CN117624286A - 线粒体靶向肽 - Google Patents

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CN117624286A
CN117624286A CN202311619826.1A CN202311619826A CN117624286A CN 117624286 A CN117624286 A CN 117624286A CN 202311619826 A CN202311619826 A CN 202311619826A CN 117624286 A CN117624286 A CN 117624286A
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G·郑
M·J·巴姆伯格
I·斯马克斯特
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Stealth Biotherapeutics Corp
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Abstract

本发明涉及线粒体靶向肽。公开了用于治疗和预防缺血‑再灌注损伤(例如，心脏缺血‑再灌注损伤)或心肌梗塞的非天然肽。

Description

线粒体靶向肽
本申请是申请日为2018年12月14日，申请号为201880089496.0，名称为“线粒体靶向肽”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2017年12月15日提交的美国临时专利申请号62/599,175的优先权权益。
背景技术
线粒体靶向肽化合物已显示出治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的治疗潜能。由于这些化合物的潜在治疗应用，存在开发具有改善的功效和治疗特性的新化合物的需求。
发明内容
本申请提供线粒体靶向肽。在本发明的一些方面中，所述肽可用于治疗和预防缺血-再灌注损伤(例如，心脏缺血-再灌注损伤)或心肌梗塞。
更具体地，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
AA1选自
AA2选自R1选自
R2a选自
R2b是H或Me；
R3和R4独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R5和R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；
R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
n是1、2或3；
X选自
且
*表示X对R1的连接点。
本发明的另一方面是药物组合物，包含本发明的化合物、和药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗或预防缺血-再灌注损伤的方法，包括对需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供治疗或预防心肌梗塞的方法，包括对需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供治疗或预防后肢或严重肢体缺血(Critical limb ischemia)的方法，包括对需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物。
附图说明
图1列出示例性的式(I)的化合物。
图2是表示使用本发明的化合物的梗塞面积对风险面积％(具有平均值标准误差(SEM)的平均值)的图。
图3是表示使用本发明的化合物的白色坏死组织面积对风险面积％的图。NB：在分析中仅使用白色坏死组织的面积；具有SEM的平均值。
图4是表示使用本发明的化合物的梗塞面积(％)的图。
图5是表示使用本发明的化合物的血浆肌酐对保护％的图。
图6是表示使用本发明的化合物的血液尿素氮(BUN)对保护％的图。
具体实施方式
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
AA1选自
AA2选自
R1选自
R2a选自
R2b是H或Me；
R3和R4独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R5和R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；
R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
n是1、2或3；
X选自
且
*表示X对R1的连接点。
在一些实施方案中，AA1是在一些实施方案中，AA1是在一些实施方案中，AA1是
在一些实施方案中，AA1是在一些实施方案中，AA1是
在一些实施方案中，AA2是在一些实施方案中，AA2是
在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R2a是在一些实施方案中，R2a是
在一些实施方案中，R2a是在一些实施方案中，R2a是
在一些实施方案中，R2a是
在一些实施方案中，R2a是
在一些实施方案中，R2a是
在一些实施方案中，R2b是H。在一些实施方案中，R2b是甲基。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是乙基。
在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是乙基。
在一些实施方案中，R3和R4相同。在一些实施方案中，R3和R4不同。
在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R5和R6相同。在一些实施方案中，R5和R6不同。
在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是4-6元环。在一些实施方案中，所述杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，R7是环烷基。在一些实施方案中，R7是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施方案中，R7是芳基。在一些实施方案中，R7是苯基。
在一些实施方案中，R8是H。在一些实施方案中，R8是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。
在一些实施方案中，R8是环烷基。在一些实施方案中，R8是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施方案中，R8是芳基。在一些实施方案中，R8是苯基。
在一些实施方案中，R9是环烷基。在一些实施方案中，R9是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施方案中，R9是芳基。在一些实施方案中，R9是苯基。
在一些实施方案中，R8和R9相同。在一些实施方案中，R8和R9不同。
在一些实施方案中，R8和R9与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是4-6元环。在一些实施方案中，所述杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，X是
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-2',6'-二氨基己-2'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-5'-二甲基氨基-1'-氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(2',3',4',5',6'-五氟苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-叔丁基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-叔丁基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4'-三氟甲基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4'-环己基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苯乙基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-双环[2,2,2]戊烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-双环[2,2,2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((1S)-(5-(1',5'-二氨基戊-1'-基-3-金刚烷-1'-基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((1R)-(5-(1',5'-二氨基戊-1'-基-3-金刚烷-1'-基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苯基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苯乙基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环戊基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-p-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-双环[2,2,2]戊烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-双环[2,2,2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((1S)-2-(吡啶-4-基)-1-氨基乙基-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-4'-二甲基氨基-1'-氨基丁-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
(N,N-diMe)-D-Agb-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丙烷-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((R)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((R)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-(双环[2.2.2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-4'-二甲基氨基-1'-氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-5'-二甲基氨基-1'-氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环戊基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-Me)-DMT-(5-(α-组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-Me)-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基丁烷-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-组胺))-3-苄基)-1,3,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-1,3-噁唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-1,3-噁唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-1,3-噻唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-1,3-噻唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-呋喃；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-呋喃；
D-Arg-DMT-(1-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苯氧基)-苯；
D-Arg-DMT-(1-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苯氧基)-苯；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苯氧基)-吡啶；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苯氧基)-吡啶；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-6-苄基)-吡啶；和
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-嘧啶。
肽合成
本发明的肽化合物可以使用肽合成方法来制备，所述肽合成方法如常规液相肽合成或固相肽合成，或通过借助于自动化肽合成仪的肽合成(Kelley等人,GeneticsEngineering Principles and Methods,Setlow,J.K.编辑,Plenum Press NY.(1990)Vol.12,第1-19页；Stewart等人,Solid-Phase Peptide Synthesis(1989)W.H.；Houghten,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1985)82:p.5132)。这样产生的肽可以通过常规方法收集或纯化，例如色谱法(如凝胶过滤色谱法、离子交换柱色谱法、亲和色谱法、反相柱色谱法和HPLC)、硫酸铵分馏、超滤和免疫吸附。
在固相肽合成中，通常从氨基酸链的羰基侧(C-末端)至氨基侧(N-末端)合成肽。在某些实施方案中，氨基保护的氨基酸通过氨基酸的羧基、典型经由酯或酰胺键以及任选地经由连接基团而共价结合至固体支持体材料。可以使氨基脱保护，并使用偶联剂与第二个氨基保护的氨基酸的羰基反应(即“偶联”)，产生与固相支持体结合的二肽。可以重复这些步骤(即脱保护、偶联)以形成所需的肽链。一旦所需的肽链完成，就可以从固体支持体上裂解该肽。
在某些实施方案中，氨基酸残基的氨基上使用的保护基包括9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)和叔丁基氧基羰基(Boc)。Fmoc基用碱从氨基末端去除，而Boc基用酸去除。在替代的实施方案中，氨基保护基可以是甲酰基、丙烯酰基(Acr)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基；取代或未取代的芳烷基氧基羰基型基团，如苄基氧基羰基(Z)、对氯苄基氧基羰基、对溴苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、2(对联苯基)异丙基氧基羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)异丙基氧基羰基、对苯基偶氮苄基氧基羰基、三苯基膦酰基乙基氧基羰基或9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；取代或未取代的烷基氧基羰基型基团，如叔丁基氧基羰基(Boc)、叔戊基氧基羰基、二异丙基甲基氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2甲基磺酰基乙基氧基羰基或2,2,2-三氯乙基氧基羰基；环烷基氧基羰基型基团，如环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基或异冰片基氧基羰基；和含杂原子的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、均三甲苯磺酰基、甲氧基三甲基苯基磺酰基、2-硝基苯磺酰基、2-硝基苯亚磺酰基(2-nitrobenzenesulfenyl)、4-硝基苯磺酰基或4-硝基苯亚磺酰基(4-nitrobenzenesulfenyl)。
许多氨基酸在侧链带有反应性官能团。在某些实施方案中，将这样的官能团进行保护以防止官能团与进入的氨基酸反应。与这些官能团一起使用的保护基必须对肽合成的条件稳定，但是可以在从固体支持体上裂解肽之前、之后或同时将其除去。
在某些实施方案中，在固相肽合成方法中使用的固体支持体材料是凝胶型支持体，如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺或聚乙二醇。替代地，可以将材料如多孔玻璃、纤维素纤维或聚苯乙烯在其表面上官能化，以提供用于肽合成的固体支持体。
可以在本文描述的固相肽合成中使用的偶联剂典型是碳二亚胺试剂。碳二亚胺试剂的实例包括但不限于：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基-N'-异丙基碳二亚胺(CIC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-叔丁基-N'-甲基碳二亚胺(BMC)、N-叔丁基-N'-乙基碳二亚胺(BEC)、双[[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯基)]-甲基]碳二亚胺(BDDC)、和N,N-二环戊基碳二亚胺。DCC是优选的偶联剂。
在某些示例性的实施方案中，直链化合物1根据方案1中描述的固相合成，以会聚的方式进行合成。
作为参考，在下述方案中，表示其中代表固体支持体和任选的连接基团。
方案1
例如，下图示出的化合物可以如方案2中所示的方式合成。
作为参考，在下述方案中，表示其中代表固体支持体和任选的连接基团。
本发明的化合物(1)也可以根据常规的液相肽合成途径、例如根据方案3合成。
方案3
例如，下图示出的化合物可以如方案4中所示的方式合成。
方案4
定义
用于定义本文所述的肽化合物的命名法是本领域通常使用的命名法，其中N末端的氨基在左侧出现，且C末端的羧基在右侧出现。
如本文所用，术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和非天然氨基酸。除非另有说明，否则术语“氨基酸”包括分离的氨基酸分子(即，包含与氨基连接的氢和与羰基碳连接的羟基两者的分子)和氨基酸残基(即，其中与氨基连接的氢和与羰基碳连接的羟基中的一者或两者被去除的分子)。氨基可以是α-氨基、β-氨基等。例如，术语“氨基酸丙氨酸”可以指分离的丙氨酸H-Ala-OH、或丙氨酸残基H-Ala-、-Ala-OH、或-Ala-中任一者。除非另有说明，否则本文所述的化合物中发现的所有氨基酸可以为D或L构型。D构型的氨基酸可以以使“D”在氨基酸缩写之前的方式书写。例如，“D-Arg”代表D构型的精氨酸。术语“氨基酸”包括其盐，包括药学上可接受的盐。任何氨基酸均可被保护或未被保护。保护基可以连接至氨基(例如α-氨基)，主链羧基或侧链的任何官能团。例如，在α-氨基上被苄基氧基羰基(Z)保护的苯丙氨酸表示为Z-Phe-OH。
除N末端氨基酸外，本发明中所有氨基酸的缩写(例如，Phe)代表-NH-C(R)(R')-CO-的结构，其中R和R'各自独立地是氢或氨基酸的侧链(例如，对于Phe而言R＝苄基且R'＝H)。因此，苯丙氨酸是H-Phe-OH。这些氨基酸或肽(例如，Lys-Val-Leu-OH)的名称“OH”表示C末端为游离酸。在例如Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2中的名称“NH2”表示被保护的肽片段的C末端被酰胺化。此外，某些R和R'分别地或组合为环结构，可以包括在液相合成期间需要保护的官能团。
在氨基酸具有异构体形式的情况下，除非另有明确表示为D形式、例如D-Arg，否则代表的是氨基酸的L形式。要注意，许多氨基酸残基可以以D-和L-形式两者商购得到。例如，D-Arg是可商购得到的D-氨基酸。
与氨基酸残基的缩写结合使用的大写字母“D”指氨基酸残基的D-形式。
如本文所用，术语“肽”指通过至少一个酰胺键(即，选自肽片段的氨基酸中的一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基之间的键)共价连接的两个或更多个氨基酸。术语“肽”包括其盐，包括药学上可接受的盐。
术语“DMT”指2,6-二(甲基)酪氨酸(例如，2,6-二甲基-L-酪氨酸；CAS123715-02-6)。
术语“Nva”指正缬氨酸、又名2-氨基戊酸(CAS 6600-40-4)。正缬氨酸具有两个对映异构形式，其可以被命名为D-和L-正缬氨酸。此外和举例而言，名称“δ-(取代基)-Nva”或“5-(取代基)-Nva”指其中指定的取代基在正缬氨酸的δ-或5-碳上替代氢原子的正缬氨酸。其它的取代模式也是可能的，其以类似方式命名。
术语“Agb”指2-氨基-4-胍基-丁酸(例如，2-氨基-4-胍基-D-丁酸)，是Arg的同系物。
冠词“一”和“一个”在本文中用于指代冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)。举例而言，“一个要素”指一个要素或多于一个要素。
本发明还提供本发明的化合物的盐。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸，及其它酸。药学上可接受的盐形式可以包括其中包含盐的分子的比例不是1:1的形式。例如，盐可以包含每分子碱一个以上的无机或有机酸分子，如每分子化合物两个盐酸分子。作为另一个例子，盐可以包含每分子碱少于一个无机或有机酸分子，如每分子酒石酸两分子化合物。
本文所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这样的药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，如水、盐水和油；以及固体，如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，其通过引用整体并入本文。
如本文所用，“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指与对照相比减少客观可测量的量或程度。在一个实施方案中，抑制或抑制意指与对照相比减少至少统计学上显著的量。在一个实施方案中，抑制或抑制意指与对照相比减少至少5％。在多个单独的实施方案中，抑制或抑制意指与对照相比减少至少10％、15％、20％、25％、30％、33％、40％、50％、60％、67％、70％、75％、80％、90％、95％或99％。
如本文所用，术语“治疗(treating)”和“治疗(treat)”指进行干预以导致(a)预防对象发生病况或疾病，所述对象可能有发展成或易患该病况或疾病的风险但是尚未被诊断为患有该病况或疾病；(b)抑制病况或疾病，例如减慢或阻止其发展或进展；(c)减轻或改善病况或疾病，例如引起所述病况或疾病消退。在一个实施方案中，术语“治疗”和“治疗”指进行干预以导致(a)抑制病况或疾病，例如减慢或阻止其发展；(b)减轻或改善病况或疾病，例如引起所述病况或疾病消退。
如本文所用，“对象”指活体动物。在各种实施方案中，对象是哺乳动物。在各种实施方案中，对象是非人类哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、绵羊、山羊、猫、狗、猪、马、牛或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，对象是人。
如本文所用，“施用”具有其通常的含义，并且涵盖通过任何合适的施用途径施用，包括但不限于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直接注射、粘膜、吸入、口服和局部施用。
如本文所用，短语“有效量”指足以实现期望的生物学效果的任何量。“治疗有效量”是足以实现期望的治疗效果，例如治疗缺血-再灌注损伤的量。
本发明的化合物和其盐可以与其它治疗剂组合。本发明的化合物和其它治疗剂可以同时或顺序施用。当其它治疗剂同时施用时，它们可以相同或分开的制剂施用，但是它们基本上同时施用。当其它治疗剂和本发明化合物的施用在时间上分开时，其它治疗剂彼此且与本发明的化合物依次施用。这些化合物施用之间的时间间隔可能是几分钟左右，也可能更长。
药物组合物、施用途径和剂量
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含不同于本发明的化合物的至少一种额外的药学活性剂。所述至少一种额外的药学活性剂可以是可用于治疗缺血-再灌注损伤的药剂。
本发明的药物组合物可以通过将一种或多种本发明的化合物与药学上可接受的载体以及任选地一种或多种额外的药学活性剂组合来制备。
如上所述，“有效量”指足以实现期望的生物学效果的任何量。与本文提供的教导相结合，通过在各种活性化合物和权重因素(如效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和施用模式)中进行选择，可以计划出有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会引起实质性的不期望毒性，但对治疗特定对象是有效的。用于任何特定应用的有效量可以根据如所治疗的疾病或病况、所施用的特定的本发明的化合物、对象的大小、或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定的本发明的化合物和/或其它治疗剂的有效量，而无需进行过度的实验。根据一些医学判断，可以使用最大剂量，即最高安全剂量。可以考虑每天多次剂量以达到适当的全身性化合物水平。适当的全身水平可以通过例如测量患者的药物峰值或持续血浆水平来确定。“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文可互换使用。
在某些实施方案中，化合物的静脉内给药通常可以为0.1mg/kg/天至20mg/kg/天。在一个实施方案中，化合物的静脉内给药通常可以为0.1mg/kg/天至2mg/kg/天。在一个实施方案中，化合物的静脉内给药通常可以为0.5mg/kg/天至5mg/kg/天。在一个实施方案中，化合物的静脉内给药通常可以为1mg/kg/天至20mg/kg/天。在一个实施方案中，化合物的静脉内给药通常可以为1mg/kg/天至10mg/kg/天。
一般地，对于人类对象，化合物的每日口服剂量将为每天约0.01毫克/kg至每天1000毫克/kg。预期每天一次或多次施用0.5至50毫克/kg范围的口服剂量将产生治疗效果。可以根据施用模式适当调整剂量，以实现期望的局部或全身药物水平。例如，预期静脉内给药将为每日一个数量级至几个数量级的更低的剂量。在这样的剂量对象的应答不充分的情况下，可以在患者耐受性允许的程度内采用甚至更高的剂量(或通过不同的、更局部的递送途径的有效更高的剂量)。考虑每日多次剂量以达到适当的全身化合物水平。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以最初从动物模型确定。对于已经在人体中测试过的化合物和已知显示出相似药理活性的化合物、如其它相关活性剂，也可以从人类数据中确定治疗有效剂量。肠胃外施用可能需要更高的剂量。可以基于所施用化合物的相对生物利用度和效能来调节所施加的剂量。基于上述方法和本领域公知的其它方法来调整剂量以达到最大功效属于普通技术人员的能力范围内。
本发明的制剂可以以药学上可接受的溶液施用，所述溶液通常可以含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选其它治疗成分。
为了用于治疗，可以通过将化合物递送至所需表面的任何模式将有效量的化合物施用至对象。可以通过本领域技术人员已知的任何手段来完成药物组合物的施用。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内、膀胱内(膀胱)、口服、皮下、直接注射(例如，注入肿瘤或脓肿)、粘膜(例如眼局部)、吸入和局部。
对于静脉内和其它肠胃外施用途径，可以将本发明的化合物配制为冻干制剂、脂质体嵌入或包封的活性化合物的冻干制剂、水性悬浮液中的脂质复合物、或盐复合物。冻干的制剂通常在施用前不久在合适的水溶液中，例如在无菌水或盐水中重构。
对于口服施用，化合物可以通过将一种或多种活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合来容易地配制。这样的载体使本发明的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，以供待治疗的对象口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以以固体赋形剂的形式获得，如果需要，可以在加入合适的辅助剂后，任选地研磨所得混合物，并处理颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纤维素配制物，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐(如藻酸钠)。任选地，口服制剂还可以在盐水或缓冲液(例如EDTA)中配制，以中和内部酸性条件，或者可以没有任何载体而施用。
还特别考虑了上述一种或多种组分的口服剂型。可以对一种或多种组分进行化学修饰，使得该衍生物的口服递送是有效的。通常，考虑的化学修饰是至少一个部分与组分分子本身的连接，其中所述部分允许(a)抑制酸水解；(b)从胃或肠吸收到血流中。还期望增加一种或多种组分的整体稳定性并增加体内循环时间。这样的部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”,在Enzymes as Drugs,Hocenberg和Roberts,编辑,Wiley-Interscience,New York,N.Y.,pp.367-383(1981)中；Newmark等人,J Appl Biochem 4:185-9(1982)。可以使用的其它聚合物是聚-1,3-二氧杂环戊烷和聚1,3,6-三氧杂环辛烷(tioxocane)。如上所述，对于药物用途，聚乙二醇部分是合适的。
对于成分(或衍生物)，释放的位置可能是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员可获得不会在胃中溶解、但会在十二指肠或肠内其它部位释放该材料的制剂。优选地，释放将通过保护本发明的化合物(或衍生物)或通过将生物活性材料释放到胃环境之外、例如在肠中而避免胃环境的有害作用。
为了确保完全的胃抵抗力，对至少pH5.0不可渗透的包衣是必要的。用作肠溶包衣的较常见惰性成分的实例为乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)，Eudragit L30D、Aquateric、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP))、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。这些包衣可以用作混合膜。
也可以在片剂上使用并非旨在保护免受胃破坏的包衣或包衣混合物。其可以包括糖衣、或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊可以由硬壳(如明胶)组成，用于递送干燥的治疗剂(例如粉末)；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊的外壳材料可以是厚淀粉或其它食用纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或片剂磨碎物，可以使用湿法块化(moist massing)技术。
治疗剂可以以细的多-微粒形式包含在制剂中，其呈现粒径大小约为1mm的颗粒或小球形式。用于胶囊施用的材料的制剂也可以是粉末、微压缩填料(lightly compressedplug)或甚至是片剂。治疗剂可以通过压缩来制备。
着色剂和调味剂都可以包括在内。例如，可以配制本发明的化合物(或衍生物)(如通过脂质体或微球包封)，然后进一步包含在可食用产品中，如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料中。
可以用惰性材料稀释或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购得到的稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
崩解剂可以包括在治疗剂制剂的固体剂型中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。羟乙酸淀粉钠、安伯莱特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。崩解剂的另一种形式是不溶性阳离子交换树脂。粉末胶可以用作崩解剂和粘合剂，并且其可以包括粉末胶如琼脂、卡拉胶、或黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可用于将治疗剂保持在一起以形成硬片剂，并且包括来自天然产品的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它的包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可在醇性溶液中用于将治疗剂制粒。
抗摩擦剂可包含在治疗剂制剂中，以防止在制剂过程中粘附。润滑剂可以用作治疗剂和模具壁之间的层，并且其可以包括但不限于：硬脂酸，包括其镁盐和钙盐；聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可以使用可溶性润滑剂，如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可以添加能够在制剂期间改善药物流动性并在压缩期间帮助重排的助流剂。助流剂可以包括淀粉、滑石粉、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了帮助将治疗剂溶解到水性环境中，可以添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包括阴离子去污剂，如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和磺酸二辛酯钠。可以使用的阳离子去污剂可以包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可以包含在制剂中作为表面活性剂的潜在非离子型去污剂包括月桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或以不同比例作为混合物存在于本发明化合物或衍生物的制剂中。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封的软胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。也可以使用配制用于口服施用的微球。这样的微球在本领域中已经被很好地定义。所有用于口服施用的制剂应当为适合于这样的施用的剂量。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于局部施用，可以将化合物配制成本领域公知的溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。全身性制剂包括设计用于通过注射施用(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)的那些，以及设计用于经皮、透粘膜口服或肺部施用的那些。
对于通过吸入施用，可以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装或喷雾器以气雾喷雾呈现形式方便地递送根据本发明使用的化合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文还考虑了本文公开的化合物(或其盐)的肺部递送。该化合物在吸入的同时被递送至哺乳动物的肺部，并横穿衬于血流的肺上皮。吸入分子的其它报道包括Adjei等人，Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei等人，Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人，J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl.5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人，Annal Int Med 3:206-212(1989)(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等人，1989，JClin Invest 84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人,1990,"Aerosolization ofProteins",Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March,(重组人生长激素)；Debs等人，1988，J Immunol 140:3482-3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α)和Platz等人，美国专利No.5,284,656(粒细胞集落刺激因子；其通过引用而并入)。用于肺部递送药物以产生全身作用的方法和组合物被描述于美国专利No.5,451,569，其于1995年9月19日授权给Wong等人(其通过引用而并入)。
设想用于本发明的实践的是设计用于肺部输送治疗产品的多种机械装置，包括但不限于雾化器、定量吸入器和粉末吸入器，所有这些是本领域技术人员熟悉的。
适用于实施本发明的可商购获得的装置的一些具体实例是Ultravent雾化器(由Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.制造)；Acorn II雾化器(由Marquest MedicalProducts,Englewood,Colo.制造)；Ventolin定量吸入器(由Glaxo Inc.,ResearchTriangle Park,North Carolina制造)；和Spinhaler粉末吸入器(由Fisons Corp.,Bedford,Mass制造)。
所有这样的装置都需要使用适于分配本发明化合物的制剂。通常，每种制剂对所用装置的类型都是特定的，除了用于治疗的常用稀释剂、佐剂和/或载体外，还可能涉及使用合适的推进剂材料。同样，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合物或其它类型的载体。取决于化学修饰的类型或所用装置的类型，经化学修饰的本发明的化合物也可以制备成不同的制剂。
适用于喷射或超声雾化器的制剂通常包含溶解在水中的本发明的化合物(或衍生物)，浓度为每mL溶液约0.1至25mg本发明的生物活性化合物。所述制剂还可包含缓冲剂和单糖(例如，用于抑制剂稳定化和调节渗透压)。雾化器制剂还可包含表面活性剂，以减少或防止由形成气溶胶中的溶液雾化而引起的表面诱导的本发明化合物的聚集。
与定量吸入器装置一起使用的制剂一般将包含细分的粉末，其含有借助表面活性剂悬浮在推进剂中的本发明的化合物(或衍生物)。推进剂可以是用于该目的的任何常规材料，如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、或烃(包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇、和1,1,1,2-四氟乙烷)、或者其组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂将包含细分的含有本发明化合物(或衍生物)的干粉，并且还可以包含一定量的促进粉末从装置中分散的填充剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇，例如占制剂的50至90重量％。本发明的化合物(或衍生物)应有利地以具有小于10微米(μm)、最优选0.5至5μm的平均粒径的颗粒形式制备，以便最有效地递送至肺深部。
还考虑了鼻腔递送本发明的药物组合物。鼻腔递送使本发明的药物组合物在将治疗产品施用于鼻子后直接传递至血流，而无需将产品沉积在肺中。用于鼻腔递送的制剂包括具有葡聚糖或环糊精的那些。
对于鼻腔施用，有用的装置是小的硬瓶，上面装有计量喷雾器。在一个实施方案中，通过将本发明的药物组合物溶液吸入限定体积的腔室中来递送计量的剂量，所述腔室具有孔，所述孔的尺寸被设计成在腔室中的液体被压缩时通过形成喷雾来使气溶胶制剂成气雾状喷洒。压缩腔室以施用本发明的药物组合物。在一个具体的实施例中，腔室是活塞布置。这样的设备是可商购得到的。
替代地，使用具有孔或开口的塑料挤压瓶，所述孔或开口的尺寸被设计成在挤压时通过形成喷雾而使气溶胶制剂成气雾状喷洒。开口通常位于瓶的顶部，且顶部通常成锥形以部分匹配在鼻道中，用于有效地施用气溶胶制剂。优选地，鼻吸入器将提供计量量的气雾剂制剂，用于施用计量剂量的药物。
在期望化合物全身性地递送时，可以将其配制成用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用制剂可以以单位剂型(例如以安瓿形式或以多剂量容器形式)存在，并添加防腐剂。组合物可以采取如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水可溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可以将活性化合物的混悬剂制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以允许制备高浓度的溶液。
