EP1747230A1 - Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estradiol-prodrugs - Google Patents

Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estradiol-prodrugs

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EP1747230A1
EP1747230A1 EP05747458A EP05747458A EP1747230A1 EP 1747230 A1 EP1747230 A1 EP 1747230A1 EP 05747458 A EP05747458 A EP 05747458A EP 05747458 A EP05747458 A EP 05747458A EP 1747230 A1 EP1747230 A1 EP 1747230A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
sulfamoylbenzoate
hydroxyestra
triene
methoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05747458A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Wyrwa
Peter Droescher
Sven Ring
Walter Elger
Birgitt Schneider
Alexander Hillisch
Gudrun Reddersen
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1747230A1 publication Critical patent/EP1747230A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to estradiol prodrugs of the general formula I
  • Estrogens play an important role in both sexes in the organism. Estrogens are involved in the formation of gender characteristics in the maturing organism. In both sexes, estrogens control the changes in the organism during sexual maturation, such as the growth spurt and then the stopping of bone growth. In all phases of life, estrogens play a central role in both sexes in bone metabolism (1) . Their loss leads to the breakdown of bone substance and carries the risk of increased brittleness of the bone.
  • estrogens secreted by the ovary dominate in the organism.
  • the placenta produces large amounts of estrogen during pregnancy.
  • estrogens predominantly arise "peripherally” through the aromatization of testosterone or the adrenal androgens in various success organs, such as the CNS, the bones or the intestinal epithelium. This adaptation allows the physiological estrogen effects in men with very low estradiol levels in the blood.
  • men and women with a genetic defect of the aromatase or the estrogen receptor the bones are massively disturbed in terms of growth and maintenance ⁇ 2) .
  • the natural estrogens When administered orally, the natural estrogens have a low oral bioavailability (3) .
  • Natural estrogens have been modified to improve oral bioavailability.
  • Conventional chemically modified estrogens with improved Bioavailability e.g. B. ethinylestradiol, often have another disadvantage, namely a significantly increased estrogen effect in the liver () .
  • This hepatic estrogenicity affects a number of functions, such as transport proteins, fat metabolism, blood pressure regulation and coagulation factors (5) .
  • DE 100 27 887.6 A1 discloses steroidally active compounds which are bound to erythrocytes via a group -SO 2 NR 1 R 2 and accumulate there.
  • concentration ratio of the connections between erythrocytes and plasma is 10- 1000, preferably 30-1000, so that one can speak of depot formation in the erythrocytes. Due to the strong binding of the compounds to the erythrocytes, metabolism during liver passage is avoided. Disadvantageously, despite a reduced metabolism with the indicated dosages, there are no therapy-relevant active substance levels.
  • n is a number 0-4
  • R 20 also may mean a hydrogen , or
  • R 3 is a radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2l where R 2 , R 3 and X, X 1 for a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, a C ⁇ .
  • STEROID stands for a steroidal ABCD ring system of the general sub-formulas (II A), (II B),
  • R 5 , R 6 and R 8 each represent a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or R 5 + R 6 , R 7 + R 8 or R 6 + R 7 together form a double bond,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an OC (O) -R 20 group , a methyl or ethyl group,
  • R 10 is a hydroxyl group, a methoxy group, a tri (C ⁇ .e-alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 , a C 2-5 - heterocycloalkyloxy group or a group Z,
  • R 11 is a hydrogen or a halogen atom
  • R 12 is a hydroxy group, a methoxy group, a alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 , a C 2 . 5 - heterocycloalkyloxy group or a group Z,
  • R 14 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • R 15 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a tri (C ⁇ . 6 -alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 or a C 2-5 heterocycloalkyloxy group,
  • the compounds according to the invention have estrogenic activity.
  • ds-alkyl group is understood to mean a branched or straight-chain alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, which can be substituted, for example, by halogen atoms, hydroxyl groups, nitrile groups. Examples include a methyl, ethyl, n Propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl or n-pentyl group called.
  • C 3 . 8 -cycloalkyl group means a mono- or bicyclic group which can be substituted, for example, by halogen atoms, hydroxyl groups, nitrile groups, such as, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or a hydroxycyclohexyl group.
  • aryl group is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 6 to 15 carbon atoms, for example a phenyl group, a substituted phenyl group, such as a halophenyl group or a nitrophenyl group, or a naphthyl group.
  • -alkylene aryl group is understood to mean a disubstituted alkyl radical which is substituted by at least one aryl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, the group being able to carry further substituents, for example a halogen atom. Examples are a benzyl group or a halobenzyl.
  • cycloalkyl group is meant a disubstituted alkyl radical within the meaning of the present application, at least with a C 3 H 8 -.. Is cycloalkyl substituted Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, where may carry the group further substituents such as a halogen atom Examples are a cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl group.
