>_
R1
o r-
x ·· · 0 · φ φφφφ φ · φφφ · · t 0 0 0 •··0 se se «β
Sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se uvedou v reakci s deriváty aminoalkankarboxylových kyselin. Pracuje se za podmínek obvyklých pro peptidové kopulační reakce. Aminoalkankarboxylové kyseliny, například glycin, beta-alanin nebo kyselina omega-aminoundekanová kyselina jsou chráněny skupinami Fmoc; mohou být například také’ použity odpovídající notro- -nebo azidokarboxylové kyseliny. Po odštěpení ochranné skupiny ve druhém stupni nebo po redukci azido- nebo nitro-skupiny se získají sloučeniny obecného vzorce VIII. Sloučeniny obecného 'vzorce VI, VII nebo VIII mohou být uvedeny v reakci s aminokyselinami s aminokyselinami chráněnými ochrannou, například ochrannou skupinou Fmoc, za podmínek peptodové kopulační reakce. Boční řetězce moho být nechráněné nebo chráněné vhodnými ortogonálními ochrannými skupinami. Po provedení kopulační reakce se ochranná skupina aminové funkce odštěpí, což se v případě použití ochranné skupiny Fmoc provede například reakčních ochranné obecného piperidinem v dimethylformamidu. Takto získané mohou být v jedné až třech dalších kopulace aminokyseliny/odštěpení amino-funkce převedeny na sloučeniny Ochranné skupiny bočních řetězců až čtyř aminokyselin A'
A mohou být bud’ odštěpeny jednotlivě po sloučeniny sekvencích skupiny vzorce X.
i az každé reakční sekvenci nebo mohou být odštěpeny společně po proběhnutí všech kopulačních reakcí anebo mohou všechny tyto, ochranné skupiny nebo alespoň některé z nich ve sloučeninách X podle vynálezu zůstat a tvořit tak trvalou součást jejich molekuly.
Způsob B • · ·« · · · · 4 · 4 4
4 4 4 44 4 444
4444 44 44 44 44 444
Reakční schéma 3
VI,VII,VIII nebo. IX ---->
O
Volné amino-funkce sloučenin obecných vzorců VI, VII, VIII, IX nebo X se uvedou v reakci s karboxylovými kyselinami rovněž za podmínek obvyklých pro tvorbu amidů. Funkční skupiny výchozích sloučenin, které by mohly vést k vedlejším reakcím, musí být chráněny ochrannými skupinami, které mohou být po reakci s karboxylovou kyselinou případně odštěpeny. Takto se získají sloučeniny podle vynálezu typu XI.
Způsob C
Reakční schéma 4
VI,VII,VIII nebo IX
XI • · · ♦ · · ♦ · · · ·· · ··«· · · · · * Λ · • · · ··· · · « • · · · · · ··· · · • ·· · · « · · · · • · · · ·· · · · · ·· · · I
Analogicky jako při způsobu B se sulfonamidové deriváty XII získají ze sloučenin vzorců VI až IX. Za tímto účelem se amino-funkce výchozích sloučenin uvedou v reakci například s chloridy sulfčnových kyselin v přítomnosti pomocné báze a ve vhodném rozpozštědle.
Způsob 0
Reakční schéma 5
XVI
• · · · · · • · · · • · · · • · · · · • · ·
Sloučeniny typu XIII mohou monoalkylesterů dikarboxylových typu VI alkylový podmínek zmýdelní kyseliny, XIV.
nebo VII, přičemž nebo fenylový zbytek, obvyklých pro alkylesterová přičemž se
Sloučeniny XIV typu VI nebo VII kyselin, například přítomnosti báze, kyseliny sloučenin aminokyseliny, které ochrannou skupinu XV. Z těchto získány reakcí se sloučeninami požadavků znamená se provádí za kopulaci. Potom se na funkci karboxylové’ sloučeniny obecného vzorce aminů dikarboxylových kyseliny jantarové, v se funkce karboxylové reakci být kyselin
X podle
Tato reakce peptidovou funkce získáj i mohou být také získány přímo z reakcí s anhydridy s anhydridem
V případě, XIV uvede mohou v , získají se mohou být zase že s alkylestery řetězci nésti obecného vzorce v
postranním sloučeniny zmýdelněním alkylesterové funkce připraveny sloučeniny obecného vzorce XVI. Způsoby A až D mohou být také účeleně modifikovány tak, aby mohly být sloučeniny podle vynálezu připraveny reakcemi v pevné fázi. To je ilustrováno na všeobecném příkladu v rámci způsobu E.
Způsob E • · · · · · • « • ·
Reakční schéma 6
Zmýdelnění Kopulační reakce (Odštěpení pevné Deprotekční kroky fáze)
Sloučenina obecného vzorce V se kopuluje na modifikované polystyrénové pryskyřici. Takto se karboxylová skupina produktu Carboxy-Tengatel (firmy Rapp, Tubingen) uvede v reakci s funkci OH sloučeniny VI za podmínek esterifikační reakce (např. DCC, DMPA). Nitro-skupina takto získané sloučeniny XVII se převede vhodným způsobem, například redukcí za použití SnCl2, na amino-skupinu. Na derivátu XVIII vázaném na pevnou fázi se způsobem, který je analogicky s již popsanými postupy peptidové kopulace, vytvoří boční řetězec (E) (A4) p-(A3) Q-(A2) n-(A1) m~ (Z) e požadované délky. V posledním kroku se' sloučeniny obecného vzorce I zmýdelněním esterové skupiny odštěpí za bazických podmínek od uvedené pevné fáze.
