DE102004025966A1

DE102004025966A1 - Estradiol-Prodrugs

Info

Publication number: DE102004025966A1
Application number: DE102004025966A
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr. Wyrwa; Sven Ring; Peter Dr. Droescher; Alexander Dr. Hillisch; Walter Dr. Elger; Birgitt Schneider; Gudrun Reddersen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2005-12-15
Also published as: EP1747230A1; UY28909A1; TW200613315A; SV2006002121A; JP2007538025A; PE20060359A1; AR050335A1; GT200500121A; PA8633701A1; WO2005113574A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist, DOLLAR F1 Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I,
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Estrogene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Estrogene sind im reifenden Organismus in die Prägung von Geschlechtsmerkmalen involviert. Estrogene steuern bei beiden Geschlechtern die Umstellungen des Organismus während der Geschlechtsreifung, wie den Wachstumsschub und anschließend die Beendigung des Knochenwachstums. In allen Phasen des Lebens spielen Estrogene bei beiden Geschlechtern im Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle (Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S and Ettinger B (1998), Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N. Engl. J. Med. 339, 733-38/Gustafsson JA (2000), Novel aspects of estrogen action. J. Soc. Gynecol. Investig. 7, S8-S9). Ihr Verlust führt zum Abbau von Knochensubstanz und birgt das Risiko einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens.

Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene. In der Schwangerschaft bildet die Placenta große Estrogenmengen. Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, den Knochen oder dem Darmepithel. Diese Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Bei Männern und Frauen mit einem genetischen Defekt der Aromatase oder des Estrogenrezeptors sind die Knochen bezüglich Wachstum und Erhaltung massiv gestört (Frank GR (1995), The role of estrogen in pubertal skeletal physiology: epiphyseal maturation and mineralization of the skeleton. Acta Paediatr. 84(6), 627-30).

Die natürlichen Estrogene haben bei oraler Applikation eine geringe orale Bioverfügbarkeit (Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18). Im Hinblick auf die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit wurden natürliche Estrogene abgewandelt. Konventionelle chemisch modifizierte Estrogene mit verbesserter Bioverfügbarkeit, z. B. das Ethinylestradiol, haben oft einen anderen Nachteil, nämlich eine deutlich gesteigerte Estrogenwirkung in der Leber (Goldzieher JW (1990), Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications. Am. J. Obstet. Gynecol. 163, 318-22, Mandel FP, Geola FL, Lu JKH, Eggena P, Sambhi MP, Hershman JM and Judd HL (1982), Biologic effects of various doses of ethinyl estradiol in postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 59, 673-9/Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18).

Diese hepatische Estrogenität betrifft eine Reihe von Funktionen, wie Transportproteine, Fettstoffwechsel, Blutdruckregulation und Gerinnungsfaktoren (Helmer OM and Griffith RS (1952), The effect of the administration of estrogens on the renin-substrate (hypertensinogen) content on rat plasma. Endocrinology 51, 421-6/Krattenmacher R, Knauthe R, Parczyk K, Walker A, Hilgenfeldt U and Fritzemeier K-H (1994), Estrogen action on hepatic synthesis of angiotensinogen and IGF-I: direct and indirect estrogen effects. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 48, 207-14/ Oelkers WKH (1996), Effects of estrogens and progestagens on the reninaldosterone system and blood pressure. Steroids 61, 166-71/O'Sullivan AJ and Ho KKY (1995), A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1783-8/von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A and Stege R (1989), Estrogen therapy and liver function – metabolic effects of oral and parenteral administration. Prostate 14, 389-95). Auch die für die Erhaltung von Muskulatur und Knochen besonders wichtige Sekretion von IGF-I (Le Roith and Butler AA (1999), Insulin-like growth factors in pediatric health and disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 4355-61) ist durch hepatische Estrogenwirkungen negativ betroffen (O'Sullivan AJ and Ho KKY (1995), A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1783-8/Span JPT, Pieters GFFM, Sweep CGJ, Hermus ARMM and Smals AGH (2000), Gender difference in insulin-like growth factor I response to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults: role of sex hormone replacement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 1121-5/Kelly JJ, Rajkovic IA, O'Sullivan AJ, Sernia C and Ho KKY (1993), Effects of different oral oestrogen formulations on insulin-like growth factor-I, growth hormone and growth hormone binding protein in post-menopausal women. Clin. Endocrinol. 39, 561-67).