  • Cs- ⁇ -cycloalkylene-C ⁇ alkyl group is understood to mean a disubstituted C 3 -C 8 -cycloalkylene radical which is substituted by at least one C 1 -C -alkyl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms
  • the group may carry further substituents, such as a halogen atom, examples being a propylcyclohexyl or butylcyclohexyl group.
  • C p F 2p + 1 group means a perfluorinated alkyl radical, such as, for example, a trifluoromethyl and pentafluoroethyl radical.
  • tri (C 1-6 alkyl) silyloxy group means, for example, a trimethylsilyloxy, a triisopropylsilyloxy, a thexyldimethylsilyloxy or a tert-butyldimethylsilyloxy group.
  • C 2 . 5- heterocycloalkyloxy group is understood in the context of the invention to be a C ⁇ 5- heterocycloalkyloxy group having a nitrogen or oxygen atom as the hetero atom, the C s-heterocycloalkyloxy group being bonded via the oxygen atom in the 2, 3 or 4 position
  • halogen atom is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the number "n” is preferably 0, 1 and 2 and particularly preferably 0.
  • R represents the radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , the radical - SO 2 NH 2 being particularly preferred.
  • the residues mentioned are thus in the m position of the group Z in relation to the ester group via which the group Z is bound to the steroid.
  • R 1 preferably denotes a group -SO 2 NH 2 , where R 2 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl or a methoxy group, or
  • R 2 preferably denotes a group -SO 2 NH 2 , where R 1 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group, or
  • R 3 preferably denotes a group -SO 2 NH 2 , where R 1 , R 2 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are preferably each a hydrogen atom.
  • R 9 and R 11 are preferably and independently of one another a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 10 and R 12 are preferably a hydroxyl group, a methoxy group, a trimethylsilyloxy, a tert-butyldimethylsilyloxy, a benzoate, acetate, propionate, valerate, butcyclate, cyclopentylpropionate radical or the group Z. Particularly preferred is a hydroxy group.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom.
  • R 15 is preferably a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group.
  • the residues R 9 in position 11, R 7 in position 7, R 10 in position 17 and R 11 in position 16 can be arranged both in the ⁇ and in the ⁇ position.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids include acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid.
  • the compounds according to the invention have estrogenic activity when administered orally, with hepatic effects, unlike conventional estrogens, being largely avoided.
  • the compounds according to the invention do not themselves bind to the estrogen receptor, rather the therapeutically relevant steroid is released from them by ester cleavage.
  • angiotensinogen angiotensinogen
  • EE estrogen ethinyl estradiol
  • the compound of the invention has a superior effect on uterine growth, but a much less effect on estrogen-modulated liver functions than the EE.
  • the SO 2 -NH 2 group of the substances according to the invention can lead to an accumulation in erythrocytes by binding to carbonic anhydrases. The displacement of estradiol-3-sulfamate from the erythrocyte binding by test substances is measured.
  • Fresh blood is incubated with a defined amount of tracer compound from compound 1 or 9. After the erythrocytes have been separated, the measured radioactivity in the erythrocytes is compared to the measured radioactivity in the plasma. Determination of the erythrocyte / plasma ratio (non-radioactive): Freshly obtained, heparinized blood is mixed with a defined amount of test substance. The concentration in the resulting plasma is measured. The erythrocyte / plasma ratio is calculated from the measured concentration of the entire substance in the plasma and the concentration used.
  • the compounds according to the invention reach therapeutically relevant levels at lower doses if the binding to the erythrocytes is - unlike what is expected according to DE 100 27 887.6 A1 - less than 10.
  • the compounds according to the invention open up the possibility of achieving higher, short-lasting or uniformly low and longer-lasting hormone levels with the same absolute substance administration.
  • the potency and duration of action are varied and therapy tailored to the individual organism is made possible.
  • Carbonic anhydrases catalyze the CO 2 hydration.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound of the general formula (I) or a corresponding salt, optionally together with at least one further steroidal active ingredient, and optionally pharmaceutically acceptable auxiliaries and excipients.
  • Gestagens, antigestages or mesogestestins may be mentioned as further active substances for combination with the compounds of the general formula (I) according to the invention.
  • compositions and medicaments can preferably be used for oral, but also for rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous, transdermal or intramuscular application.
  • pharmaceutical carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • dosage forms are for example tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or even depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
  • Suppositories and agents for vaginal use may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxylpolymethylene, carboxylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxyl
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing the compounds of general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of general formula I with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating them in gelatin capsules.
  • an inert carrier such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • the compounds according to the invention have estrogenic activity when administered parenterally and orally, and they have pharmacokinetically improved properties over estradiol and 17 ⁇ -ethinylestradiol (EE), which are based on reduced hepatic extraction and more uniform and longer-lasting blood levels of the released estrogen.
  • EE estradiol and 17 ⁇ -ethinylestradiol
  • the compounds according to the invention also have increased estrogen effects in the uterus compared to estradiol. In humans, unlike oral therapy with estradiol or ethinyl estradiol, the compounds according to the invention should not trigger any appreciable undesirable effects on estrogen-modulated functions in the liver.