Zbytky uvedené při popsaných způsobech jako ochranné skupiny postranních řetězců aminokyselin mohou ve sloučeninách podle vynálezu zůstat nebo mohou být také odštěpeny známými způsoby (viz T.W.Green Protective Groups in Organic Synthesis).
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na jejich fyziologicky funkční derivát.
Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem k tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, benzoová, kyselina kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina j ablečná, kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, kyselina kyselina j antarová, vinná a kyselina kyselina trifluoroctová.
Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky • · ·♦ ·· · · · · ·· • · · · ·· · · · · přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patřírovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích , například při aplikacích in-vitro.
Zde použitý výraz fysiologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který je schopen při podání savci, například člověkovi, vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-vivo na sloučeniny podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou být samotné farmakologicky účinné nebo jsou farmakologicky neúčinné.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do -rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu.
Dále použité odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce I, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které • · φ · φ e e φφφ • · · ·· φ ·· je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specické sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,3 do 100 mg (typicky od 3 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například' 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, přičemž tato dávka může být vhodně podána jako infuze 10 až 100 ng za minutu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou například obsahovat 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg účinné sloučeniny v jednom mililitru infuzního roztoku. Jednotlivé dávkové formy mohou například obsahovat 1 mg až 10 g účinné sloučeniny.
Takto mohou ampule pro injekce obsahovat například 1 mg až 100 mg účinné sloučeniny, zatímco formulace jednotkových dávek pro perorální podání, jakými jsou například tablety nebo kapsle, mohou například obsahovat 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, účinné sloučeniny. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost benzothiazepinového iontu odvozeného od uvedené soli.
Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu -jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální, rektální, topické, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, i.ntramuskulární, intradermální nebo intravenózní) podání, i když ten nejvhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odolné vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze .ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji. Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do • · · 4 4 4 · · 4 4
4 4 4 4 4 4 vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s' jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, maziven, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které mají výhodně v krvi zamýšleného příjemce isotonický charakter. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, i když může být použito i subkutánní podání, intramuskulární podání nebo intradermální podání ve formě injekce. Tyto přípravky mohou být výhodně připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s vodou a takto získaný roztok se sterilizuje a isotonizuje vzhledem ke krvi příjemce. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují 0,1 až 5 % hmotn. účinné sloučeniny.
• · ·· · · · · · · 99 • · · · ·· « · · * ··· ·· · · · ·· ··· · ·»» · ······ · · ·· ·· ·
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky obsahujícími jednotkovou dávku. Tyto čípky mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním nebo několika obvyklými pevnými nosiči, například s kakaovým máslem a získaná směs se potom formuje do požadovaného tvaru.
Vhodnými farmaceutickými kompozicemi pro topické podání na pokožku jsou například mast’, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče mohou být použity vaselína, lanolin, polyethylenglykol, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná sloučenina se v těchto kompozicích nachází v koncentraci od 0,1 do 15 hmotn.%, například v koncentraci od 0,5 do 2 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice.
Rovněž je možné transdermální podání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podání mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pokožkou pacienta. Takové náplasti vhodně obsahují účinnou látku rozpuštěnou v případně pufrovaném vodném nebo/a -dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí asi 1 až 35 %, výhodně asi 3 až 15 %. Jednu ze zvláštních možností topického podání účinné látky představuje elektrotransport nebo iontoforéza účinné látky, který je například popsán v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6):316(1986).
Předmětem vynálezu jsou dále jak izomerní směsi obecného vzorce I, tak i čisté enantiomery obecného vzorce I .
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty představují ideální léčivo pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotických stavů.
*·
Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [ 3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků
Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mgz-srážeci metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na+ závislý . transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě -80 cC. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla zmražená střeva rozmražena na vodní lázni s teplorou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendována v 60 ml ledově chladného ·· v···
Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg) , 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou mebrán řásněné vystylky. Po 15 minutovém opdstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn a supernatant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supernatant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použití Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 1M roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě .0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supernatant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4):300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27. Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní • · · · • · • · · · ·· 9 ··· studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě
-196 °C v kapalném dusíku.
······ · · ·« ·· ·
2. Inhibice Na+-závislé absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanovena pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 μθί[ 3H(G) ] -taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. Inkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0, Millipore, Eschborn, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1) . Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
• · • ·
Za účelem měřeni radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioaktivita roztoku byla změřena kapalinovým scintilačním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra ' Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republikaNěmecko.’ Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly byly stanoveny v Na-T-P a v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P představuje Na+-závislý transportní podíl. Jako IC50 byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na+-závislý transportní podíl o 50 % , vztaženo na kontrolní stanovení.
Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty inhibice absorpce L 3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot IC50Na referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) (IC50NaTCDC) a z příslušné testované látky (IC50Nalátka) .
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu č. IC^-TCDC [pmol]
IC50Na- látka [μπτοΙ]
2c 1.06
3 0.88
6 0.77
7 0.87
14 0.21
15 0.94
16 0.16
17 1.26
I 18 I 0.69
19 1.05
20 0.30
21 0.17
22 0.82
31 1.13
33 0.52
34 0.81
35 0.36
36 0.36
38 0.38
41 0.61
44 1.05
45 1.03
47 1.00
49 0.86
50 0.67 i
52 1.11
53 0.46
56 1.15
57 0.79
i 60 1 0.62
i 61 I 0.66
62 0.99
64 0.39
65 1 0.84
66 0.93
69 1.00
73 0.92
74 0.70
77 0.22
78 0.27
82 0.79 I
83 0.24 |
87 0.84 !