Aus der DE 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO₂NR¹R² an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000, bevorzugterweise 30-1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.

Es ist Aufgabe der Erfindung neue steroidale Verbindungen mit estrogener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.

Diese Aufgabe wird durch Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist

worin n eine Zahl 0–4,
R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R², R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht,
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder
R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht,
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3- ₈-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder
R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R² und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht,
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3- ₈-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) steht,

wobei
R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom sowie R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R⁵+R⁶, R⁷+R⁸ oder R⁶+R⁷ gemeinsam eine Doppelbindung,
R⁹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁰ eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,
R¹¹ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,
R¹² eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C₁-C₆-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,
R¹⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Ethylgruppe
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität.

Unter „C_1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe genannt.

Die vorstehend genannte „C_3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkylidenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkyliden-C_3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C_3-8-Cycloalkylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe.

Unter dem Begriff „C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C_1-4-Alkylrest substituierter C_3-8-Cycloalkylidenrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „C_pF_2p+1-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.

Unter dem Begriff Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy oder eine tert.-Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.

Unter dem Begriff „C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C_1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C_1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy-Gruppe.

Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.

Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.

Es ist bevorzugt, dass R¹ den Rest -SO₂NH₂, -NHSO₂NH₂ darstellt, wobei der Rest -SO₂NH₂ besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Z in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist.

R¹ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R², R³, X¹ und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder

R² bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R³, X¹ und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder

R³ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R², X¹ und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom.

R⁹ und R¹¹ sind vorzugsweise und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom.

R¹⁰ und R¹² sind vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder die Gruppe Z. Besonders bevorzugt ist jeweils eine Hydroxygruppe.

R¹⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

R¹⁵ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe.

Die Reste R⁹ in Position 11, R⁷ in Position 7, R¹⁰ in Position 17 und R¹¹ in Position 16 können sowohl in α- als auch in β-Position angeordnet sein.

Besonders bevorzugte Verbindungen bzw. Estradiol-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt:

1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),
2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10),
4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21),
5) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3),
6) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7),
7) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5),
8) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12),
9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19),
11) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1),
12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-l7β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,
17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamatobenzoat,
19) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14),
20) 17β-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),
21) 17β-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),
22) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17),
23) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24),
24) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23),
25) 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11),
26) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25),
27) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26),
28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
29) Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)
30) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
31) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
32) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
33) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
34) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,
35) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
36) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamatobenzoat,
37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat.

Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei oraler Applikation, wobei hepatische Effekte, anders als bei konventionellen Estrogenen, weitestgehend vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden nicht selbst an den Estrogenrezeptor, vielmehr wird aus diesen durch Esterspaltung das therapeutisch relevante Steroid freigesetzt.

In-Vivo-Versuche:

Überraschend und unerwartet wurde in in vivo – Experimenten in Ratten für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation ein sehr starker Anstieg des „Mutterestrogens", z. B. bei Verbindung 9 von Estradiol, gefunden, wie es bei anderen Estern von z. B. Estradiol nicht gefunden wird. Die Relevanz dieses Befundes wird durch eine starke Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf das Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargelegt.

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Adulte Wistarratten wurden ovariektomiert 14 Tage nach dieser Operation für die Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen eingesetzt. Eine Behandlung erstreckte sich über 3 Tage (Tag 1-3), am Tag 4 erfolgte nach Tötung der Tiere, die Gewinnung von Plasma für hormonanalytische und klinisch-chemische Bestimmungen und die Feststellung der Uterusgewichte. In Satellitenversuchen erfolgten Tötung und Blutentnahme entsprechend konditionierter Tiere nach einmaliger Behandlung und zu anderen Zeitpunkten (siehe Tabelle 1 zur Bestimmung von Estradiol und Estron im Plasma).

Tabelle 1 Anstieg der Estradiol- (E2)-und Estron- (E1) spiegel im Plasma von Ratten nach einmaliger oraler Applikation von Verbindungen 9 und Verbindung 1 (0.05 mg/Tier): Deutlich stärkerer Anstieg von E2 als von E1 auf pharmakodynamisch relevante Werte

In 1 ist die Induktion von Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargestellt. Die Behandlung erfolgt oral von Tag 1 bis zum 3. Tag, anschließend erfolgt am 4. Tag die Autopsie. Es zeigt sich ein maximales Uteruswachstum überwiegend bei 30μg/Tier und Tag.