  • the compounds according to the invention are suitable for all forms of estrogen therapy and can be used therapeutically alone or in combination with a progestogen, anti-progestogen or mesoprogestin. They are also suitable for combined oral contraception and analog products for climacteric hormone substitution, as well as for estrogen treatment for prostate cancer.
  • the substances according to the invention are prodrugs of natural estrogens.
  • the substances according to the invention are preferably used for oral therapy.
  • the compounds according to the invention have a significantly increased oral bioavailability, an increased systemic, but as a rule reduced hepatic estrogenicity. This dissociation of desired and undesirable hormonal effects simultaneously makes therapeutically more effective and, in comparison to the prior art, more tolerable medicaments allows.
  • estradiol prodrugs according to the invention can be synthesized according to the following examples, these serving for a more detailed explanation without restricting the invention.
  • An estrogen is dissolved in a base such as pyridine.
  • a base such as pyridine.
  • Appropriate amounts of a sulfamoylphenylcarboxylic acid are added to the solution, then an acid such as p-toluenesulfonic acid and finally a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide are added.
  • the reaction mixture is stirred until the reaction is complete.
  • water is added and acidified with an acid such as 10% HCl.
  • the precipitate is filtered off, washed with water, NaHCO 3 solution and dried.
  • the residue is extracted with an organic solvent, such as ethyl acetate, the organic phase is washed and dried with a drying agent, such as MgSO 4 . After filtration, the mixture is concentrated and chromatographed on silica gel. Corresponding estrogen sulfamoyl benzoates are obtained.
  • An estrogen is in a base such as e.g. Pyridine and an organic solvent, e.g. Chloroform dissolved and chilled. The appropriate amount of a chlorosulfonylphenylcarboxylic acid chloride is added to the solution. The reaction mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete. The reaction mixture is then stirred into concentrated ammonia solution. The mixture is concentrated and mixed with an acid, e.g. Acidified 10% HCL. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. Corresponding estrogen sulfamoyl benzoates are obtained.
  • a base such as e.g. Pyridine and an organic solvent, e.g. Chloroform dissolved and chilled.
  • the appropriate amount of a chlorosulfonylphenylcarboxylic acid chloride is added to the solution.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete.
  • the reaction mixture is then stirred into
  • An estrogen is dissolved in an organic solvent such as chloroform. After adding 2-sulfophenylcarboxylic acid cyclo-anhydride, the mixture is stirred under an inert gas at elevated temperatures. It is then cooled and a concentrated ammonia solution, such as, for example, methanolic ammonia solution, is added. The solvents are distilled off and the residue is chromatographed on silica gel. To give 2 '- Sulfophenylcarboxylic acid ester-Ammoniurnsalze corresponding estrogens, in an organic solvent such as 3 dissolved under protective gas, for example, CHCI. A corresponding amount of a chlorinating agent, such as PCI 5 or SOCI 2, is added in portions.
  • a chlorinating agent such as PCI 5 or SOCI 2
  • the reaction mixture is optionally stirred at higher temperatures and then briefly in conc. Given NH 3 solution.
  • the mixture is concentrated, the precipitated substance is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. This gives 2 '-Sulfamoylphenylcarbonklareester corresponding estrogens.
  • Stage 3 1.67 g of 2-chloro-4-sulfamoyltoluene are placed in 70 ml of water. After adding 5 g
  • the substance is prepared analogously to Example 1 according to Variant 1 starting from 2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzoic acid via the intermediate 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra- 1, 3,5 (10) -trien-17-yl 2, 4'- dichloro-5'-sulfamoyl benzoate (8) obtained.
  • Example 1 The substance is analogous to Example 1 according to variant 1, starting from 4-sulfamoylbenzoic acid via the intermediate 17 ⁇ -tert-butyldimethylsilyloxyestra-
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • 3-Benzoyloxyestra-1, 3,5 (10) -trien-17ß-yl 2'-sulfobenzoate ammonium salt 10 g of estradiol-3-benzoate are dissolved in 100 ml of chloroform. After adding 5.0 g of 2-sulfobenzoic acid cyclo-anhydride, the mixture is stirred at 50 ° C. for 12 h. The mixture is then cooled to 10 ° C. and a concentrated methanolic ammonia solution is added. The solvents are distilled off and the residue is chromatographed on silica gel. 3-Benzoyloxyestra-1, 3,5 (10) -trien-17ß-yl 2'-sulfobenzoate ammonium salt is obtained.