89 0.90 |
91 0.92 | I
93 1.10
94 0.40 ! I
143 0.26 i I
144 1.16 i I
145 1.19 i I
146 0.87 i
148 0.36
149 0.34
132 0.82 j
117 0.78 ;
• · • · • · · ·
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
a)
K 50 g (0,54 molu) pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá 366 ml 15% n-butyllithia v n-hexanu. Směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a opětovně se ochladí na teplotu -55 °C. Ke směsi se potom pozvolna
N,N-dimethylbenzamidu
PO (0)52 kapkách molu) přidá v
570 g
ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny. Po přidání 550 ml IN kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje ethylacetátem (3x), načež se organické fáze vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Destilací zbytku po odpaření se získá 47,5 g (47 %) produktu.
Teplota varu: 134 až 136 °C/0,028 kPa.
b) « » ·· · · · · · · «· · · · ·· · * · · ·· ···
20,0 g (0,13 molu) σ-nitrobenzaldehydu, 12,5 g (0,13 molu) 2-aminopyridinu a 0,3 g kyseliny p-toluensulfonové se zahřívá ve 150 ml toluenu po dobu 2,5 hodiny nateplotu varu pod zpětným chladičem, vyloučená sraženina Výtěžek: teplota C12H9N3°2 hmotové
18,1 tání :
(227)
c) (60 %) až
Získaný roztok se odsaje a vysuší.
produktu, se ochladí
12, 0 g (61 mmolů) ketonu z příkladu 1 a 15,0 g (66
mmolů) iminu z příkladu lb 'se zahřívá po dobu 45 minut na
parní lázni. Reakční směs se rozpustí v ethanolu za
zahřívání. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 11,8 g (46 %) produktu, C25H20N4°3 (424,2), hmotové spektrum (FAB) 425 M+H+.
·· a · · · ···· · · t* · · · » · · · · ·
4 4 4 4 · · · · ·
4 4 4 4 4 · · · 4 4 · ·
d)
(18,8 mmolu) keto-sloučeniny směsi se k získanému získaná směs hodin. Potom se přidá se zahřívá odpaření a směs z
tetrahydrofuramu roztoku přidá 4,67 se se
100 na příkladu lc) se v objemovém g míchá při teplotě roztok odpaří, ml
8,0 g rozpustí ve 300 ml poměru 10:1, načež borohydridu sodného místnosti po dobu zbytku po chlorovodíkové okamžiku, kdy se rozpustí veškerý pevný se roztok zalkalizuje extrahuje ethylacetátem síranem hořečnatým a ke
2N kyseliny lázni až do parní podíl.
4N roztokem hydroxidu (2x). Organické fáze odpaří.
chromatografuje na silikagelu za soustavy tvořené směsí heptanu a poměru 1:1. Jako produkt se sloučeniny.
. frakce: 3,9 ld/1), C25H22N4°3 (42 6,2) hmotové spektrum
2.frakce: 2,5 g C25H22N4°3 (426,2) hmotové spektrum
e)
Po ochlazení sodného a se vysuší nad
Zbytek po odpaření se použití chromatografické ethylacetatu v získají dvě obj emovém racemické g (48 %) nepolárního racemátu (přiklad (FAB) 427 M+H+;
(31 %) polárního racemátu (příklad ld/2).
(FAB) 427 M+H+.
• · · · • ·
2,5 g (5,86 mrnolu) nepolárního racemátu z příkladu ld/1 se rozpustí ve 300 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá asi 20 mg 10% palladia na uhlí a získaná směs se hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. ' Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:13. Výtěžek: 1,9 g (82 %) produktu, C25H24N4° (396,22), hmotové spektrum (FAB) 397 M+H+.
f)
(+)-Enantiomer (příklad 1F/2)
100 mg racemické sloučeniny z příkladu le se rozdělí na enantiomery pomocí vysoce výkonné kapalinové preparativní chromatografíe. Rozdělení se provede na sloupci produktu • ·
CSP-Chiralpak (společnost Fa.Daicel, Dusseldorf) za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1. Jako první frakce se získá podíl 40 mg (-)-enantiomeru (příklad lf./l) , zatímco jako druhá frakce se získá podíl 40 mg ( + )-enantiomeru (příklad lf/2) .
g)
4,0 g (10,1 mmolu) amino-sloučeniny z příkladu le (nepolární racemát), 4,85 g (10,3 mmolu) N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH, 4,0 g (12,2 mmolu) produktu TOTU a 2,7 ml triethylaminu se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se potom nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetatem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a piperidinu v objemovém poměru 2:1 za účelem odštěpeni skupiny Fmoc a získaný roztok.se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získají 4,0 g (63,5 %) produktu.
C36H44N6°4 (624,3), hmotové spektrum (FAB) 625 M+H+.
• · » » • · · · ···· · · « · « ·
«>··«·· ·· · · · · ·
Z 8,0 g sloučeniny z příkladu lg (12,8 mmolu) a 6,4 g (13,7 mmolu) N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH se způsobem podle příkladu lg získá 4,74 g (43 %) produktu.
C47H64NgO7 (852,5), hmotové spektrum (FAB) 853,5 M+H+.
Příklad 2
a)
2,5 g (6,31 mmolu) amino-sloučeniny z příkladu le (nepolární racemát), 2,2 g (6,52 mmolu) Fmoc-L-prolinu (7,62 mmolu) produktu TOTU a 1,7 ml triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na poloviční objem, načež se zbytku přidá voda a směs se extrahuje ethylacetatem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použil chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 7:3, přičemž se získá 3,85 g (85 %) produktu.
