CZ20011151A3 - Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů - Google Patents
Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011151A3 CZ20011151A3 CZ20011151A CZ20011151A CZ20011151A3 CZ 20011151 A3 CZ20011151 A3 CZ 20011151A3 CZ 20011151 A CZ20011151 A CZ 20011151A CZ 20011151 A CZ20011151 A CZ 20011151A CZ 20011151 A3 CZ20011151 A3 CZ 20011151A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bond
- alkyl
- compounds according
- medicament
- amino acid
- Prior art date
Links
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 14
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title description 5
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- -1 beta-alanine 2-Aminopimelic acid 2-aminobutyric acid Chemical compound 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N (+-)-2-amino-heptanoic acid Natural products CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKOFMOSSCNOPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-1-phenyl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C(C(O)C=1C=CC=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC1=CC=CC=N1 JTKOFMOSSCNOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(carbamoylamino)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC1=NC=C(C(N)=O)C(N)=N1 SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- XHLIOFVJORDNFB-UDZUJITDSA-N CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.C(C)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)O.CNCC(=O)O Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.C(C)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)O.CNCC(=O)O XHLIOFVJORDNFB-UDZUJITDSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- AONSJDAIZKRSQB-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)O)CCC(=O)O.NC(C(=O)O)(C)C.NC(C(=O)O)CCCC(=O)O Chemical compound NC(CC(=O)O)CCC(=O)O.NC(C(=O)O)(C)C.NC(C(=O)O)CCCC(=O)O AONSJDAIZKRSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVXTZWKQMHLRH-UHFFFAOYSA-N NCCCC(O)=O.NCCC(N)C(O)=O Chemical compound NCCCC(O)=O.NCCC(N)C(O)=O XRVXTZWKQMHLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSJAOGPZXOYGE-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N.N1(CCCCC1)C(=O)O Chemical compound NCCCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N.N1(CCCCC1)C(=O)O LNSJAOGPZXOYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTYIHUDQBYVCF-VWMHFEHESA-N NCCCCCCCCCCC(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound NCCCCCCCCCCC(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O IQTYIHUDQBYVCF-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O Chemical compound OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N embutramide Chemical compound OCCCC(=O)NCC(CC)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009082 embutramide Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Substituované propanolaminové deriváty ajejich farmaceuticky přijatelných solí, jakož i jejich fyziologicky funkčních derivátů. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifické významy, jakož i o jejich fyziologicky přijatelné soli ajejich fyziologicky funkční deriváty. Je rovněž popsán způsob přípravy uvedených sloučenin. Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako hypolipidemika.
Description
Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčeni poruch metabolismu lipidů
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů propanolaminu a jejich farmaceuticky přijatelných soli, jakož i jejich fyziologický funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:
polymerní adsorbční činidla, jako například cholesterylamin, benzothiazepiny (WO 93/16055) , dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a
4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP 0 557 879).
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I • · • · · ·
ve kterém
GS znamená skupinu kyseliny žlučové obecného vzorce
ve kterém
R1 znamená vazbu k X, OH,
R2 znamená vazbu k X, OH, O-(C^-Cg)-alkyl, NH- (C2-C6) -alkylSO3H, N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, NH-(Cj-Cg)-alkyl-COOH, N(CH3)(Cj-Cg)-alkyl-COOH, s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně následující významy:
R1 znamená vazbu k X a R2 znamená vazbu k X,
R3,R4 znamenají nezávisle jeden na druhém H,OH,
X znamená skupinu
• 9 • · «·«· ·· nebo vazbu, přičemž l,m,n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,
L znamená (Cj-Cg)-alkyl, fenyl a
AAj,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich fyziologicky funkčních derivátů.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden zbytek nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
GS znamená skupinu kyseliny žlučové
R1 znamená vazbu k X,OH,
R2 znamená vazbu k X, OH, O-(Cj-C6)-alkyl, NH-(C2-C6)-alkylSO3H, N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, NH-(Cj-Cg)-alkyl-COOH, N (CH3)(Cj-C6)-alkyl-COOH, s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně následující významy:
R1 znamená vazbu k- X a R2 znamená vazbu k X,
X znamená skupinu
O O
9 9 9 · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 · · * • · 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 nebo vazbu, přičemž l,m,n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,
L znamená (Cj-Cg)-alkyl, fenyl a
AAj,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden zbytek nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
GS znamená skupinu kyseliny žlučové obecného vzorce
R1 znamená vazbu k X, OH,
R2 znamená vazbu k X, OH, 0-(Cj-CJ-alkyl, NH- (C2-C6) -alkylSO3H, NH-(Cj-Cg)-alkyl-COOH, s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně následující významy:
R1 znamená vazbu k X a R2 znamená vazbu k X,
X znamená skupinu nebo vazbu, přičemž l,m, n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,
L znamená (C^Cg)-alkyl a
AAX,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce.