  • 3-Hvdroxyestra-1.3.5 (10) -triene-17ß-yl 2'-chloro-4'-sulfamoylbenzoate (29) 300 mg 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -17ß-yl 2 '-chlor-4'-sulfamoylbenzoate are dissolved in 25 ml of THF. 180 mg of TBAF are added with stirring at RT. After 1 hour, 20 ml of water are stirred in. The substance is extracted with ethyl acetate. The organic phase is saturated with. Washed NaCl solution, dried over MgSO 4, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestra-1, 3,5 (10) -17ß-yl 2'-chloro-4'-sulfamoylbenzoate is obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Description

AMINOSULFONYL- ODER AMINOSULFONYLAMINO-SUBSTITUIERTE PHENYL-ESTER ALS ESTRADIOL -PRODRUGS
Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I,
Gruppe Z (l) ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung. Estrogene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Estrogene sind im reifenden Organismus in die Prägung von Geschlechtsmerkmalen involviert. Estrogene steuern bei beiden Geschlechtern die Umstellungen des Organismus während der Geschlechtsreifung, wie den Wachstumsschub und anschließend die Beendigung des Knochenwachstums. In allen Phasen des Lebens spielen Estrogene bei beiden Geschlechtern im Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle(1). Ihr Verlust führt zum Abbau von Knochensubstanz und birgt das Risiko einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens.
Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene. In der Schwangerschaft bildet die Placenta große Estrogenmengen. Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, den Knochen oder dem Darmepithel. Diese Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Bei Männern und Frauen mit einem genetischen Defekt der Aromatase oder des Estrogenrezeptors sind die Knochen bezüglich Wachstum und Erhaltung massiv gestört<2).
Die natürlichen Estrogene haben bei oraler Applikation eine geringe orale Bioverfüg- barkeit(3). Im Hinblick auf die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit wurden natürliche Estrogene abgewandelt. Konventionelle chemisch modifizierte Estrogene mit verbesserter Bioverfügbarkeit, z. B. das Ethinylestradiol, haben oft einen anderen Nachteil, nämlich eine deutlich gesteigerte Estrogenwirkung in der Leber( ).
Diese hepatische Estrogenität betrifft eine Reihe von Funktionen, wie Transportproteine, Fettstoffwechsel, Blutdruckregulation und Gerinnungsfaktoren(5). Auch die für die Erhaltung von Muskulatur und Knochen besonders wichtige Sekretion von IGF-I(6) ist durch hepatische Estrogenwirkungen negativ betroffen(7).
Aus der DE 100 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10- 1000, bevorzugterweise 30-1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.
Es ist Aufgabe der Erfindung neue steroidale Verbindungen mit estrogener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
Diese Aufgabe wird durch Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist
Gruppe Z (l)
worin n eine Zahl 0 - 4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine CLs-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C1- -Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder C3.8-Cycloalkylen-C1- -Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine CLs-Alkylgruppe, eine CpF2p+ Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3.8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C - -Alkylen-C3-8-Cycloalkyl- gruppe oder Oä-β-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2l wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cι.5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Ci^-Alkylenarylgruppe, eine C1-4-Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder C3.8-Cycloalkylen-C1- -Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) steht,
wobei
R5, R6 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sowie R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R5+R6, R7+R8 oder R6+R7 gemeinsam eine Doppelbindung,
R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyloder Ethylgruppe,
R10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(Cι.e- alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5- Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,
R11 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,
R12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2.5- Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,
R14 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Ethylgruppe
R15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(Cι.6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2-5-Heterocycloalkyloxy- Gruppe darstellen,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität.
Unter „d.s-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe genannt.
Die vorstehend genannte „C3.8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe. Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.
Unter dem Begriff „Cι. -Alkylenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem Arylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.
Unter dem Begriff „Cι-4-Alkylen-C3.8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem C3.8- cycloalkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexylethylgruppe.
Unter dem Begriff „Cs-β-Cycloalkylen-C^-alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter C3.8-Cycloalkylenrest verstanden, der mindestens mit einem Cι- -Alkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff „CpF2p+1-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.
Unter dem Begriff Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy oder eine tert.- Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.
Unter dem Begriff „C2.5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C^ 5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C s-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy- Gruppe. Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.
Es ist bevorzugt, dass R den Rest -SO2NH2 oder-NHSO2NH2 darstellt, wobei der Rest - SO2NH2 besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Z in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist.
R1 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R2, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R2 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R3 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R2, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.
R5, R6, R7 und R8 sind vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff atom.
R9 und R11 sind vorzugsweise und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom.
R10 und R12 sind vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder die Gruppe Z. Besonders bevorzugt ist jeweils eine Hydroxygruppe.
R14 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
R15 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe. Die Reste R9 in Position 11 , R7 in Position 7, R10 in Position 17 und R11 in Position 16 können sowohl in α- als auch in ß-Position angeordnet sein.