替代地，活性化合物可以是粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌的无热原水)一起配制。
化合物还可以配制成直肠或阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规的栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯)。
除上述制剂外，化合物还可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为略溶衍生物、例如略溶的盐。
药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(如聚乙二醇)。
合适的液体或固体药物配制剂形式是例如用于吸入的水性或盐溶液、微囊化的、包囊化的、涂覆在微观金颗粒上、容纳在脂质体中、雾化的、气溶胶、用于植入皮肤中的小丸、或在待划入皮肤中的尖锐物体上干燥。药物组合物还包括颗粒剂、散剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或活性化合物的缓释制剂，其中制剂赋形剂和添加剂和/或辅助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂如上所述地是常用的。药物组合物适用于多种药物递送系统。对于药物递送方法的简要综述，参见Langer R,Science 249:1527-33(1990)。
本发明的化合物和任选的其它治疗剂可以本身(纯净)或以药学上可接受的盐的形式施用。当在药物中使用时，盐应该是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐。这样的盐包括但不限于由以下的酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。同样，这些盐可以制备为碱金属或碱土金属盐，例如羧酸基团的钠、钾或钙盐。
合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
本发明的药物组合物含有包括在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的化合物和任选的治疗剂。术语“药学上可接受的载体”意指适合于施用于人或其它脊椎动物的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，其与活性成分组合以促进应用。药物组合物的组分还能够与本发明的化合物混配以及彼此混配，以使得没有会实质上损害期望的药物效率的相互作用。
可以以颗粒形式提供一种或多种治疗剂，包括但不限于本发明的化合物。本文所用的颗粒意指可以全部或部分由本发明的化合物或本文所述的一种或多种其它治疗剂组成的纳米颗粒或微粒(或在某些情况下为较大的颗粒)。颗粒可以在被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的芯中包含一种或多种治疗剂。一种或多种治疗剂也可以分散在整个颗粒中。一种或多种治疗剂也可以被吸附到颗粒中。颗粒可以具有任何级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放、以及其任意组合等。除了一种或多种治疗剂之外，颗粒还可以包含药学和医学领域常规使用的任何材料，包括但不限于易蚀、不可腐蚀、可生物降解或不可生物降解的材料或其组合。颗粒可以是容纳溶液或半固态的本发明的化合物的微胶囊。颗粒实际上可以是任何形状。
不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用于递送一种或多种治疗剂的颗粒。这样的聚合物可以是天然或合成的聚合物。基于需要释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附性聚合物包括在Sawhney H S等人(1993)Macromolecules 26:581-7中描述的可生物腐蚀的水凝胶，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)。
一种或多种治疗剂可以包含在控释系统中。术语“控释”意图指其中药物从制剂中释放的方式和曲线受到控制的任何含药物制剂。其指立即以及非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)以其常规含义使用，指可在延长的时间段内逐渐释放药物的药物制剂，并且尽管不必然，但优选在延长的时间段内会导致药物的血液水平基本恒定。术语“延迟释放”在其常规意义上用于指下述药物制剂，其中在制剂的施用和药物从其的释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可能会或可能不会涉及药物经延长的时间段的逐渐释放，因此可能是或可能不是“持续释放”。
使用长期持续释放植入物可能特别适合于慢性病况的治疗。如本文所用，“长期”释放意指植入物被构造和布置成递送治疗水平的活性成分至少7天，且优选30-60天。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员公知的，并且包括上述一些释放系统。
相关领域的普通技术人员将理解，鉴于本领域普通技术人员已知的信息，根据本文所包含的本发明的描述，对本文所述的组合物和方法的其它合适的修饰和改变是显而易见的，并且在不脱离本发明或其任何实施方式的范围的情况下是可以进行的。现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例仅出于说明的目的而包括在本文中，并非意图限制本发明。
使用方法
本发明提供了可用于治疗或预防缺血-再灌注损伤或心肌梗塞或与心肌梗塞相关的损伤的非天然三肽化合物。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及治疗或预防缺血-再灌注损伤的方法，其包括对需要其的对象施用治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，缺血-再灌注损伤是心脏缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，该化合物经口服、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用。
在其它实施方案中，本发明提供用于治疗或预防心肌梗塞的方法，其包括对需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。这样的方法可以通过防止梗塞的发生或发展来预防再灌注时对心脏的伤害。在一些实施方案中，该化合物经口服、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用。
缺血是组织或器官的血液供应减少或下降，并且有许多不同的原因。缺血可能是局部的，例如由血栓或栓塞引起；或更整体的，例如由于低的灌注压力。缺血事件可导致缺氧(氧气减少)和/或缺氧症(anoxia)(缺氧)。
哺乳动物的组织或器官中的缺血是由氧气缺乏(缺氧)和/或葡萄糖(例如底物)缺乏引起的多方面的病理状况。组织或器官的细胞中氧气和/或葡萄糖的缺乏导致能量产生能力的降低或完全丧失，并因此丧失了跨细胞膜的活性离子转运功能。氧气和/或葡萄糖的缺乏还导致其它细胞膜中的病理变化，包括线粒体膜的通透性转变。此外，其它分子，如通常在线粒体内分隔的凋亡蛋白可能泄漏到细胞质中，并导致凋亡性细胞死亡。深度缺血可导致坏死性细胞死亡。
特定组织或器官的缺血或缺氧可能是由于组织或器官的血液供应缺失或严重减少所导致的。血液供应的缺失或严重减少可能是，例如，由于血栓栓塞性中风、冠状动脉粥样硬化、或外周血管疾病引起的。受缺血或缺氧影响的组织通常是肌肉，如心肌、骨骼肌或平滑肌。
受缺血或缺氧影响的器官可以是遭受缺血或缺氧的任何器官。举例但非限制性地，心肌缺血或缺氧通常是由动脉粥样硬化或血栓形成的堵塞引起的，其导致通过心脏动脉和毛细血管供血向心脏组织的氧气输送的减少或缺失。这样的心脏缺血或缺氧可能引起受影响的心肌的疼痛和坏死，并最终可能导致心力衰竭。
再灌注是恢复向其中血液流动减少或阻塞的任何器官或组织的血流。例如，血流可以对受缺血影响的任何器官或组织恢复。血流的恢复(再灌注)可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。例如，缺血性心脏组织的再灌注可能源于血管成形术、冠状动脉搭桥术、或溶栓药的使用。
缺血-再灌注损伤是在一段时间的缺血后血液供应返回受影响区域时引起的细胞或组织损伤。缺血期间氧气和营养物质的缺乏会产生其中循环的恢复导致组织受损的状况。举例但非限制性地，心肌再灌注损伤的形式包括再灌注引起的心律不齐、心肌顿抑、表现为冠脉血流缓慢的微血管阻塞、和致命的心肌再灌注损伤(即再灌注诱导的心肌细胞死亡，其在指数性缺血事件结束时是可能的)。研究表明，致命的心肌再灌注损伤占最终心肌梗塞面积的约50％。
在某些实施方案中，肽口服、静脉内或肠胃外施用。
在某些实施方案中，对象是人。
本发明的非天然三肽化合物或其药学上可接受的盐，如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐，可以以足以治愈或至少部分地阻止疾病的症状(包括其疾病发展过程中的并发症和中间病理表型)的量施用于易患或已经患有缺血损伤的对象。可以通过本领域已知的诊断或预后测定中的任一种或组合来鉴定患有缺血损伤的对象。举例但非限制性地，在一些实施方案中，缺血损伤与心脏缺血、脑缺血、肾缺血、大脑缺血、肠缺血、肝缺血或心肌梗塞有关。
举例但非限制性地，心脏缺血的典型症状包括但不限于心绞痛(例如胸痛和压力)、呼吸急促、心悸、虚弱、头晕、恶心、出汗、心跳加快和疲劳。
在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗被诊断为心脏缺血的对象改善或消除了心脏缺血的以下一种或多种症状：心绞痛(例如胸痛和压力)、呼吸急促、心悸、虚弱、头晕、恶心、出汗、心跳加快和疲劳。
举例但非限制性地，肾缺血的典型症状包括但不限于尿毒症(即，血液高水平的蛋白质副产物，例如尿素)、由肺部液体突然积聚而引起的呼吸困难的急性发作(呼吸费力或呼吸困难)、高血压、肾脏附近感到疼痛、虚弱、高血压、恶心、腿痛史、反映腿部血液循环不畅的大步(stride)、和由动脉内的血液湍流而引起的杂音(听诊器听到的声音或低音)，所述杂音可能会在颈部(例如，颈动脉杂音)、腹部(其可能反映出肾动脉变窄)、和腹股沟(股动脉杂音)中检测到。
在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗诊断为肾缺血的对象改善或消除了肾缺血的以下症状中的一种或多种：尿毒症(即，血液高水平的蛋白质副产物，例如尿素)、由肺部液体突然积聚而引起的呼吸困难的急性发作(呼吸费力或呼吸困难)、高血压、肾脏附近感到疼痛、虚弱、高血压、恶心、腿痛史、反映腿部血液循环不畅的大步(stride)、和由动脉内的血液湍流而引起的杂音(听诊器听到的声音或低音)，所述杂音可能会在颈部(例如，颈动脉杂音)、腹部(其可能反映出肾动脉变窄)、和腹股沟(股动脉杂音)中检测到。
举例但非限制性地，大脑(或脑)缺血的典型症状包括但不限于单眼失明、单手臂或单腿虚弱、身体整个一侧虚弱、头晕、眩晕、复视、身体两侧虚弱、说话困难、口齿不清以及失去协调能力。
在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗诊断为大脑(或脑)缺血的对象改善或消除了大脑(或脑)缺血的以下症状中的一种或多种：单眼失明、单手臂或单腿虚弱、身体整个一侧虚弱、头晕、眩晕、复视、身体两侧虚弱、说话困难、口齿不清以及失去协调能力。
在另一方面，本发明涉及治疗缺血-再灌注损伤和/或与现有抗缺血-再灌注损伤的疗法相关的副作用的方法。在治疗应用中，将包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的组合物或药物以足以治愈或至少部分地阻止疾病的症状(包括其疾病发展过程中的并发症和中间病理表型)的量施用于易患或已经患有缺血-再灌注损伤的对象。可以通过本领域已知的诊断或预后测定中的任一种或组合来鉴定患有缺血-再灌注损伤的对象。在一些实施方案中，缺血-再灌注损伤与心脏缺血、脑缺血、肾缺血、大脑缺血、肠缺血和肝缺血有关。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗心脏缺血-再灌注损伤。
在一些实施方案中，本文公开的环肽化合物可用于在对象中治疗心肌梗塞，以防止再灌注时对心脏的伤害。在一些实施方案中，本发明涉及冠状动脉血运重建的方法，其包括向哺乳动物对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并对所述对象实施冠状动脉搭桥(CABG)术。
在一些实施方案中，用本文公开的化合物治疗心肌梗塞减小了梗塞面积，增加了LVDP，并且增加了最大的收缩和舒张率(±dP/dt)。
在仍又另一个进一步的实施方案中，本发明提供了用于在需要其的对象中治疗或预防后肢或严重肢体缺血的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的本发明化合物。
在任何前述实施方案中，本发明的化合物可以经口服、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用。
预防方法
在一些实施方案中，本发明提供用于在具有缺血损伤风险的对象中预防或延迟缺血损伤或缺血损伤症状发作的方法。在一些实施方案中，本技术提供用于在具有缺血损伤风险的对象中预防或减轻缺血损伤症状的方法。
在一些实施方案中，本发明提供用于在具有缺血-再灌注损伤风险的对象中预防或延迟缺血-再灌注损伤或缺血-再灌注损伤症状的发作的方法。在一些实施方案中，本发明提供在具有缺血-再灌注损伤风险的对象中用于预防或减轻缺血-再灌注损伤的症状的方法。
在一些实施方案中，缺血损伤、缺血-再灌注损伤、或者缺血或缺血-再灌注损伤的症状与心脏缺血、脑缺血、肾缺血、大脑缺血、肠缺血和肝缺血有关。在一些实施方案中，缺血损伤是心肌梗塞。
在一些实施方案中，本文公开的环肽化合物可用于治疗或预防心脏缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于预防心脏缺血-再灌注损伤。
可以通过例如本领域已知的诊断或预后测定中的任一种或组合来鉴定具有缺血损伤或缺血-再灌注损伤风险的对象。在预防性应用中，将本发明化合物或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的药物组合物或药物对易患或否则具有缺血损伤或缺血-再灌注损伤的风险的对象以足以消除所述疾病(包括所述疾病的生化、组织学和/或行为学症状、其疾病发展过程中的并发症和中间病理表型)、降低其风险、或延迟其发作、或者减少所述症状和/或疾病发展过程中的并发症和中间病理表型的量施用。预防性肽的施用可以在疾病或障碍的特征性症状的表现之前进行，使得疾病或障碍被预防、其进展被延迟、或者疾病或障碍的症状或副作用的严重性被降低。
举例而言，在一些实施方案中，如果对象患有冠状动脉疾病(动脉粥样硬化)、血凝块或冠状动脉痉挛，则可能具有心脏缺血的风险。
举例但非限制性地，在一些实施方案中，如果对象患有肾损伤(例如，急性肾损伤)和/或由于肾脏被长时间剥夺正常血流的手术(例如，心脏搭桥手术)引起的损伤或并发症，则可能具有肾缺血的风险。
举例但非限制性地，在一些实施方案中，如果对象患有镰状细胞性贫血、压缩血管、室性心动过速、动脉中的斑块积聚、血凝块、由于心脏病发作而导致的极低血压、中风或先天性心脏缺陷，则可能具有脑缺血的风险。
对于治疗和/或预防应用，将包含至少一种本文所述的环肽化合物或其药学上可接受的盐(如乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐)的组合物施用于需要其的对象。在一些实施方案中，所述肽组合物每天施用一、二、三、四或五次。在一些实施方案中，所述肽组合物每天施用大于五次。另外或替代地，在一些实施方案中，所述肽组合物每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天或每六天施用。在一些实施方案中，肽组合物每周、每两周、每三周或每月施用。在一些实施方案中，所述肽组合物施用一、二、三、四或五周的时段。在一些实施方案中，所述肽施用六周或更长时间。在一些实施方案中，所述肽施用十二周或更长时间。在一些实施方案中，所述肽施用少于一年的时段。在一些实施方案中，所述肽施用大于一年的时段。在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗将预防或延迟以下一种或多种心脏缺血症状的发作：心绞痛(例如胸痛和压力)、呼吸急促、心悸、虚弱、头晕、恶心、出汗、心跳加快和疲劳。
在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗将预防或延迟以下一种或多种肾缺血症状的发作：尿毒症(即，血液高水平的蛋白质副产物，例如尿素)、由肺部液体突然积聚而引起的呼吸困难的急性发作(呼吸费力或呼吸困难)、高血压、肾脏附近感到疼痛、虚弱、高血压、恶心、腿痛史、反映腿部血液循环不畅的大步(stride)、和由动脉内的血液湍流而引起的杂音(听诊器听到的声音或低音)，所述杂音可能会在颈部(例如，颈动脉杂音)、腹部(其可能反映出肾动脉变窄)和腹股沟(股动脉杂音)中检测到。
在一些实施方案中，用本文公开的至少一种肽治疗将预防或延迟以下一种或多种大脑(或脑)缺血症状的发作：单眼失明、单手臂或单腿虚弱、身体整个一侧虚弱、头晕、眩晕、复视、身体两侧虚弱、说话困难、口齿不清以及失去协调能力。
实施例
肽模拟物的合成的一般程序
方案5
1,2,4-噁二唑组分的合成的一般程序
方案6
步骤a：N-羟基脒(N-hydroxyimidamide)9的合成：
向腈8(1.0mol)在EtOH(1.2L)中的溶液中添加NH2OH(50％水溶液，130g，2.0mol)，溶液加热至回流并搅拌12小时。结束后，反应混合物减压浓缩。所得残留物再溶解在EtOH(350mL)中并再次减压浓缩(该程序重复三次)。所得固体在己烷(350mL)中磨碎、过滤并用己烷洗涤(100mL)、干燥，以给出期望的产物9，为白色固体。
步骤b：1,2,4-噁二唑杂环11的环化：
向被保护的对映异构纯的的氨基酸10(0.50mol)和羟基脒9(0.55mol，1.1当量)在乙酸乙酯(2.30L)中的溶液中添加NaHCO3(1.5mol，3.0当量)。混合物在25℃搅拌20分钟，添加丙烷膦酸酐(T3P，乙酸乙酯中的50％溶液、1.5mol，3.0当量)，然后反应混合物加热至80℃并搅拌4小时(基于HPLC约60％的化合物10的转化率)。然后，添加化合物9(0.55mol，1.1当量)，并且反应混合物在80℃下搅拌另外20小时(约10％化合物10保留)。反应混合物冷却至室温，添加饱和NaHCO3水溶液(2.0L)，用乙酸乙酯萃取(3X1.0 L)，合并的有机层用盐水洗涤(1L)、用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以给出粗残留物，其通过硅胶柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，以给出化合物11。
步骤c：脱保护以产生最终的1,2,4-噁二唑：
向化合物11在ACN(0.4mol)中的溶液中添加TEA(1.0mol)。混合物用机械搅拌器保持在20～25℃搅拌15小时。反应混合物通过自来水和MTBE稀释。分离的水层通过MTBE萃取一次。两个MTBE层合并，然后通过NH4Cl和NH4Cl洗涤。然后，添加无水Na2SO4，溶液搅拌至少2小时，然后过滤并用MTBE洗涤，以提供5。
参考文献：
a)Moussebois,Claude；Heremans,Joseph F.；Merenyi,Robert；Rennerts,Walthere:Synthesis of two new phenolic amino acids containing the 1,2,4-oxadiazole ring,Helvetica Chimica Acta Vol.60(1),237-42,1977；
b)Borg,Susanna；Estenne-Bouhtou,Genevieve；Luthman,Kristina；Csoeregh,Ingeborg；Hesselink,Willy；Hacksell,Uli:Synthesis of 1,2,4-Oxadiazole-,1,3,4-Oxadiazole-,and 1,2,4-Triazole-Derived Dipeptidomimetics,Journal of OrganicChemistry,Vol.60(10),3112-20,1995；
实施例1：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1-铵4-甲基苯磺酸盐(12a)的合成
化合物12a
方案7
步骤a：NH2OH；步骤b：T3P、NaHCO3；步骤c：TEA；步骤d：PTSA
1)步骤a：N-羟基-2-苯基乙脒(9a)的合成
如方案6的一般程序中描述的相同程序，使用2-苯基乙腈(8a，2kg，17.1mol)，以提供中间体N-羟基-2-苯基乙脒(9a)在IPAC(10.5kg；KF＝1295)中的溶液，其具有良好的结果(通过HPLC得到的纯度，>98.9A％；测定＝22.2w％，收率＝91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)、7.28-7.18(m，5H)、5.40(s，2H)、3.25(s，2H)ppm。MS：(M+H)+：m/z＝151.1；
2)步骤b：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11a)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(10a，4.31kg，9.2mol)，以获得粗产物，(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11a)，在ACN中的溶液(19.7kg，测定＝20％，手性HPLC纯度＝99.12A％，收率＝73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝7.5Hz，2H)、7.61(d，J＝6.3Hz，2H)、7.42(t，J＝7.5Hz，2H)、7.35-7.30(m，7H)、5.52(br，1H)、5.09-5.05(m，1H)、4.56-4.37(m，3H)、4.22(t，J＝6.6Hz，1H)、4.08(s，2H)、1.95-1.86(m，2H)、1.48-1.42(m，11H)ppm。MS：(M-100+H)+：m/z＝483.2；
3)步骤c：(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5a)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用化合物(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11a)，以提供粗(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5)在MTBE中的溶液(32.9kg，测定＝6.5％，收率＝88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.33-7.25(m，5H)、6.78(br，1H)、5.09-5.05(m，1H)、4.56-4.37(m，3H)、4.06(s，2H)、3.98(t，J＝6.6Hz，1H)、2.87-2.84(m，2H)、2.10(s，2H)、1.38-1.34(m，2H)、1.24(s，9H)、1.20-1.15(m，2H)ppm。MS：(M+H)+：m/z＝361.1；
4)步骤d：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)-氨基)戊烷-1-铵4-甲基苯磺酸盐(12a)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用粗(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5a)的溶液和PTSA(1.07kg，5.63mol)，以提供(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1-铵4-甲基苯磺酸盐(12a)(2.7kg，收率＝85％，HPLC纯度>99％，ee>99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(br，3H)、7.48(d，J＝8.0Hz，2H)、7.37-7.26(m，5H)、7.11(d，J＝8.0Hz，2H)、6.77(t，J＝5.2Hz，1H)、4.82(t，J＝6.8Hz，1H)、4,17(s，2H)、2.90-2.86(m，2H)、2.29(s，3H)、1.39-1.36(m，11H)、1.35-1.28(m，2H)ppm。MS：(M-172+H)+：m/z＝361.1。
实施例2：(S)-叔丁基(5-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基甲酸酯乙酸盐(12b)的合成
化合物12b
方案8
1)步骤a：2-([1,1'-联苯]-4-基)-N'-羟基乙脒(9b)的合成
如方案6的一般程序中描述的相同程序,使用2-([1,1'-联苯]-4-基)乙腈(8b，3.00g，15.5mmol)，以提供2-([1,1'-联苯]-4-基)-N'-羟基乙脒(9a)(2.4g)，收率68％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝9.10(br s，1H)、7.67-7.54(m，4H)、7.49-7.41(m，2H)、7.41-7.30(m，3H)、5.76ppm(br s，2H)；
2)步骤b：(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11b)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)己酸(10b，391mg，1.0mmol)，以获得粗产物，(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11b、295mg，51％)，为无色玻璃样固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.61-7.52(m，4H)、7.47-7.30(m，5H)、5.33-5.20(m，1H)、5.12-4.98(m，1H)、4.52(br s，1H)、4.21-4.12(m，2H)、4.10(s，2H)、3.16-3.00(m，2H)、2.02-1.77(m，2H)、1.54-1.33(m，4H)、1.43(s，9H)、1.02-0.92(m，2H)、0.02ppm(s，9H)；
3)步骤c：(S)-(5-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(12b)的合成向(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11b、290mg，0.508mmol)在干THF(10mL)(在冰/水浴中冷却)中的溶液中逐滴添加TBAF(1M在THF中，0.76mL，0.762mmol)，并且反应混合物在室温搅拌20小时。反应混合物在冰/水浴中冷却，并且逐滴添加额外的TBAF(1M在THF中，0.25mL，0.254mmol)。所得混合物在室温搅拌6小时，并在冰浴中冷却的同时，用AcOH(0.2mL)在THF中(30mL)的溶液淬灭。挥发性物质减压去除，并且粗产物通过反相快速色谱纯化，其中使用MeOH和AcOH在水中的0.1％溶液的混合物作为洗脱剂。产物在70％的MeOH处被洗脱出柱，以给出期望的产物12b(221mg)，收率88％。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.61-7.52(m，4H)、7.46-7.27(m，5H)、4.41-4.30(m，1H)、4.13(s，2H)、3.01(t，2H、3J(H,H)＝6.6Hz)、1.98-1.83(m，2H)、1.54-1.27(m，4H)、1.41ppm(s，9H)。
实施例3：(S)-(5-氨基-5-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5c)的合成
化合物5c
方案9
1)步骤a：(Z)-2-(4-(叔丁基)苯基)-N'-羟基乙脒(9c)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-(4-(叔丁基)苯基)乙腈(8c，3.00g，17.3mmol)，以给出(Z)-2-(4-(叔丁基)苯基)-N'-羟基乙脒(9c，2.57g)，收率为72％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.84(s，1H)、7.41-7.24(m，2H)、7.25-7.11(m，2H)、5.32(m，2H)、3.20(s，2H)、1.26ppm(s，9H)；
2)步骤b：(S)-(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11c)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(Z)-2-(4-(叔丁基)苯基)-N'-羟基乙脒(9c，2.57g，12.5mmol)和(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸(10a，5.86g，12.5mmol)，以给出(S)-(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11c，4.1g)，收率为51％。1HNMR(300MHz，氯仿-d)：δ＝7.79-7.72(m，2H)、7.63-7.54(m，2H)、7.44-7.18(m，8H)、5.53-5.41(m，1H)、5.12-4.99(m，1H)、4.60-4.32(m，3H)、4.26-4.17(m，1H)、4.03(s，2H)、3.16-2.98(m，2H)、2.01-1.78(m，2H)、1.55-1.30(m，13H)、1.28ppm(s，9H)；
3)步骤c：(S)-(5-氨基-5-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5c)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(S)-(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11c，4.1g，6.42mmol)，以给出(S)-(5-氨基-5-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5c，1.66g)，收率为62％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.37-7.31(m，2H)、7.27-7.22(m，2H)、4.60-4.45(m，1H)、4.18-4.07(m，1H)、4.03(s，2H)、3.16-3.02(m，2H)、1.96-1.42(m，8H)、1.43(s，9H)、1.30ppm(s，9H)。
实施例4：(S)-(5-氨基-5-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(12d)的合成
化合物12d
方案10
1)步骤a：(Z)-N'-羟基-3-苯基丙脒(9d)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用3-苯基丙腈(8d，2.00g，15.2mmol)，以给出N-羟基-3-苯基丙脒(9d，1.9g)，收率为76％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.72(br s，1H)、7.30-7.13(m，5H)、5.41(br s，2H)、2.83-2.74(m，2H)、2.28-2.19(m，2H)；
2)步骤b：(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11d)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(Z)-N'-羟基-3-苯基丙脒(9d，391mg，1.0mmol)，以给出(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(10b，328mg)，收率为63％，其为无色发粘的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.33-7.17(m，5H)、5.34-5.21(m，1H)、5.11-4.98(m，1H)、4.59-4.47(m，1H)、4.23-4.13(m，2H)、3.18-2.96(m，6H)、2.01-1.79(m，2H)、1.61-1.31(m，6H)、1.44(s，9H)、1.04-0.94(m，2H)、0.04(s，9H)；
3)步骤c：(S)-(5-氨基-5-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(12d)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11d，320mg，0.617mmol)和TBAF(1M在THF中，0.95mL，0.925mmol)，以给出(S)-(5-氨基-5-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(12d，191mg)，收率为71％。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.30-7.13(m，5H)、4.49-4.37(m，1H)、3.10-2.98(m，6H)、2.02-1.89(m，2H)、1.56-1.27(m，4H)、1.42(s，9H)。
实施例5：(S)-(5-氨基-5-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5e)的合成
化合物5e
方案11
1)步骤a：甲磺酸环己基甲基酯(14)的合成
向环己基甲醇(13，43.79mmol，5.00g，1.0当量)在无水DCM(80mL)的溶液中，在氩气下在0℃添加甲磺酰氯(48.17mmol，5.51g，1.10当量)和三乙基胺(6.9mL)。反应混合物在0℃搅拌30分钟，用H2O(3x 40mL)、1N HCl(2x 30mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，以给出黄色油形式的粗产物甲磺酸环己基甲基酯(14，12g，96％)。产物不进一步经额外的纯化而使用；
2)步骤b：2-环己基乙腈(8e)的合成甲磺酸环己基甲基酯(14，30.16mmol，5.80g，1.00当量)和KCN(66.36mmol，4.32g，2.20当量)在DMF(30mL)中的混合物在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物倒入H2O(100mL)中。水层用Et2O萃取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x 100mL)、经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物2-环己基乙腈(8e，4.13g，111％)不进一步经额外的纯化而使用；
3)步骤c：(Z)-2-环己基-N'-羟基乙脒(9e)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-环己基乙腈(8e，4.10g，33.28mmol)和羟胺盐酸盐(3.47g，49.92mmol)，以产生产物(Z)-2-环己基-N'-羟基乙脒(9e，2.3g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.89(s，1H)、4.50(s，2H)、2.00(d，J＝7.2Hz，2H)、1.80-1.59(m，5H)、1.60-1.48(m，1H)、1.31-1.08(m，3H)、1.01-0.88(m，2H)；
4)步骤d：叔丁基(2-三甲基甲硅烷基乙基)(6-((2-环己基乙脒基)氧基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(15a)的合成向化合物10b(101.2g，0.26mmol，1.5当量)在DMF(300mL)中的溶液中添加HOBT(23.49g，0.26mol，1.5当量)、EDC.HCl(28.31g，0.22mol，1.3当量)和化合物9e(27.0g，0.17mol)，然后在室温搅拌过夜。结束后，添加水，用EA萃取，用NaCl(aq)洗涤、经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以给出黄色液体(15a，32.0g，粗品)，其不经纯化直接用于下一步骤；
5)步骤e：叔丁基(2-三甲基甲硅烷基乙基)(1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11e)的合成将化合物15a(32.0g，粗品)在吡啶(320mL)中的溶液回流过夜。结束后，冷却至室温，添加水(500mL)，用EA萃取(300mL*3)，用NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以得到粗品，其通过硅胶柱纯化，以给出黄色液体(11e、18g)；
6)步骤f：(S)-(3-氨基-3-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5e)的合成化合物11e(24g，46.99mmol)溶解在THF中(450mL)中，添加TBAF(24.6g、93.9mol，2当量)，并在35℃搅拌过夜。在LCMS表明结束后，添加水(500mL)，用EA萃取(300mL*3)，用NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以得到粗品，其通过硅胶柱纯化，以给出黄色液体，其为混合物，其通过手性HPLC纯化，以给出纯的产物5e(11g，100％，98.6％ee)。1H NMR(CDCl3，MHz 300)：d＝4.55(s(br)、1H)；4.15(m，1H)；3.12(m，2H)；2.61(m，2H)；1.90(m，6H)；1.75(m，4H)；1.55(m，2H)；1.45(s，9H)；1.30(m，4H)。MS(M+1)：367.1。
实施例6：(S)-5-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯(5f)的合成
化合物5f
方案12
1)步骤a：2-金刚烷-1-基-N'-羟基乙脒(9f)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-金刚烷基-1-基-乙腈(8f，1.0g，5.705mmol)，以给出2-金刚烷-1-基-N'-羟基乙脒(9f，665mg，56％)，为白色粉末。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ1.98-1.93(m，3H)、1.87(s，2H)、1.77-1.61(m，12H)；
2)步骤b：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基二氨基甲酸酯(11f)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-金刚烷-1-基-N'-羟基乙脒(9f，1.30g，6.27mmol)，以产生2.21g(11f，52％)的(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(S)-1-(3-金刚烷-1-基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝7.5Hz，2H)、7.67(t，J＝8.1Hz，2H)、7.34(dt，J＝25.2、7.3Hz，4H)、4.90(dd，J＝8.7,6.2Hz，1H)、4.44(dd，J＝10.2、6.5Hz，1H)、4.31(dd，J＝10.2、7.3Hz，1H)、4.22(t，J＝6.8Hz，1H)、3.03(t，J＝6.1Hz，2H)、2.45(s，2H)、1.98-1.88(m，5H)、1.66-1.42(m，23Hz)；
3)步骤c：(S)-5-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯(5f)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(S)-1-(3-金刚烷-1-基-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基二氨基甲酸酯(11f，2.5g，3.90mmol)，以给出叔丁基(S)-5-(3-金刚烷-1-基-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸酯(5f，820mg，50％)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.15(t，J＝6.9Hz，1H)、3.02(t，J＝6.9Hz，2H)、2.48(s，2H)、1.96-1.80(m，5H)、1.76-1.74(m，3H)、1.66-1.61(m,10H)、1.51-1.34(m，12H)。
实施例7：(S)-5-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯(5g)的合成
化合物5g
方案13