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomerní formy, t.zn. formy D
| nebo L másledujících | sloučenin | |
| alanin | glycin | prolin |
| cystein | histidin | glutamin |
| kyselina asparagová | isoleucin | arginin |
| kyselina glutamová | lysin | serin |
| fenylalanin | leucin | threonin |
| tryptofan | methionin | valin |
| tyrosin | asparagin |
| kyselina 2-aminoadipová | kyselina 2-aminoisomáselná |
| kyselina 3-aminoadipová | kyselina 3-aminomáselná |
| beta-alanin | kyselina 2-aminopimelová |
| kyselina 2-aminomáselná | kyselina 2,4-diaminomáselná |
| kyselina 4-aminomáselná | desmosin |
| kyselina piperidinová | kyselina 2,2-diaminopimelová |
| kyselina 6-aminokapronová | kyselina 2,3-diaminopropiono- |
| kyselina 2-aminoheptanová | V CL N-ethylglycin |
| 2-(2-thienyl)glycin | 3- (2-thienyl)alanin |
| penicilamin | N-methylglycin |
| N-ethylasparagin | N-methylisoleucin |
| hydroxylysin | 6-N-methyllysin |
| allo-hydroxylysin | N-methylvalin |
| 3-hydroxyprolin | norvalin |
4-hydroxyprolin isodesmosin allo-isoleucin *· · · · · ·· · · · · · ♦ · · · · · 0 ···· ·«· · · · · ♦ · • « · · · · · «· · <·«· ·· ·· «0 ·· ··· norleucin ornithin kyselina 11-aminoundekanová.
Psaní kyselin ve formě zkratek je v souladu s obecně přijatýým způsobem zkratkového záznamu aminokyselin (viz Schróder, Lubke, The Peptides, sv.l, New York 1965,str.XXII-XXIII; Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974) . Aminokyselina D-Asp znamená formu D kyseliny asparagové. Peptidy jsou podle jejich chemické povahy amidy kyselin a rozkládají se při hydrolýze na aminokyseliny.
Pod pojmem ochranné skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkční skupiny bočních řetězců aminokyselinových zbytků (viz například T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vyd., John Wiley and Sons, New York, 1991) ,
Výhodnými ochrannými skupinami aminokyselin jsou: terč.butyloxykarbonylová skupina (BOC),
9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z) ,
2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonylová skupina(Ddz), methylová skupina, terč.butylová skupina, tritylová skupina,
S-terc.butylová skupina a terč.butylaminokarbonylová skupina.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že probíhá podle následujících reakčních schémat (reakční schémata 1 až 4) :
»· • 9 ·
Ί
Způsob A
Reakční schéma 1
racemátu
Redukce
+ Enantiomer • · 9 · 99 9999 99 • 999 99 9 999 • 99 * 9 9 99
Sloučeniny typu IV se získají tak, že se o-, m- nebo p-substituovaný imin typu II uvede v reakci s ketonem III. Tato reakce může být například provedena smíšením obou sloučenin bez použití rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je například ethanol, tetrahydrofuran (THF), toluen, diglym nebo tetradekan, a následným zahřátím získané směsi na teplotu 20 až 150 °C.
Keto-sloučenína typu IV se redukuje ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za použití NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě mezi -30 a +40 °C na hydroxy-sloučeninu typu V. Při uvedené redukci vznikají jako hlavní produkty většinou dvě směsi izomerů (racemáty). Jednotlivé racemáty mohou být odděleny jeden od druhého frakční krystalizací nebo chromatografií na silikagelu. Nitro-skupina ve sloučeninách typu V může být redukována o sobě známým způsobem, jako například katalytickou hydrogenací za použití palladia nebo palladia na uhlí a vodíku v methanolu.