Tento meziprodukt chráněný ochrannou skupinou Fmoc (3,6 g) se rozpustí ve 110 ml směsi piperidinu a dimethylformamidu v objemovém poměru 1:10 a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom v objemovém poměru 9:1.
Výtěžek: 1,8 g (72,5 %), C30H31N5°2 (493,2), hmotové spektrum (FAB) 494 M+H+.
b)
Příklad 2b/l Příklad 2b/2
1,7 g (3,44 mmolu) sloučeniny z příkladu 2, 1,4 g (3,61 mmolu) Fmoc-L-fenylalaninu, 1,9 g (5,80 mmolu) produktu
TOTU a 1,0 ml triethylaminu se míchá ve 150 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti.
Reakčni směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se • · · silikagelu za ethylacetatu dvě frakce:
%)nepolárního • •99 · · chromatografuje na soustavy tvořené směsí poměru 4:1. Získají se
1. frakce: 1,28 g (43 2b/l), C54H50N6°5 (862,4) hmotové spektrum
2. frakce: 0,82
2b/l), C54H50NS°5 (862,4) hmotové spektrum použití chromatografické a n-heptanu v diastereomeru
c) obj emovém (příklad r
(FAB) g (28 r
(FAB)
863,4 M+H+.
diastereomeru (příklad
0,8 g (0,93 mmolu) sloučeniny z příkladu 2b/2 se rozpustí ve 33 ml směsi dimethylformamidu a piperidinu v objemovém poměru 10:1 a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření roztoku se zbytek po odpaření chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom 9:1. Výtěžek: 0,35 g (59 %), C39H40N6°3 (640,3), hmotové spektrum FAB) 641,3 M+H+.
Analogicky jako v příkladech lg a 2 se ze sloučenin z příkladů le a lf získají v příkladech uvedených v tabulce 2 následující sloučeniny.
4f ·
Tabulka 2
Příklad Zbytek aminokyseli- ny A1 • Sumární vzorec (molekulová hmotnost) MS (FAB)
3 Gly C27 H27 N5 02 (453.5) 454.5 M+H’
A L-Tyr(t-But) C38 H41 N-5 03 (615.7) 616.7 M+H’
• · · · • ♦ • · * « 9 ·
Příklad Zbytek aminokyseli- n? A1 Sumární vzorec (molekulová hmotnost) MS (FAB)
5 L-Ser(t-But) C32 H37 N5 03..(539.6) 540.6 M+H’
6 L-Lys(BOC) C36 H44 N6 04..(624.7) 625.7 M+H’
7 L-Tyr 034 H33 N5 03..(559.6) 560.6 M+H’
8 L-Ser C28 H29 N5 03..(483.6) 484.6 M+H’
9 L-Lys C31 H36 N6 02..(524.7) 525.7 M+H’
10 L-Arg(BOC)2 041 H52 N8 06..(752.9) 753.9 M+H’
11 L-Ornithin(BOC) C35 H42 N6 04..(610.7) 611.7 M+H’
12 2,4-Diaminobiittersáure(BOC) C34 H40 N6 04..(596.7) 597.7 M+H’
Analogicky jako v příkladech lh a 2c se ze sloučenin podle příkladů le a lf získají v příkladech uvedených v tabulce 3 následující sloučeniny.
Tabulka 3
Příklad Zbytek aminokyseliny , Zbytek aminokyseliny a2 Sumární vzorec (molekulová hmot) MS (FAB)
13 (polární) Gly Gly C29 H30 N6 03 (510.6) 511.6 M+H’
14 (nepolární L-Lys(BOC) ) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 07 (853.1) 854.1 M+H’
15 polární) L-Lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 07 (853.1) 854.1 M+H’
16 (nepolární L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 06 (760.0) 761.0 M+H’
' 17 L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 06 761.0 M+H’
’ polární) (760.0)
18 'nepolární L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10O5 (781.0) 782.0 M+H’
19 polární) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10 05 (781.0) 782.0 M+H*
20 L-Phe L-Ser(BOC) C41 H46 N6 O (686.8) 687.8 M+H*
21 L-Phe L-Phe C43 H42 N6 03 (690.8) 691.8 M+H*
22 L-Phe L-Lys(BOC) C45 H53 N7 05 (772.0) 773.0 M+H*
• ·
Tabulka
• · • · · · · ·
• · · · ·
·· ·« • 9 · » • » ·
·· ·· ·· ·»ί· ·· • ••0 ♦ · 0 0 0 ·
0 Φ S 0 ΦΦΦ 5
0ΦΦ0 ΦΦ ΦΦ φφ φφ φφφ
Β Β
·· · · · · ·«·· · · ···· · · · · · · ··· ·· · ·· • · ··· · · · · ♦ ···· ·· · · ·· ·· ·«·
• « • · · · • · «
·· · · ·» ···· «· *·«· ·· · · · · ·· · · · · ··· · • ··« ·· · · ·· · · · · ·
» ·· · · # · · · ·· • · φ ·· · «·· • * · · · · • · · ♦ · · • « · « «· « · ··
·· ·· · · ···· ·· »··· · · · «·· · · · · · ··· · «·· *· · · · · «» ···
• * · · · · ····> ·» » · · · ·· · · « 4 • · · · · · · · «· · · «··
• · • · · · «
♦ · · · · · · · · · · · • · · · ·« · ··· • · · · · · ·« « · · · · · ·
• ·
• * · · ·· · · · · ·· ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· «· ···
• · · ·
• · · · ·· · · · · · · • · · · *·> · * · ·
• · • · · · • ·
Přiklad 95
1,6 g aminu vzorce VI nebo VIII a 0,98 g kyseliny 12-nitrododekanové se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 1,6 g produktu TOTU [ O-((ethoxykarbonyl)kyanomethylenamino)-N,N,Ν',N'-tetrame- thylhyluroniumtetrafluorborát] , 0,6 g ethyl-(hydroxyimino)kyanacetátu a 1,6 ml N-ethylmorfolinu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce (což je detekováno chromatografií na tenké vrstvě) s.e reakční směs rozmíchá s
500 ml vody a
200 ml dichlormethanu, načež se oddělí organická fáze, chromatografii která se vysuší a zahustí za vakua. Po na sloupci silikagelu za použití • 4 • · · · • · • · · · « · ······ · · ·· ·· · chromatografické soustavy tvořené směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaný amid ve formě hutného oleje.