Besonders bevorzugte Verbindungen bzw. Estradiol-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt:
1) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),
2) 3-Acetoxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10),
4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21), 5) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3),
6) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4,-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7),
7) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5),
8) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12),
9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-methoxy-5'- sulfamoylbenzoat
10) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19),
11 ) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1 ),
12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5,-sulfamoylbenzoat, 14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoyl-benzoat,
16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5,-sulfamoylbenzoat,
17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamatobenzoat, 19) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14),
20) 17ß-(n-Pentanoyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),
21) 17ß-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),
22) 17ß-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17),
23) 17ß-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24), 24) 17ß-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23),
25) 3-Methoxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11 ),
26) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25),
27) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26),
28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 29) Estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27) 30) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 31) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2,-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 32) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat, 33) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoyl-benzoat, 34) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat, 35) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
36) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamatobenzoat,
37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat. 38) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat (28) 39) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat (29)
Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei oraler Applikation, wobei hepatische Effekte, anders als bei konventionellen Estrogenen, weitestgehend vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden nicht selbst an den Estrogenrezeptor, vielmehr wird aus diesen durch Esterspaltung das therapeutisch relevante Steroid freigesetzt.
/n-VVo-Versuche
Überraschend und unerwartet wurde in in vivo - Experimenten in Ratten für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation ein sehr starker Anstieg des „Mutterestrogens", z.B. bei Verbindung 9 von Estradiol, gefunden, wie es bei anderen Estern beispielsweise von Estradiol nicht gefunden wird. Die Relevanz dieses Befundes wird durch eine starke Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf das Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargelegt. Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Adulte Wistarratten wurden ovariektomiert 14 Tage nach dieser Operation für die Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen eingesetzt. Eine Behandlung erstreckte sich über 3 Tage (Tag 1-3), am Tag 4 erfolgte nach Tötung der Tiere, die Gewinnung von Plasma für hormonanalytische und klinisch-chemische Bestimmungen und die Feststellung der Uterusgewichte. In Satellitenversuchen erfolgten Tötung und Blutentnahme entsprechend konditionierter Tiere nach einmaliger Behandlung und zu anderen Zeitpunkten (siehe Tabelle 1 zur Bestimmung von Estradiol und Estron im Plasma).
Tabelle 1
Anstieg der Estradiol(E2)- und Estron(E1)-spiegel im Plasma von Ratten nach einmaliger oraler Applikation von Verbindungen 9 und Verbindung 1 (0.05 mg/Tier): Deutlich stärkerer Anstieg von E2 als von E1 auf pharmakodynamisch relevante Werte
H-Verbindung
In Fig. 1 ist die Induktion von Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargestellt. Die Behandlung erfolgt oral von Tag 1 bis zum 3. Tag, anschließend erfolgt am 4. Tag die Autopsie. Es zeigt sich ein maximales Uteruswachstum überwiegend bei 30μg/ Tier/ Tag. Überraschend und unerwartet wurde zudem z. B. für Verbindung 9 eine im Vergleich zu Ethinylestradiol verstärkte estrogene Aktivität am Uterus gefunden. Bei oraler Applikation bei ovariektomierten Ratten haben erfindungsgemäße Substanzen deutlich stärkere Wirkung auf den Uterus als konventionelle Estrogene.
Während Ethinylestradiol selbst bei noch nicht am Uterus wirksamen niedrigen Dosierungen zu einer deutlichen Erhöhung des Angiotensinogens führt, wurden unter am Uterus voll wirksamen Dosierungen erfindungsgemäßer Substanzen keine oder eine deutlich geringere Veränderung von Markern hepatischer Estrogenwirkungen gefunden.
Die Figur 2 zeigt estrogene Aktivität (Uteruswachstum) und Leber-Estrogenität (Marker: Angiotensinogen, (Angiotensin I entsteht durch enzymatische Umwandlung aus Angiotensinogen durch Zusatz von Renin zur Probe) von Verbindung 1 im Vergleich zum Standardestrogen Ethinylestradiol (EE). Dabei bedeutet ein Anstieg von Angiotensin 1 eine stärkere unerwünschte Beeinflussung der Leber.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine überlegene Wirkung auf das Uteruswachstum, aber eine viel geringere Wirkung auf Estrogen-modulierte Leberfunktionen als das EE.
/n-V/fro-Versuche
Überraschend waren auch Untersuchungen hinsichtlich der Bindungen der m-substituierten Verbindungen 9 und 7 und der p-substituierten Verbindung 1 an Erythrozyten. Für die m- substituierten Derivate wurden schwächere Bindungen nachgewiesen. Dagegen zeigt Verbindung 1 eine sehr starke Bindung.
Unerwartet war dabei aber, dass z. B. die m-substituierte Verbindung 9 trotz geringerer Bindungsstärke an Erytrocyten eine höhere orale Verfügbarkeit und Estrogenität als die p- substituierte Verbindung aufweist. Die Daten in Tabelle 2 sollen die Bindung an Erythrozyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel I illustrieren. Tabelle 2
Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrozyten
Testprinzip
Die SO2-NH2-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carbo- anhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3- sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen.
Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an 14C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von 14C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität der Testsubstanzen an die Erythrozyten.