Takto získané racemické sloučeniny typu VI mohou být dále rozděleny na jejich enantiomery. Štěpení racemátů sloučeniny VI na enantiomery typu VII může být provedeno chromatografií na sloupci chirálního materiálu nebo způsoby popsanými v literatuře, které spočívají v působení pomocných opticky aktivních činidel (viz J.Org.Chem.44,1979, 4891) .
4444 44 • 4 44
Reakční schéma 2
VI. nebo VII.
1. FmocAAOH
2. Deprotekce v
IX.
V souladu s reakčním schématem 2 mohou být aromatické aminy typu VI nebo VII (racemát nebo čistý enantiomer) uvedeny v reakci s aminokyselinou za známých standardních podmínek způsobu kopulace peptidů za vzniku derivátů VIII. Vhodným způsobem je například kopulace za použití TOTU a triethylaminu v dimethylformamidu (viz: G.Breipohl, W,Kónig EP 0460446; W.Kónig, G.Breipohl, P.Pokorný, M.Birkner,nakl.E.Giralt a D.Andreu, Peptidy, 1990, Escom.,
4·· · < 9 999
99 9 9 4 4 9 ···· ’* ** e· ·’ *
Leiden, 1991, 143-145). Zbytky AA} a AA2 mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I. Amino-funkce aminokyseliny je opatřena ochrannou skupinou, například ochrannou skupinou Fmoc, zatímco karboxylová kyselina je nechráněna.
U aminokyselin s funkčními skupinami v bočním řetězci jsou tyto funkční skupiny rovněž chráněny odpovídajícím způsobem a to buď dočasně pouze v průběhu syntézy nebo napořád, kdy jsou tyto ochranné skupiny součástí sloučenin podle vynálezu.
Za účelem získání derivátu VIII se odštěpí ochranná skupina amino-funkce, což se například v případě použití ochranné skupiny Fmoc provede ve směsi dimethylformamidu a piperidinu. Dipeptidové konjugáty IX se získají v případě, kdy se za použití výchozích sloučenin typu VIII opakuje reakční sekvence (a) kopulace aminokyseliny a (b)deprotekce.
• · • *· » · · » · · · · ··»·
Reakční schéma 3
x.
1. Kopulační reakce
2. Zmýdelnění
Deriváty kyseliny žlučové typu X mohou být připraveny z esterů kyseliny 3-aminožlučové kopulací s alkyl- nebo aryldikarboxylovými kyselinami nebo jejich deriváty, jakým je například anhydrid kyseliny jantarové, provedenou o sobě známým způsobem (např. EP 0614908, EP 0489423). Tyto sloučeniny X se uvedou v reakci s amino-sloučeninami typu VI, VII, VIII nebo IX za použití standardní kopulační reakce peptidů. Po této kopulační reakci se zmýdelněním alkylesterové ' funkce skupiny kyseliny žlučové získají sloučeniny typu XI.
··♦·
Reakční schéma 4
Amino-sloučeniny typu VI, VII, VIII nebo XI mohou být uvedeny do reakce s karboxylovou funkcí kyseliny žlučové. I zde se použijí známé způsoby kopulace peptidů, například kopulace v přítomnosti TOTU a triethylaminu nebo za použití dicyklohexylkarbodiimidu, hydroxybenzotriazolu a triethylaminu v tetrahydrofuranu. Tímto způsobem mohou být získány sloučeniny typu XII.
Pro lékařské použití jsou farmaceuticky přijatelné soli vzhledem obzvláště vhodné k tomu, že mají ve • · 9 · • 9 9 9
99
9999 99 99 99 99 999 srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, isothionová, kyselina mléčná, kyselina kyselina kyselina lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (hořečnaté soli a vápenaté soli).
kyselina kyselina laktobionová, jablečná, kyselina kyselina maleinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová. Pro kyselina kyselina jantarová, vinná a
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích , například při aplikacích in-vitro.
Zde použitý výraz fysiologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který je schopen při podání savci, například člověkovi, vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit.
·· · ·
4 · · 4 ·
4 4 4 · 4 · · 4 · » ·· 4 4 · 4 4 „ Λ ·9·· 44 44 44 44 4
Κ fyziologicky funkčním derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-vivo na sloučeniny podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou být samotné farmakologicky účinné nebo jsou farmakologicky neúčinné.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu.