Sumární vzorec: C37H45N5O4 (623,4) , hmotové spektrum (FAB) 624,4 M+H+.
Příklad 96
2,2 g uvedeného amidu se rozpustí ve 200 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá katalytické množství Raneyova niklu (vodná suspenze) a získaná směs se hydrogenuje v třepačce za normálního tlaku a při normální teplotě. Čirý supernatant se odsaje a zahustí odpařením, přičemž zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:10:1, přičemž se získá požadovaný amin.
• *
Λ » « · · ·
Sumární vzorec: C37H47N5O2 (593,8), hmotové spektrum (FAB) 595 M+H+.
Příklad 97
1,2 s sloučeniny z příkladu 96, 390 mg kyseliny chinové a 330 mg N-hydroxybenzotriazolu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá 500 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme 500 ml ethylacetátu a postupně výtřepe do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2N kyseliny citrónové, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, vysuší a zahusti. Po filtraci přes sloupec silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1 se získá sloučenina podle příkladu 3. Teplota tání: 95 °C, sumární vzorec: C44H4?N5O7 (768), hmotové spektrum (FAB) 768,4 M+H+.
·» ♦· • · · · ·« · ··· «·« · · · ·« · · · ·
Přiklad 98
593 mg sloučeniny z příkladu 96 a 265 mg výše uvedené karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 600 mg produktu TOTU, 300 mg ethylhydroxyiminokyanacetátu a 1 mlN-ethylmorfolinu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce (což je detekováno chromatografii na tenké vrstvě) se směs zpracuje ethylacetatem a promyje dvakrát vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze zahustí a zbytek po zahuštění se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a vody v objemovém poměru 9:1. Získá se amid podle příkladu 4.
·· φφ φφ φφφφ φφ • φφφ φ · φΦ·· φ φφ φφφφ * φφφφ φφ φφ φφ φφφ
Teplota tání: 105 sumární vzorec C52H5gN8O3 (840,5), hmotové spektrum 842 (M+H+) .
Analogicky jako v příkladu 4 .se z aminu z příkladu 2 a odpovídající karboxylové kyseliny získají následující sloučeniny:
• · • · • · · · • ·
Tabulka 5
Příklad i r4-cooh Sumární vzorec (mol.hmotnost) 1 MS (FAB)
99 H / k /— N OH 1 C40 H48 N6 03 660.4 1 661.5 (M+H*)
100 /χ,ΟΗ i IÍ Á. o HN^O A C43 H57 N7 04 735.5 737 (M+H’)
• · · · • · · * · · · ···· • · · ·· · ·· · ·* · ··· ♦ · · · · · ···· ·· ·· · · t · ···
101 HO HO \ 0 C42 H55 N5 05 709.4 711 (M+H*)
102 0 C39 H47 F2 N5 03 671.4 673 (M+H*)
103 OH j50H ho^J 0 C46 H53 N5 05 755.4 757(M+H')
104 0 OH J^.NH, 1 II- 043 H51 N7 03 713.4 715 (M+H*)
105 O..OH Y^NHj nh2 C44 H53 N7 03 727.4 729 (M+H*)
106 O^O x OH 042 H51 N5 05 705.4 707 (M+H*)
107 on j? u | H C43 H56 N8 04 748.4 750 (M + H*)
•· · · ···· φ φ · ···· ·· · · · · · • · · φ · φ · · · ·· ··· · · · · φ φ
00 φφφφ φφ φ ···· Φ· ΦΦ · Φ <φ φφφ
108 °γ°ν ČA C45 Η52 Ν6 04 740.4 741 (Μ+Η*)
109 ΟΗ __/ II 0 Ο=< Η Η ύ 0 C43 Η55 Ν7 05 749.4 751 (Μ+Η*)
110 ο ω ο ο C40 Η51 Ν5 05 S 713.4 715 (Μ+Η*)
111 ΗΟ ,°Η · ΥΑ.ι.μ'^ν hoyv νγΝΗ; 0 Ν // Ν C47 Η56 Ν10 06 856.4 858 (Μ+Η*)
112 0 ΟΗ Η,Ν^^ ΟΗ \J Ν C42 Η50 Ν8 04 S 762.4 764 (Μ+Η*)
113 ΟΗΟ 0=νΛ0^ C43 Η53 Ν5 05 . 719.4 721 (Μ+Η*)
114 ο^οκ Λη Η C42 Η51 Ν7 05 i 733.4 735 (Μ+Η*)
• · · · ·· ···· ·· • · · · ·· · ·
115 s 0 C43 H53 N7 04 S 763.4 755 (M+H’)
115 HO C48 H57 N7 04 795.5 797 (M+H’)
117 HO w H C43 H51 N7 03 713.4 715 (M+H’)
118 C46 H55 N9 05 813.4 815 (M+H’)
119 O^OH u T NH N=s/ C42 H51 N7 03 701.4 703 (M+H’)
120 i i \ 0 /—' \=~/ OH 0 / C48 H57 N5 06 ' 799.4 801 (M+H’)
121 T O Q z— / C43 H5ó N6 04 720.4 722 (M+H’)
• · «
« ·
122 H0^Ó 0 }—f 0 C42 H50 N6 04 S2 766.3 763 (M+H*)
123 0Y°t úaNH; C41 H52 N6 04 692.4 694 (M+H*)
124 C41 H50 N6 04 690.4 692 (M+H*)
125 HO C46 H53 N5 04 739.4 741 (M+H*)
• · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · »··» v· · * · · ·· ···
Tabulka 7
Příklad R’ Zbytek aninokyseliny , Sumární vzorec) (mol.hmotnost) MS
133 I 3,5- Dimethylisoxazol-4-yl D-Lys(Boc) C35H45N7O5 (643,8) 644,4 (FAB), M + H’