Überraschend und unerwartet wurde zudem z. B. für Verbindung 9 eine im Vergleich zu Ethinylestradiol verstärkte estrogene Aktivität am Uterus gefunden. Bei oraler Applikation bei ovariektomierten Ratten haben erfindungsgemäße Substanzen deutlich stärkere Wirkung auf den Uterus als konventionelle Estrogene.

Während Ethinylestradiol selbst bei noch nicht am Uterus wirksamen niedrigen Dosierungen zu einer deutlichen Erhöhung des Angiotensinogens führt, wurden unter am Uterus voll wirksamen Dosierungen erfindungsgemäßer Substanzen keine oder eine deutlich geringere Veränderung von Markern hepatischer Estrogenwirkungen gefunden.

Die 2 zeigt estrogene Aktivität (Uteruswachstum) und Leber-Estrogenität (Marker: Angiotensinogen, (Angiotensin I entsteht durch enzymatische Umwandlung aus Angiotensinogen durch Zusatz von Renin zur Probe) von Verbindung 1 im Vergleich zum Standardestrogen Ethinylestradiol (EE). Dabei bedeutet ein Anstieg von Angiotensin 1 eine stärkere unerwünschte Beeinflussung der Leber.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine überlegene Wirkung auf das Uteruswachstum, aber eine viel geringere Wirkung auf Estrogen-modulierte Leberfunktionen als das EE.

In-Vitro-Versuche:

Überraschend waren auch Untersuchungen hinsichtlich der Bindungen der m-substituierten Verbindungen 9 und 7 und der p-substituierten Verbindung 1 an Erythrozyten. Für die m-substituierten Derivate wurden schwächere Bindungen nachgewiesen. Dagegen zeigt Verbindung 1 eine sehr starke Bindung.

Unerwartet war dabei aber, dass z. B. die m-substituierte Verbindung 9 trotz geringerer Bindungsstärke an Erytrocyten eine höhere orale Verfügbarkeit und Estrogenität als die p-substituierte Verbindung aufweist. Die Daten in Tabelle 2 sollen die Bindung an Erythrocyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel I illustrieren.

Tabelle 2: Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrocyten

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Die SO₂-NH₂-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen.

Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von ¹⁴C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität.

Versuchsbeschreibung

Bestimmung der Substanzkonzentration im Erythrocyten/Plasma-Verhältnis (Tracer-Verwendung)

Frisches Blut wird mit einer definierten Menge Tracerverbindung von Verbindung 1 bzw. 9 inkubiert. Nach Trennung der Erythrocyten wird die gemessene Radioaktivität in den Erythrocyten zur gemessenen Radioaktivität im Plasma ins Verhältnis gesetzt.

Bestimmung des Erythrocyten/Plasma-Verhaltnisses (nicht radioaktiv)

Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut wird mit einer definierten Menge an Testsubstanz versetzt. Die Konzentration im daraus gewonnenen Plasma wird gemessen. Das Erythrocyten/Plasma-Verhältnis wird berechnet aus der gemessenen Konzentration der gesamten Substanz im Plasma und der eingesetzten Konzentration.

Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung (Hemmung) an die sich in den Erythrocyten befindende Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 3). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist die durch die hohe Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrocytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen.

Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch relevante Spiegel bei niedrigeren Dosierungen erreichen, wenn die Bindung an die Erythrozyten – anders als nach der DE 100 27 887.6 A1 zu erwarten – kleiner als 10 ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Möglichkeit eröffnet, bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßige niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.

Tabelle 3: IC₅₀ Hemmwerte humaner Carboanhydrase I

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Carboanhydrasen katalysieren die CO₂-Hydration.

Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO₂-Strom geleitet. Meßparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H₂CO₃ im Medium. IC₅₀-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau wie Endometriose, Mammacarcinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. ein entsprechendes Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei parenteraler und oraler Applikation, dabei weisen sie gegenüber Estradiol und 17α-Ethinylestradiol (EE) pharmakokinetisch verbesserte Eigenschaften auf, die auf einer verringerten hepatischen Extraktion und gleichmäßigeren und länger anhaltenden Blutspiegeln des freigesetzten Estrogens beruhen. Auch haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Estradiol verstärkte Estrogenwirkungen im Uterus. Beim Menschen sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen anders als die orale Therapie mit Estradiol oder Ethinylestradiol keine nennenswerten unerwünschten Effekte auf Estrogen-modulierte Funktionen in der Leber auslösen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für alle Formen einer Estrogentherapie geeignet und können dabei allein oder kombiniert mit einem Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin therapeutisch eingesetzt werden. In der kombinierten oralen Kontrazeption und analogen Produkten zur klimakterischen Hormonsubstitution sind sie ebenfalls geeignet, wie auch für eine Estrogenbehandlung bei Prostatakarzinom.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind Prodrugs von natürlichen Estrogenen. Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren „Mutterestrogenen" eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber in der Regel reduzierte hepatische Estrogenität. Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.

Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalarat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel des Estrons. Anders als im Zyklus sind die Konzentrationen von Estradiol im Blut niedriger als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein viel schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Stand der Technik ist die vorzugsweise Freisetzung des jeweiligen „Mutterestrogens" also beispielsweise Estradiol, Equilin oder Equilenin.

Die erfindungsgemäßen Estradiol-Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.