Dále použité odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce I, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specické sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,3 do 100 mg (typicky od 3 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, přičemž tato dávka může být vhodně podána jako infuze 10 až 100 ng za minutu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou například obsahovat 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg účinné sloučeniny v jednom mililitru infuzního roztoku. Jednotlivé dávkové formy mohou například obsahovat 1 mg až 10 g účinné sloučeniny.
Takto mohou ampule pro injekce obsahovat například 1 mg až 100 mg účinné sloučeniny, zatímco formulace jednotkových dávek pro perorální podání, jakými jsou například tablety ·· 4 4 · 4 4 4 4 4 ·· • · · · · · 4 444 • 444 44 44 44 44 444 nebo kapsle, mohou například obsahovat 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, účinné sloučeniny. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost benzothiazepinového iontu odvozeného od uvedené soli.
Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální, rektální, topické, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) podání, i když ten nejvhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou • φ * · · · φφ φφ • φ φ φ · · φ · · φ φ φ · φφ φ φ φ formulace, které jsou odolné vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji. Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, maziven, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety,
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které mají výhodně v krvi zamýšleného příjemce isotonický charakter. Tyto přípravky se výhodně podávají Íntravenózně, i když může být použito i subkutánní podání, íntramuskulární podání nebo intradermální podání ve formě injekce. Tyto přípravky mohou být výhodně připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s vodou a takto získaný roztok se sterilizuje a isotonizuje vzhledem ke krvi příjemce. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují 0,1 až 5 % hmotn. účinné sloučeniny.
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky obsahujícími jednotkovou dávku. Tyto čípky mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním nebo několika obvyklými pevnými nosiči, například s kakaovým máslem a získaná směs se potom formuje do požadovaného tvaru.
Vhodnými farmaceutickými kompozicemi pro topické podání na pokožku jsou například mast’, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče mohou být použity vaselína, lanolin, polyethylenglykol, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná sloučenina se v těchto kompozicích nachází v koncentraci od 0,1 do 15 hmotn.%, například v koncentraci od 0,5 do 2 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice.
Rovněž je možné transdermální podání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podání mohou být ···· • · · · · ♦ · · · · ···· ·« ·· ·« ·ί ·· ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pokožkou pacienta. Takové náplasti vhodně obsahují účinnou látku rozpuštěnou v případně pufrovaném vodném nebo/a dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí asi 1 až 35 %, výhodně asi 3 až 15 %. Jednu ze zvláštních možností topického podání účinné látky představuje elektrotransport nebo iontoforéza účinné látky, který je například popsán v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6):316(1986).
Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, jakož i na jejich diastereomery a jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty se vyznačují příznivým účinkem na metabolismus lipidů. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami snižujícími hladinu lipidů. Tyto sloučeniny se tedy hodí pro profylaxi a zejména pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I se rovněž hodí pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotických stavů.
Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibični test byl proveden následujícím způsobem.
·· ·· • 4 * · • ·· • 4 · ·
Φ Φ 4 • 44Φ ·4 • 4 ···· • 4 • · • · • · ·
Φ4
Φ ·· ·· φ « Φ • 4 · · • · • 4 Φ
1. Příprava membránových měchýřků kyčelníku králíků řásněné vystýlky
Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na+ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla zmražená střeva rozmražena na vodní lázni s teplorou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendována v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg) , 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou mebrán řásněné vystylky. Po 15 minutovém opdstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn a supernatant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za • · · · · · · · · · * ··· · · · · · · minutu, SS-34-rotor). Supernatant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použití Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 1M roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supernatant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 4 8000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4):300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27. Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.
2. Inhibice Na+-závislé absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanovena pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 μθί[ 3H(G) ] -taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes • · ·
2···· ·· ·· «* ·· (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM.mannitu, 100 mM KCl) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. Inkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0, Millipore, Eschborn, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KCl). Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioaktivita roztoku byla změřena kapalinovým scintilačním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly byly stanoveny v Na-T-P a v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P představuje Na+-závislý transportní podíl. Jako IC50 byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na+-závislý transportní podíl o 50 % , vztaženo na kontrolní stanovení.
Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci « · • · · · které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty inhibice absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot IC50Na referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) (IC50NaTCDC) a z příslušné testované látky (IC50Nalátka) .
Tabulka 1
| Sloučeniny z příkladu | ICsoNa-TCDC [pmol] J ICjon,· látka [pmol] |
| 1 j | 1.51 |
| 1 k | 1.59 |
| 2d | 0.56 |
| 2e | 1,96 |
| 4 | 0,50 |
| 7 | 0,15 |
| 8 | 0,91 |
| 9 | 2,02 |
| 10 | 1,63 |
| 11 | 1,96 |
| 12 | 2,58 |
| 13 | 0,56 |
| 14 | 1.52 |
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně výmezem definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K 50 g (0,54 molu) pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá 366 ml 15% n-butyllithia v n-hexanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a znovu se potom ochladí na teplotu -55 °C. K takto ochlazené směsi se potom pozvolna po kapkách přidá 77 g N,N-dimethylbenzamidu (0,52 molu) v 570 ml tetrahydrofuranu, načež se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá při této teplotě ještě 1 hodinu. Po přidání 550 ml IN kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje ethylacetátem (3x) , organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Destilací zbytku se získá 47,5 g (47 %) produktu.
Teplota varu: 134-136 °C/0,028 kPa.
b)
NO.
• · • · • · · · • · ···· ’··’ *··* ’«·’ *··
20,0 g (0,13 molu) o-nitrobenzaldehydu, 12,5 g (0,13 molu) 2-aminopyridinu a 0,3 g kyseliny p-toluensulfonové ve 150 ml toluenu se zahřívá po dobu 2,5 hodiny na refluxní teplotu za použití odlučovače vody. Roztok se ochladí a vyloučená sraženina se odsaje a vysuší.
Výtěžek: 18,1 g (60 %) produktu, teplota tání: 93-95 °C,
C12H9N3O2 (227), hmotové spektrum (FAB)228 M+H+.
c)
12,0 g (61 mmolu) ketonu z příkladu la) a 15,0 g (66 mmolů) iminu z příkladu lb) se zahřívá po dobu 45 minut na parní lázni. Reakční směs se potom rozpustí za zahřívání v ethanolu. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 11,8 g (46 %) produktu,
C25H20N4O3 (424,2) hmotové spektrum (FAB)425 M+H+.
d)
• · • · ·
8,0 g (18,8 mmolu) keto-sloučeniny z příkladu lc) se rozpustí ve 300 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidá 4,67 g borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok odpaří, ke zbytku po odpaření se přidá 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se potom zahřívá na parní lázni až do okamžiku, kdy se dosáhne rozpuštění veškerého pevného podílu. Po ochlazení se roztok zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (2x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Jako produkt se získají dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 3,9 g (48 %) nepolárního racemátú (př.ld/1) C25H22N4O3 (42 6,2), hmotové spektrum (FAB) 427 M + H+,
2. frakce: 2,5 g (31 %) polárního racemátú (př.ld/2)
C25H22N4O3 (42 6,2), hmotové spektrum (FAB) 427 M + H+.
e)
se rozpustí ve 300 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 20 mg palladia na uhlí a provede se hydrogenace pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:13).
Výtěžek: 1,9 g (82 %) produktu, • 9 9 9 9 *999 *9 9 9 9 4
C25H24N4O (396,22) hmotové spektrum (FAB)397 M+H+
f)
(+)-enantiomer (příklad lf/2)
100 mg racemické sloučeniny z příkladu le) bylo rozděleno vysoce výkonnou kapalinovou preparativní chromatografií na enantiomery. Toto rozdělení bylo provedeno na chirálním sloupci CSP-Chiralpak Saule (Firma Daicel, Dusseldorf) za použití chromatografické soupravy tvořené směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1. Jako první frakce bylo získáno 40 mg (-)-enantiomerů (Př.lF/1), zatímco jako druhá frakce bylo získáno 40 mg (+)-enantiomerů (Př.lF/2).
g)
• « • · • · « « · · ·· · · · · · * * · · · · · · ··*♦ · · · · · ·
4,0 g (10,1 mmolu) amino-sloučeniny z příkladu le) (nepolární racemát), 4,85 g (10,3 mmolu)
N-Fmoc-D-Lys (BOC)OH, 4,0 g (12,2 mmolu) TOTU a 2,7 ml triethylaminu bylo rozpuštěno ve 300 ml dimethylformamidu, načež byl získaný roztok míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (2x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Za účelem odštěpení skupiny Fmoc se zbytek po odpaření rozpustí ve 150 ml směsi dimethylformamidu a piperidinu v objemovém poměru 2:1 a získaný roztok se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu místnosti. Roztok se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografie na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanolu a methanolu v objemovém poměru 9:1 poskytne 4,0 g (63,5 %) produktu.