Versuchsbeschreibung
Bestimmung der Substanzkonzentration im Erythrozyten/Plasma-Verhaltnis (Tracer- Verwendung):
Frisches Blut wird mit einer definierten Menge Tracerverbindung von Verbindung 1 bzw. 9 inkubiert. Nach Trennung der Erythrozyten wird die gemessene Radioaktivität in den Erythrozyten zur gemessenen Radioaktivität im Plasma ins Verhältnis gesetzt. Bestimmung des Erythrozyten/Plasma-Verhaltnisses (nicht radioaktiv): Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut wird mit einer definierten Menge an Testsubstanz versetzt. Die Konzentration im daraus gewonnenen Plasma wird gemessen. Das Erythrozyten/ Plasma-Verhältnis wird berechnet aus der gemessenen Konzentration der gesamten Substanz im Plasma und der eingesetzten Konzentration.
Es konnte in allen Fällen eine Bindung (Hemmung) an die sich in den Erythrozyten befindende Carboanhydrase (CA I) gefunden werden (Tabelle 3). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist die durch die hohe Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen.
Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch relevante Spiegel bei niedrigeren Dosierungen erreichen, wenn die Bindung an die Erythrozyten - anders als nach der DE 100 27 887.6 A1 zu erwarten - kleiner als 10 ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Möglichkeit eröffnet, bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere, kurz dauernde bzw. gleichmäßig niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.
Tabelle 3
IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Carboanhydrasen katalysieren die CO2-Hydration.
Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO2-Strom geleitet. Messparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H2CO3 im Medium. IC50-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau oder für die Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau wie Endometriose, Mammakarzinom, Prostata- karzinom und Hypogonadismus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. ein entsprechendes Salz, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren steroidalen Wirkstoff, sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten. Als weitere Wirkstoffe zur Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Gestagene, Antigestagen oder Meso- progestine zu nennen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei parenteraler und oraler Applikation, dabei weisen sie gegenüber Estradiol und 17α-Ethinylestradiol (EE) pharmakokinetisch verbesserte Eigenschaften auf, die auf einer verringerten hepatischen Extraktion und gleichmäßigeren und länger anhaltenden Blutspiegeln des freigesetzten Estrogens beruhen. Auch haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Estradiol verstärkte Estrogenwirkungen im Uterus. Beim Menschen sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen anders als die orale Therapie mit Estradiol oder Ethinylestradiol keine nennenswerten unerwünschten Effekte auf Estrogen-modulierte Funktionen in der Leber auslösen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für alle Formen einer Estrogentherapie geeignet und können dabei allein oder kombiniert mit einem Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin therapeutisch eingesetzt werden. In der kombinierten oralen Kontrazeption und analogen Produkten zur klimakterischen Hormonsubstitution sind sie ebenfalls geeignet, wie auch für eine Estrogenbehandlung bei Prostatakarzinom.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind Prodrugs von natürlichen Estrogenen. Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren „Mutterestrogenen" eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber in der Regel reduzierte hepatische Estrogenität. Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.
Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalarat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel des Estrons. Anders als im Zyklus sind die Konzentrationen von Estradiol im Blut niedriger als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein viel schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Stand der Technik ist die vorzugsweise Freisetzung des jeweiligen „Mutterestrogens" also beispielsweise Estradiol, Equilin oder Equilenin. Die erfindungsgemäßen Estradiol-Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
Allgemeine Synthesevorschriften
A) Kopplung der steroidalen Verbindung mit der Gruppe Z
Variante 1
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z.B. Dicyclo- hexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 2
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate. Variante 3
Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 4
Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid
Ein Estrogen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z.B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'- Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniurnsalze entsprechender Estrogene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. CHCI3 unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z.B. PCI5 oder SOCI2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH3-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Estrogene.
Variante 5
Umsetzung zu Sulfamiden (NH2SÖ2NH-) Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels
Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc.
Perk. Trans 2, 1984, 1851 ; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org.
Chem., 1990, 6104.). Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3 mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20-60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylaminobenzoate.
B) Beispiele für die Synthese von Linkern (Z)
2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure Stufe 1
10 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäure-Na-SalzxH2O werden in 40 ml Thionylchlorid gegeben.
Nach Zugabe von 5 ml DMF wird 6 h unter Rückfluß gekocht. Die kalte Reaktionsmischung wird auf 200 g Eis gegeben. Die ausgefallene Substanz wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid. 1H-NMR (DMSO-d6): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (überlagert), 3H, CH)
Stufe 2
8 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid warden in 25 ml CHCI3 gelöst und langsam in 100 ml konz. NH3-Lösung eingerührt. Nach 10 min Rühren bei RT wird die Lösung zur Hälfte eingeengt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol. H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH2), 7.55-7.83 (m (überlagert), 3H, CH)
Stufe 3 1.67 g 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol werden in 70 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 5 g
KMnO4 und 0.5 ml ges. NaHCO3-Lsg. wird 2 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 2 ml MeOH wird entstandener Braunstein abfiltriert und die Lösung zur Hälfte eingeengt. Nach
Ansäuern mit 10%iger HCI wird die Lösung 8 h zur vollständigen Kristallisation kalt gestellt.
Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4- sulfamoylbenzoesäure.
1H-NMR (DMSO-d6): 7.66 (s, 2H, NH2), 7.80-8.02 (m (überlagert), 3H, CH), 13.86 (s, 1 H, COOH) Beispiel 1
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
Stufe 1 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3,5(1 OVtrien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (2) Variante 1
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser und 50 ml Essigester zugegeben. Mit 10%iger HCI wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Variante 2
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäurechlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 10%iger HCI leicht angesäuert (pH = 5). Anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.- Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Stufe 2
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat werden in 5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser zugegeben. Die Substanz wird mit THF extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-
Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (CDCI3): 0.93 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1 H, H-17α), 7.56 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, OH) Beispiel 2
3-Hvdroxyestra-1 ,3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3) Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 3-Sulfamoyl-4-chlor- benzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (4) erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1 H, H-17), 7.82 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H. 3-OH)
Beispiel 3
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5) Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-4-fluor-5- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (6) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1 H, H-17), 7.96 (s, 2H, NH2), 9.02 (s, 1 H, 3-OH)
Beispiel 4
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'.4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,4-Dichlor-5- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2,,4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (8) erhalten.
1H-NMR (DMSO-de): 0.88 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1 H, H-17), 7.86 (s, 2H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH)
Beispiel 5
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
Stufel
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10)
1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCI3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei -20°C unter Rühren 1.0 ml 3- Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (CDCI3): 0.19 (s, 6H, Si-Me), 0.98 (s+s (überlagert), 12H, t.-C4H9, H-18), 4.96 (m, 1 H, H-17), 5.08 (s, 2H, NH2)
Stufe 2
3-Hvdroxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1H, H-17), 7.55 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH)
Beispiel 6
3-Methoxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11)
1.0 g 3-Methoxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCI3 gelöst. Zur
Reaktionsmischung wird bei -20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra- 1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (CDCI3): 0.96 (s, 3H, H-18), 3.77 (s, 3H, OMe), 4.96 (m, 1 H, H-17), 5.16 (s, 2H, NH2) Beispiel 7
3-Hvdroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12) Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Methoxy-5- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (13) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, H-18), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 ( , 1 H, H-17), 7.36 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH)
Beispiel 8
3-Benzoyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14)
1.0 g 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCI3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei -20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 30 ml konz. NH3-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra- 1 , 3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (CDCI3): 0.97 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1 H, H-17), 7.56 (s, 2H, NH2).
Beispiel 9
17ß-(n-Pentanoyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15) Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl valerat hergestellt. Man erhält 17ß-(n-Pentanoyloxy)estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (CDCI3): 0.81 (s, 3H, H-18), 0.88 (t, 3H, CH3), 4.64 (m, 1 H, H-17), 7.58 (s, 2H, NH2).
Beispiel 10
17ß-Benzoyloxyestra-1.3.5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16)
Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl benzoat hergestellt. Man erhält 17ß-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'- sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (CDCI3): 0.96 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1 H, H-17), 7.59 (s, 2H, NH2).
Beispiel 11
17ß-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 4- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-
1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (18) erhalten. Nach Silyletherspaltung erhält man
17ß-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17).
Beispiel 12
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'.3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19) Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,3-Dimethoxy-5- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (20) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (s, 3H, H-18), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 ( , 1 H, H-17), 7.44 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 13
3-Hvdroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21) Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-5- sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra- 1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (22) erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1 H, H-17), 7.63 (s, 2H, NH2), 9.02 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 14
17ß-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23) 0.65 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2-Chlor-4-fluor-5- sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCI angesäuert (pH = 2). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17ß-Hydroxyestra- 1 , 3,5(10)-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23). 1H-NMR (CD3OD): 0.81 (s, 3H, H-18), 3.67 (m, 1 H, H- 7). 19F-NMR (CD3OD): -102.5 ppm.
Beispiel 15
17ß-Hvdroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 2'.3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24)
0.4 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2,3-Dichlor-5- sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCI angesäuert (pH = 2) und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17ß-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-3-yl a'.S'-dichlor-δ'-sulfamoylbenzoat (24). 1H-NMR (DMSO-d6): 0.69 (s, 3H, H-18), 4.51 (m, 1 H, H-17), 7.90 (s, 2H, NH2).
Beispiel 16
3-Hvdroxyestra-1.3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25) Stufe 1
3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz 10 g Estradiol-3-benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 5.0 g 2- Sulfobenzoessäure-cyclo-anhydrid wird 12 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf 10°C abgekühlt und mit einer konzentrierten methanolischen Ammoniak-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.82 (s, 3H, H-18), 4.78 (m, 1 H, H-17), 7.35-8.10 (m (überlagert), 9H, Benzoate).