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基二氨基甲酸酯(11g)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用N'-羟基金刚烷-1-甲脒(9g，1.0g，5.15mmol)，以给出(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1S)-1-(3-金刚烷-1-基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基二氨基甲酸酯(11g，1.75g，62％)，为白色粉末。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝7.5Hz，2H)、7.67(dd，J＝16.3、7.5Hz，2H)、7.41-7.35(m，2H)、7.30(t，J＝7.5Hz，2H)、4.93(dd，J＝9.3、5.5Hz，1H)、4.43(dd，J＝10.4、6.8Hz，1H)、4.34(d，J＝17.6Hz，1H)、4.23(t，J＝6.8Hz，1H)、3.08(dt，J＝7.9、4.0Hz，2H)、2.05-1.97(m，10H)、1.85-1.74(m，7H)、1.56-1.51(m，2H)、1.43(s，9H)；
2)步骤b：(5S)-5-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯(5g)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1S)-1-(3-金刚烷-1-基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基二氨基甲酸酯(11g、1.75g，2.86mmol)，以产生期望的产物(S)-5-(3-金刚烷-1-基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(5g，0.89g，80％)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.15(t，J＝6.9Hz，1H)、3.06(t，J＝6.9Hz，2H)、2.07(s，3H)、2.02(d，J＝2.8Hz，6H)、1.91-1.75(m，8H)、1.55-1.48(m，2H)、1.43(s，9H)。
实施例8：(S)-(3-氨基-3-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5h)的合成
化合物5h
方案14
1)步骤a：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯(18)的合成
在室温，向化合物16(22.2mL，0.156mol，1.0当量)在CH3CN(780mL)中的溶液中添加Et3N(65.7mL，0.468mol，3.0当量)和化合物17(60g，0.234mmol，1.5当量)，并搅拌过夜。结束后，浓缩并添加EA(500mL)，用饱和的NaHCO3(200mL)、NaCl(200mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以给出黄色液体(18，54.2g，粗品)，其不经纯化直接用于下一步骤；
2)步骤b：(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-羰基)氨基)丁酸(10c)的合成
向化合物19a(25g，0.114mol，1.0当量)在1,4-二氧杂环己烷(180mL)和H2O(180mL)中的溶液中，在室温逐滴添加NaHCO3(23.2g，0.228mol，2.0当量)和化合物2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯(18，32.7g，0.12mmol，1.1当量)在1,4-二氧杂环己烷(100mL)中的溶液，并搅拌过夜。结束后，残留物添加水(200mL)，并用2NHCl在0℃调整pH＝3-4，用DCM:MeOH＝10:1(100mL*5)萃取，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以给出黄色液体(10c，43.6g，粗品)，其不经纯化直接用于下一步骤。MS：(m-H)+：361.1；
3)步骤c：叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(4-氧代-4-((2-苯基乙脒基)氧基)丁烷-1,3-二基)(S)-二氨基甲酸酯(15b)的合成
向化合物10c(43.6g，粗品，0.12mmol，1.5当量)在DMF(300mL)中的溶液中，添加HOBT(16.26g，0.18mol，1.5当量)、EDC.HCl(19.98g，0.156mol，1.3当量)和化合物9a(12.04g，0.08mol，1当量)，然后在室温搅拌过夜。结束后，添加水(500mL)，用EA萃取(300mL*3)，用NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以给出黄色液体(15b，53.3g，粗品)，其不经纯化直接用于下一步骤。MS：(m+H)+：495.2；
4)步骤d：叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烷-1,3-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11h)的合成
将化合物15b(53.3g，粗品)在吡啶(533mL)中的溶液回流过夜。结束后，冷却至室温，添加水(500mL)，用EA萃取(300mL*3)，用NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以得到粗品，其通过硅胶柱纯化，以给出黄色液体(11h，23g)。MS：(m+H)+：476.1；
5)步骤e：(S)-(3-氨基-3-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5h)的合成
化合物11h(22g，46.22mmol)溶解在THF(440mL)中，添加TBAF(24.2g、92.4mol，2当量)，并在35℃搅拌过夜。在LCMS表明结束后，添加水(500mL)，用EA萃取(300mL*3)，用NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，以得到粗品，其通过硅胶柱纯化，以给出黄色液体(14g)，为混合物，其通过手性HPLC纯化，以给出纯的产物5h(96％，97％ee)。1H NMR(CDCl3、MHz 300)：d＝7.31(m，5H)；4.20(m，1H)；4.17(s，2H)；3.43(m，1H)；3.27(m，1H)；2.06(m，1H)；1.92(m，1H)；1.83(s(br)、2H(NH))；1.44(s，9H)。MS(M+1)：333.2。
实施例9：(S)-(4-氨基-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(5i)的合成
化合物5i
方案15
1)步骤a：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯(18)的合成如方案14中描述的相同程序；
2)步骤b：(S)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((2-三甲基甲硅烷基乙氧基)-羰基)氨基)戊酸(10d)的合成
如方案14中描述的相同程序，通过使用化合物19b(25g，0.108mol)在1,4-二氧杂环己烷(180mL)和H2O(180mL)中，添加NaHCO3(23.2g，0.228mol，2.0当量)，以给出黄色液体产物(10d)。MS：(m-H)+：376.1；
3)步骤c：叔丁基(2-三甲基甲硅烷基乙基)(5-氧代-5-((2-苯基乙脒基)-氧基)戊烷-1,4-二基)(S)-二氨基甲酸酯(15c)的合成如方案14中描述的相同程序，通过使用化合物10d(52.8g，0.14mol)，以给出黄色液体(15c，65.3g)。MS(M+H)：509.3；
4)步骤d：叔丁基(2-三甲基甲硅烷基乙基)(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11i)的合成
如方案14中描述的相同程序，通过使用化合物15c，以给出黄色液体(11i、23g)。MS：(m+H)+：489.2
5)步骤e：(S)-(4-氨基-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(5i)的合成如方案14中描述的相同程序，通过使用化合物11i(23g，46.87mmol)，以给出黄色液体(14g)，为外消旋混合物，其通过手性分离纯化，以给出纯的产物5i(98％，97％ee)。1H NMR(CDCl3、MHz 300)：d＝7.33(m，5H)；4.68(s(br)，1H)；4.15(m，1H)；4.08(s，2H)；3.16(m，2H)；1.92(m，1H)；1.83(m，3H)；1.74(m，2H)、1.45(s，9H)。MS(M+Na+)：369.2。
实施例10：(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-铵乙酸盐(12j)的合成
化合物12j
方案16
1)步骤a：甲磺酸环己基甲基酯(14)的合成
如方案11中描述的相同程序；
2)步骤b：2-环己基乙腈(8e)的合成
如方案11中描述的相同程序；
3)步骤c：(Z)-2-环己基-N'-羟基乙脒(9e)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用2-环己基乙腈(8e，4.10g，33.28mmol)和羟胺盐酸盐(3.47g，49.92mmol)，以产生产物(Z)-2-环己基-N'-羟基乙脒(9e，2.3g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.89(s，1H)、4.50(s，2H)、2.00(d，J＝7.2Hz，2H)、1.80-1.59(m，5H)、1.60-1.48(m，1H)、1.31-1.08(m，3H)、1.01-0.88(m，2H)；
4)步骤d：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)二氨基甲酸酯(11j)的合成如方案6中描述的相同程序，通过使用(Z)-2-环己基-N'-羟基乙脒(9e，2.30g，14.72mmol)和N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(10e，6.08g，13.38mmol)，以给出(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)二氨基甲酸酯(11j，1.57g、20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝7.5Hz，2H)、7.67(dd，J＝11.8、7.6Hz，2H)、7.39(t，J＝7.5Hz，2H)、7.30(t，J＝7.5Hz，2H)、4.93(dd，J＝9.2、5.6Hz，1H)、4.42(dd，J＝10.4、6.9Hz，1H)、4.34(dd，J＝10.5、7.0Hz，1H)、4.22(t，J＝6.9Hz，1H)、3.08(t，J＝6.2Hz，2H)、2.56(d，J＝7.0Hz，2H)、2.00-1.93(m，1H)、1.92-1.82(m，1H)、1.80-1.72(m，1H)、1.72-1.51(m，7H)、1.43(s，9H)、1.22-1.12(m，3H)、1.05-0.93(m，2H)；
5)步骤e：(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-铵乙酸盐(12j)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)二氨基甲酸酯(11j，1.50g，2.61mmol)，以给出(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-铵乙酸盐(12j，750mg，81％)，其为黄色粘稠油。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.22(t，J＝5.3Hz，1H)、3.06(t，J＝6.8Hz，2H)、2.59(d，J＝7.0Hz，2H)、1.95-1.77(m，3H)、1.76-1.63(m，5H)、1.60-1.47(m，2H)、1.43(s，9H)、1.34-1.14(m，3H)、1.09-0.96(m，2H)。
实施例11：(S)-(4-氨基-4-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(5k)的合成
化合物5k
方案17
1)步骤a：双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇(21)的合成
双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(20，1.00g；6.5mmol)在0℃溶解在干THF(10mL)中。逐滴添加BH3(1M THF溶液；15mL)。反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应用干MeOH(15mL)淬灭，并且挥发物减压去除。残留物溶解在干MeOH(50mL)中，并再蒸发三次。获得双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇(21、930mg，定量)。产物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ3.14(d，J＝6.1Hz，2H)、1.57-1.40(多重峰，7H)、1.36-1.23(多重峰，6H)、1.19(t，J＝6.1Hz，1H)；
2)步骤b：甲磺酸双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基酯(22)的合成
双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇(21，897mg；6.4mmol)和DIPEA(1.75mL；10.0mmol)在0℃溶解在干DCM(30mL)中。逐滴添加MsCl(0.70mL；9.0mmol)。反应进程通过TLC监控。结束转化后(～4h)，反应混合物在EtOAc(150mL)和KHSO4水溶液(5％；100mL)之间分配。有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。得到甲磺酸双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基酯(22、1.45g，～100％)，其为淡黄色油。产物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.74(s，2H)、2.91(s，3H)、1.60-1.43(多重峰，7H)、1.43-1.23(多重峰，6H)；
步骤c：2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙腈(8g)的合成甲磺酸双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基酯(22，1.40g；6.4mmol)，KCN(1.30g；20mmol)和KI(830mg；5.0mmol)在DMF(10mL)和HMPA(3mL)中加热至100℃持续～6h。反应进程通过GC-MS监控。完全转化时，反应混合物在EtOAc(150mL)和水(200mL)之间分配。有机相用水(4x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。残留物溶解在最少量的DCM/己烷(1/4)中，并通过硅胶垫过滤。含有产物的级分减压蒸发。得到2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙腈(8g，770mg，80％)，为白色固体。产物用于下一步骤，而不经进一步表征；
3)步骤d：2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N'-羟基乙脒(9h)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙腈(8g、770mg；5.16mmol)，以给出2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N'-羟基乙脒(9h、585mg，62％)，真空干燥后得到白色固体。LC-MS分析显示单一峰为[M+H]+＝183。产物用于下一步骤，而不经进一步表征；
4)步骤e：叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11k)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用2-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N'-羟基乙脒(9h，585mg；3.2mmol)和(S)-叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(10d、328mg)，以给出740mg(44％)的叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11k)，为非晶固体形式。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.85(dd，J＝8.8、5.7Hz，1H)、4.12(t，J＝8.2Hz，2H)、3.03(t，J＝6.8Hz，2H)、2.40(s，2H)、1.97-1.68(m，2H)、1.61-1.30(m，24H)、0.96(t，J＝8.2Hz，2H)、0.00(s，9H)；
5)步骤f：(S)-(4-氨基-4-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(5k)的合成如方案6中描述的相同程序，通过使用叔丁基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基)(S)-二氨基甲酸酯(11k，740mg；1.42mmol)，以给出520mg(97％)的非晶产物(5k)。产物用于下一步骤，而不经表征。
实施例12：(S)-4-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(5l)的合成
化合物5l
化合物5l用如方案12中描述的相同程序合成，通过使用10d，以给出期望的产物(95％HPLC、95％ee)。
实施例13：(S)-4-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(5m)的合成
化合物5m
方案18
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁烷-1,4-二基二氨基甲酸酯(11m)的合成
如方案13中描述的相同程序，通过使用9g(1.0g，5.15mmol)和10e(2.11g，4.633mmol)，以给出1.75g(62％)的11m，为白色粉末。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝7.5Hz，2H)、7.67(dd，J＝16.3、7.5Hz，2H)、7.41-7.35(m，2H)、7.30(t，J＝7.5Hz，2H)、4.93(dd，J＝9.3、5.5Hz，1H)、4.43(dd，J＝10.4、6.8Hz，1H)、4.34(d，J＝17.6Hz，1H)、4.23(t，J＝6.8Hz，1H)、3.08(dt，J＝7.9、4.0Hz，2H)、2.05-1.97(m，10H)、1.85-1.74(m，7H)、1.56-1.51(m，2H)、1.43(s，9H)；
2)步骤b：(S)-4-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(5m)的合成
如方案13中描述的相同程序，通过使用11m(1.75g，2.86mmol)，以产生产物5m，为白色泡沫(0.89g，80％)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.15(t，J＝6.9Hz，1H)、3.06(t，J＝6.9Hz，2H)、2.07(s，3H)、2.02(d，J＝2.8Hz，6H)、1.91-1.75(m，8H)、1.55-1.48(m，2H)、1.43(s，9H)。
实施例14：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N5,N5-二甲基戊烷-1,5-二铵2,2,2-三氟乙酸盐(12n)的合成
化合物12n
方案19
1)步骤a：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(二甲基氨基)戊基氨基甲酸叔丁酯(11n)的合成如方案13中描述的相同程序，通过使用9g(330mg，1.70mmol)和10f(424mg，1.54mmol)，以产生产物，为无色油(11n、360mg，54％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：2.38(t，J＝7.6Hz，2H)、2.28(s，6H)、2.07(br s，3H)、2.01(br s，6H)、1.97-1.75(m，8H)、1.61-1.49(m，2H)、1.45(s，9H)、1.49-1.28(m，2H)；
2)步骤b：(S)-4-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(12n)的合成
11n(360mg，0.832mmol)溶解在DCM(13mL)中，并冷却至0℃，逐滴添加TFA(1.27mL，16.64mmol)，并使溶液在0℃搅拌5小时。然后，将DCM蒸发(在0-5℃)，产生产物12n，其为非晶固体435mg(99％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：4.82(t，J＝7.0Hz，1H)、3.13(t，J＝8.1Hz，2H)、2.88(s，6H)、2.19-2.00(m，11H)、1.93-1.72(m，8H)、1.59-1.43(m，2H)。
实施例15：(R)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5o)的合成
化合物5o
方案20
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(R)-(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(11o)的合成如方案7中描述的相同程序，通过使用9a(3.0g；20.0mmol)和10f(7.0g；14.9mmol)，以产生5.4g(62％)的产物，其获得为非晶固体形式。反应产物用于下一步骤，而不经表征；
2)步骤b：(S)-4-(3-金刚烷-1-基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(12n)的合成如方案7中描述的相同程序，通过使用11o(5.4g；9.3mmol)，以给出2.54g(62％)的淡黄色油5o。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.26(m，4H)、7.25-7.18(m，1H)、4.09(t，J＝6.9Hz，1H)、4.04(s，2H)、2.98(t，J＝6.8Hz，2H)、1.90-1.70(m，2H)、1.50-1.24(m，13H)。
实施例16：(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)氨基甲酸叔丁酯(5p)的合成
化合物5p
方案21
1)步骤a：铜(II)双(N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸盐-3,3,4,4,5,5,6,6-d8)(24)的合成赖氨酸(D8)·2HCl(23、1.50g，7.87mmol)溶解在2M NaHCO3(7.80mL，15.72mmol，1.32g)中，向其中添加CuSO4·5H2O(0.982g，3.94mmol)在H2O(7.8mL)中的溶液。添加额外的NaHCO3(0.66g，7.89mmol)，接着添加溶解在9.6mL丙酮中的二叔丁基二碳酸酯(2.75g，12.59mmol)。混合物搅拌24小时。添加甲醇(3mL)至溶液，并持续搅拌14小时。向反应混合物中添加H2O(3mL)，并接着将产物过滤，用H2O洗涤(6×3mL)和干燥，以给出2.24g(99％产率)的Cu[lys(D8)ε(Boc)]2(24)，为淡蓝色固体；
2)步骤b：N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸-3,3,4,4,5,5,6,6-d8(19c)的合成为了去除24的铜，将Cu-螯合物(2.19g，3.84mmol)悬浮于H2O(80mL)中。然后，添加8-羟基喹啉(1.45g，9.98mmol)，并且混合物搅拌18小时(形成淡沙拉绿色沉淀)。将悬浮液过滤，将沉淀用H2O洗涤(3×25mL)并将过滤物用EtOAc洗涤(3×50mL)。水层蒸发，以产生2.00g(99％)的Lys(ε-Boc)(D8)-OH(19c)，为白色固体。1H NMR(300MHz，D2O)δ：3.72(s，1H)、1.44(s，9H)；
3)步骤c：N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸-3,3,4,4,5,5,6,6-d8(10h)的合成
NaHCO3(3.30g，39.3mmol)悬浮于水(31mL)中，然后添加19c(1.00g，3.93mmol)、THF(31mL)和teocOnsu(1.43g，5.50mmol)。使双相混合物在室温剧烈搅拌20小时。然后，反应混合物从THF蒸发，并添加额外的水(50mL)，并且反应混合物用Et2O洗涤(2×20mL)。向水层中添加柠檬酸至pH 3-4，并且产物用DCM(4×50mL)萃取。有机层合并，并在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，以给出产物，为无色油(1.52，97％)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ：4.15(t，J＝8.1Hz，2H)、4.09(s，1H)、1.43(s，9H)、1.00(t，J＝8.4Hz，2H)、0.05(s，9H)；
4)步骤d：叔丁基(2-三甲基甲硅烷基乙基)(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)(S)-二氨基甲酸酯(11p)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用10h(1.52g，3.81mmol)和9a(1.14g，7.62mmol)，以产生产物11p，为无色油(1.21g，62％)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ：7.34-7.19(m，5H)、4.14(t，J＝8.3Hz，2H)、4.05(s，2H)、1.42(s，9H)、0.99(t，J＝8.3Hz，2H)、0.04(s，9H)；
5)步骤e：(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)氨基甲酸叔丁酯(5p)的合成如方案6中描述的相同程序，通过使用11p(1.21mg，2.36mmol)，以产生产物5p，为淡黄色油(835mg，96％)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ：7.33-7.20(m，5H)、4.10(s，1H)、4.06(s，2H)、1.42(s，9H)。
实施例17：(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12q)的合成
化合物12q
方案22
1)步骤a：Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)的合成
向L-组氨酸(19d、2.00g，12.9mmol)在二氧杂环己烷(16mL)和水(16mL)中的溶液中，在0℃添加NaOH(1.03g，25.8mmol)，并且反应混合物搅拌5分钟，然后分批添加Boc2O(7.03g，32.2mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时，然后蒸发有机溶剂。残留物用Et2O(2x)萃取。水层小心地用硫酸氢钾酸化至pH 3，然后用EtOAc(3x)萃取。将EtOAc萃取物分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。分离出4.0g(87％)的Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
2)步骤b：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11q)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用化合物110i(1000mg，2.81mmol)和9i(383mg，2.81mmol)，以给出884mg(69％)的11q；
3)步骤c：(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12q)的合成向11q(165mg，0.362mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，在0℃添加TFA(3mL)。5分钟后，去除冰浴，并且反应混合物在环境温度搅拌30分钟。蒸发挥发物，然后粗产物12q用甲苯蒸发，并用于下一步骤，而不经纯化。
实施例18：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12r)的合成
化合物12r
方案23
1)步骤a：Na,Nt-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)的合成
如方案22中描述的相同程序，以给出产物Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)；
2)步骤b：(S)-4-(2-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11r)的合成如方案22中描述的相同程序，通过使用10i(1000mg，2.81mmol)和9a(422mg，2.81mmol)，以给出(S)-4-(2-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11r、615mg，46％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.93(s，1H)、7.34-7.23(m，5H)、7.04(s，1H)、6.09(d，J＝8Hz，1H)、5.31(d，J＝8Hz，1H)、4.04(s，2H)、3.17-3.11(m，2H)、1.60(s，9H)、1.53(s，9H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12r)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11r(75mg，0.160mmol)，以给出期望的产物，而不经纯化。
实施例19：(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12s)的合成
化合物12s
方案24
1)步骤a：Na,Nt-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)的合成
如方案22中描述的相同程序，以给出产物Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)；
2)步骤b：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11s)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用10i(960mg，2.70mmol)和9d(444mg，2.70mmol)，以给出(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11s、600mg，46％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.97(s，1H)、7.30-7.17(m，5H)、7.08(s，1H)、6.15(d，J＝8.8Hz，1H)、5.32(d，J＝8.8Hz，1H)、3.20-3.18(m，2H)、3.05-2.94(m，4H)、1.58(s，9H)、1.45(s，9H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12s)的合成如方案22中描述的相同程序，通过使用11s(190mg，0.393mmol)，以给出期望的产物，而不经纯化。
实施例20：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12t)的合成
化合物12t
方案25
1)步骤a：Na,Nt-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)的合成
如方案22中描述的相同程序，以给出产物Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)；
2)步骤b：(S)-4-(2-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11t)的合成如方案22中描述的相同程序，通过使用10i(0.432g，1.217mmol)和9b(0.275g，1.217mmol)，以给出淡黄色固体(S)-4-(2-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯(11t，0.35g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)、7.58-7.52(m，4H)、7.41-7.37(m，2H)、7.33-7.27(m，3H)、7.24(s，1H)、5.18-5.14(m，1H)、4.08(s，2H)、3.17(dd，J＝14.8、5.8Hz，1H)、3.07(dd，J＝14.8、8.7Hz，1H)、1.56(s，9H)、1.37(s，9H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12t)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11t(0.3g，0.55mmol)，以给出淡黄色固体(12t，0.185g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.91(d，J＝1.3Hz，1H)、7.60-7.57(m，4H)、7.50-7.48(m，1H)、7.45-7.38(m，4H)、7.36-7.31(m，1H)、5.24(t，J＝7.3Hz，1H)、4.19(s，2H)、3.60(d，J＝7.3Hz，2H)。
实施例21：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12u)的合成
化合物12u
方案26
1)步骤a：Na,Nt-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)的合成
如方案22中描述的相同程序，以给出产物Nα,Nτ-双(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(10i)；
2)步骤b：4-((S)-2-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(11u)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用10i(1.28g；3.6mmol)和9f(660mg；3.17mmol)，以给出635mg(38％)的产物11u，其为非晶固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.88(s，1H)、7.01(s，1H)、6.09(d，J＝8.4Hz，1H)、5.26(q，J＝5.4Hz，1H)、3.24-3.01(多重峰，2H)、2.38(s，2H)、1.91-1.81(bs，3H)、1.66-1.56(多重峰，3H)、1.52(多重峰，12H)、1.49-1.42(多重峰，6H)、1.38(s，9H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12u)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11u(635mg；1.49mmol)，以给出835mg(～100％)的12u，其为非晶固体。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.94(s，1H)、7.49(s，1H)、5.27(t，J＝7.4Hz，1H)、3.64(多重峰，2H)、2.56(s，2H)、1.98(bs，3H)、1.82-1.72(多重峰，3H)、1.71-1.51(多重峰，9H)。
实施例22：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵氯化物(12v)的合成
化合物12v
方案27
1)步骤a：Nα-(叔丁氧基羰基)-Nτ-甲基-L-组氨酸(10k)的合成
向10j(1.00g，3.92mmol)在干MeCN(20mL)中的冷却(-15℃)和经搅拌的悬浮液中，在氩气氛围下分批添加氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，548mg，13.7mmol)。在结束添加NaH后，所得混合物在相同温度搅拌30分钟。然后，逐滴添加碘甲烷(0.13mL，4.31mmol)，并且反应混合物在-5℃搅拌4小时。反应混合物用MeOH(15mL)淬灭，并在室温减压蒸发。将干石油醚(50mL)添加至固体残留物，并将烧瓶通过CaCl2管密封，因为粗混合物是极度吸湿的。混合物在室温搅拌10分钟，并将石油醚倾析。然后，所得白色非晶固体用氯仿(3×50mL)萃取，并将合并的液相蒸发，以给出粗10k，其用于实施下一步骤反应；
2)步骤b：((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11v)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用来自前一步骤的10k和9f(817mg，3.92mmol)，以给出11v(0.51g，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30(s，1H)、6.52(s，1H)、6.40-6.31(m，1H)、5.32-5.21(m，1H)、3.56(s，3H)、3.26-3.06(m，2H)、2.45(s，2H)、2.02-1.88(m，4H)、1.79-1.17ppm(m，20H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵氯化物(12v)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11v(635mg；1.49mmol)，以给出12v(350mg，87％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.65-8.48(m，1H)、7.35(s，1H)、5.16-5.09(m，1H)、3.85(s，3H)、3.54-3.42(m，2H)、2.54(s，2H)、2.01-1.91(s，3H)、1.84-1.51(m，12H)。
实施例23：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵氯化物(12w)的合成
化合物12w
方案28
1)步骤a：Nα-(叔丁氧基羰基)-Nτ-甲基-L-组氨酸(10k)的合成
如方案27中描述的相同程序；
2)步骤b：(S)-(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11w)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用来自前一步骤的10k和9b(267mg，1.18mmol)，以给出11w(136mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.61-7.30(m，9H)、6.46-6.38(m，1H)、6.36-6.25(m，1H)、5.33-5.21(m，1H)、4.07(s，2H)、3.50(s，3H)、3.26-3.05(m，2H)、1.53-1.28ppm(m，9H)；
3)步骤c：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-铵氯化物(12w)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11q(635mg；1.49mmol)，以给出12q(76mg)，收率为65％，其为白色非晶固体。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.56(s，1H)、7.64-7.54(m，4H)、7.49-7.24(m，6H)、5.14-5.06(m，1H)、4.18(s，2H)、3.80(s，3H)、3.55-3.39ppm(m，2H)。