C36H44N6O4 (624,3) hmotové spektrum (FAB) 625 M+H+.
h)
5,0 g (11,86 mmolu) methylesteru kyseliny 33-aminocholové (evropská patentová přihláška EP 0614908, 1,3 g (13 mmolů) anhydridu kyseliny jantarové a 16,5 ml triethylaminu se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, získaný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (3x) síranem hořečnatým a odpaří.
Organické fáze se vysuší nad
Výtěžek: 5,8 g (94 %),
C29H47NO7 (521,3), hmotové spektrum (FAB) 528 M+Li+.
i)
4,0 g (6,4 mmolu) sloučeniny z příkladu Ig) , 3,45 g (6,6 mmolu) derivátu kyseliny žlučové z příkladu lh) , 1,2 ml triethylaminu, 2,16 g (16 mmolu) hydroxybenzotriazolu a 2,56 g dicyklohexylkarbodiimidu (12,4 mmolu) se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografie na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom 9:1 poskytne 3,1 g (43 %) produktu.
C65H89N7O10 (1127,7), hmotové spektrum (FAB) 1134,7 M+Li+.
j) ·· ·· ·· ···· 99 ·#·· · · 4 · · · • · · ·· · ··
9 ·«· · 9 · · ·
3,1 g (2,75 mmolu) methylesteru z příkladu li) se rozpustí ve 200 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 31 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří, zbytek po odpaření se rozpustí ve vodě, načež se k získanému roztoku přidá nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného. Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem, načež se organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 4:1.
Výtěžek: 2,25 g (73 %),
C64H87N7O10 (1113,7), hmotové spektrum (FAB) 1120,7 M+Li+.
o3h
K 1,5 g (1,35 mmolu) sloučeniny z příkladu lj) a 0,81 ml triethylaminu se přidá při teplotě 0 °C 0,4 8 ml ethylesteru kyseliny chloromravenčí a získaná směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se přidá 0,6 g taurinu rozpuštěného ve 30 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v malém množství vody a získaný roztok se nalije do nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Směs se potom extrahuje ethylacetátem (3x) a organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 4:1 a potom pouze methanolem se získá 0,98 g (60 %) taurinového konjugátu.
C56H92N8O12S (1270,7), hmotové spektrum (FAB) 1243,6 M+Na+.
Příklad 2
a)
2,5 g (6,31 mmolu) amino-sloučeniny z příkladu le) (nepolární racemát), 2,2 g (6,52 mmolu) Fmoc-L-prolinu, 2,5
ΦΦ ·· ·* ·· ·* φ φ • φφφ φ φ φ ··· • ΦΦ Φ φ Φ · 9
9 ·»Φ Φ ΦΦΦ φ φ φφ Φφφφ φφ
ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ* · g (7,62 mmolu) TOTU a 1,7 ml triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří na poloviční objem, načež se k ní přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 7:3 se získá 3,85 g (85 %) produktu.
Tento meziprodukt chráněný ochrannou skupinou Fmoc (3,6 g) se rozpustí ve 110 ml směsi piperidinu a dimethylformamidu v poměru 1:10 a získaný roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soupravy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom 9:1.
Výtěžek: 1,8 g (72,5 %),
C30H31N5O2 (4 93,2), hmotové spektrum (FAB) 494 M+H+.
b)
1,7 g (3,44 mmolu) sloučeniny z příkladu 2a) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti společně s 1,4 g
(3,61 mmolu) Fmoc-L-fenylalaninu, 1,9 g (5,80 mmolu) TOTU a 1,0 ml triethylaminu ve 150 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 4:1. Získají se dvě frakce:
1. frakce 1,28 g (43 %) nepolárního diastereomerů (Př.2b/1)
C54H50N6O5 (862,4), hmotové spektrum (FAB) 863,4 M+H+,
2. frakce 0,82 g (28 %) polárního diastereomerů (Př.2b/2),
C54H50N6O5 (862,4), hmotové spektrum (FAB) 863,4 M+H+.
c)
0,8 g (0,93 mmolu) sloučeniny z příkladu 2b/2 se rozpustí ve 33 ml směsi dimethylformamidu a piperidinu v poměru 10:1 a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření se zbytek po odpaření chromatoigrafuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom 9:1).