134 I 2,4- Dimethyl- thiazol-5-yl D-Lys(Boc) C35H45N7O4S (659,9) 660,4 (ESI), M + H’
135 2,5- Dimethyloxazo!-4-yl D-Lys(Boc) 6'35H45N7O5 (643,8) 644,4 (FAB), M + H’
• · · ·
76a
Tabulka 7
Příklac R’ Zbytek aminokyseliny Zbytek aminokyseliny fi2 Sumární vzorec (Mol.hmotn.) MS
143 (silně nepolární) 3,5-Dimethylisoxazolyl-4-yl L-Prolin L- f enylalanin ^3βΗ41Ν7Ο4 (659,8) 660,3 (ESl). M + H*
144 (silně nepolární). 3,5-Dimethylisoxazolyl-4-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) (872,1) 772,4 (FAS), M + h’
145 (silně nepolární) 2,5-Dimethyl- oxazol-4-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) ^««^65^90« (872,1) 772,5 (FAB), Μ + H’
146 (silně nepolární) 5-Methylisoxazol-3-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) CusHggNgOj (858,1) 858,5 (FAB), Μ + H*
147 (silně nepolární 2,4-Dimethyl- thíazol-5-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) (888,2) 888,6 (ES!) M + H*
148 (nepolární 2,4-Dimethyl- >thiazol-5-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) ^HeíNgOyS (888,2) 888,4 (FAB) Μ + H*
149~ (středně polární) 2,4-Dimethyl- thiazol-5-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C4eH„N9O7S (888,2) 888,6 (ESl) Μ + H*
150 S98349 9 (polární) 2,4-Dimethyl- thiazol-5-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) C4eH6íN9O7S (888,2) 888,4 (FAB) Μ + H'
151 (silně nepolární) 2,4-Dimethyl- thiazol-5-yl D-Lys(Boc) L- fenylalanin C^H^NaOjS (807,0) 807,5 (ESl) M + H*
32 (silně nepolární) 2,4-Dimethyl- thiazol-5-yl L-Proiin L- i enylalanin CmH41N7O3S (675,9) ' 676,4 (FAB) Μ + H*
ζθο

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    Z znamená
    -NH- (C1-C16-alkyl) - (C=0) -,
    - (C=0) - (C^-C^-alkyl) - (C=0)-,
    - (C=0)-fenyl-(C=0)-,
    12 3 4
    A , A , A , A znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
    E znamená -SO2~R4, -CO-R4,
    R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N0?,
    CN, OCF3, - (C1-C6)-alkyl, 0-(C1-Cg) -alkyl, S-(C1~C6)-alkyl, S0-(C1-Cs)-alkyl, S02~ (C^-Cg)-alkyl, (0χ-06) -alkyl, (C3-Cg) -cykloalkyl, COOH, C00-(C1-C6) -alkyl, COO-(C3-Cg) cykloalkyl, CONH2, CONH-(C^Cg)-alkyl, CON[ (Οχ-Ο6)alkyl] 2, CONH-(C3~C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(0χ-06) alkyl, NH-CO-fenyl,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 H, F, methyl, OMe,
    R4 znamená - (C5~C16)-alkyl, - (CQ-C16)-alkylen-R5, -(C=0)(Ο0-Ο16) -alkylen-R5, - (C=0) - (CQ-C16) -alkylen-NH-R5, - (C1-Cg) -alkenylen-R5, - (C1~C8) -alkinyl, - (C]_-C4)-alkylen) —S (O) 0_2~R5, - (C1~C4) -alkylen-O-R5, - (C1~C4)-alkylenNH-R5,
    R5 -COO-R6, -(C=O)-R6, - (C^C,)-alkylen-R7, - (Cx-C6) -alkenylen-R7, - (C1~C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát.substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
    CN, OCF3, - (Cx-C6)-alkyl, O-(Cx-C6) -alkyl, S-(Cx-C6)-alkyl, SO- (C^Cg) -alkyl, S02-(Ο,-Cg)-alkyl, (Οχ-Ο6)-alkyl, (C3-C6) -cykloalkyl, COOH, COO- (Οχ-Ο6) -alkyl, COO-(C3-C6) cykloalkyl, CONH2, CONH-(Οχ-Ο6)-alkyl, CON[ (Cx-C6)alkyl] 2, CONH-(C3-Cg)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Οχ-Ο6) - alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl,
    R znamená Η, - (C^Cg)-alkyl,
    R7 znamená H, - (Cx-C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimi79 din-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
    CN, OCF3, - (Cx-C5)-alkyl, O-(Cx-Cg) -alkyl, S-(Cx-Cg)-alkyl, SO-(Cx-C6)-alkyl, S02-(Cx-Cg) -alkyl, (Cx-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cx-Cg)-alkyl, COO-(C3-Cg)cykloalkyl, CONH2, CONH- (Cx~Cg) -alkyl, CON[ (Cx-Cg)alkyl] 2, CONH-(C3-Cg)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Cx-Cg) alkyl, NH-CO-fenyl,
    1, q,m,n,o,p znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, přičemž součet 1+q+m+n+o+p je větší nebo rovný 1, jejich framaceuticky přijatelné solí a jejich fyziologicky funkční deriváty.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Z znamená
    -NH-(C1-Clg-alkyl) - (C=0)-,
    - (C=0) - (C1-C16-alkyl) - (C=O)-,