实施例24：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(5x)的合成
化合物5x
方案29
1)步骤a：(S)-(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11x)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用10l(788mg，2.59mmol)和9a(389mg，2.59mmol)，以给出淡黄色油产物(S)-(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11x、560mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.96(s，1H)、7.45-7.13(m，8H)、7.05(t，J＝7.5Hz，1H)、6.77(s，1H)、5.35(s，1H)、5.18(s，1H)、4.01(s，2H)、3.40(d，J＝4.9Hz，2H)、1.41(s，9H)；
2)步骤b：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12x)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11x(560mg，1.34mmol)，以给出期望的产物，其用于后续反应；
3)步骤c：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(5x)的合成
上述产物溶解在DCM(20mL)中，然后添加5％NaHCO3(20mL)水溶液，并在搅拌30分钟后，将有机相与产物分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速柱色谱纯化(SiO2，EtOAc(100％，Rf(PR)0.3))，以产生产物，其为淡黄色油305mg产物(5x，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)、7.49(d，J＝8.0Hz，1H)、7.34-7.20(m，5H)、7.16(dd，J＝11.3、3.9Hz，1H)、7.07(ddd，J＝7.1、0.9、0.5Hz，1H)、6.86(d，J＝2.3Hz，1H)、4.48(dd，J＝7.5、5.3Hz，1H)、4.03(s，2H)、3.29(ddd，J＝21.9、14.4、6.2Hz，2H)、1.72(s，2H)。
实施例25：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵氯化物(12y)的合成
化合物12y
方案30
1)步骤a：(S)-(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11y)的合成
如方案6中描述的相同程序，通过使用10l(1.086g，3.568mmol)和9b(0.807g，3.568mmol)，以给出产物(S)-(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(11y、0.905g)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)、7.74(d，J＝7.9Hz，1H)、7.63(m，4H)、7.47(m，3H)、7.34(dt，J＝17.2、8.0Hz，4H)、7.10(d，J＝1.9Hz，1H)、7.06(t，J＝7.5Hz，1H)、6.95(t，J＝7.5Hz，1H)、5.00(q，J＝7.6Hz，1H)、4.10(s，2H)、3.29-3.22(m，2H)、1.31(s，9H)；
2)步骤b：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵氯化物(12y)的合成
如方案22中描述的相同程序，通过使用11y(0.68g，1.375mmol)，以给出0.55g期望的产物12y。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58-7.50(m，4H)、7.43(m，2H)、7.38-7.31(m，3H)、7.26-7.24(m，2H)、7.14-7.09(m，2H)、6.99(ddd，J＝8.0、7.1、0.9Hz，1H)、5.07(t，J＝6.7Hz，1H)、4.10(d，J＝3.0Hz，2H)、3.56(d，J＝6.7Hz，2H)。
实施例26：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(5z)的合成
化合物5z
方案31
1)步骤a：(S)-1-(2-(金刚烷-1-基)乙脒氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(15d)的合成如方案11中描述的相同程序，通过使用10l(61.32g，0.20mol)和9f(35g，0.17mmol)，以给出黄色固体(15d、40g，48％)；
2)步骤b：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(11z)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用15d(40g)，以给出且获得白色固体(11z、15g，39％)，其被干燥，并直接用于下一步骤；
3)步骤c：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(5z)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用11z(15g)，以给出黄色液体(5z、5.5g，99.35％HPLC、47％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.10(s(br)、1H)、7.60(d，J＝7.8Hz，1H)、7.37(d，J＝7.8Hz，1H)、7.18(m，2H)、7.04(s，1H)、4.56(m，1H)、3.45(m，1H)、3.33(m，1H)、2.49(s，2H)、1.50-2.10(m，15H)。
实施例27：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12aa)的合成
化合物12aa
方案32
1)步骤a：((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11aa)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用10l(500mg；1.6mmol)和9f(270mg；1.3mmol)，以给出219mg(34％)的11aa，其为非晶固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.37(d，J＝7.9Hz，1H)、7.19(d，J＝8.1Hz，1H)、7.13(m，1H)、7.01(m，1H)、6.66(bs，1H)、5.36-5.20(m，1H)、5.18-5.00(m，1H)、3.63(s，3H)、3.35(m，2H)、2.38(s，2H)、1.87(bs，3H)、1.61(bd，J＝12.0Hz，3H)、1.55-1.40(m，9H)、1.36(s，9H)；
2)步骤b：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12aa)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用11aa(219mg；0.45mmol)，以给出195mg(～100％)的12aa，其为非晶固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.37(dt，J＝8.0、0.9Hz，1H)、7.32(d，J＝8.3Hz，1H)、7.15(ddd，J＝8.2、7.1、1.1Hz，1H)、7.05-6.98(m，2H)、5.06(t，J＝6.8Hz，1H)、3.74(s，3H)、3.55(m，2H)、2.42(s，2H)、1.88(bs，3H)、1.69(bd，J＝12.1Hz，3H)、1.56(bd，J＝11.3Hz，3H)、1.46(m，6H)。
实施例28：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12ab)的合成
化合物12ab
方案33
1)步骤a：((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11ab)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用10n(676mg；2.1mmol)和9f(625mg；3.0mmol)，以给出220mg(21％)的11ab，其获得为非晶固体形式。产物用于下一步骤，而不经表征；
2)步骤b：(S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12ab)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用11ab(219mg；0.45mmol)，以给出234mg(～100％)的12ab，分离为非晶固体。产物用于下一步骤，而不经表征。
实施例29：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12ac)的合成
化合物12ac
方案34
1)步骤a：(S)-(1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11ac)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用10m(950mg；3.0mmol)和9b(700mg；3.1mmol)，以给出75mg(49％)的11ad，其为非晶固体形式。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.75-7.63(m，4H)、7.62-7.53(m，2H)、7.53-7.41(m，4H)、7.38-7.29(ms、2H)、7.23-7.11(td、J＝7.2、2.2Hz 1H)、6.76(bs，1H)、5.48(bs，1H)、5.30(d，J＝7.9Hz，1H)、4.20(s，2H)、3.76(s，3H)、3.54(m，2H)、1.55(s，9H)；
2)步骤b：(S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(12ac)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用11ac(219mg；0.45mmol)，以给出605mg(～79％)的12ac，其为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.55(m，2H)、7.50(m，2H)、7.41(m，2H)、7.34-7.27(m，3H)、7.24(d，J＝8.3Hz，2H)、7.16(ddd，J＝8.2、7.1、1.1Hz，1H)、6.99(ddd，J＝7.9、7.1、0.9Hz，1H)、6.94(s，1H)、5.02(t，J＝6.6Hz，1H)、4.10(d，J＝15.3Hz，1H)、4.05(d，J＝15.3Hz，1H)、3.68(s，3H)、3.51(m，2H)。
实施例30：4-((S)-2-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-铵基乙基)吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(12ad)的合成
化合物12ad
方案35
1)步骤a：((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11ad)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用10o(0.384g，1.44mmol)和9f(0.3g，1.44mmol)to，以产生产物11ad(220mg，45％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.5Hz，2H)、7.01(d，J＝5.5Hz，2H)、5.34(s，2H)、3.34-3.11(m，2H)、2.44(s，2H)、1.97-1.89(m，3H)、1.72-1.52(m，6H)、1.51-1.45(m，6H)、1.40(s，9H)；
2)步骤b：4-((S)-2-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-铵基乙基)吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(12ad)的合成
如方案11中描述的相同程序，通过使用11ad(219mg；0.45mmol)，以给出605mg(～79％)的12ad，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.55(m，2H)、7.50(m，2H)、7.41(m，2H)、7.34-7.27(m，3H)、7.24(d，J＝8.3Hz，2H)、7.16(ddd，J＝8.2、7.1、1.1Hz，1H)、6.99(ddd，J＝7.9、7.1、0.9Hz，1H)、6.94(s，1H)、5.02(t，J＝6.6Hz，1H)、4.10(d，J＝15.3Hz，1H)、4.05(d，J＝15.3Hz，1H)、3.68(s，3H)、3.51(m，2H)。
实施例31：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7a)的合成
化合物7a
方案36
1)步骤a：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3a)的合成向DMT-OBn x HCl(2a，45.0g，134mmol)在MeCN(800mL)中的悬浮液中，在0℃添加NMM(32.7mL，298mmol)。反应混合物搅拌直至反应混合物变得透明。然后，添加Boc-D-Arg-OH x HCl(1a，46.3g，149mmol)和HOBt*H2O(9.11g，59.5mmol)至反应混合物并搅拌15分钟。最后，添加EDC*HCl(38.5g，201mmol)，并且混合物在0℃搅拌4小时。然后，添加EtOAc(450mL)和盐水中的1N HCl(300mL)。合并的有机萃取物用盐水中的1NHCl(7x150 mL)、NaHCO3/盐水(300mL且直至水层的pH是约pH＝6÷7)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。得到86.0g(97％)的Boc-D-Arg-DMT-OBn(3a)，并且使用其而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.33-7.18(m，5H)、6.43(s，2H)、5.06(s，2H)4.71(t，J＝7.8Hz，1H)、4.07(t，J＝6.7Hz,1H)、3.19-3.09(m，3H)、3.03-2.97(m，1H)、2.23(s，6H)、1.72-1.65(m，1H)、1.54-1.43(m，3H)、1.45(s，9H)；
2)步骤b：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4a)的合成向Boc-D-Arg-DM-Tyr-OBn(3a、84.0g，142mmol)在MeOH(1000mL)中的溶液中，添加Pd/C(10％w/w，14.0g)。在反应混合物中在室温吹扫氢气4小时。然后，反应混合物通过滤纸过滤，并且用MeOH(150mL)洗涤。溶剂通过蒸发去除。得到白色泡沫产物4a(74.0g，93％)，并且不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.44(s，2H)、4.68(t，J＝7.2Hz，1H)、4.04(t，J＝6.8Hz，1H)、3.15-3.09(m，3H)、3.02-2.94(m，1H)、2.29(s，6H)、1.74-1.59(m，1H)、1.54-1.43(m，1H)、1.45(s，9H)；
3)步骤c：((6R,9S,12S)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6a)的合成
添加DMF(200mL)至4a(11.17g，24mmol)，并在室温搅拌15分钟。向所得悬浮液中添加12a(10.65g，20mmol)，并在室温搅拌20分钟。添加HOBt(612mg，4.00mmol)后，将悬浮液在冰浴中冷却。一次性添加EDC·HCl(5.38g，28mmol)，并且反应混合物在冰浴中冷却同时搅拌2.5小时，然后在室温搅拌4.5小时。几乎均匀的反应混合物用EtOAc(1500mL)淬灭，并且所得溶液用盐水/0.5M HCl水溶液(1:1；400mL)洗涤10次。在第6次和第9次洗涤的过程中，在水相中形成凝胶。在添加iPrOH(各情况下40mL)并反复振荡后，层再次变得澄清。然后，有机相用盐水/饱和NaHCO3水溶液(9:1；400mL)洗涤6次。在第4次洗涤的过程中，在水相中形成凝胶。在添加iPrOH(40mL)并反复振荡后，层容易地分离。有机相用盐水(200mL)和水(100mL)洗涤，并将溶剂减压下去除。在用水洗涤时没有实施剧烈振荡，以避免相分离中的困难。结果是，得到16.8g的粗产物(6a，通过HPLC得到的纯度为97.0％，白色非晶固体)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)ppm：δ＝7.33-7.16(m，5H)、6.38(s，2H)、5.18-5.07(m，1H)、4.64-4.55(m，1H)、4.10-3.92(m，3H)、3.18-2.77(m，6H)、2.20(s，6H)、1.97-1.76(m，2H)、1.75-1.14(m，8H)、1.43(s，9H)、1.41(s，9H)；
4)步骤d：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7a)的合成
6a(16.8g)溶解在DCM(100mL)中，并冷却至0℃，逐滴添加TFA(20mL)，并使溶液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌3小时(LC/MS显示没有起始原料)。然后，将反应混合物蒸发(在0-5℃)并额外地从DCM再蒸发(100mL，在0-5℃)。通过反相快速色谱(柱体C-18、120G)实施纯化，将粗材料分为4部分。然后，将所有溶剂在减压下在<40℃蒸发。白色泡沫溶解在异丙醇(100mL)中，并在0℃添加5mL的异丙醇中的HCl(5-6M)，并减压蒸发。该步骤反复进行3次。另外，添加100mL的MeCN，并将悬浮液再蒸发一次。其结果是，得到盐酸盐形式的7a的白色粉末。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.36-7.14(m，5H)、6.40(s，2H)、5.15(dd，J＝8.5、6.3Hz，1H)、4.68(dd，J＝8.7、7.5Hz，1H)、4.07(s，2H)、3.97(t，J＝6.3Hz，1H)、3.18(t，J＝6.9Hz，2H)、3.11(dd，J＝14.2、8.8Hz，1H)、2.95-2.84(m，3H)、2.22(s，6H)、2.02-1.59(m，6H)、1.57-1.28(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 608.4[M+1]。
实施例32：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-(1,1'-联苯-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7b)的合成
化合物7b
方案37
1)步骤a：((6R,9S,12S)-12-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6b)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(11.17g，24mmol)和12b(221mg，0.445mmol)，以78％给出6b(300mg)，为乙酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.61-7.50(m，4H)、7.46-7.29(m，5H)、6.39(s，2H)、5.19-5.10(m，1H)、4.67-4.56(m，1H)、4.10(s，2H)、3.99-3.90(m，1H)、3.16-2.77(m，7H)、2.20(s，6H)、2.02-1.82(m，2H)、1.67-1.05(m，25H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7b)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6b(300mg，0.318mmol)，以给出7b TFA盐(68mg)，收率为21％，为淡黄色玻璃样固体。1H NMR(CD3OD、400MHz)：δ＝7.57-7.50(m，4H)、7.43-7.36(m，4H)、7.34-7.29(m，1H)、6.39(s，2H)、5.15(dd，1H、J＝6.3Hz，J＝8.7Hz)、4.69(dd，1H、J＝7.6Hz，J＝8.7Hz)、4.12(s，2H)、3.92(t，1H、J＝6.3Hz)、3.14(t，2H、J＝6.8Hz)、3.07(dd，1H、J＝8.8Hz，J＝14.1Hz)、2.92-2.80(m，3H)、2.20(s，6H)、2.01-1.58(m，6H)、1.54-1.25ppm(m，4H)。分子式：C37H49N9O4·3TFA；分子量：1025.93；游离碱分子量：683.86。EI-MS：m/z 684.5[M+1]。
实施例33：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7c)的合成
化合物7c
方案38
1)步骤a：((6R,9S,12S)-1-氨基-12-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6c)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(2.0g，3.98mmol)和5c(1.66g，3.98mmol)，以给出6c(1.97g)，收率为54％，其用于下一步骤，而不经进一步纯化；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7c)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6c(1.97g，2.13mmol)，以给出7c HCl盐(590mg)，收率为38％，其为淡黄色玻璃样固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.65-8.60(m，1H)、7.35-7.30(m，2H)、7.24-7.19(m，2H)、6.39(s，2H)、5.19-5.11(m，1H)、4.73-4.66(t，J＝8.2Hz，1H)、4.08-3.93(m，3H)、3.21-3.05(m，3H)、2.94-2.84(m，3H)、2.21(s，6H)、2.03-1.31(m，10H)、1.28ppm(s，9H)。EI-MS：m/z 664.6[M+1]。
实施例34：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7d)的合成
化合物7d
化合物7d从方案38中分离：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.38ppm(m，2H)、7.22(m，2H)、6.52(s，2H)、5.06(m，1H)、4.78(m，1H)、4.02(m，2H)、3.95(m，1H)、3.20(m，3H)、2.95(m，3H)、2.34(s，6H)、1.50-1.90(m，8H)、1.33(s，9H)、1.10(m，2H)。EI-MS：m/z 664.5[M+1]。
实施例35：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7e)的合成
化合物7e
方案39
1)步骤a：((6R,9S,12S)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-12-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6d)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(201mg，0.400mmol)和12d(191mg，0.440mmol)，以给出6d(260mg)，收率为74％。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.31-7.10(m，5H)、6.38(s，2H)、5.19-5.10(m，1H)、4.69-4.57(m，1H)、4.03-3.91(m，1H)、3.20-2.79(m，10H)、2.22(s，6H)、2.00-1.83(m，2H)、1.72-1.02(m，26H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7e)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6d(234mg，0.265mmol)，以给出7e TFA盐(140mg)，收率为55％，其为淡黄色玻璃样固体。1H NMR(CD3OD、400MHz)：δ＝7.29-7.14(m，5H)、6.37(s，2H)、5.15(dd，1H、J＝6.7Hz，J＝8.4Hz)、4.69(dd，1H、J＝7.3Hz，J＝9.1Hz)、3.93(t，1H、J＝6.3Hz)、3.16(t，2H、J＝6.9Hz)、3.11(dd，1H、J＝9.3Hz，J＝14.1Hz)、3.07-3.01(m，4H)、2.93-2.86(m，3H)、2.22(s，6H)、2.06-1.61(m，6H)、1.57-1.27ppm(m，4H)。分子式：C32H47N9O4·3TFA；分子量：963.86；游离碱分子量：621.79。EI-MS：m/z 622.5[M+1]。
实施例36：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-环己基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7f)的合成
化合物7f
方案40
1)步骤a：((6R,9S,12S)-1-氨基-12-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6e)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(1.40g；2.80mmol)和5e(843mg；2.3mmol)，以给出6e 1.22g(61％)的白色泡沫。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.36(s，2H)、5.11(m，1H)、4.62(t，J＝7.8Hz，1H)、3.95(m，1H)、3.18-3.04(m，3H)、2.99(t，J＝6.5Hz，2H)、2.85(dd，J＝14.1、8.2Hz，1H)、2.56(d，J＝6.9Hz，2H)、2.20(s，6H)、1.97-1.84(m，5H)、1.78-1.59(多重峰、8H)、1.56-1.33(m，24H)、1.32-1.11(m，3H)、1.08-0.92(m，2H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7f)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6e(8.28g；8.66mmol)，以给出7f HCl盐6.09g(97％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ6.37(s，2H)、5.13(dd，J＝8.7、6.3Hz，1H)、4.71(t，J＝8.1Hz，1H)、3.97(t，J＝6.4Hz，1H)、3.20-3.06(m，3H)、2.96-2.84(m，3H)、2.57(d，J＝6.9Hz，2H)、2.23(s，6H)、2.02-1.87(m，2H)、1.84-1.59(m，10H)、1.55-1.31(m，4H)、1.32-1.13(m，3H)、1.01(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 614.6[M+1]。
实施例37：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊-1-基)，7g)的合成
化合物7g
方案41
1)步骤a：((6R,9S,12S)-12-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6f)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(959mg，1.91mmol)和5f(800mg，1.91mmol)，以给出6f，为白色泡沫(1.04g，63％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.41(s，2H)、5.13(t，J＝7.4Hz，1H)、4.68(t，J＝7.7Hz，1H)、3.95(t，J＝6.9Hz，1H)、3.17-3.08(m，3H)、3.02(t，J＝6.1Hz，2H)2.94-2.86(m，1H)、2.47(s，2H)、2.24(s，6H)、1.99-1.95(m，5H)、1.80-1.53(m，16H)、1.49-1.30(m，22H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7g)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6f(8.28g；8.66mmol)，以给出7g HCl盐6.09g(97％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ6.37(s，2H)、5.13(dd，J＝8.7、6.3Hz，1H)、4.71(t，J＝8.1Hz，1H)、3.97(t，J＝6.4Hz，1H)、3.20-3.06(m，3H)、2.96-2.84(m，3H)、2.57(d，J＝6.9Hz，2H)、2.23(s，6H)、2.02-1.87(m，2H)、1.84-1.59(m，10H)、1.55-1.31(m，4H)、1.32-1.13(m，3H)、1.01(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 614.6[M+1]。
实施例38：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊-1-基)，7h)的合成
化合物7h
方案42
1)步骤a：((6R,9S,12S)-12-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6g)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(950mg，1.89mmol)和5g(850mg，2.10mmol)，以给出6f，为白色固体(1.15g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.38(s，2H)、5.16(t，J＝7.8Hz，1H)、4.62(t，J＝8.1Hz，1H)、3.98(t，J＝8.2Hz，1H)、3.19-3.07(m，3H)、3.06-2.96(m，2H)、2.92-2.82(m，1H)、2.23(s，6H)、2.11-1.75(m，18H)、1.74-1.60(m，2H)、1.58-1.26(m，14H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7g)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6g(1.02g，1.19mmol)，以给出7g TFA盐，为白色固体(750mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.39(s，2H)、5.17(dd，J＝8.7、6.3Hz，1H)、4.72(t，J＝8.2Hz，1H)、3.98(t，J＝6.2Hz，1H)、3.16(dt，J＝14.5、7.7Hz，3H)、2.98-2.86(m，3H)、2.24(s，6H)、2.07(s，3H)、2.04-1.89(m，8H)、1.89-1.64(m，9H)、1.56-1.28(m，4H)。分子式：C34H53N9O4°3HCl；MS：EI-MS：m/z 652.6[M+1]。
实施例39：(2R)-N-((2S)-1-(((1R)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((R)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氨基戊-1-基)，7i)的合成
化合物7i
化合物7i从先前的方案42中分离：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.43(s，2H)、5.20(m，1H)、4.73(m，1H)、3.97(m，1H)、3.18(m，3H)、2.95(m，3H)、2.27(s，6H)、1.30-2.10(m，25H)。EI-MS：m/z 652.5[M+1]。
实施例40：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-3-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基))-Nva-DMT-NH((S)-3-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-基)，7j)的合成
化合物7j
方案43
1)步骤a：(R)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(异丁基碳酸)酐(26)的合成向酸26(6.0g，20.0mmol)和三乙基胺(2.2g、22.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中，在-5℃在氮气氛围下，经10分钟的时段添加氯甲酸异丁酯(3.26g、24mmol)在THF(20mL.)中的溶液。将所得悬浮液在环境温度搅拌30分钟，并将所得混合物过滤，并用THF(15mL)洗涤。该有机溶液用于下一步骤反应；
2)步骤b：(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸叔丁酯(27)的合成来自步骤a的过滤物经30分钟逐滴添加至硼氢化钠(1.52g，40mmol)在水(8.6mL)中的冰冷溶液中。混合物在环境温度搅拌4小时，然后用1N盐酸水溶液酸化至pH 2。分离有机层，并且水层用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。合并的有机萃取物然后用1M碳酸氢钠水溶液(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(无水硫酸镁)、过滤、和真空浓缩，以提供粗产物，其用于下一步骤，而不经进一步纯化(4.5g，76％)；
3)步骤c：(R)-5-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸叔丁酯(28)的合成向N-溴丁二酰亚胺(2.67g，15mmol)在DCM(40mL)中的浆料添加三苯基膦(3.70g，14mmol)。溶液在室温搅拌5分钟，然后用吡啶(474mg、6mmol)和化合物27(1.45g，5mmol)处理。所得溶液在室温搅拌16小时。然后减压下去除溶剂，并且所得黑色油通过柱色谱纯化，以提供化合物28，其为澄清油(1.50g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.08(m，1H)、4.22(m，1H)、3.43(m，2H)、1.93(m，4H)、1.48(s，9H)、1.45(s，9H)；
4)步骤d：(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)戊酸叔丁酯(30)的合成2-硝基-1H-咪唑(29、1.0g，9.1mmol)溶解在DMF(15mL)中，一次性添加Cs2CO3(3.0g，9.1mmol)，搅拌30分钟，然后在0℃逐滴添加化合物28(2.0g，5.7mmol)的DMF溶液(3mL)，所得溶液搅拌过夜，用EtOAc稀释，用冷水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过柱色谱纯化，以提供化合物30，为淡黄色固体(1.1g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)、5.16(m，1H)、4.49(m，2H)、4.26(m，1H)、1.92(m，3H)、2.98-2.86(m，2H)、1.65(m，2H)、1.47(s，9H)、1.46(s，9H)；
5)步骤e：(R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸叔丁酯(31)的合成化合物30(1.0g，2.6mmol)溶解在EtOH(15mL)中，添加Pd/C(200mg)，在H2氛围中搅拌5小时，溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩并通过柱色谱纯化，以提供化合物31，为浓稠油(900mg、98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.14(m，1H)、6.51(s，1H)、6.35(s，1H)、5.32(br，2H)、3.80(m，1H)、3.63(m，2H)、1.52(m，4H)、1.61(s，9H)、1.59(s，9H)；
6)步骤f：(R)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酸(32)的合成
化合物31(1.7g、4.8mmol)溶解在二氧杂环己烷(20mL)中，逐滴添加二氧杂环己烷(24mL)中的4N HCl溶液，所得溶液搅拌18小时，通过过滤收集沉淀，真空干燥，以给出纯的目标，为作为HCl盐的近白色固体(32，800mg，61％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ6.71(s，2H)、3.87(m，1H)、3.80(m，2H)、1.84(m，4H)。MS(M+1)：199.0；
7)步骤g：(R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(1b)的合成Boc2O(3.018g，13.83mmol)在15mL的THF中的溶液添加至32(1.5g，5.532mmol)和碳酸钠(2.345g，22.128mmol)在20mL的水和3mL的THF中的溶液。过夜搅拌后，反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。水层用5％柠檬酸酸化，并蒸发。粗材料在反相快速色谱上的纯化给出0.95g的期望的产物乙酸盐，为白色固体1b。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.87(d，J＝2.5Hz，1H)、6.80(d，J＝2.5Hz，1H)、4.02-4.00(m，1H)、3.88(h、J＝6.8Hz，2H)、1.84-1.66(m，4H)、1.44(s，9H)；
8)步骤h：(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(34)的合成向Fmoc-DMT-OH(33，1.29g，3mmol，1当量)、5h(1.0g，3mmol，1当量)、HOBt(689mg，4.5mmol，1.5当量)在干DMF(15mL)中，添加EDC·HCl(1.43g，7.5mmol，2.5eg)，然后在0℃逐滴添加NMM(0.82mL，7.5mmol，2.5当量)。使反应混合物在室温搅拌20小时。然后，DMF被蒸发，并且粗产物用Et2O(3×5mL)洗涤。产物通过反相快速色谱纯化(洗脱剂：H2O(0.2％AcOH)/MeOH 5％至85％的甲醇)，以产生34，为白色泡沫(1.24g、56％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝7.6Hz，2H)、7.63(t，J＝7.4Hz，2H)、7.38(t，J＝7.6Hz，2H)、7.29-7.27(m，5H)、7.24-7.18(m，2H)、6.36(s，2H)、5.25dd、J＝9.6、5.4Hz，1H)、4.30(d，J＝6.5Hz，2H)、4.24(t，J＝7.7Hz，1H)、4.17(t，J＝7.1Hz，1H)、4.05(s，2H)、3.20-2.98(m，3H)、2.93-2.76(m，2H)、2.17(s，6H)、2.08-2.00(m，1H)、1.95-1.87(m，1H)、1.36(s，9H)；