Výtěžek: 0,35 g(59 %),
C39H40N6O3 (640,3, hmotové spektrum (FAB) 641 M+H+.
« · • · ♦·· ·
d)
0,5 g (0,78 mmolu) sloučeniny z příkladu 2c) a 0,45 g (0,86 mmolu) derivátu kyseliny žlučové z příkladu lh) se uvede v reakci za podmínek popsaných v příkladu li). Získá se 0,38 g (43 %) produktu.
C68H65N7O9 (1143,6), hmotové spektrum (FAB) 1144,6 M+H+.
e)
• · « · ♦ · · • ·
0,31 g (0,27 mmolu) methylesteru z příkladu ld) se rozpustí ve 30 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidají 3,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické sestavy tvořené směsí díchlormethanu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Výtěžek: 220 mg (72 %),
C67H38N7O9 (1129,6), hmotové spektrum (FAB) 1130,6 M+H+.
Příklad 3
0,3 g (0,78 mmolu) 3-(4-aminofenyl)-l-fenyl-2-pyridin2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propan-l-olu (připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu le)), 0,34 g (0,83 mmolu) kyseliny ursocholové,
0,34 g (2,52 mmolu) hydroxybenzotriazolu, 0,41 g (2 mmoly) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,15 ml triethylaminu se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení reakce se pevný podíl odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí díchlormethanu a methanolu v • ·
............
objemovém poměru 9:1 a potom v objemovém poměru 17:3. Získá se 0,33 g (55 %) produktu.
C49H62\O5 (786,5), hmotové spektrum (FAB) 7 87,5 M+H+.
Jestliže se vychází z odpovídajících výchozích sloučenin, potom se způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v příkladech 1 až 3, připraví sloučeniny uvedené v následujících příkladech 4 až 14.
Příklad 4
C49H62N4O5 (787,1), hmotové spektrum (FAB) 788,1 M+H+.
•Φ φφφφ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
Příklad 5 (nepolární diastereomer)
C53H67N5O7 (886,2), hmotové spekreum (FAB) 887,2 M+H+.
Příklad 6
C54H69N5O7 (900,2), hmotové spektrum (FAB) 901,2 M+H+.
• · ·»«·
Příklad 7 (polární diastereomer)
C53H67N5O7 (886,2), hmotové spektrum (FAB) 887,2 M+H+.
Příklad 8
887,2 M+H+.
C53HS7N5O7 (886,2), hmotové spektrum (FAB) ·· • » · · · ·· • * · · ·* <*···
Příklad 9
C60H81N7O8 (1028,4), hmotové spektrum (FAB) 1029, 4 M+H+.
Příklad 10
C59H79N7O8 (1014,3), hmotové spektrum (FAB) 1015,3 M+H+.
·· ·· ·· 9··· ··
9 9 9 · · 9 9·· *9 9 9 · 9 9 • · · «9·· 99 ·
9999 99 99 99 ·Γ 999
Příklad 11
C67H83N7O9 (1130,5), hmotové spektrum (FAB) 1031,5 M+H+.
Příklad 12
SES5
C64H87N7O10 (1114,4), hmotové spektrum (FAB) 1115,4 M+H+.
Příklad 13
C58H85N7O9 (1144,5), hmotové spektrum (FAB)) 114 5,5 M+H+.
Příklad 14
C66H90N8On (1171,5), hmotové spektrum (FAB) 1172,5 M+H+.