Allgemeine Synthesevorschriften
Variante 1
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z. B. MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 2
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z. B. MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 3
Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 4
Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid
Ein Estrogen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z. B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Estrogene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. CHCl₃ unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z. B. PCl₅ oder SOCl₂ zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH₃-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Estrogene.
Variante 5
Umsetzung zu Sulfamiden (NH₂SO₂NH-)
Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem, 1990, 6104.).
Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z. B. NEt₃ mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20-60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylaminobenzoate.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
Stufe 1
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (2)
Variante 1
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser und 50 ml Essigester zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Variante 2
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäurechlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 10%iger HCl leicht angesäuert (pH = 5). Anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Stufe 2
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat werden in 5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser zugegeben. Die Substanz wird mit THF extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.93 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1H, H-17α), 7.56 (s, 2H, NH₂), 9.00 (s, 1H, OH)
Beispiel 2
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 3-Sulfamoyl-4-chlor-benzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (4) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.92 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.82 (s, 2H, NH₂), 9.00 (s, 1H, 3-OH)
Beispiel 3
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (6) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.96 (s, 2H, NH₂), 9.02 (s, 1H, 3-OH)
Beispiel 4
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (8) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.88 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.86 (s, 2H, NH₂), 8.99 (s, 1H, 3-OH)
Beispiel 5
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
Stufe 1
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10)
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl₃ gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH₃-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.19 (s, 6H, Si-Me), 0.98 (s+s (überlagert), 12H, t.-C₄H₉, H-18), 4.96 (m, 1H, H-17), 5.08 (s, 2H, NH₂)
Stufe 2
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(DMSO-ds): 0.94 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1H, H-17), 7.55 (s, 2H, NH₂), 9.00 (s, 1H, 3-OH)
Beispiel 6
3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11)
1.0 g 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17β-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl₃ gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH₃-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.96 (s, 3H, H-18), 3.77 (s, 3H, OMe), 4.96 (m, 1H, H-17), 5.16 (s, 2H, NH₂)
Beispiel 7
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (13) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.88 (s, 3H, H-18), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 (m, 1H, H-17), 7.36 (s, 2H, NH₂), 9.00 (s, 1H, 3-OH)
Beispiel 8
3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14)
1.0 g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-17β-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl₃ gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 30 ml konz. NH₃-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.97 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1H, H-17), 7.56 (s, 2H, NH₂).
Beispiel 9
17β-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15)
Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl valerat hergestellt. Man erhält 17β-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.81 (s, 3H, H-18), 0.88 (t, 3H, CH₃), 4.64 (m, 1H, H-17), 7.58 (s, 2H, NH₂).
Beispiel 10
17β-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16)
Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17β-yl benzoat hergestellt. Man erhält 17β-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
¹H-NMR(CDCI₃): 0.96 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1H, H-17), 7.59 (s, 2H, NH₂).
Beispiel 11
17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 4-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 17β-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (18) erhalten. Nach Silyletherspaltung erhält man 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17).
Beispiel 12
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (20) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.87 (s, 3H, H-18), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 (m, 1H, H-17), 7.44 (s, 2H, NH₂), 9.00 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 13
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (22) erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1H, H-17), 7.63 (s, 2H, NH₂), 9.02 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 14
17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23)
0.65 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCl angesäuert (pH = 2). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23).
¹H-NMR(CD₃OD): 0.81 (s, 3H, H-18), 3.67 (m, 1H, H-17).
¹⁹F-NMR(CD₃OD): –102.5 ppm.
Beispiel 15
17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24)
0.4 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2,3-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCl angesäuert (pH = 2) und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24).
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.69 (s, 3H, H-18), 4.51 (m, 1H, H-17), 7.90 (s, 2H, NH₂).
Beispiel 16
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25)
Stufe 1
3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz
10 g Estradiol-3-benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 5.0 g 2-Sulfobenzoessäure-cyclo-anhydrid wird 12 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf 10°C abgekühlt und mit einer konzentrierten methanolischen Ammoniak-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz.
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.82 (s, 3H, H-18), 4.78 (m, 1H, H-17), 7.35-8.10 (m (überlagert), 9H, Benzoate).
Stufe 2
3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat
3.0g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz werden in 1 ml DMF und 8 ml SO₂Cl₂ unter Schutzgas gelöst. Die Reaktionsmischung wird 4 h unter leichtem Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und die Mischung auf zerriebenes Eis gegeben. Die kalte Mischung wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit 5%iger NaHCO₃-Lsg. Gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 wird filtriert und eingeengt. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-l7β-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat, welches ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt werden kann.
Stufe 3
3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26)
2.0 g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat werden in 10 ml CHCl₃ gelöst und zügig in 100 ml 32%ige Ammoniak-Lösung eingerührt. Nach 10 Rühren bei Raumtemperatur werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in hoher Reinheit 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26).
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.33 (s, 2H, NH₂), 7.55-8.13 (m (überlagert), 9H, Benzoate).
Stufe 4
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25)
530 mg 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-aminosulfonylbenzoat werden in 90 ml MeOH gelöst. Dazu werden 510 mg Li₂CO₃ gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird eingeengt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25).
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.83 (s, 3H, H-18), 4.84 (m, 1H, H-17), 7.25 (s, 2H, NH₂), 7.60-8.00 (m, 4H, Benzoat), 9.00 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 17
Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)
1,0 g Estradiol wird in 4 ml Pyridin gelöst. Zur Reaktionsmischung werden bei –20°C unter Rühren 2,0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 50 ml konz. NH₃-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Dann werden die organischen Lösemittel abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird angesäuert (pH=3). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27).
¹H-NMR(DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1H, H-17), 9,98-7,43 (m,3H, H-Ar (Steroid)), 7,65-8,58 (m(überlagert), 8H, H-Ar)).

Claims

Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I
worin n eine Zahl 0 – 4, R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R², R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C₃_₈-Cycloalkylgruppe oder C_3-8Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R² und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, und STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) stehen
wobei R⁵, R⁶ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom sowie R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R⁵+R⁶, R⁷+R⁸ oder R⁶+R⁷ gemeinsam eine Doppelbindung, R⁹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R¹⁰ eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z, R¹¹ ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, R¹² eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, Tri(C₁-C₆-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z, R¹⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ einen Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R¹, R² oder R³ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³, sofern diese nicht -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellen, sowie X und X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass unabhängig voneinander R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom, R⁹ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R¹⁰ eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z, R¹² eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z, R¹⁴ ein Wasserstoffatom und R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9), 2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10), 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21), 5) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3), 6) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7), 7) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5), 8) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12), 9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19), 11) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzoat, 15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat, 17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamatobenzoat, 19) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14), 20) 17β-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15), 21) 17β-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16), 22) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17), 23) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24), 24) 17β-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23), 25) 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat 11 (11), 26) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat, 27) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat, 28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 29) Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27) 30) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 31) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 32) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat, 33) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 34) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat, 35) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 36) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamatobenzoat, 37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthaltend.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapie bei der Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln von Fertilitätskontrolle bei der Frau.
Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
durch Umsetzung von Estrogenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.