9)步骤i：((S)-3-((S)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺基)-3-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(35)的合成化合物34(1.04g，1.2mmol)溶解在DMF和哌啶的混合物(10mL)(以体积计8:2)中，并且混合物在室温搅拌1小时。溶剂在真空下在室温被去除。然后，添加KHSO4水溶液(5％)至pH 4，并且用EtOAc(4x 30mL)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，并蒸发至干。残留物通过反相快速色谱纯化(洗脱剂：H2O(0.2％AcOH)/MeOH，5％至85％的甲醇)，以产生35，为白色泡沫(339mg，54％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.31-7.22(m，5H)、6.38(s,2H)、5.26(dd，J＝9.2、5.6Hz，1H)、4.07(s，2H)、3.89-3.76(m，1H)、3.19-2.91(m，4H)、2.14(s，6H)、1.94-1.84(m，2H)、1.42(s，9H)；
10)步骤j：((8S,11S,14R)-17-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-8-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-11-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,10,13-三氧代-3-氧杂-5,9,12-三氮杂十七烷-14-基)氨基甲酸叔丁酯(6h)的合成
向在6mL DMF中的35(343mg，0.553mmol)、化合物5h(165mg，0.553mmol)、HOBT(120mg，0.754mmol)、EDC.HCl(290mg，1.51mmol)中在0℃逐滴添加NMM(166μL，1.51mmol)，并且混合物在室温搅拌7小时。减压去除溶剂，并且残留物通过反相快速色谱纯化(洗脱剂：H2O(0.2％AcOH)/MeOH，5％至85％的甲醇)，以产生6h，为油(297mg，67％)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.28(m，4H)、7.25-7.20(m，1H)、6.77(d，J＝16.2Hz，2H)、6.64(s，1H)、6.37(s，1H)、5.24(dt，J＝9.6、4.7Hz，1H)、4.78-4.70(m，1H)、4.04(s，2H)、3.99-3.95(m，2H)、3.80-3.70(m，2H)、3.27-3.13(m，2H)、3.02-2.83(m，2H)、2.29-2.22(m，8H)、1.65-1.51(m，4H)、1.42-1.36(m，18H)；
11)步骤k：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-3-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7j)的合成
化合物6h(290mg，0.361mmol)溶解在DCM(4mL)中，并冷却至0℃，逐滴添加TFA(2.6mL)，并使溶液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时(LC/MS显示没有起始材料)。然后，蒸发反应混合物(在0-5℃)，并额外地从DCM再蒸发(20mL，在0-5℃)。通过制备型HPLC纯化，提供目标7j，为3TFA盐(220mg，74％)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29(d，J＝4.4Hz，4H)、7.24-7.20(m，1H)、6.84(dd，J＝18.8、2.5Hz，2H)、6.39(s，2H)、5.34(dd，J＝9.6、5.1Hz，1H)、4.57(dd，J＝9.1、6.9Hz，1H)、4.07(s，2H)、3.96(t，J＝6.0Hz，1H)、3.86-3.80(m，2H)、3.13-2.99(m，3H)、2.92-2.87(m，8H)、1.84-1.64(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 604.5[M+1]。
实施例41：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(D-Agb-DMT-NH(-((S)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-基)，7k)的合成
化合物7k
方案44
1)步骤a：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-胍基丁酸(37)的合成
向Nα-((苄氧基)羰基)-Nω,Nω'-双(叔丁氧基羰基)-nor-D-精氨酸(36，4.00g；8.1mmol)在冷(0℃)DCM(25mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(12mL)。经8小时的时间溶液缓慢温热至环境温度。挥发物被减压去除；残留物悬浮在苯中并再次蒸发。得到3.26g(99％)的玻璃状固体37。粗材料直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.45-7.31(多重峰，4H)、7.21(m，1H)、5.16(s，2H)、4.30(dd，J＝9.8、4.7Hz，1H)、3.33(多重峰与CD3OH重叠，2H)、2.23(m，1H)、1.94(m，1H)；
2)步骤b：(S)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-胍基丁酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3b)的合成化合物37(2.86g；7.0mmol)、DMT-OBn(2a，1.80g；6.0mmol)和HOBT水合物(766mg；5.0mmol)溶解在干DMF(35mL)中。溶液冷却至0℃，并一次性添加EDCI(3.07g；16.0mmol)。反应混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加N-甲基吗啉(1.65mL；15.0mmol)。经8小时的时间将反应温热至环境温度。此时，LC-MS分析显示起始材料的完全消耗和期望的产物的形成。减压去除挥发物，并且残留物通过反相快速色谱纯化(120g C18Biotage柱；流动相0.1％含水TFA/MeOH，梯度5％MeOH→80％MeOH v/v)。得到3.18g(77％)的白色泡沫3b。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.44-7.14(m，10H)、6.45(s，2H)、5.12(s，2H)、5.07(s，2H)、4.73(t，J＝8.1Hz，1H)、4.21(dd，J＝8.4、5.4Hz，1H)、3.23-3.05(多重峰，3H)、2.99(dd，J＝14.3、8.6Hz，1H)、2.23(s，6H)、1.96(m，1H)、1.77(m，1H)；
3)步骤c：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-胍基丁酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4b)的合成
化合物3b(3.16g；4.6mmol)、Boc2O(3.27g；15.0mmol)和Pd/C(10％；300mg)悬浮在EtOH(120mL)中。反应混合物在氢气流下搅拌～4小时。反应进程用LC-MS监控。在完全转化后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。挥发物被减压去除。残留物再悬浮于EtOH(～20mL)中。产物从溶液中结晶。母液经由针去除。沉淀减压干燥。得到1.79g(86％)的白色固体4b。NMR显示产物含有一些残留的EtOH。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.48(s，2H)、4.72(dd，J＝9.0、5.8Hz，1H)、4.16(dd，J＝8.1、5.7Hz，1H)、3.23(dd，J＝14.4、6.0Hz，1H)、3.12(t，J＝6.4Hz，2H)、3.02(dd，J＝14.4、10.0Hz，1H)、2.36(s，6H)、1.86(m，1H)、1.72(m，1H)、1.49(s，9H)；
4)步骤d：((5R,8S,11R)-1-氨基-11-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-18,18-二甲基-6,9,16-三氧代-17-氧杂-2,7,15-三氮杂十九烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯(6i)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4b(677mg；1.5mmol)和5i(500mg；1.44mmol)，以给出642mg(53％)的白色泡沫6i。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.24(多重峰，5H)、6.35(s，2H)、5.16(dd，J＝9.0、5.8Hz，1H)、4.53(t，J＝8.1Hz，1H)、4.02(多重峰，3H)、3.21-2.88(多重峰，5H)、2.83(dd，J＝14.3、7.4Hz，1H)、2.16(s，6H)、1.97-1.62(多重峰，7H)、1.58-1.31(多重峰，20H)；
5)步骤e：(R)-2-氨基-N-((2S,5R)-8-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-3-氧代辛烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(7k)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6i(400mg；0.41mmol)，以给出108mg(36％)的7k，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27(多重峰，4H)、7.20(m，1H)、6.36(s，2H)、5.21(dd，J＝9.5、5.5Hz，1H)、4.62(dd，J＝8.9、7.4Hz，1H)、4.08(t，J＝6.6Hz，1H)、4.05(m，2H)、3.23-3.06(ms、3H)、2.96-2.88(m，3H)、2.20(s，6H)、2.07-1.85(m，4H)、1.84-1.61(m，2H)。)。分子式：C29H41N9O4°3HCl；分子量：689.08；游离碱分子量：579.71。EI-MS：m/z580.5[M+1]。
实施例42：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-4-氨基-1-(3-环己基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-基)，7l)的合成
化合物7l
方案45
1)步骤a：(S)-2-((R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3c)的合成
向(R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(1b，3.00g，10.1mmol，根据方案43制备)、(S)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(2a，3.63g，12.1mmol)、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺)盐酸盐(5.82g，30.3mmol)、和HOBt(1-羟基苯并三唑)(2.32g，15.2mmol)的混合物，添加干DMF(60mL)，并且所得混合物在室温搅拌15分钟。然后，添加N-甲基吗啉(3.3mL，30.3mmol)，并且反应混合物在室温搅拌20小时。减压去除挥发性物质，并且残留的混合物通过EtOAc(800mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)稀释，并在室温搅拌20分钟。分离水相，并且有机相用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，并减压浓缩。粗产物溶解在EtOH(200mL)中，并且向所得溶液中添加EtOH中的1％AcOH溶液(50mL)，并且在去除挥发性物质后，粗产物通过反相快速色谱纯化，其中使用MeOH和AcOH在水中的0.1％溶液的混合物为洗脱剂。产物在30-65％的MeOH时被洗脱出柱，以给出3c(3.8g)，收率为59％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝7.37-7.14(m，5H)、6.79-6.72(m，2H)、6.42(s，2H)、5.07(s，2H)、4.77-4.66(m，1H)、4.14-4.03(m，1H)、3.83-3.65(m，2H)、3.20-3.08(m，1H)、3.04-2.90(m，1H)、2.23(s，6H)、1.72-1.32ppm(m，13H)；
2)步骤b：(S)-2-((R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4c)的合成向3c(3.8g，5.94mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中添加钯-活性炭(10％wt、190mg)。在室温将氢气鼓泡通过经搅拌的悬浮液1小时。过滤反应混合物以去除钯和活性炭，并且蒸发所得澄清溶液。粗产物通过反相快速色谱纯化，其中使用MeOH和AcOH在水中的0.1％溶液的混合物作为洗脱剂。产物在34％的MeOH时被洗脱出柱，以给出4c(2.60g)，收率为80％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝6.83-6.75(m，2H)、6.40(s，2H)、4.65-4.55(m，1H)、4.07-3.98(m，1H)、3.81-3.69(m，2H)、3.19-3.08(m，1H)、2.97-2.85(m，1H)、2.29(s，6H)、1.72-1.36ppm(m，13H)；
3)步骤c：((9S,12S,15R)-18-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-12-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,11,14-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十八烷-15-基)氨基甲酸叔丁酯(6j)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用4c(422mg，0.77mmol)和12j(380mg，0.92mmol)，以给出6j(0.342g、53％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.83-6.76(m，2H)、6.36(s，2H)、5.18(dd，J＝9.1、5.8Hz，1H)、4.71-4.61(m，1H)、4.01-3.95(m，1H)、3.84-3.69(m，2H)、3.19-3.10(m，1H)、3.09-3.01(m，2H)、2.92-2.82(m，1H)、2.58(d，J＝6.9Hz，2H)、2.30(s，1H)、2.23(s，6H)、2.05-1.85(m，2H)、1.95(s，4H)、1.79-1.61(m，9H)、1.60-1.48(m，4H)、1.42(s，19H)、1.32-1.15(m，4H)、1.08-0.95(m，2H)；
4)步骤d：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7l)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6j(400mg，0.49mmol)，以给出7l(220mg，72％)，其为淡黄色泡沫。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.88(d，J＝2.5Hz，1H)、6.83(d，J＝2.5Hz，1H)、6.38(s，2H)、5.21(dd，J＝9.2、6.0Hz，1H)、4.71(t，J＝8.2Hz，1H)、3.97(t，J＝6.1Hz，1H)、3.82(dt，J＝14.1、7.1Hz，2H)、3.17-3.08(m，1H)、3.00-2.86(m，3H)、2.60(d，J＝6.9Hz，2H)、2.24(s，6H)、2.12-2.01(m，1H)、2.00-1.90(m，1H)、1.83-1.56(m，12H)、1.33-1.15(m，3H)、1.10-0.96(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 624.6[M+1]。
实施例43：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-4-氨基-1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-基)，7m)的合成
化合物7m
方案46
1)步骤a：((9S,12S,15R)-18-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-12-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,11,14-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十八烷-15-基)氨基甲酸叔丁酯(6k)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4c(783mg；1.60mmol)和5k(490mg；1.3mmol)，以给出6k 106mg(10％)的白色泡沫。LC-MS分析显示单一峰为[M+H]+＝850.5Da。产物用于下一步骤，而不经进一步表征；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-(双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7m)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6k(100mg；0.12mmol)，以给出7m(28mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.86(d，J＝2.5Hz，1H)、6.84(d，J＝2.5Hz，1H)、6.36(s，2H)、5.19(dd，J＝9.3、5.7Hz，1H)、4.72(t，J＝8.1Hz，1H)、4.00(t，J＝5.8Hz，1H)、3.92-3.74(m，2H)、3.12(dd，J＝14.2、8.2Hz，1H)、3.02-2.84(m，3H)、2.45(s，2H)、2.23(s，6H)、2.11-1.88m、2H)、1.88-1.47(m，13H)、1.47-1.37(m，6H)。分子式：C43H55N9O4°2HCl；分子量：834.89；游离碱分子量：761.97。EI-MS：m/z 762.7[M+1]。
实施例44：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁-1-基)，7n)的合成
化合物7n
方案47
1)步骤a：((9S,12S,15R)-9-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-18-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-12-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,11,14-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十八烷-15-基)氨基甲酸叔丁酯(6l)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4c(5.0g，9.097mmol)和5l(4.05g，10.0mmol)，以给出6l(4.0G)，为乙酸盐，其用于下一步骤，而不经进一步纯化；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7n)的合成
如方案37中描述的相同程序，通过使用6l(4.0g，4.273mmol)，以给出7n(2.3g)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.88(d，J＝2.5Hz，1H)、6.86(d，J＝2.5Hz，1H)、6.39(s，2H)、5.22(dd，J＝9.2、5.6Hz，1H)、4.79-4.75(m，1H)、4.04-3.98(m，1H)、3.90-3.77(m，2H)、3.14(dd，J＝14.2、8.2Hz，1H)、3.01-2.90(m，3H)、2.49(s，2H)、2.26(s，6H)、2.12-1.98(m，2H)、1.94(s，3H)、1.88-1.78(m，2H)、1.78-1.69(m，5H)、1.67-1.62(m，4H)、1.62-1.56(m，7H)。)。MS：EI-MS：m/z 676.7[M+1]。
实施例45：(R)-N-((S)-1-(((R)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((R)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁-1-基)，7o)的合成
化合物7o
化合物7o根据方案47分离：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.89(m，1H)、6.82(m，1H)、6.52(s，2H)、5.02(m，1H)、4.66(m，1H)、3.97(m，1H)、3.85(m，2H)、3.24(m，1H)、3.80(m，3H)、2.30(m，2H)、2.26(s，6H)、1.10-1.90(m，23H)。MS：EI-MS：m/z676.6[M+1]。
实施例46：(2R)-N-((2S)-1-(((1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁-1-基)，7p)的合成
化合物7p
方案48
1)步骤a：((9S,12S,15R)-9-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-18-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-12-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,11,14-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十八烷-15-基)氨基甲酸叔丁酯(6m)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4c(1.24g，2.304mmol)和5m(1.0g，2.56mmol)，以给出6m，其为白色泡沫(910mg，44％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.80-6.78(m，2H)、6.37(s，2H)、5.22-5.16(m，1H)、4.68-4.61(m，1H)、4.01-3.96(m，1H)、3.82-3.71(m，2H)、3.09-3.02(m，2H)、2.90-2.83(m，1H)、2.23(s，6H)、2.07-2.03(m，14H)、1.86-1.79(m，6H)、1.67-1.50(m，4H)、1.42(s，18H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氨基丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7p)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6m(910mg，1.02mmol)，以给出7p(370mg，98％)，为白色粉末。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.88(q，J＝2.3Hz，2H)、6.38(s，2H)、5.24(dd，J＝9.1、5.8Hz，1H)、4.70(t，J＝8.2Hz，1H)、4.06-3.97(m，1H)、3.14(dd，J＝14.2、8.5Hz，1H)、3.00-2.87(m，3H)、2.25(s，6H)、2.09-1.98(m，11H)、1.88-1.59(m，12H)。MS：661.85。EI-MS：m/z 662.6[M+1]。
实施例47：(2R)-N-((2S)-1-(((1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(二甲基氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-二甲基氨基戊-1-基)，7q)的合成
化合物7q
方案49
1)步骤a：((2R)-1-(((2S)-1-(((1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(二甲基氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6n)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用4c(100g，0.182mmol)和5n(102mg，0.182mmol)，以给出6n(121mg，72％，含有11％的差向异构体)，为透明的非晶固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：6.84(d，J＝2.3Hz，1H)、6.81(d，J＝1.6Hz，1H)、6.37(s，2H)、5.18(dd，J＝8.5、6.3Hz，1H)、4.60(t，J＝7.9Hz，1H)、4.03(t，J＝6.0Hz，1H)、3.91-3.68(m，2H)、3.20-2.96(m，3H)、2.84(s，6H)、2.22(s，6H)、2.07(br s，3H)、2.03-1.90(m，11H)、1.89-1.46(m，14H)、1.42(s，9H)；
2)步骤b：(2R)-N-((2S)-1-(((1S)-1-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(二甲基氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7q)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6n(160mg，0.173mmol)，以给出7q(105mg，58％，HPLC纯度-99.2％(210nm))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.86(d，J＝2.4Hz，1H)、6.81(d，J＝2.5Hz，1H)、6.39(s，2H)、5.16(dd，J＝9.0、6.0Hz，1H)、4.69(t，J＝8.1Hz，1H)、3.96(t，J＝6.0Hz，1H)、3.89-3.75(m，2H)、3.17-3.04(m，3H)、2.90(dd，J＝8.9、5.4Hz，1H)、2.87(s，6H)、2.23(s，6H)、2.10-1.26(m，25H)。MS：EI-MS：m/z704.7[M+1]。
实施例48：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7r)的合成
化合物7r
方案50
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6o)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(3.63g；7.80mmol)和5o(2.30g；6.38mmol)，以给出6o(4.18g、78％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和不经表征；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7r)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6o(4.10g；4.86mmol)，以给出7r(1.56g，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.12(m，5H)、6.47(s，2H)、5.02(dd，J＝8.9、5.6Hz，1H)、4.74(dd，J＝9.9、6.9Hz，1H)、4.01(表观的单峰，2H)、3.92(t，J＝6.4Hz，1H)、3.18(t，J＝7.0Hz，2H)、3.13(dd，J＝14.0、9.8Hz，1H)、2.91(dd，J＝14.0、6.9Hz，1H)、2.87-2.81(m，2H)、2.29(s，6H)、1.91-1.61(m，4H)、1.62-1.44(m，4H)、1.08(p，J＝8.0Hz，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.3[M+1]。
实施例49：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2,3,3,4,4,5,5-d8-戊-1-基)，7s)的合成
化合物7s
实施例50：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2,3,3,4,4,5,5-d8-戊-1-基)，7t)的合成
化合物7t
方案51
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6p)和((R)-1-(((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6q)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(1213mg，2.61mmol)和5p(835mg，2.27mmol)，以给出6p和6q，为白色泡沫(1.68g，87％，根据1H NMR为32％差向异构体，HPLC纯度92％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.37-7.17(m，5H)、6.38(s，2H)、5.12(s，1H)、4.60(t，J＝7.5Hz，1H)、4.05(s，2H)、4.01-3.90(m，1H)、3.19-3.05(m，3H)、2.95-2.77(m，1H)、2.20(s，6H)、1.76-1.24(m，4H)、1.42(s，9H)、1.41(s，9H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7s)和(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7t)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6p和6q的混合物(1.68g，1.97mmol)，以给出7s(500mg)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.36-7.13(m，5H)、6.39(s，2H)、5.13(s，1H)、4.68(dd，J＝8.9、7.4Hz，1H)、4.07(d，J＝2.0Hz，2H)、3.94(t，J＝6.3Hz，1H)、3.16(t，J＝7.0Hz，2H)、3.09(dd，J＝14.1、9.0Hz，1H)、2.87(dd，J＝14.1、7.4Hz，1H)、2.21(s，6H)、1.86-1.66(m，2H)、1.56-1.36(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 616.4[M+1]；和7t(150mg)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.35-7.19(m，5H)、6.49(s，2H)、5.05-5.00(m，1H)、4.76(dd，J＝9.8、6.8Hz，1H)、4.03(s，2H)、3.93(t，J＝6.4Hz，1H)、3.24-3.11(m，3H)、2.93(dd，J＝14.0、7.0Hz，1H)、2.31(s，6H)、1.91-1.72(m，2H)、1.61-1.47(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 616.4[M+1]。
实施例51：(R)-N-((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-基)，7u)的合成
化合物7u
方案52
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6r)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(112mg，0.241mmol)和5q(174mg，0.362mmol)，以给出6r(80mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.81(s，1H)、8.05(d，J＝12Hz，2H)、7.60-7.49(m，3H)、7.39(s，1H)、6.37(s，2H)、5.65-5.61(m，1H)、4.58-4.53(m，1H)、4.05-3.98(m，1H)、3.59-3.33(m，2H)、3.26-3.10(m，3H)、2.93-2.86(m，1H)、2.23(s，6H)、1.72-1.37(m，4H)、1.42(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7u)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6q的混合物(80mg，0.086mmol)，以给出7u(57mg)，为白色固体(HPLC纯度>99％).。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.81(s，1H)、8.05(d，J＝11.6Hz，2H)、7.59-7.51(m，3H)、7.40(s，1H)、6.35(s，2H)、5.64-5.61(m，1H)、4.64-4.60(m，1H)、3.96-3.93(m，1H)、3.54-3.31(m，2H)、3.19-3.10(m，3H)、2.92-2.86(m，1H)、2.22(s，6H)、1.86-1.75(m，2H)、1.70-1.51(m，2H)。)。MS：EI-MS：m/z603.6[M+1]。
实施例52：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7v)的合成
化合物7v
方案53
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6s)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(50mg，0.107mmol)和12r(80mg，0.160mmol)，以给出6s(30mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.74(s，1H)、7.34-7.21(m，6H)、6.38(s，2H)、5.54-5.48(m，1H)、4.51-4.46(m，1H)、4.07(s，2H)、4.08-3.98(m，2H)、3.41-3.26(m，1H)、3.24-3.11(m，3H)、2.88-2.81(m，1H)、2.19(s，6H)、1.73-1.30(m，4H)、1.42(s，9H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7v)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6r的混合物(30mg，0.032mmol)，以给出7v(17mg)，其为白色固体(HPLC纯度>99％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.74(s，1H)、7.33-7.21(m，6H)、6.38(s，2H)、5.54-5.49(m，1H)、4.56-4.50(m，1H)、4.12(s，2H)、4.02-3.90(m，2H)、3.40-3.26(m，1H)、3.24-3.08(m，3H)、2.88-2.83(m，1H)、2.19(s，6H)、1.87-1.70(m，2H)1.56-1.36(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 617.8[M+1]。
实施例53：(R)-N-((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-基)，7w)的合成
化合物7w
方案54
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6t)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4a(122mg，0.262mmol)和12s(200mg，0.393mmol)，以给出6t(120mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.79(s，1H)、7.30-7.14(m，6H)、6.37(s，2H)、5.55-5.50(m，1H)、4.57-4.47(m，1H)、4.04-3.98(m，1H)、3.46-3.30(m，1H)、3.21-3.04(m，8H)、2.92-2.83(m，1H)、2.21(s，6H)、1.80-1.41(m，4H)、1.53(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7w)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6s的混合物(110mg，0.115mmol)，以给出7w(70mg)，为白色固体(HPLC纯度>98％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.75(s，1H)、7.30-7.16(m，6H)、6.36(s，2H)、5.55-5.51(m，1H)、4.58-4.54(m，1H)、3.94-3.91(m，1H)、3.41-3.35(m，1H)、3.26-3.2.99(m，4H)、3.04(s，2H)3.21-3.04(m，8H)、2.90-2.84(m，1H)、2.21(s，6H)、1.85-1.71(m，2H)、1.59-1.38(m，2H)。)。MS：EI-MS：m/z 631.7[M+1]。
实施例54：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7x)的合成
化合物7x
方案55
1)步骤a：((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(39)的合成向12t(0.15g，0.393mmol)和Boc-DMT-OH(38，0.134g，0.432mmol)在10mL的DMF中的混合物中添加EDCI·HCl(0.188g，0.982mmol)，然后添加HOBt·H2O(0.108g，0.707mmol)。10-15分钟后，添加NMM(0.119g，1.179mmol)，并且混合物在环境温度搅拌过夜。然后，挥发物被减压去除，并且残留物用5％的柠檬酸水溶液蒸发。所得残留物通过反相快速色谱纯化，以提供期望的产物(39、0.165g)；
2)步骤b：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(40)的合成
向39(0.165g，0.26mmol)在DCM(20mL)中的冷却的溶液中，添加TFA(8mL)。然后，去除冰/水浴，并且混合物在环境温度下搅拌2小时。挥发物被减压去除，并且残留物从甲苯(2x)中浓缩。所得残留物(40)用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.71(d，J＝1.3Hz，1H)、7.59-7.56(m，4H)、7.44-7.40(m，2H)、7.36-7.31(m，3H)、7.18(s，1H)、6.38(s，2H)、5.59(t，J＝7.1Hz，1H)、4.12(d，J＝4.2Hz，2H)、3.91(dd，J＝11.2、5.0Hz，1H)、3.29-3.13(m，3H)、2.97(dd，J＝14.0、5.1Hz，1H)、2.16(s，6H)；
3)步骤c：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6u)的合成
向1b(0.091g，0.254mmol)和40(0.165g，0.254mmol)在15mL的DMF中的混合物中添加EDCI·HCl(0.122g，0.635mmol)，然后添加HOBt·H2O(0.078g，0.508mmol)。10-15分钟后，添加NMM(0.098g，0.965mmol)，并且混合物在环境温度搅拌过夜。接着，挥发物被减压去除，并且残留物用5％的柠檬酸水溶液蒸发。将所得残留物通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