Claims (14)
- PATENTOVÉ ···· 4 4 · 4 4 4 • · · « · · 4 ·44 444 4 444 4 • 444 44 44 · 4 44 4NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce IHN--X--GS ve kterémGS znamená skupinu kyseliny žlučové obecného vzorce ve kterémR1 znamená vazbu k X, OH,R2 znamená vazbu k X, OH, 0-(C^-Cg)-alkyl, NH- (C2-C6) -alkylSO3H, N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, NH-(C1-C6)-alkyl-COOH, N(CH3)(Cj-Cg) -alkyl-COOH, s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně • 4 4 ·4 94 4 4 4 • · ) « následující významy:R1 znamená vazbu k X aR2 znamená vazbu k X,R3,R4 znamenají nezávisle jeden na druhém H,OH,X znamená skupinu θ O nebo vazbu, přičemž l,m,n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,L znamená (Cj-Cg)-alkyl, fenyl aAAj,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémGS znamená skupinu kyseliny žlučovéR1 znamená vazbu k X,OH,R2 znamená vazbu k X, OH, 0- (Cj-Cg) -alkyl, NH- (C2-C6) -alkylSO3H, N(CH3)-CH2-CH2-SO3H, NH-(Cj-Cg)-alkyl-COOH, N(CH3)(Cj-Cg) -alkyl-COOH ···· ·· s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně následující významy:R1 znamená vazbu k X a R2 znamená vazbu k X,X znamená skupinu Q Q4-AAMAAíyL-L hV nebo vazbu, přičemž l,m,n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,L znamená (C^-Cg)-alkyl, fenyl aAAj,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterémGS znamená skupinu kyseliny žlučové obecného vzorceR1 znamená vazbu k X, OH,R2 znamená vazbu k X, OH, 0- (Cj—C6) -alkyl, NH- (C2-C6) -alkylSO3H, NH- (Cx-C6) -alkyl-COOH, s výhradou spočívající v tom, že R1 a R2 nemají současně • · φ φ • · φ·· · φφφ následující významy:R1 znamená vazbu k X a R2 znamená vazbu k X,R‘ znamená skupinuQ o nebo vazbu, přičemž l,m,n nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,L znamená (Cj-CJ-alkyl aAAj,AA2 znamenají nezávisle na sobě zbytek aminokyseliny nebo zbytek aminokyseliny, který je jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
- 5. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
- 6. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až. 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
- 7. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.• · • · · * 9 9 · · ·····>·45 ♦ί·.·..· ·..··..·
- 8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
- 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
- 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
- 11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
- 12. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, načež se získaná směs převede do formy vhodné pro podání.
- 13. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
- 14. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011151A CZ20011151A3 (cs) | 1999-09-18 | 1999-09-18 | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011151A CZ20011151A3 (cs) | 1999-09-18 | 1999-09-18 | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011151A3 true CZ20011151A3 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=5473324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011151A CZ20011151A3 (cs) | 1999-09-18 | 1999-09-18 | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20011151A3 (cs) |
-
1999
- 1999-09-18 CZ CZ20011151A patent/CZ20011151A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2345369C (en) | Aryl-substituted propanolamine derivatives, their preparation, pharmaceuticals comprising them, and their use | |
| US5428182A (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| CA2334775C (en) | Benzo(b)thiepine-1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| IL100240A (en) | Bile acid derivatives process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| US6596728B1 (en) | Substituted 1,3-diaryl-2-pyrid-2-yl-3-(pyrid-2-ylamino)propanol derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds and their use | |
| US6180618B1 (en) | Propanolamine derivatives linked to bile acids, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| DE69718469T2 (de) | Verbindungen mit wachtumshormon freisetzenden eigenschaften | |
| CZ20011151A3 (cs) | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů | |
| HUP0203045A2 (hu) | Epesavval képezett 4-benzil-amino-kinolin konjugátumok és hetero-analógjai, valamint eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és ezek alkalmazása | |
| DE102004025966A1 (de) | Estradiol-Prodrugs | |
| JPS63238099A (ja) | Ｃｃｋ８から誘導されたペプチド類、それらの調製およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| JPH0288555A (ja) | 変性されたチロシン残基を有するアミノ酸およびペプチドと、その製造方法およびその医薬としての応用 | |
| MXPA01003145A (en) | Propanolamine derivatives substituted with heterocyclic compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions containing said compounds and the use thereof | |
| MXPA01003207A (en) | Propanolamine derivatives linked with bile acid used for treating disorders of the lipid metabolism | |
| HK1227405A1 (en) | Modulators of cellular adhesion | |
| HK1095815B (en) | Modulators of cellular adhesion |