Stufe 2
3-Benzoyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat
3.0g 3-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz werden in 1 ml DMF und 8 ml SO2CI2 unter Schutzgas gelöst. Die Reaktionsmischung wird 4 h unter leichtem Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und die Mischung auf zerriebenes Eis gegeben. Die kalte Mischung wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit 5%iger NaHCO3-Lsg. Gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 wird filtriert und eingeengt. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'- chlorsulfonylbenzoat, welches ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt werden kann.
Stufe 3
3-Benzoyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26)
2.0 g 3-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat werden in 10 ml
CHCI3 gelöst und zügig in 100 ml 32%ige Ammoniak-Lösung eingerührt. Nach 10 Rühren bei Raumtemperatur werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Die ausgefallene
Substanz wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in hoher Reinheit 3-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26).
1H-NMR (DMSO-de): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1 H, H-17), 7.33 (s, 2H, NH2), 7.55-8.13 (m (überlagert), 9H, Benzoate).
Stufe 4
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25)
530 mg 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-aminosulfonylbenzoat werden in 90 ml
MeOH gelöst. Dazu werden 510 mg Li2CO3 gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird eingeengt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83 (s, 3H, H-18), 4.84 (m, 1 H, H-17), 7.25 (s, 2H, NH2), 7.60-8.00 (m, 4H, Benzoat), 9.00 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 17
Estra-1 , 3,5(10)-trien-3.17ß-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)
1 ,0 g Estradiol wird in 4 ml Pyridin gelöst. Zur Reaktionsmischung werden bei -20°C unter Rühren 2,0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 50 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Dann werden die organischen Lösemittel abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird angesäuert (pH=3). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält Estra- 1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27). 1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1 H, H-17), 9,98-7,43 (m,3H, H-Ar (Steroid)), 7,65-8,58 (m(überlagert), 8H, H-Ar)).
Beispiel 18
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat (28) 1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-ol wird in 20 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g 2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure, 250 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g DCC wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 30 ml CHCI3 zugegeben. Mit 10%iger HCI wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit CHCI3 nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.- Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6H, Si-Me), 0.88 (s, 3H, H-18), 0.94 (s, 9H, t.-C4H9), 4.89 (t, 1 H, H-17), 7.66 (s, 2H, NH2)
Beispiel 19
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat (29) 300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat werden in 25 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 180 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (s, 3H, H-18), 4.88 (t, 1 H, H-17), 7.66 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH) Literatur
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Claims

Patentansprüche
1. Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I
Gruppe Z (I) worin n eine Zahl 0 - 4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+ -Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R2 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C -Alkylenarylgruppe, eine Cι- -Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder Cs-s-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1.5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3.8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C^-Alkylenarylgruppe, eine C1- -Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder Cs-β-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine d-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1 -Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cι-4-Alkylenarylgruppe, eine C1- -Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder C3.8-Cycloalkylen-C1- -Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) steht,
wobei
R5, R6 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sowie R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R5+R6, R7+R8 oder R6+R7 gemeinsam eine Doppelbindung, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyloder Ethylgruppe, >10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C1-6- alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5- Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z, >11 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, ι12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(Cι-C6- alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5- Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z, j14 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Ethylgruppe )15 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2.5-Heterocycloalkyloxy- Gruppe darstellen,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe - SO2NH2 darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R1, R2 oder R3 eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 , R3 , sofern diese nicht -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellen, sowie X und X1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass unabhängig voneinander R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoff atom, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethyl- silyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z, R12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethyl- silyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z, R14 ein Wasserstoffatom und ,15 ein Wasserstoff atom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxy- gruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
1 ) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),
2) 3-Acetoxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10),
4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21 ),
5) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3),
6) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7),
7) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4,-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5),
8) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12),
9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl2'-methoxy-5'- sulfamoylbenzoat,
10) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2,,3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19),
11) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1),
12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1, 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1",3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoyl-benzoat,
16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoyl- benzoat,
17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamatobenzoat,
19) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14),
20) 17ß-(n-Pentanoyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),
21) 17ß-Benzoyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),
22) 17ß-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17),
23) 17ß-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24),
24) 17ß-Hydroxyestra-1, 3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23),
25) 3-Methoxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat 11 (11),
26) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat,
27) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-sulfamoylbenzoat, 28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'- sulfamoylbenzoat, 29) Estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27) 30) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 31 ) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 32) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat, 33) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoyl-benzoat, 34) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoyl- benzoat, 35) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 36) 2- Ethoxy -3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamatobenzoat, 37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl- benzoat. 38) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoyl- benzoat (28) 39) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-4'-sulfamoylbenzoat (29)
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthaltend.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
1 1. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin ist.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Hormon-Replacemant-Therapie bei der Frau.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Fertilitäts- kontrolle bei der Frau.
14. Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammakarzinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
Gruppe Z (l) durch Umsetzung von Estrogenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.
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