4)步骤d：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7x)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6t的混合物(0.11g，0.125mmol)，以给出7x(52mg)，为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 97.2％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(d，J＝1.3Hz，1H)、7.54-7.52(m，4H)、7.40-7.26(m，6H)、6.84(d，J＝2.5Hz，1H)、6.79(d，J＝2.5Hz，1H)、6.35(s，2H)、5.50(dd，J＝8.9、5.8Hz，1H)、4.52(dd，J＝9.2、7.1Hz，1H)、4.10(s，2H)、3.90(t，J＝6.1Hz，1H)、3.79(p，J＝7.3Hz，2H)、3.35(dd，J＝15.4、5.6Hz，1H)、3.25-3.22(m，1H)、3.02(dd，J＝14.2、9.2Hz，1H)、2.80(dd，J＝14.1、7.1Hz，1H)、2.16(s，6H)、1.79-1.56(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 717.5[M+1]。
实施例55：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7y)的合成
化合物7y
方案56
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6v)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用12u(795mg，2.18mmol)和4c(1.0g，1.82mmol)以给出6v(1.1g，71％)，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.88(s，1H)、6.92(s，1H)、6.84(s，1H)、6.81(s，1H)、6.36(s，2H)、5.48(t，J＝7.4Hz，1H)、4.65(t，J＝7.6Hz，1H)、4.01(t，J＝7.3Hz，1H)、3.88-3.66(m，2H)、3.10(dd，J＝14.2、7.0Hz，1H)、2.85(dd，J＝14.3、8.2Hz，1H)、2.45(s，2H)、2.22(s，6H)、1.94(s，3H)、1.79-1.48(m，15H)、1.43(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7y)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6u(1.1g，1.28mmol)，以给出7y(305mg，31％，HPLC 98.4％(210nm))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.86(d，J＝1.3Hz，1H)、7.42(s，1H)、6.88(dd，J＝5.4、2.5Hz，2H)、6.38(s，2H)、5.55(dd，J＝8.7、5.9Hz，1H)、4.62(t，J＝8.1Hz，1H)、4.03(t，J＝6.0Hz，1H)、3.97-3.79(m，2H)、3.43(qd，J＝15.4、7.2Hz，2H)、3.11(dd，J＝14.2、8.7Hz，1H)、2.88(dd，J＝14.2、7.5Hz，1H)、2.49(s，2H)、2.23(s，6H)、1.95(s，3H)、1.87-1.53(m，16H)。MS：EI-MS：m/z 699.6[M+1]。
实施例56：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7z)的合成
化合物7z
方案57
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6w)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12v(446mg，1.18mmol)和4c(649mg，1.18mmol)，以给出6w(0.4g)，收率为39％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝7.49(s，1H)、6.86-6.75(m，3H)、6.36(s，2H)、5.45-5.36(m，1H)、4.73-4.62(m，1H)、4.64-4.52(m，2H)、4.04-3.96(m，1H)、3.83-3.71(m，2H)、3.66-3.55(m，3H)、2.90-2.77(m，2H)、2.45(s，2H)、2.22(s，6H)、1.98-1.89(m，3H)、1.79-1.28ppm(m，25H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7z)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6v(400mg，0.458mmol)，以给出7z(75mg)，收率为22％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.82-8.81(m，1H)、7.38-7.36(m，1H)、6.90-6.86(m，2H)、6.37(s，2H)、5.52-5.46(m，1H)、4.63-4.57(m，1H)、4.03-3.95(m，1H)、3.93-3.80(m，5H)、3.45-3.33(m，2H)、3.16-3.08(m，1H)、2.91-2.83(m，1H)、2.55-2.46(m，2H)、2.23(s，6H)、1.98-1.91(m，3H)、1.86-1.54ppm(m，16H)。MS：EI-MS：m/z713.5[M+1]。
实施例57：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7aa)的合成
化合物7aa
方案58
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6x)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12x(64mg，0.20mmol)和4c(100mg，0.20mmol)，以给出6x(144mg，87％)，其为淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.40(d，J＝7.9Hz，1H)、7.32-7.13(m，7H)、7.06(t，J＝7.6Hz，1H)、6.94(t，J＝7.5Hz，1H)、6.36(s，2H)、5.44(t，J＝7.5Hz，1H)、4.64(t，J＝7.9Hz，1H)、4.06-3.90(m，3H)、3.13-2.93(m，3H)、2.80(dd，J＝14.2、7.7Hz，1H)、2.15(s，6H)、1.71-1.31(m，4H)、1.42(s，9H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7aa)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6x(144mg，0.174mmol)，以给出7aa(82mg，53％)HPLC纯度-99.3％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.40(d，J＝7.9Hz，1H)、7.33-7.13(m，6H)、7.07(t，J＝7.1Hz，1H)、6.95(t，J＝7.1Hz，1H)、6.99-6.91(m，1H)、6.87(s，1H)、6.36(s，2H)、5.45(dd，J＝8.2、6.8Hz，1H)、4.71(dd，J＝8.7、7.6Hz，1H)、4.08-3.95(m，2H)、3.90(t，J＝6.2Hz，1H)、3.40-3.33(m，1H)、3.29-3.22(m，1H)、3.15(t，J＝6.9Hz，2H)、2.92(ddd，J＝21.5、14.1、8.2Hz，2H)、2.17(s，6H)、1.88-1.62(m，2H)、1.58-1.31(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 666.50[M+1]。
实施例58：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ab)的合成
化合物7ab
方案59
1)步骤a：((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用12y(0.5g，1.16mmol)和38(0.395g，1.276mmol)，以给出41(0.584g)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(m，2H)、7.53-7.50(m，2H)、7.40(q，J＝7.7Hz，3H)、7.34-7.28(m，2H)、7.22(m，2H)、7.05(t，J＝7.6Hz，1H)、6.96-6.92(m，2H)、6.34(s，2H)、5.47(t，J＝7.3Hz，1H)、4.22(t，J＝7.7Hz，1H)、4.04(s，2H)、3.35(s，2H)、2.94(dd，J＝14.1、8.6Hz，1H)、2.74(dd，J＝14.2、7.2Hz，1H)、2.14(s，6H)、1.38(s，9H)；
2)步骤b：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(42)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用41(0.2g，0.292mmol)，以给出42，其用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59-7.51(m，4H)、7.45-7.28(m，5H)、7.22-7.19(m，2H)、7.06(ddd，J＝8.2、7.1、1.1Hz，1H)、6.94(ddd，J＝7.9、7.2、0.9Hz，1H)、6.83(s，1H)、6.34(s，2H)、5.56-5.50(m，1H)、4.05(d，J＝3.4Hz，2H)、3.88(dd，J＝11.1、5.1Hz，1H)、3.28-3.23(m，2H)、3.14(dd，J＝13.9、11.1Hz，1H)、2.96(dd，J＝14.0、5.2Hz，1H)、2.10(s，6H)；
3)步骤c：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6y)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用42(0.32g，0.368mmol)和1b(0.145g，0.405mmol)，以给出6y，其通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
4)步骤d：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(7ab)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6y(0.1g，0.108mmol)，以给出7ab(35mg)，为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 99.0％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.54-7.49(m，4H)、7.43-7.38(m，3H)、7.34-7.29(m，2H)、7.26-7.22(m，2H)、7.09-7.05(m，1H)、6.98-6.94(m，1H)、6.91(s，1H)、6.87(d，J＝2.4Hz，1H)、6.80(d，J＝2.4Hz，1H)、6.35(s，2H)、5.46(dd，J＝8.4、6.7Hz，1H)、4.72(t，J＝8.2Hz，1H)、4.06(s，2H)、3.92-3.77(m，3H)、3.37(dd，J＝14.4、8.5Hz，1H)、3.30-3.26(m，1H)、2.99(dd，J＝14.2、8.8Hz，1H)、2.81(dd，J＝14.1、7.7Hz，1H)、2.16(s，6H)、1.78-1.54(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 766.5[M+1]。
实施例59：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ac)的合成
化合物7ac
方案60
1)步骤a：((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(43)的合成
如方案55中描述的相同程序，通过使用12z(0.376g，1.0mmol)和38(0.39g，1mmol)，以给出43(0.51g)，并用于下一步骤；
2)步骤b：(S)-N-((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(44)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用43(0.51g，0.76mmol)，以给出44(0.75g)，其用于下一步骤，而不经进一步纯化；
3)步骤c：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6z)的合成
如方案55中描述的相同程序，通过使用44(0.27g，0.4mmol)和1b(0.18g，0.5mmol)，以给出6z(128mg)，其通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
4)步骤d：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7ac)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6z(0.120g，0.14mmol)，以给出7ac(24mg)，为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 97.0％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.47(d，J＝8.0Hz，1H)、7.28(d，J＝8.0Hz，1H)、7.05(dd，J＝14.4、7.2Hz，1H)、6.99(dd，J＝16.4、7.2Hz，1H)、6.87(m，1H)、6.81(d，J＝2.4Hz，1H),6.33(s，2H)、5.51(dd，J＝8.8、6.4Hz，1H)、4.76(dd，J＝16.4、8.8Hz，1H)、3.93-3.90(m，1H)、3.85-3.79(m，1H)、3.42-3.33(m，1H)、3.06-3.01(m，1H)、2.4(s，2H)、1.95(s，2H)、1.88-1.28(多重峰，22H)。MS：EI-MS：m/z 748.6[M+1]。
实施例60：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ad)的合成
化合物7ad
方案61
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6aa)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12aa(188mg；0.44mmol)和4c(181mg；0.37mmol)，以给出6aa(115mg，36％)的白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.36(d，J＝7.9Hz，1H)、7.17(d，J＝8.2Hz，1H)、7.02(t，J＝7.5Hz，1H)、6.90(t，J＝7.2Hz，1H)、6.82(bs，1H)、6.54(m，2H)、6.24(s，2H)、5.37(t，J＝7.5Hz，1H)、4.56(t，J＝7.7Hz，1H)、3.90(bs，1H)、3.68-3.51(m，5H)、3.40-3.21(m，2H)、2.96(dd，J＝13.5、8.2Hz，1H)、2.73(dd，J＝14.2、7.8Hz，1H)、2.29(s，2H)、2.08(s，6H)、1.78(bs，3H)、1.67-1.39(m，10H)、1.40-1.24(m，15H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7ad)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6aa(115mg；0.13mmol)，以给出7ad(35mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.45(d，J＝7.9Hz，1H)、7.26(d，J＝8.2Hz，1H)、7.11(t，J＝7.6Hz，1H)、6.99(t，J＝7.5Hz，1H)、6.90(s，1H)、6.87-6.79(m，2H)、6.32(s，2H)、5.46(dd，J＝8.7、6.4Hz，1H)、4.76(t，J＝8.0Hz，1H)、3.94(t，J＝6.1Hz，1H)、3.84(m，2H)、3.67(s，3H)、3.37(dd，J＝14.4、8.7Hz，1H)、3.31(dd，1H)、3.03(dd，J＝14.0、8.7Hz，1H)、2.85(dd，J＝14.0、7.6Hz，1H)、2.38(m，2H)、2.17(s，6H)、1.86(bs，3H)、1.81-1.49(m，10H)、1.42(bs，6H)。MS：EI-MS：m/z762.7[M+1]。
实施例61：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ae)的合成
化合物7ae
方案62
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ab)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12ab(203mg；0.40mmol)和4c(188mg；0.32mmol)，以给出6ab(164mg，53％)的淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.26(dd，J＝8.9、4.4Hz，1H)、7.17(dt，J＝9.9、2.9Hz，1H)、7.07(s，1H)、6.91-6.76(m，3H)、6.69(s，2H)、5.49(dd，J＝8.9、6.6Hz，1H)、4.71(t，J＝7.8Hz，1H)、4.04(m，1H)、3.94-3.70(m，2H)、3.44-3.26(m，2H)、3.18(dd，J＝13.8、8.4Hz，1H)、2.96(dd，J＝14.0、7.2Hz，1H)、2.45-2.36(m，2H)、2.29(s，6H)、1.91(bs，3H)、1.78-1.36(m，34H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7ae)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ab(164mg；0.17mmol)，以给出7ae(37mg，26％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.23(dd，J＝8.8、4.3Hz，1H)、7.12(dd，J＝9.8、2.4Hz，1H)、7.04(s，1H)、6.88-6.84(m，2H)、6.81(td、J＝9.2、2.4Hz，1H)、6.31(s，2H)、5.45(dd，J＝9.0、6.4Hz，1H)、4.71(t，J＝8.1Hz，1H)、3.95(t，J＝5.9Hz，1H)、3.85(m，2H)、3.34(dd，J＝14.4、9.1Hz，1H)、3.26(dd，J＝14.4、6.3Hz，1H)、3.02(dd，J＝14.1、8.7Hz，1H)、2.85(dd，J＝14.1、7.6Hz，1H)、2.38(m，2H)、2.18(s，6H)、1.85(bs，3H)、1.81-1.57(m，7H)、1.53(bd，J＝11.7Hz，3H)、1.40(bs，6H)。MS：EI-MS：m/z 766.7[M+1]。
实施例62：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7af)的合成
化合物7af
方案63
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ac)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用12ac(311mg；0.60mmol)和4c(250mg；0.51mmol)，以给出6ac(130mg，39％)的白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.50-7.38(多重峰，4H)、7.36-7.08(多重峰，7H)、7.01(t，J＝7.5Hz，1H)、6.86(t，J＝7.4Hz，1H)、6.69(bs，1H)、6.43(m，2H)、6.24(s，2H)、5.31(t，J＝7.3Hz，1H)、4.52(t，J＝7.7Hz，1H)、3.97-3.82(m，3H)、3.59(bs，2H)、3.50(s，3H)、3.33-3.13(m，2H)、2.93(dd，J＝14.0、7.6Hz，1H)、2.68(dd，J＝14.0、7.9Hz，1H)、2.04(s，6H)、1.65-1.37(m，4H)、1.31(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7af)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ac(130mg；0.15mmol)，以给出7af(47mg，37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.53-7.45(m，4H)、7.39(m，3H)、7.29(t，J＝7.3Hz，1H)、7.23(m，3H)、7.10(t，J＝7.6Hz，1H)、6.95(t，J＝7.5Hz，1H)、6.84(m，2H)、6.77(s，1H)、6.33(s，2H)、5.40(dd，J＝8.2、6.6Hz，1H)、4.68(t，J＝8.2Hz，1H)、4.03(m，2H)、3.94(t，J＝5.9Hz，1H)、3.90-3.74(m，2H)、3.58(s，3H)、3.33(dd，J＝14.4、8.2Hz，1H)、3.25(dd，1H)、2.98(dd，J＝14.2、8.7Hz，1H)、2.80(dd，J＝14.2、7.7Hz，1H)、2.14(s，6H)、1.83-1.53(m，4H)。MS：EI-MS：m/z780.6[M+1]。
实施例63：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙-1-基)，7ag)的合成
化合物7ag
方案64
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ad)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12ad(0.482g，0.85mmol)和4a(0.356g，0.71mmol)，以给出6ad(250mg，37％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.40(d，J＝5.5Hz，2H)、7.29(d，J＝5.5Hz，2H)、6.35(s，2H)、5.53(t，1H)、4.58(t，1H)、4.02-3.92(m，1H)、3.20-3.11(m，4H)、2.89-2.79(m，1H)、2.46(s，2H)、2.20(s，4H)、1.95(s，8H)、1.78-1.57(m，7H)、1.55-1.49(m，7H)、1.45(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-胍基戊酰胺(7ag)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6ad(120mg)，以给出7ag(55mg)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.64(s，2H)、7.77(s，2H)、6.36(s，2H)、5.63(t，J＝8.1Hz，1H)、4.57(m，1H)、3.88(t，J＝6.2Hz，1H)、3.58-3.48(m，1H)、3.44-3.38(m，1H)、3.16(t，J＝7.0Hz，2H)、3.11-3.03(m，1H)、2.89-2.80(m，1H)、2.49(s，2H)、2.20(s，6H)、1.94(s，3H)、1.84-1.67(m，5H)、1.66-1.57(m，3H)、1.56-1.52(m，6H)、1.51-1.38(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 686.6[M+1]。
实施例64：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(D-Agb-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7ah)的合成
化合物7ah
方案65
1)步骤a：((5R,8S,11S)-1-氨基-11-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-19,19-二甲基-6,9,17-三氧代-18-氧杂-2,7,10,16-四氮杂二十碳烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯(6ae)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12ae(360mg；1.0mmol)和4b(420mg；0.93mmol)，以给出6ae(360mg，45％)的白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.39-7.18(m，5H)、6.42(s，2H)、5.19(t，J＝7.5Hz，1H)、4.60(t，J＝7.8Hz，1H)、4.09(多重峰，3H)、3.31-2.97(多重峰，5H)、2.88(m，1H)、2.24(s，6H)、2.03-1.85(多重峰，6H)、1.75(m，1H)、3.31-2.97(多重峰，22H)。
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(7ah)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ae(350mg；0.41mmol)，以给出7ah(165mg，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27(m，4H)、7.20(m，1H)、6.36(s，2H)、5.14(t，J＝6.4Hz，1H)、4.64(t，J＝8.0Hz，1H)、4.10(m，1H)、4.04(m，2H)、3.25-3.05(m，3H)、2.96-2.80(m，3H)、2.19(s，6H)、2.07-1.80(m，4H)、1.71-1.58(m，2H)、1.54-1.26(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 594.5[M+1]。
实施例65：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-(环己基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7ai)的合成
化合物7ai
方案66
1)步骤a：((10S,13S,16R)-19-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-10-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-13-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,12,15-三氧代-3-氧杂-5,11,14-三氮杂十九烷-16-基)氨基甲酸叔丁酯(6af)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用5e(799mg，2.18mmol)和4c(1.00g，1.82mmol)，以给出6af(0.63g)，收率为39％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝6.84-6.71(m，2H)、6.36(s，2H)、5.20-5.08(m，1H)、4.71-4.58(m，1H)、4.05-3.94(m，1H)、3.86-3.68(m，2H)、3.66-3.56(m，1H)、3.20-3.07(m，1H)、3.06-2.93(m，2H)、2.93-2.79(m，1H)、2.63-2.53(m，2H)、2.22(s，6H)、1.83-0.88ppm(m，38H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7ai)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6af(0.63g，0.702mmol)，以给出7ai(258mg)，收率为49％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝6.90-6.84(m，2H)、6.38(s，2H)、5.19-5.11(m，1H)、4.78-4.71(m，1H)、4.03-3.96(m，1H)、3.92-3.77(m，2H)、3.17-3.08(m，1H)、2.97-2.86(m，3H)、2.62-2.57(m，2H)、2.25(s，6H)、2.05-1.88(m，2H)、1.84-0.95ppm(m，20H)。MS：EI-MS：m/z 638.7[M+1]。
实施例66：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(D-(α-(1-甲脒基哌啶基-4-基))-Gly-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7aj)的合成
化合物7aj
方案67
1)步骤a：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(46)的合成碳酸氢钠(3.252g，38.71mmol)悬浮于水(31mL)中，然后添加45(1g，3.871mmol)、THF(31mL)和N-(苄基氧基羰氧基)丁二酰亚胺(1.350、5.419mmol)。使双相混合物在室温剧烈搅拌过夜。然后，添加额外的水(31mL)，并且反应混合物用Et2O(3x 57mL)洗涤。向水层添加柠檬酸的5％溶液(85mL)，并且产物用DCM(4x85 mL)萃取。有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残留物通过反相快速柱色谱纯化，以给出期望的产物(46、0.866g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.38-7.27(m，5H)、5.10(d，J＝2.4Hz，2H)、4.15(d，J＝5.9Hz，1H)、4.09(d，J＝13.3Hz，2H)、2.80-2.63(m，2H)、2.05-1.94(m，1H)、1.68-1.60(m，2H)、1.44(s，9H)、1.28(pd、J＝12.8、4.4Hz，2H)；
2)步骤b：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(哌啶-4-基)乙酸(47)的合成向46(0.866g，2.21mmol)在DCM(50mL)中的冷却的溶液中添加TFA(15mL)。然后，冰/水浴被去除，并且混合物在环境温度下搅拌2小时。挥发物被减压去除，并且残留物从甲苯(2x)浓缩。所得粗材料(47)用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.38-7.28(m，5H)、5.14-5.07(m，2H)、4.22(d，J＝5.9Hz，1H)、3.40(d，J＝14.5Hz，2H)、2.98(qd，J＝13.2、2.7Hz，2H)、2.21-2.12(m，1H)、1.93(dd，J＝32.9、14.5Hz，2H)、1.65-1.52(m，2H)；
3)步骤c：(R,E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1-(N,N'-双(叔丁氧基羰基)甲脒基)哌啶-4-基)乙酸(48)的合成向47(1.0g，2.46mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加N,N'-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.840g，2.71mmol)和DIPEA(3.817g，29.53mmol)。混合物搅拌过夜。然后，添加MeOH直至沉淀物完全溶解，并保持搅拌2小时。减压浓缩给出残留物，其用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层浓缩并通过反相快速色谱纯化。得到1.0g的期望的产物48，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.38-7.26(m，5H)、5.09(s，2H)、4.16-4.09(m，3H)、3.01-2.91(m，2H)、2.15-2.06(m，1H)、1.72(dd，J＝25.7、14.0Hz，2H)、1.51-1.45(m，2H)、1.48(s，18H)；
4)步骤d：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酸(49)的合成向48(1.0g，1.87mmol)在DCM(50mL)中的冷却的溶液中，添加TFA(15mL)。然后，冰/水浴被去除，并且混合物在环境温度搅拌4小时。挥发物被减压去除，并且残留物浓缩并通过反相快速色谱纯化，以给出期望的产物(49，0.5g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.39-7.27(m，5H)、5.10(d，J＝1.7Hz，2H)、4.19(d，J＝6.1Hz，1H)、3.91(d，J＝13.8Hz，2H)、3.12-3.02(m，2H)、2.21-2.11(m，1H)、1.79(dd，J＝25.0、13.6Hz，2H)、1.50-1.37(m，2H)；
5)步骤e：(S)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(50)的合成向49(0.2g，0.539mmol)和H-DMT-OtBu(2b，0.157g，0.593mmol)在20mL的DMF中的混合物中添加EDCI·HCl(0.258g，1.347mmol)，然后添加HOBt·H2O(0.165g，1.078mmol)。10-15分钟后，添加NMM(0.153g，1.509mmol)，并且混合物在环境温度搅拌过夜。然后，挥发物被减压去除，并且残留物用5％的柠檬酸水溶液蒸发。所得残留物通过反相快速色谱纯化，以提供期望的产物(50，0.17g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)、7.37-7.27(m，5H)、6.45(s，2H)、5.09(s，2H)、4.73-4.67(m，1H)、4.08(d，J＝6.8Hz，1H)、3.83(d，J＝13.5Hz，2H)、3.09(dd，J＝14.3、6.8Hz，1H)、3.00-2.91(m，3H)、2.28(s，6H)、1.92-1.82(m，1H)、1.55-1.44(m，2H)、1.37(s，9H)、1.27-1.17(m，2H)；
6)步骤f：(S)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(51)的合成向50(0.170g，0.275mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C 10％w/w(0.044g，0.041mmol)。将烧瓶用H2冲洗，并且混合物在室温搅拌2小时。然后，过滤混合物并减压去除挥发物。所得期望的产物51的残留物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.46(s，2H)、4.77(dd，J＝9.8、7.0Hz，1H)、3.86(d，J＝15.1Hz，2H)、3.11(dd，J＝14.3、7.1Hz，1H)、3.01-2.92(m，3H)、2.34-2.26(m，1H)、2.30(s，6H)、1.85-1.73(m，1H)、1.55-1.50(m，2H)、1.37(s，9H)、1.32-1.19(m，2H)；
7)步骤g：(S)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(52)的合成向51(0.12g，0.268mmol)在DCM(15mL)中的冷却的溶液中添加TFA(6mL)。然后，冰/水浴被去除，并且混合物在环境温度搅拌2小时。挥发物被减压去除，并且残留物从甲苯(2x)浓缩。所得期望的产物52的残留物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.23-7.09(m，2H)、6.47(s，2H)、5.02(dd，J＝11.2、5.5Hz，1H)、3.90-3.81(m，2H)、3.23(dd，J＝14.7、5.5Hz，1H)、3.05-2.90(m，3H)、2.33-2.30(m，1H)、2.32(s，6H)、1.91-1.80(m，1H)、1.50(d，J＝13.9Hz，1H)、1.30-1.11(m，4H)；
8)步骤h：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4d)的合成
向52(0.174g，0.344mmol)在10mL的缓冲液(pH＝8.5)的用冰/水浴冷却的溶液中逐滴添加溶解在15mL的THF中的Boc2O(0.113g，0.516mmol)。然后，反应混合物在冰/水浴中搅拌1小时，并且在室温搅拌过夜。LCMS显示一些量的SM，并且添加另外的10mL的缓冲液(pH＝8.5)，并且持续搅拌直至完全转化。其后，pH用5％乙酸溶液调节为pH＝4，并蒸发。通过反相快速色谱纯化给出0.120g的期望的产物(4d)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.41(s，2H)、4.71(dd，J＝10.3、5.7Hz，1H)、4.03(d，J＝5.2Hz，1H)、3.84-3.77(m，2H)、3.15(dd，J＝14.4、5.7Hz，1H)、3.00-2.87(m，3H)、2.32(s，6H)、1.93-1.84(m，1H)、1.55(d，J＝13.1Hz，1H)、1.44(s，9H)、1.34-1.12(m，3H)；
9)步骤i：((R)-2-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6ag)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用12t(0.047g，0.122mmol)和4d(0.061g，0.111mmol)，以给出6ag，其通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
10)步骤j：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(7aj)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6ag(0.065g，0.074mmol)，以给出7aj(41mg)，为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 97.5％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77(d，J＝1.3Hz，1H)、7.57-7.53(m，4H)、7.43-7.30(m，6H)、6.40(s，2H)、5.55(dd，J＝9.0、5.8Hz，1H)、4.66(t，J＝8.3Hz，1H)、4.13(s，2H)、3.94-3.87(m，2H)、3.79(d，J＝5.9Hz，1H)、3.41(dd，J＝15.5、5.7Hz，1H)、3.09-2.95(m，3H)、2.86(dd，J＝14.2、8.0Hz，1H)、2.21(s，6H)、2.02-1.92(m，1H)、1.57(dd，J＝41.4、13.1Hz，2H)、1.37-1.22(m，3H)。MS：EI-MS：m/z 719.5[M+1]。
实施例67：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-甲基)-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7ak)的合成
化合物7ak
方案68
1)步骤a：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(53)的合成NaHCO3(5.61g，66.8mmol)悬浮于水(53mL)中，并添加至(S)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(2a)(2.00g，6.68mmol)。向所得悬浮液中逐滴添加Boc2O(2.18g，10.0mmol)在THF(50mL)中的溶液，并且反应混合物在室温搅拌24小时。然后，添加额外的水(50mL)，并且所得混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(80mL)、用无水Na2SO4干燥、并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用PE和EtOAc(1:0→2:1)的混合物作为洗脱剂，以给出53(2.18g)，收率为82％，其为无色玻璃样固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝δ7.38-7.28(m，3H)、7.20-7.13(m，2H)、6.45(s，2H)、5.11-5.01(m，2H)、4.58-4.48(m，1H)、3.07-2.89(m，2H)、2.25(s，6H)、1.38ppm(s，9H)；