    - (CO) -fenyl- (C=0)-,
    12 3 4
    A , A , A ,A znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
    E znamená -SO2-R4, -CO-R4,
    R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, N02,
    CN, OCF3, - (Cx-C6)-alkyl, 0-(Cx-Cg)-alkyl, S-(Cx-Cg)-alkyl,
    S0-(Cx-C6)-alkyl, S02~ (Cx-Cg) -alkyl, (Cx-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cx~Cg)-alkyl, COO-(C3-Cg)cykloalkyl, CONH2, CONH-(Cx-Cg)-alkyl, C0N[ (Cx-Cg) • · · · alkyl] 2, CONH-(C3-Cg)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Cx-Cg) alkyl, NH-CO-fenyl,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3
    H, F, methyl, OMe,
    R4 znamená - (C5-Cxg)-alkyl, - (CQ-C15)-alkylen-R5, -(C=O)~ (CQ-Cxg) -alkylen-R5, - (C=O) - (CQ-Cxg) -alkylen-NH-R5,
    - (CX~C8)-alkenylen-R5, - (Οχ-Ο8)-alkinyl, - (CX~C4)-alkylen)-S (O) 0_2~R5, - (Οχ-Ο4)-alkylen-O-R5, - (CX~C4)-alkylenNH-R5,
    R5
    CN,
    -COO-R6, -(C=O)-R6, - (Cx-C6) -alkylen-R7, - (Cx-Cg)-alkenylen-R7, - (CX~C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, - (Cx-C6)-alkyl, O-(C,-Cg)-alkyl, S-(Cx-Cg)-alkyl, SO-(Cx-C6) -alkyl, SO2~ (Cx-Cg)-alkyl, (CX~C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cn-Cg)-alkyl, COO-(C3-Cg)cykloalkyl, CONH2, CONH-(CX-C6)-alkyl, alkyl] 2, CONH-(C3~Cg)-cykloalkyl, NH alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl,
    R6 znamená H,
    - (C1-C6) -alkyl,
    CON[ (C^Cg)-NH-CO- (C1-C6) r'
    CN, znamená H, thiofenyl,
    - (CX~C7)-cykloalkyl, fenyl, furanyl, pyridyl, chromanyl, naftyl, thienyl, pirimidyl, dihydrópyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, - (C1-Cg) -alkyl, O-(Cx-Cg)-alkyl, S-(Cx-Cg)-alkyl, SO-(Οχ-Ο6)-alkyl, SO2~ (Cx-Cg)-alkyl, (Οχ-Ο6)-alkyl, (C3-C6) -cykloalkyl, COOH, COO-(Cx~Cg)-alkyl, COO-(C3-Cg) cykloalkyl, CONH2, CONH-(Cx-Cg)-alkyl, CON[ (Cx~Cg)• · alkyl] 2, CONH-(C3~Cg)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Cx-Cg) alkyl, NH-CO-fenyl,
    1 znamená 0 nebo1, m,n znamenají0, o znamená1, p znamená 0 nebo1, q znamená 0 nebo1, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
    Z znamená
    -NH- (C1-C16-alkyl) - (C=O)-,
    - (C=O) - (C^C^-alkyl) - (C=O) -,
    -(C=O)-fenyl-(C=O)-,
    1 2 3 4
    A ,A , A ,A znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
    E znamená -S02~R4, -CO-R4,
    R* znamena fenyl, thiazolyl, oxazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny moho být až třikrát substituované -(C1-Cg) alkylem,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 znamená H, F, methyl, OMe,
    R4 znamená - (CR-Clg)-alkyl, - (C0-Clg) -alkylen-R5, -(0=0)(C0-Clg-alkylen-R5, - (0=0) - (C0~C16) -alkylen-NH-R5,
    - (0χ-08)-alkenylen-R5, - (C1-C8) -alkinyl, - (C^-C^)-alkylen-NH-R5, • · • · · ·
    R5 znamená -COO-R6, -(C=O)-R6, - (Cx-C7) -cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6~yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahenujici F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, - (C1-C6) -alkyl, 0-(Cx-Cg)-alkyl, COOH, C00-(Cx-Cg) -alkyl, CONH2, CONH- (Cx-C6) -alkyl, C0N[ (Cx-Cg)-alkyl] 2, CONH• (C3-C6)-cykloalkyl, NH2, NH-CO-(Cx-Cg)-alkyl, NH-CO• fenyl, pyridyl,
    R znamená Η, (Cx-Cg)-alkyl, l,m,n znamenají 0, o znamená1, p znamená 0 nebo1, q znamená 0 nebo1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
  5. 5. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
  6. 6. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
  7. 7. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
    • ·
  8. 8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro ' profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
  10. 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
  11. 11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.-
  12. 12. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, v y z n ač e n ý t i m, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodnými nosičem, načež se tato směs převede do formy vhodné pro podání.