2)步骤b：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(54)的合成向53(2.18g，5.46mmol)和K2CO3(3.47g，32.8mmol)在干DMF中的混合物添加碘甲烷(6.1mL，98.3mmol)，并且所得悬浮液在室温搅拌24小时。向反应混合物中添加EtOAc(600mL)和水(100mL)，并且所得混合物在室温搅拌15分钟。然后，分离水相，并且有机相用水(3×80mL)和盐水(80mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥后，挥发性物质被减压去除，并且粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc 1:0→20:3)，以给出54(1.8g)，收率为80％，为白色非晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.34-7.27(m，3H)、7.19-7.11(m，2H)、6.53(s，2H)、5.09-4.99(m，2H)、4.59-4.47(m，1H)、3.74(s，3H)、3.06-2.97(m，2H)、2.29(s，6H)、1.43-1.20ppm(m，9H)；
3)步骤c：(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(2c)的合成向54(1.65g，0.318mmol)在干DCM(18mL)中的冷却的(冰浴)溶液中，逐滴添加TFA(6.0mL)，并且反应混合物在逐渐达到室温的同时搅拌4小时。然后，挥发性物质被减压去除，并且粗产物通过反相快速色谱纯化，使用EtOH/MeCN(4:1)和0.01％HCl水溶液的混合物作为洗脱剂。产物在28-36％的EtOH/MeCN(4:1)时被洗脱出柱，以给出2c(1.28g)，收率为92％，其为白色非晶固体。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.23(m，3H)、7.10-7.04(m，2H)、6.57(s，2H)、5.11-4.98(m，2H)、4.19-4.11(m，1H)、3.74(s，3H)、3.30-3.21(m，1H)、3.18-3.09(m，1H)、2.25ppm(s，2H)；
4)步骤d：(S)-2-((R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3e)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用2c(647mg，1.85mmol)和1b(0.500g，1.68mmol)，以给出3e(0.57g)，收率为52％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.36-7.13(m，5H)、6.82-6.74(m，2H)、6.53(s，2H)、5.06(s，2H)、4.77-4.67(m，1H)、4.15-4.04(m，1H)、3.83-3.64(m，5H)、3.23-2.94(m，2H)、2.28(s，6H)、1.75-1.06(m，13H)；
5)步骤e：(S)-2-((R)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4e)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用3e(0.57g，0.872mmol)，以给出4e(0.42g)，收率为74％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝6.83-6.77(m，2H)、6.51(s，2H)、4.64-4.55(m，1H)、4.06-3.97(m，1H)、3.81-3.63(m，5H)、3.21-3.11(m，1H)、2.99-2.87(m，1H)、2.34(s，6H)、1.76-1.12ppm(m，13H)；
6)步骤f：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ah)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4d(100mg，0.199mmol)和12t(109mg，0.238mmol)，以给出6ah(87mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s，1H)、7.53(dd，J＝8.1、2.0Hz，3H)、7.42-7.30(m，5H)、7.19(s，1H)、6.75(dd，J＝11.2、2.3Hz，2H)、6.43(s，2H)、5.56-5.47(m，1H)、4.52(t，J＝7.6Hz，1H)、4.05-4.00(m，2H)、3.81(s，1H)、3.67(s，3H)、3.40-3.35(m，1H)、3.12-3.00(m，1H)、2.90-2.82(m，1H)、2.20(s，6H)、1.78-1.53(m，4H)、1.36(s，9H)；
7)步骤g：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7ak)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ah(87mg，0.105mmol)，以给出7ak(40mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(s，1H)、7.56(d，J＝8.0Hz，3H)、7.45-7.28(m，5H)、6.84(dd，J＝22.3、2.4Hz，2H)、6.46(s，2H)、5.54(dd，J＝8.9、5.7Hz，1H)、4.51(dd，J＝9.4、6.7Hz，1H)、4.11(s，2H)、3.94(t，J＝5.9Hz，1H)、3.84(q，J＝6.6Hz，2H)、3.71(s，3H)、3.36(dd，J＝15.6、5.3Hz，1H)、3.28-3.22(m，1H)、3.08(dd，J＝14.0、9.6Hz，1H)、2.85(dd，J＝14.1、6.6Hz，1H)、2.22(s，6H)、1.89-1.59(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 731.6[M+1]。
实施例68：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-4-胍基丁酰胺(D-Agb-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7al)的合成
化合物7al
方案69
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-胍基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ai)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4b(300mg；0.66mmol)和12u(666mg；1.2mmol)，以给出6ai(340mg，57％)的白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.85(s，1H)、6.92(s，1H)、6.39(s，2H)、5.51(t，J＝7.4Hz，1H)、4.62(t，J＝7.9Hz，1H)、4.08(dd，J＝8.2、5.8Hz，1H)、3.36-3.02(多重峰，5H)、2.89(dd，J＝14.2、7.7Hz，1H)、2.48(s，2H)、2.23(s，6H)、2.03-1.87(多重峰，7H)、1.81-1.69(多重峰，4H)、1.69-1.59(多重峰，3H)、1.56(bs，6H)、1.47(s，9H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-4-胍基丁酰胺(7al)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6ai(340mg；0.38mmol)，以给出7al(126mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)、7.40(s，1H)、6.34(s，2H)、5.54(dd，J＝8.7、5.9Hz，1H)、4.58(dd，J＝9.1、7.3Hz，1H)、4.08(t，J＝6.6Hz，1H)、3.42(dd，J＝15.5、5.7Hz，1H)、3.34(dd，J＝15.3、8.6Hz，1H)、3.25-3.05(多重峰，3H)、2.88(dd，J＝14.1、7.2Hz，1H)、2.47(多重峰，2H)、2.21(s，6H)、2.08-1.87(多重峰，5H)、1.72(bd，J＝12.2Hz，3H)、1.61(bd，J＝11.4Hz，3H)、1.54(bs，6H)。MS：EI-MS：m/z 661.6[M+1]。
实施例69：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(二甲基氨基)-4-胍基丁酰胺(D-(N2,N2-二甲基)-Agb-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7am)的合成
化合物7am
方案70
1)步骤a：(R)-2-(二甲基氨基)-4-胍基丁酸(1c)的合成
在室温将Nor-(D-)精氨酸三氟甲磺酸盐(55，2.32g，6.00mmol)添加至8.2g乙酸钠在2L的水中的经搅拌的溶液中，然后快速添加4.46mL(59.8mmol)的甲醛(37％)的37％水溶液和3.78g(60.2mmol)的氰基硼氢化钠至反应混合物。所得混合物搅拌过夜，然后在40℃在压力下浓缩至干。所得残留物在真空下干燥过夜，以去除残留的甲醛，然后溶解在40mL的水中，并通过使用离子交换树脂的柱色谱纯化。采用Amberlite IR-120(28-35目，H+形式)，并且产物使用H2O(700mL)、稀释的NH3(0.5N、400mL)、和3N NH3水溶液(400mL)洗脱。使用CH3OH和浓NH3的1:3混合物，通过硅胶板上的TLC监视收集的级分。含有产物的水溶液合并，并且在40℃去除水。残留物在室温在真空下干燥，以提供0.77g(68％)的产物1c。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ3.27(dd，J＝10.2、3.4Hz，2H)、3.01(dd，J＝8.1、6.4Hz，1H)、2.44(s，6H)、1.99-1.80(m，2H)；
2)步骤b：(S)-2-((R)-2-(二甲基氨基)-4-胍基丁酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(3f)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用1c(0.68g，3.6mmol)和2b(0.79g，3mmol)，以给出3f(980mg，62％)，为白色泡沫。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.46(s，2H)、4.71-4.62(m，1H)、4.05-4.00(m，1H)、3.22-2.95(m，10H，重叠信号)、2.29(s，6H)、1.35-1.26(m，11H，重叠信号)；
3)步骤c：(S)-2-((R)-2-(二甲基氨基)-4-胍基丁酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4e)的合成
3f(900mg，2.07mmol)溶解在DCM(8mL)中，并冷却至0℃。逐滴添加TFA(8mL)，并且使溶液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时(LC/MS显示没有起始材料)。然后，蒸发反应混合物(在0-5℃)，并额外地从DCM再蒸发(20mL，在0-5℃)，产生4f(1.0g，90％)，为非晶粉末；
4)步骤d：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(二甲基氨基)-4-胍基丁酰胺(7am)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4f(170mg；0.37mmol)和12u(388mg；0.70mmol)，以给出7am(24mg，8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)、7.38(s，1H)、6.33(s，2H)、5.51(dd，J＝8.8、5.8Hz，1H)、4.46(dd，J＝10.0、6.4Hz，1H)、4.07(dd，J＝10.0、4.0Hz，1H)、3.43-3.30(多重峰，2H)、3.18-2.95(多重峰，3H)、2.91(多重峰，7H)、2.48(多重峰，2H)、2.29-2.05(多重峰，8H)、1.93(bs，3H)、1.72(d，J＝12.3Hz，3H)、1.61(d，J＝11.6Hz，3H)、1.55(bs，6H)。)。MS：EI-MS：m/z689.7[M+1]。
实施例70：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(D-(δ-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-甲基)-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7an)的合成
化合物7an
方案71
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6aj)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4e(210mg，0.321mmol)和12w(160mg，0.404mmol)，以给出6aj(250mg)，收率为86％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝7.79(s，1H)、7.60-7.50(m，4H)、7.45-7.27(m，5H)、6.86-6.72(m，3H)、6.45(s，2H)、5.46-5.37(m，1H)、4.62-4.53(m，1H)、4.08(s，2H)、4.07-3.93(m，1H)、3.84-3.52(m，8H)、3.28-2.97(m，3H)、2.90-2.77(m，1H)、2.22(s，6H)、1.75-1.28ppm(m，13H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-5-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)戊酰胺(7an)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6aj(250mg，0.276mmol)，以给出7an。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.72(s，1H)、7.61-7.53(m，4H)、7.45-7.29(m，5H)、7.27-7.23(m，1H)、6.88(d，J＝2.5Hz，1H)、6.82(d，J＝2.5Hz，1H)、6.46(s，2H)、5.54-5.47(m，1H)、4.52-4.45(m，1H)、4.16-4.06(m，2H)、3.99-3.92(m，1H)、3.90-3.78(m，5H)、3.73-3.68(m，3H)、3.30-3.19(m，2H)、3.14-3.05(m，1H)、2.92-2.82(m，1H)、2.21(s，6H)、1.92-1.54ppm(m，4H)。MS：EI-MS：m/z 745.6[M+1]。
实施例71：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(D-Agb-DMT-NH((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ao)的合成
化合物7ao
方案72
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-胍基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ak)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4b(320mg；0.71mmol)和12x(287mg；0.9mmol)，以给出6ak(427mg，74％)的淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.61(d，J＝8.1Hz，1H)、7.42(d，J＝7.9Hz，1H)、7.37-7.15(多重峰，6H)、7.09(t，J＝7.5Hz，1H)、6.97(t，J＝7.5Hz，1H)、6.87(s，1H)、6.36(s，2H)、5.47(m，1H)、4.69(dd，J＝9.1、7.2Hz，1H)、4.04(多重峰，2H)、3.99(t，J＝6.5Hz，1H)、3.41-3.22(与CHD2OD重叠的多重峰，2H)、3.14(t，J＝7.2Hz，2H)、3.05(dd，1H)、2.88(dd，1H)、2.18(s，6H)、2.10-1.89(多重峰，5H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-胍基丁酰胺(7ao)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6ak(400mg；0.49mmol)，以给出7ao(111mg，31％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.37(d，J＝7.9Hz，1H)、7.30-7.22(多重峰，3H)、7.19(m，1H)、7.14(d，J＝6.9Hz，2H)、7.04(t，J＝7.6Hz，1H)、6.92(t，J＝7.5Hz，1H)、6.86(s，1H)、6.32(s，2H)、5.43(dd，J＝8.3、6.9Hz，1H)、4.64(dd，J＝8.8、7.2Hz，1H)、4.07-3.91(多重峰，3H)、3.36-3.22(多重峰，2H)、3.13(t，J＝7.2Hz，2H)、3.01(dd，J＝14.0、9.1Hz，1H)、2.84(dd，J＝14.0、7.2Hz，1H)、2.14(s，6H)、2.08-1.82(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 652.5[M+1]。
实施例72：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶基-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(D-(α-(1-甲脒基哌啶-4-基))-Gly-DMT-NH((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7ap)的合成
化合物7ap
方案73
1)步骤a：(R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶基-4-基)乙酸(56)的合成
向49(0.21g，0.566mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C 10％w/w(0.090g，0.085mmol)。将烧瓶用H2冲洗，并且混合物在室温搅拌2小时。粗产物56被过滤，并且挥发物被减压去除；
2)步骤b：(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲脒基哌啶基-4-基)乙酸(1d)的合成向所得期望的产物的残留物(56、0.125g，0.528mmol)在10mL的缓冲液(pH＝8.5)中的冰/水浴中的冷却的溶液中，逐滴添加溶解在15mL的THF中的Boc2O(0.173g，0.792mmol)。其后，反应混合物在冰/水浴中搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。LCMS显示一些量的SM，并且添加另外的10mL的缓冲液(pH＝8.5)，并且持续搅拌直至完全转化。接着，pH通过5％乙酸溶液调整至4，并蒸发。通过反相快速色谱纯化给出0.1g的期望的产物1d。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.96(d，J＝5.0Hz，1H)、3.88(m，2H)、3.02(m，2H)、2.09-1.99(m，1H)、1.75(m，2H)、1.44(s，9H)、1.42-1.29(m，2H)；
3)步骤c：((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(57)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用12y(0.5g，1.16mmol)和38(0.395g，1.276mmol)，以给出57(0.584g)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(m，2H)、7.53-7.50(m，2H)、7.40(q，J＝7.7Hz，3H)、7.34-7.28(m，2H)、7.22(m，2H)、7.05(t，J＝7.6Hz，1H)、6.96-6.92(m，2H)、6.34(s，2H)、5.47(t，J＝7.3Hz，1H)、4.22(t，J＝7.7Hz，1H)、4.04(s，2H)、3.35(s，2H)、2.94(dd，J＝14.1、8.6Hz，1H)、2.74(dd，J＝14.2、7.2Hz，1H)、2.14(s，6H)、1.38(s，9H)；
4)步骤d：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(58)的合成如方案55中描述的相同程序，通过使用57(0.2g，0.292mmol)，以给出58(0.148g)。所得期望的产物的残留物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59-7.51(m，4H)、7.45-7.28(m，5H)、7.22-7.19(m，2H)、7.06(ddd，J＝8.2、7.1、1.1Hz，1H)、6.94(ddd，J＝7.9、7.2、0.9Hz，1H)、6.83(s，1H)、6.34(s，2H)、5.56-5.50(m，1H)、4.05(d，J＝3.4Hz，2H)、3.88(dd，J＝11.1、5.1Hz，1H)、3.28-3.23(m，2H)、3.14(dd，J＝13.9、11.1Hz，1H)、2.96(dd，J＝14.0、5.2Hz，1H)、2.10(s，6H)；
5)步骤e：((R)-2-(((S)-1-(((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6al)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用58(0.148g，0.201mmol)和1d(0.066g，0.183mmol)，以给出6al(0.115g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.51(m，4H)、7.39(m，3H)、7.29(m，2H)、7.22(m，2H)、7.05(t，J＝7.2Hz，1H)、6.93(m，2H)、6.36(s，2H)、5.44(t，J＝7.5Hz，1H)、4.78-4.73(m，1H)、4.03(s，2H)、3.82-3.73(m，1H)、3.77(d，J＝36.3Hz，2H)、3.39(dd，J＝18.1、7.3Hz，1H)、3.01(dd，J＝13.7、7.1Hz，1H)、2.95-2.66(m，5H)、2.27-2.21(m，1H)、2.16(s，6H)、1.80-1.70(s，1H)、1.54-1.45(m，1H)、1.38(s，9H)、1.22-1.10(m，2H)；
6)步骤f：(S)-N-((S)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-((R)-2-氨基-2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺(7ap)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6al(0.105g，0.113mmol)，以给出7ap(29mg)，其为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 97.7％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.51-7.46(m，4H)、7.42-7.36(m，3H)、7.31-7.27(m，2H)、7.23(d，J＝8.3Hz，2H)、7.06(t，J＝8.1Hz，1H)、6.98-6.90(m，2H)、6.35(s，2H)、5.47-5.43(m，1H)、4.04(s，2H)、3.86(d，J＝13.7Hz，2H)、3.72(d，J＝5.8Hz，1H)、3.38(dd，J＝14.4、8.2Hz，1H)、3.00-2.91(m，3H)、2.81(dd，J＝14.4、8.7Hz，1H)、2.17(s，6H)、1.93-1.83(m，1H)、1.54(d，J＝13.2Hz，1H)、1.44(d，J＝11.6Hz，1H)、1.30-1.18(m，3H)。MS：EI-MS：m/z 768.6[M+1]。
实施例73：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-4-胍基丁酰胺(D-Agb-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-基)，7aq)的合成
化合物7aq
方案74
1)步骤a：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-胍基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6am)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4b(320mg；0.71mmol)和12z(339mg；0.9mmol)，以给出6am(148mg，26％)的白色泡沫.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.50(d，J＝7.8Hz，1H)、7.31(d，J＝7.9Hz，1H)、7.08(t，J＝7.5Hz，1H)、7.01(多重峰，2H)、6.36(s，2H)、5.53(dd，J＝8.6、6.7Hz，1H)、4.64(t，J＝7.9Hz，1H)、4.09(dd，J＝7.5、5.8Hz，1H)、3.49-3.28(与CD2HOD重叠的多重峰，2H)、3.26-2.98(多重峰，3H)、2.88(dd，J＝14.1、7.5Hz，1H)、2.42(多重峰，2H)、2.20(s，6H)、2.05(s，3H)、2.07-1.89(多重峰，4H)、1.84-1.65(多重峰，4H)、1.65-1.53(多重峰，3H)、1.53-1.33(多重峰，15H)；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-4-胍基丁酰胺(7aq)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6am(142mg；0.16mmol)，以给出7aq(30mg，23％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.46(d，J＝7.8Hz，1H)、7.27(d，J＝8.0Hz，1H)、7.04(t，J＝7.2Hz，1H)、7.01-6.91(多重峰，2H)、6.31(s，2H)、5.49(dd，J＝8.9、6.5Hz，1H)、4.70(t，J＝7.9Hz，1H)、4.01(t，J＝6.7Hz，1H)、3.37(dd，J＝14.4、9.0Hz，1H)、3.29(dd，1H)、3.12(t，J＝7.4Hz，2H)、3.05(dd，J＝14.1、9.0Hz，1H)、2.88(dd，J＝14.0、7.4Hz，1H)、2.38(多重峰，2H)、2.18(s，6H)、2.07-1.89(多重峰，2H)、1.86(bs，3H)、1.66(bd，J＝11.7Hz，3H)、1.54(bd，J＝12.3Hz，3H)、1.41(bs，6H)。MS：EI-MS：m/z 710.7[M+1]。
实施例74：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-D-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7ar)的合成
化合物7ar
方案75
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基((R)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(60)的合成(R)-Fmoc-DMT(59，2.35g；5.6mmol)、12a(2.40g；4.5mmol)和HOBT水合物(0.92g；6.0mmol)溶解在干DMF(25mL)中，然后逐滴添加N-甲基吗啉(300μL；2.3mmol)。溶液冷却至0℃，并一次性添加EDCI(2.68g；14.0mmol)。反应经4小时的时间温热至环境温度。此时，LC-MS分析显示完全消耗了起始材料，并且形成期望的产物。反应在EtOAc(250mL)和水(100mL)之间分配。有机相被分离，并用饱和NaHCO3水溶液(2x 50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。得到3.56g(60，～100％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
2)步骤b：((S)-5-((R)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺基)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(61)的合成
60(3.56g；～4.5mmol)溶解在干DCM(35mL)中。逐滴添加哌啶(20mL)。30分钟后，LC-MS显示完全转化。挥发物被减压去除，并且残留物通过硅胶柱色谱纯化(流动相己烷/EtOAc/MeOH，梯度1/1/0→0/1/0→0/10/1)。得到1.70g(66％)的白色泡沫(61)。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
3)步骤c：((6R,9R,12S)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6an)的合成
61(1.00g；1.81mmol)、Boc-D-精氨酸(1a，777mg；2.5mmol)和HOBT水合物(276mg；1.8mmol)溶解在干DMF(10mL)中。溶液冷却至0℃，并且一次性添加EDCI(959mg；5.0mmol)。反应经4小时的时间温热至环境温度。此时，LC-MS分析显示完全消耗了起始材料，并且形成期望的产物。反应在EtOAc(250mL)和水(100mL)之间分配。有机相被分离，并用饱和NaHCO3水溶液(4x50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。得到1.40g(6an，91％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
4)步骤d：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7ar)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6an(1.40g；1.66mmol)，以给出7ar(675mg，57％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.19(多重峰，5H)、6.50(s，2H)、4.93(dd，J＝9.3、5.0Hz，1H)、4.62(dd，J＝11.6、4.8Hz，1H)、4.02(表观的s、2H)、3.99(t，J＝6.2Hz，1H)、3.26-3.09(多重峰，3H)、2.90(dd，J＝13.9、4.8Hz，1H)、2.84(m，2H)、2.28(s，6H)、1.98-1.82(多重峰，2H)、1.81-1.45(多重峰，6H)、1.05-0.82(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.5[M+1]。
实施例75：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7as)的合成
化合物7as
方案76
1)步骤a：(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3g)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用1e(4.00g；12.2mmol)和2a(3.0g；10.0mmol)，以给出3g(5.6g，95％)的白色泡沫。LC-MS、HPLC和NMR显示充分纯的产物。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.31(多重峰，3H)、7.14(m，2H)、6.45(s，2H)、5.07-4.97(多重峰，2H)、4.70(t，J＝8.1Hz，1H)、4.09(m，1H)、3.23-3.11(多重峰，3H)、3.01(dd，J＝14.2、7.7Hz，1H)、2.24(s，6H)、1.85-1.53(多重峰，4H)、1.47(s，9H)；
2)步骤b：(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4g)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用3g(5.6g；9.5mmol)，以给出4g(4.6g，95％)的白色固体。LC-MS、NMR和HPLC显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.41(s，2H)、4.61(t，J＝7.7Hz，1H)、4.00(t，J＝6.6Hz，1H)、3.19-3.06(多重峰，3H)、2.93(dd，J＝14.3、8.8Hz，1H)、2.26(s，6H)、1.71-1.46(多重峰，4H)、1.42(s，9H)；
3)步骤c：((6S,9S,12S)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6ao)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用4g(700mg；1.39mmol)和12a(586mg；1.10mmol)，以给出6ao(750mg、81％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示纯的材料。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.15(m，5H)、6.33(s，2H)、5.07(dd,J＝8.4、6.4Hz，1H)、4.44(dd，J＝9.6、5.9Hz，1H)、4.08-3.99(m，3H)、3.14(t，J＝6.9Hz，2H)、3.03(dd，J＝14.0、10.0Hz，1H)、2.95(t，J＝6.3Hz，2H)、2.80(dd，J＝14.0、5.8Hz，1H)、2.13(s，6H)、1.79-1.49(m，10H)、1.43(s，9H)、1.39(s，9H)；
4)步骤d：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7as)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ao(740mg；0.87mmol)，以给出7as(300mg，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.35-7.12(m，5H)、6.34(s，2H)、5.04(dd,J＝8.6、6.2Hz，1H)、4.39(dd，J＝11.2、4.7Hz，1H)、4.07(d，J＝15.4Hz，1H)、4.02(d，J＝15.3Hz，1H)、3.97(t，J＝6.3Hz，1H)、3.23(t，J＝7.0Hz，2H)、3.11(dd，J＝13.8、11.3Hz，1H)、2.86(m，3H)、2.13(s，6H)、1.98-1.89(m，2H)、1.88-1.53(m，6H)、1.41-1.19(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.3[M+1]。
实施例76：(S)-2-氨基-N-((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(Arg-D-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7at)的合成
化合物7at
方案77
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基((R)-1-(((S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(6ap)的合成
如方案76和方案36中描述的相同程序，通过使用61(300mg，0.544mmol)和1e(197mg，0.599mmol)，以给出6ap(400mg)，收率为85％。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.32-7.20(m，5H)、6.46(s，2H)、5.09-5.01(m，1H)、4.71-4.65(m，1H)、4.04(s，2H)、3.98-3.91(m，1H)、3.16-3.06(m，3H)、3.00-2.94(m，2H)、2.94-2.86(m，1H)、2.28(s，6H)、1.88-1.29(m，26H)、1.18-1.05ppm(m，2H)；
2)步骤b：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7at)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ap(400mg，0.461mmol)，以给出7at(80mg)，收率为23％。产物的HPLC纯度为97.4％。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.33-7.20(m，5H)、6.49(s，2H)、5.07-5.01(m，1H)、4.80-4.74(m，1H)、4.08-3.99(m，2H)、3.96-3.91(m，1H)、3.23-3.11(m，3H)、2.97-2.83(m，3H)、2.31(s，6H)、1.90-1.44(m，8H)、1.16-1.05ppm(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.5[M+1]。
实施例77：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-D-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7au)的合成
化合物7au
方案78
1)步骤a：(9H-芴-9-基)甲基((R)-1-(((R)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(62)的合成如方案76中描述的相同程序，通过使用59(1.84g；4.4mmol)和5o(1.58g；4.4mmol)，以给出62(3.20g，～96％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
2)步骤b：((R)-5-((R)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酰胺基)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(63)的合成
如方案77中描述的相同程序，通过使用62(3.20g；4.2mmol)，以给出63(1.20g，52％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
3)步骤c：((6R,9R,12R)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6aq)的合成如方案77中描述的相同程序，通过使用63(1.20g；2.18mmol)和1a(777mg；2.5mmol)，以给出6aq(1.67g，91％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