  13. 13. Použiti sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
    • · • · · · • · · ·· · · · • · · » · · ··· · • · · ♦ · · · · · · · ·
  14. 14. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
CZ20011152A 1998-10-02 1999-09-18 Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu CZ299569B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845406A DE19845406C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011152A3 true CZ20011152A3 (cs) 2001-07-11
CZ299569B6 CZ299569B6 (cs) 2008-09-03

Family

ID=7883187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011152A CZ299569B6 (cs) 1998-10-02 1999-09-18 Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6596728B1 (cs)
EP (1) EP1117642B1 (cs)
JP (1) JP4544746B2 (cs)
KR (1) KR100609255B1 (cs)
CN (1) CN1173951C (cs)
AR (1) AR021845A1 (cs)
AT (1) ATE267809T1 (cs)
AU (1) AU757689B2 (cs)
BR (1) BR9915027B1 (cs)
CA (1) CA2345985C (cs)
CZ (1) CZ299569B6 (cs)
DE (2) DE19845406C2 (cs)
DK (1) DK1117642T3 (cs)
ES (1) ES2219066T3 (cs)
HK (1) HK1051533A1 (cs)
HU (1) HU226688B1 (cs)
ID (1) ID29249A (cs)
PL (1) PL205034B1 (cs)
PT (1) PT1117642E (cs)
RU (1) RU2224748C2 (cs)
TR (1) TR200100896T2 (cs)
WO (1) WO2000020393A1 (cs)
ZA (1) ZA200102587B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL362512A1 (en) 2000-12-21 2004-11-02 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
MXPA04001256A (es) * 2001-08-22 2004-05-27 Aventis Pharma Gmbh Productos de combinacion de derivados de propanolamina aril substituidos con otros ingredientes activos y su uso.
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2541989C (en) * 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
AU2014229050A1 (en) 2013-03-15 2015-10-22 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
AU2014228850A1 (en) 2013-03-15 2015-10-29 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JP6361168B2 (ja) * 2013-06-17 2018-07-25 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、液晶表示素子の製造方法、重合体及び化合物
JP2022520121A (ja) 2019-02-12 2022-03-28 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁うっ滞を治療する方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0869121T3 (da) * 1997-04-04 2004-09-20 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidæmiske propanolaminderivater
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK1117642T3 (da) 2004-08-09
HK1051533A1 (en) 2003-08-08
DE19845406A1 (de) 2000-04-13
BR9915027A (pt) 2001-07-17
EP1117642B1 (de) 2004-05-26
PL347096A1 (en) 2002-03-25
ES2219066T3 (es) 2004-11-16
AR021845A1 (es) 2002-08-07
KR20010075496A (ko) 2001-08-09
PL205034B1 (pl) 2010-03-31
HUP0103533A3 (en) 2003-01-28
DE59909606D1 (de) 2004-07-01
AU6192699A (en) 2000-04-26
BR9915027B1 (pt) 2010-09-08
CA2345985A1 (en) 2000-04-13
WO2000020393A1 (de) 2000-04-13
JP4544746B2 (ja) 2010-09-15
ATE267809T1 (de) 2004-06-15
TR200100896T2 (tr) 2001-09-21
JP2002526530A (ja) 2002-08-20
PT1117642E (pt) 2004-09-30
CN1391558A (zh) 2003-01-15
US6596728B1 (en) 2003-07-22
ZA200102587B (en) 2001-11-05
CA2345985C (en) 2010-06-29
EP1117642A1 (de) 2001-07-25
CN1173951C (zh) 2004-11-03
HUP0103533A2 (hu) 2002-02-28
DE19845406C2 (de) 2001-10-18
ID29249A (id) 2001-08-16
AU757689B2 (en) 2003-03-06
CZ299569B6 (cs) 2008-09-03
KR100609255B1 (ko) 2006-08-04
RU2224748C2 (ru) 2004-02-27
HU226688B1 (hu) 2009-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5719296A (en) Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
CZ285104B6 (cs) Deriváty kyseliny žlučové, způsob jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv
CZ20011152A3 (cs) Substituované 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propanolové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
TW201545765A (zh) 具有快速透皮速度的多肽及多肽相關化合物的前藥組合物
JP2020189847A (ja) ペプチド及びペプチド関連化合物の高浸透性プロドラッグ組成物
NZ202297A (en) Peptide derivatives and pharmaceutical compositions
CA3226492A1 (en) Bicyclic peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
JPH0249800A (ja) ポリペプチド化合物、その製法並びにボンベシン又はボンベシン様ペプチドが仲介する疾患又は医学的症状を治療する製薬的組成物
DE60201892T2 (de) Aminomethylpyrrolochinazoline als thrombinrezeptor-antagonist
ES2226440T3 (es) Derivados de propanolamina enlazados biliares para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos.
KR101843248B1 (ko) 흉선 기질 림프단백질 매개 신호전달을 제어하는 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지 및 천식 질환 예방 및 치료용 약학 조성물
JPH0813835B2 (ja) ピログルタミン酸残基を有するトリペプチド誘導体
JP2006515563A (ja) 抗インテグリン活性を有するフルオロ−アルキル−シクロペプチド誘導体
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů
MXPA01003145A (en) Propanolamine derivatives substituted with heterocyclic compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions containing said compounds and the use thereof
JPS61227595A (ja) 芳香族塩基性末端バソプレシン拮抗剤
JPH02273696A (ja) ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤
JPS62181297A (ja) ポリペプチド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150918