4)步骤d：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7au)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6aq(1.67g；1.98mmol)，以给出7au(793mg，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.37-7.15(多重峰，5H)、6.36(s，2H)、5.04(dd，J＝8.8、6.2Hz，1H)、4.40(dd，J＝11.2、4.7Hz，1H)、4.09(d，J＝15.4Hz，1H)、4.04(d，J＝15.3Hz，1H)、3.99(t，J＝6.3Hz，1H)、3.24(t，J＝7.0Hz，2H)、3.12(dd，J＝13.8、11.3Hz，1H)、2.93-2.80(多重峰，3H)、2.14(s，6H)、2.00-1.53(多重峰，8H)、1.43-1.17(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.4[M+1]。
实施例78：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(Arg-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7av)的合成
化合物7av
方案79
1)步骤a：((6S,9S,12R)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6ar)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4g(803mg；1.60mmol)和5o(477mg；1.32mmol)，以给出6ar(934mg，84％)的白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.16(m，4H)、6.45(s，2H)、5.02-4.90(m，1H)、4.59(dd，J＝9.2、6.5Hz，1H)、4.05-3.95(m，3H)、3.15-3.05(m，3H)、2.95(t，J＝7.0Hz，2H)、2.88(dd，J＝13.9、6.4Hz，1H)、2.25(s，6H)、1.81-1.42(m，6H)、1.40(s，9H)、1.37(s，9H)、1.16-0.92(m，2H)；
2)步骤b：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7av)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ar(930mg；1.10mmol)，以给出7av(310mg，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.14(m，5H)、6.48(s，2H)、4.92(dd，J＝9.6、5.1Hz，1H)、4.61(dd，J＝11.7、4.8Hz，1H)、4.00(s，2H)、3.96(t，J＝6.2Hz，1H)、3.20(dd，J＝13.7、11.7Hz，1H)、3.13(t，J＝6.9Hz，2H)、2.88(dd，J＝13.9、4.8Hz，1H)、2.85-2.77(m，2H)、2.27(s，6H)、1.96-1.80(m，2H)、1.80-1.43(m，6H)、1.02-0.82(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 608.3[M+1]。
实施例79：(S)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(Arg-D-DMT-NH((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7aw)的合成
化合物7aw
方案80
1)步骤a：((6S,9R,12R)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6as)的合成
如方案77中描述的相同程序，通过使用63(200mg，0.363mmol)和1e(131mg，0.399mmol)，以给出6as(210mg)，收率为67％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝7.33-7.19(m，5H)、6.38(s，2H)、5.18-5.10(m，1H)、4.64-4.57(m，1H)、4.10-4.00(m，2H)、4.00-3.93(m，1H)、3.16-3.06(m，3H)、3.03-2.95(m，2H)、2.89-2.80(m，1H)、2.20(s，6H)、1.97-1.83(m，2H)、1.71-1.22ppm(m，26H)；
2)步骤b：(S)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7aw)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6as(210mg，0.242mmol)，以给出7aw(154mg)，收率为85％。产物的HPLC纯度为96.3％。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝7.35-7.19(m，5H)、6.39(s，2H)、5.17-5.10(m，1H)、4.71-4.65(m，1H)、4.12-4.02(m，2H)、3.96-3.90(m，1H)、3.19-3.05(m，3H)、2.91-2.83(m，3H)、2.21(s，6H)、1.99-1.28ppm(m，10H)。MS：EI-MS：m/z 608.6[M+1]。
实施例80：(R)-2,5-二氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)戊酰胺(D-Org-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7ax)的合成
化合物7ax
方案81
1)步骤a：(S)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(65)的合成
(L)-DMT-OBn(HCl)(2a、2.69g；8.0mmol)、Nα-Z-Nδ-Boc-D-鸟氨酸(64、602mg；1.2mmol)和HOBT水合物(1.23g；8.0mmol)溶解在干DMF(25mL)中。逐滴添加N-甲基吗啉(880μL；8.0mmol)。溶液冷却至0℃，并一次性添加EDCI(3.64g；19.0mmol)。反应经4小时的时间温热至环境温度。此时，LC-MS分析显示完全消耗了起始材料，并且形成期望的产物。反应在EtOAc(350mL)和HCl水溶液(1M；100mL)之间分配。有机相被分离，并用HCl水溶液(1M；100mL)、然后饱和NaHCO3水溶液(2x 150mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。得到5.3g(～100％)的65，为白色泡沫。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
2)步骤b：(S)-2-((R)-2-氨基-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(66)的合成
65(5.3g；8.1mmol)和Pd/C(10％；800mg)悬浮于EtOH(120mL)中。反应混合物在7bar的氢气下搅拌～4小时。反应进程用LC-MS监控。在完全转化后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。挥发物被减压去除。得到3.44g(95％)的白色固体。LC-MS、NMR和HPLC显示充分纯的材料。反应产物66用于下一步骤，而不经进一步纯化。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.45(s，2H)、4.78(dd，J＝10.8、5.5Hz，1H)、3.76(t，J＝6.4Hz，1H)、3.25(dd，J＝14.5、5.6Hz，1H)、3.07-2.83(m，3H)、2.34(s，6H)、1.81-1.51(多重峰，2H)、1.47(s，9H)、1.14-0.91(多重峰，2H)；
3)步骤c：(S)-2-((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(67)的合成
66(3.40g；8.0mmol)悬浮在THF(80mL)和水(60mL)中。添加NaHCO3(2.52g；30mmol)和Fmoc-OSu(3.44g；10.2mmol)。反应混合物在环境温度搅拌16小时。此时，LC-MS显示完全转化。反应在EtOAc(350mL)和HCl水溶液(1M；100mL)之间分配。有机相被分离，并用HCl水溶液(1M；100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤并减压蒸发。得到4.1g(79％)的白色固体(67)。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
4)步骤d：(9H-芴-9-基)甲基叔丁基((10S,13S,16R)-10-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-13-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,12,15-三氧代-3-氧杂-5,11,14-三氮杂十九烷-16,19-二基)二氨基甲酸酯(68)的合成
67(4.10g；6.35mmol)、12a(3.25g；6.1mmol)和HOBT水合物(1.23g；8.0mmol)溶解在干DMF(25mL)中。逐滴添加N-甲基吗啉(880μL；8.0mmol)。溶液冷却至0℃，并一次性添加EDCI(3.64g；19.0mmol)。反应经4小时的时间温热至环境温度。此时，LC-MS分析显示完全消耗了起始材料，并且形成期望的产物。反应在EtOAc(350mL)和HCl水溶液(1M；100mL)之间分配。有机相被分离，并用HCl水溶液(1M；100mL)、然后饱和NaHCO3水溶液(4x150mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤并减压蒸发。得到5.90g(94％)的白色泡沫68。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
5)步骤e：((10S,13S,16R)-16-氨基-10-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-13-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,12,15-三氧代-3-氧杂-5,11,14-三氮杂十九烷-19-基)氨基甲酸叔丁酯(69)的合成
68(5.90g；5.97mmol)溶解在干DCM(35mL)中。逐滴添加哌啶(20mL)。30分钟后，LC-MS显示完全转化。挥发物被减压去除，并且残留物通过硅胶柱色谱纯化(流动相己烷/EtOAc/MeOH，梯度1/1/0→0/1/0→0/5/1)。得到2.90g(63％)的非晶固体69。HPLC和LC-MS显示充分纯的材料。反应产物用于下一步骤，而不经进一步纯化和表征；
6)步骤f：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7ax)的合成
TFA(15mL)在0℃添加至69(1.00g；1.31mmol)在干DCM(20mL)中的悬浮液中。反应混合物在0℃搅拌6小时，然后挥发物在0℃被减压去除。通过反相快速色谱纯化(120g C18Biotage柱；流动相0.1％含水TFA/MeOH，梯度5％MeOH→80％MeOH v/v)。含有纯的7ax的级分被浓缩，并且剩余的玻璃状固体溶解在最少量的MeOH中，并用HCl/二乙醚(2M；5mL)处理。挥发物被减压去除，并且HCl/二乙醚处理重复另外两次。残留物从MeCN(～7mL)中结晶。母液通过离心而被小心去除。真空中干燥后，分离534mg(61％)的7ax，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.31-7.27(多重峰，4H)、7.22(m，1H)、6.38(s，2H)、5.14(dd，J＝8.8、6.2Hz，1H)、4.66(dd，J＝9.3、7.1Hz，1H)、4.08(d，J＝15.3Hz，1H)、4.05(d,J＝15.3Hz，1H)、3.98(t，J＝6.3Hz，1H)、3.10(dd，J＝14.1、9.4Hz，1H)、2.91(m，5H)、2.20(s，6H)、1.97-1.51(m，8H)、1.52-1.28(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 566.5[M+1]。
实施例81：(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(D-(N-(2-甲脒基)-Dab-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7ay)的合成
化合物7ay
方案82
1)步骤a：(S)-2-氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(70)的合成向DMT-OBn(2a，4.00g；13.4mmol)和咪唑(1.91g；28.0mmol)在干DCM(150mL)中的冷的(0℃)溶液中，分批添加TBS-Cl(5.96g；39.5mmol)。使溶液经6小时的时间缓慢温热至环境温度。然后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(3x 200mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，并减压蒸发。残留物溶解在～30mL的DCM/己烷(1/1)中，并通过二氧化硅垫过滤(首先用己烷然后用EtOAc洗脱)。含有产物的级分被减压浓缩。得到5.50g(99％)的粘稠油70。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.23-7.11(多重峰，3H)、7.11-7.02(m，2H)、6.32(s，2H)、4.95(d，J＝12.3Hz，1H)、4.89(d，J＝12.3Hz，1H)、3.55(dd，J＝9.0、5.9Hz，1H)、2.85(dd，J＝14.1、5.9Hz，1H)、2.67(dd，J＝14.1、9.0Hz，1H)、2.09(s，6H)、1.28(bs，2H)、0.80(s，9H)、0.00(s，6H)；
2)步骤b：(10R,13S,E)-10-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-13-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,11-二氧代-3-氧杂-5,7,12-三氮杂十四碳-5-烯-14-酸苄酯(71)的合成
70(5.50g；13.3mmol)、Nα-(苄基氧基羰基)-Nω,Nω'-双(叔丁氧基羰基)-nor-D-精氨酸(36，10.88g；22.0mmol)和HOBT水合物(1.53g；10.0mmol)在0℃溶解在干DMF(150mL)中。一次性添加EDCI(6.71g；35mmol)。然后，反应混合物在0℃搅拌20分钟，分批添加N-甲基吗啉(3.85mL，35mmol)。使溶液经6小时的时间缓慢温热至环境温度。反应混合物然后在EtOAc(350mL)和KHSO4水溶液(5％，350mL)之间分配。有机相被分离，用水(3x 150mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化(hex/EtOAc，梯度5/1→2/1)。期望的产物洗脱为第一主要级分，接着为副产物(结构基于质谱和NMR指认)。含有纯的71的级分被减压浓缩。得到7.4g(62％)的白色泡沫。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.40-7.12(多重峰，10H)、6.42(s，2H)、5.05(多重峰，4H)、4.73(dd，J＝9.8、7.4Hz，1H)、4.15(dd，J＝8.8、4.4Hz，1H)、3.36-3.18(多重峰，2H)、3.11(dd，J＝14.3、6.8Hz，1H)、2.97(dd，J＝14.1、9.2Hz，1H)、2.21(s，6H)、1.87-1.72(m，1H)、1.62(m，1H)、1.45(多重峰，18H)、0.94(s，9H)、0.12(s，6H)；
3)步骤c：(8R,11S,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-11-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,7,10-三氮杂十二碳-5-烯-12-酸(4h)的合成
71(4.50g；5.1mmol)、NaHCO3(924mg；11mmol)、Pd/C(10％；500mg)和Boc2O(2.20g；10mmol)悬浮于EtOH(250mL)中。反应烧瓶用氢气冲洗，并且反应混合物在氢气流下搅拌～4h。反应进程通过LC-MS监控。结束转化后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，并减压蒸发。残留物在KHSO4水溶液(5％，200mL)和EtOAc(300mL)之间分配。有机相用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥，并减压蒸发。残留物通过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc，梯度为3/1→1/1)。4h首先洗脱(主要用己烷/EtOAc＝2/1)。含有纯的4h的级分合并，并减压蒸发。得到1.53g(39％)的4h，其为白色泡沫形式。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.31(s，2H)、4.53(dd，J＝9.9、5.8Hz，1H)、4.47(dd，J＝9.3、4.2Hz，1H)、3.02(dd，J＝14.4、5.9Hz，1H)、2.97-2.88(m，1H)、2.83(dd，J＝14.3、10.0Hz，1H)、2.71(m，1H)、2.13(s，6H)、1.73-1.53(m，1H)、1.43-1.20(多重峰，28H)、0.81(s，9H)、0.00(s，6H)；
4)步骤d：N-(((S)-1-叔丁氧基羰基氨基)-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-5-基)(8R,11S,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-11-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,7,10-三氮杂十二碳-5-烯-12-酸酰胺(6at)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4h(680mg；0.85mmol)和12a(460mg；1.28mmol)，以给出6at(520mg，55％)，其为灰白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.18-6.96(多重峰，5H)、6.25(s，2H)、4.97(dd，J＝8.5、6.5Hz，1H)、4.48(dd，J＝8.7、4.5Hz，1H)、4.38(t，J＝7.7Hz，1H)、3.87(多重峰，2H)、3.07-2.63(多重峰，6H)、2.02(s，6H)、1.78-1.57(多重峰，3H)、1.46(m，1H)、1.40-1.09(多重峰，40H)、0.81(s，9H)、0.01(s，3H)、0.00(s，3H)；
5)步骤e：(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(7ay)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6at(400mg；0.36mmol)，以给出7ay(129mg，51％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.27(多重峰，4H)、7.21(m，1H)、6.36(s，2H)、5.15(dd，J＝8.6、6.5Hz，1H)、4.49(dd，J＝9.5、6.5Hz，1H)、4.36(dd，J＝7.4、5.4Hz，1H)、4.05(d，J＝15.3Hz，1H)、4.04(d，J＝15.3Hz，1H)、3.10(dd，J＝14.1、9.6Hz，1H)、2.99-2.81(多重峰，5H)、2.17(多重峰，7H)、2.04(m，1H)、1.86(多重峰，2H)、1.72-1.54(多重峰，2H)、1.51-1.25(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 594.5[M+1]。
实施例82：(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(D-(N-(2-甲脒基)-Dab-DMT-NH((S)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-基)，7az)的合成
化合物7az。
实施例83：(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((R)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(D-(N-(2-甲脒基)-Dab-DMT-NH((R)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-1-基)，7ba)的合成
化合物7ba
方案83
1)步骤a：N-(((S)-1-叔丁氧基羰基氨基)-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-4-基)(8R,11S,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-11-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,7,10-三氮杂十二碳-5-烯-12-酸酰胺(6az)和N-(((R)-1-叔丁氧基羰基氨基)-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁-4-基)(8R,11S,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-11-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,7,10-三氮杂十二碳-5-烯-12-酸酰胺(6ba)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用4h(1.25g；1.63mmol)和5i(623mg；1.8mmol)，以给出6au和6av(1.32g，74％)，为灰白色泡沫。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.18-6.97(多重峰，5H)、6.25(s，2H)、5.00(dd，J＝8.9、5.9Hz，1H)、4.47(dd，J＝8.7、4.5Hz，1H)、4.40(t，J＝7.7Hz，1H)、3.87(s，2H)、3.05-2.62(多重峰，6H)、2.03(s，6H)、1.79-1.56(多重峰，3H)、1.40-1.12(多重峰，39H)、0.81(s，9H)、0.01(s，3H)、0.00(s，3H)；
2)步骤b：(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((S)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(7az)和(R)-4-氨基-N-((S)-1-(((R)-4-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-胍基丁酰胺(7ba)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用6au和6av的混合物(2.960g；2.70mmol)，以给出7az(990mg，53％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.26(多重峰，4H)、7.20(m，1H)、6.36(s，2H)、5.22(dd，J＝9.3、5.5Hz，1H)、4.51-4.34(多重峰，2H)、4.06(d，J＝15.4Hz，1H)、4.01(d，J＝15.4Hz，1H)、3.11(dd，J＝14.0、9.6Hz，1H)、2.91(多重峰，5H)、2.17(s，6H)、2.13-1.99(多重峰，2H)、1.98-1.81(多重峰，2H)、1.71(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 580.6[M+1]。和7ba(13mg)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.26(多重峰，5H)、6.49(s，2H)、5.07(dd，J＝8.8、5.6Hz，1H)、4.69-4.65(多重峰，2H)、4.29-4.26(m，1H)、4.03(2H、s)、3.19-3.13(m，1H)、2.98-2.80(多重峰，5H)、2.24(s，6H)、2.20-1.90(多重峰，2H)、1.93-1.64(多重峰，2H)、1.40-1.32(多重峰，2H)。MS：EI-MS：m/z 580.5[M+1]。
实施例84：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氨基-2-胍基丁酰胺(D-(N-(2-甲脒基)-Dab-DMT-NH((S)-1-(3-(金刚烷-1-基)甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7bb)的合成
化合物7bb
方案84
1)步骤a：N-((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-胺)(8R,11S,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-11-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6-二甲基苄基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,7,10-三氮杂十二碳-5-烯-12-酸酰胺(6aw)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用4h(467mg；0.61mmol)和12u(427mg；0.77mmol)，以给出6aw(172mg，26％)，为白色泡沫。LC-MS分析显示单一峰为[M+H]+＝1075.6Da。6aw用于下一步骤，而不经进一步表征；
2)步骤b：(R)-N-((S)-1-(((S)-1-(3-(金刚烷-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氨基-2-胍基丁酰胺(7bb)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6aw(2.960g；2.70mmol)，以给出7bb(36mg，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.84(s，1H)、7.38(s，1H)、6.35(s，2H)、5.55(dd，J＝8.5、6.1Hz，1H)、4.45(t，J＝7.5Hz，1H)、4.37(t，J＝6.0Hz，1H)、3.40(dd，J＝15.4、6.0Hz，1H)、3.33(dd，1H)、3.10(dd，J＝14.1、9.5Hz，1H)、3.01-2.81(多重峰，3H)、2.48(多重峰，2H)、2.19(多重峰，7H)、2.05(m，1H)、1.93(bs，3H)、1.72(bd，J＝12.2Hz，3H)、1.61(bd，J＝11.5Hz，3H)、1.54(bs，6H)。MS：EI-MS：m/z661.6[M+1]。
实施例85：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-1-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙-1-基)，7bc)的合成
化合物7bc
方案85
1)步骤a：(S)-4-(2-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(73)的合成
向10i(0.3g，0.957mmol)、2-苯乙酰肼(72、0.143g，0.957mmol)和HATU(0.364g，0.957mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，添加0.21mL的NMM(1.91mmol)，并使反应在室温搅拌3小时。接着，在初始化合物消耗(通过LC-MS检查)后，一次性添加0.228g的Burgess试剂(2.39mmol)。然后，添加2mL的水，并且蒸发溶剂。粗产物通过反相快速色谱纯化(洗脱剂：水/MeCN)，以给出73(0.4g，89％)，其为非晶固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.91(d，J＝1.1Hz，1H)、7.35-7.22(m，5H)、7.06(s，1H)、6.09-5.89(m，1H)、5.37-5.16(m，1H)、4.16(s，2H)、3.14(d，J＝5.4Hz，2H)、2.00(s，2H)、1.60(s，9H)、1.42(s，9H)；
2)步骤b：(S)-1-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙烷-1-胺(12ae)的合成
向73(0.4g，0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，在0℃添加TFA(1mL)，使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在去除溶剂后，粗12ae被分离，0.42g，为TFA盐；
3)步骤c：((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6ax)的合成
向12ae(0.35g，0.7mmol)和Boc-(D-)-Arg-DMT-OH(4a、0.406g，0.7mmol)在10mL的DMF中的混合物中，在5分钟的时间内添加HOBt*H2O(0.183g，1.2mmol)、EDC*HCl(0.384g，2.0mmol)和NMM(0.55mL，5mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时。然后，用200mL的乙酸乙酯稀释，用水洗涤(7次，50mL)，并经硫酸钠干燥。粗产物通过反相快速色谱纯化，以提供0.43g(收率：78％)的6ax。其立刻用于下一步骤；
4)步骤d：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7bc)的合成
向6ax(0.43g)在DCM(10mL)中的冷却的溶液中，添加TFA(4mL)。其后，去除冰/水浴，并且混合物在环境温度搅拌2小时。挥发物被减压去除，并且残留物从甲苯(2x)浓缩。通过制备型HPLC纯化，给出45mg的期望的产物7bc。(HPLC纯度在210nm是95.1％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.74(t，J＝1.5Hz，1H)、7.39-7.16(m，6H)、6.39(s，2H)、5.55(t，J＝7.2Hz，1H)、4.48(d，J＝12.1Hz，1H)、4.30-4.19(m，2H)、3.93(t，J＝6.5Hz，1H)、3.22-3.15(m，2H)、3.03(dd，J＝14.0、9.9Hz，1H)、2.84(dd，J＝13.9、6.5Hz，1H)、2.19(s，6H)、1.91-1.73(m，2H)、1.61-1.44(m，2H)。EI-MS：m/z 617.5[M+1]。
实施例86：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苯氧基苯基)戊-1-基)，7bd)的合成
化合物7bd
方案86
5)步骤a：(S,E)-2-甲基-N-(3-苯氧基苄叉基)丙烷-2-亚磺酰胺(76a)的合成
向化合物74a(19.8g，0.1mol，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中，经20分钟向混合物中逐滴添加(S)叔丁烷亚磺酰胺(75、12.1g，0.1mol，1.0当量)、和钛酸异丙酯(68.4g，0.3mol，3.0当量)。然后，混合物搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化钠水溶液淬灭，混合物过滤，并用EA萃取2次。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物，为白色固体(76a，25g，83.3％)；
6)步骤b：(S)-2-甲基-N-((S)-1-(3-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(78a)的合成化合物76a(15g，0.05mol，1.0当量)溶解在THF中(150mL)中，并冷却至-75℃。向混合物中，在N2氛围下经20分钟逐滴添加0.5M 3-丁烯基溴化镁(77，300mL，0.15mol，3.0当量)。添加结束时，使反应温热至室温，并在N2氛围下搅拌过夜。在LCMS表明结束后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，混合物过滤并用EA萃取2次。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物(78a，56：44比例的非对映异构体的混合物，不可通过柱分离，14g，79％)；
7)步骤c：(S)-1-(3-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-胺(79a)的合成
化合物78a(10.7g，0.03mol)溶解在4M盐酸异丙醇溶液(100mL)中，并且混合物在室温搅拌30分钟。在LCMS表明结束后，反应混合物浓缩。残留物添加DCM，并用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH＝7-8。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥和浓缩，以给出期望的粗产物(79a、7.8g)，其直接用于下一步骤；
8)步骤d：(S)-(1-(3-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(80a)的合成向化合物79a(7.6g，0.03mol，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液中添加NaHCO3(7.56g，0.09mol，3.0当量)，并冷却至0℃。向混合物中经15分钟逐滴添加氯甲酸苄酯(6.1g，0.036mol，1.2当量)。添加结束后，反应维持温度并搅拌2小时。在LCMS表明结束后，反应混合物用H2O淬灭，并用DCM萃取2次。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物(80a，9.7g，82.8％)；
9)步骤e：(S)-(5-羟基-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(81a)的合成向化合物80a(9.7g，0.025mol，1.0当量)在THF中(100mL)中的溶液中添加0.5M 9-BBN(100mL，0.05mol，2.0当量)，并且混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明完成，反应混合物用H2O2淬灭，并用DCM萃取2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物(81a，7.6g，74.2％)；
10)步骤f：(S)-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(82a)的合成向化合物81a(7.3g，0.018mol，1.0当量)在THF中(80mL)中的溶液中添加三苯基膦(7.08g，0.027mol，1.5当量)和异吲哚啉-1,3-二酮(3.17g，0.0216mol，1.2当量)。混合物冷却至0℃，并向混合物中经15分钟逐滴添加DIAD(5.45g，0.027mol，1.5当量)。添加结束后，使反应温热至室温并搅拌2小时。在LCMS表明结束后，反应混合物用H2O淬灭，并用DCM萃取2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物(82a、6.8g，65％)；
11)步骤g：(S)-(5-氨基-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(83a)的合成向化合物82a(6.4g，0.012mol，1.0当量)在MeOH(80mL)中的溶液中添加水合肼(0.9g，0.018mol，1.5当量)。反应混合物加热至回流2小时。在LCMS表明结束后，反应混合物浓缩。残留物溶解在DCM中并过滤，过滤物浓缩，以给出期望的粗产物(83a、5.8g)，其直接用于下一步骤；
12)步骤h：苄基叔丁基(1-(3-苯氧基苯基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(84a)的合成向化合物83a(5.6g，0.014mol，1.0当量)在DCM(60mL)中的溶液中添加三乙基胺(2.8g，0.028mol，2.0当量)，并冷却至0℃。向混合物中经15分钟逐滴添加(Boc)2O(4.6g，0.021mol，1.5当量)。添加结束后，使反应温热至室温并搅拌2小时。在LCMS表明结束后，反应混合物用H2O淬灭和用DCM萃取2次。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、浓缩并通过二氧化硅柱纯化，以给出期望的产物(84a、4.8g，61.5％)；
13)步骤i：(S)-(5-氨基-5-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5ae)的合成
向化合物84a(4.0g，8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(2g)。混合物在H2氛围下搅拌过夜。在LCMS表明结束后，混合物过滤，用MeOH洗涤，过滤物被浓缩，并通过二氧化硅柱纯化(2.8g，94.6％)和通过Daicel手性分离，以给出期望的产物5ae(HPLC 98％，98％ee)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(m，2H)、7.30(m，1H)、7.12(m，2H)、7.00(m，3H)、6.85(m，1H)、6.75(br，1H)、3.74(m，1H)、2.86(m，2H)、1.50(m，2H)、1.31(s，9H)、1.25(m，4H)。MS(M+1)＝371.1；
14)步骤j：((6R,9S,12S)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-12-(3-苯氧基苯基)-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6ay)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用5ae(0.200g，0.540mmol)和4a(0.271g，0.540mmol)，以给出6ay(0.200g)。所得残留物通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
15)步骤k：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7bd)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6ay(0.200g，0.228mmol)，以给出7bd(83mg)，其为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 98.8％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.37-7.321(m，2H)、7.25(t，J＝7.9Hz，1H)、7.13-7.09(m，1H)、7.04-7.02(m，1H)、6.97-6.93(m，3H)、6.79(ddd，J＝8.2、2.5、1.0Hz，1H)、6.50(s，2H)、4.69(dd，J＝10.2、5.9Hz，1H)、4.65-4.61(m，1H)、3.87(t，J＝6.4Hz，1H)、3.21-3.12(m，3H)、2.92-2.82(m，3H)、2.32(s，6H)、1.88-1.73(m，2H)、1.59-1.50(m，6H)、1.07-0.97(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 618.6[M+1]。
实施例87：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(4-苯氧基苯基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(4-苯氧基苯基)戊-1-基)，7be)的合成
化合物7be
方案87
1)步骤a：(S,E)-2-甲基-N-(4-苯氧基苄叉基)丙烷-2-亚磺酰胺(76b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用74b(19.8g，0.1mol，1.0当量)和(S)叔丁烷亚磺酰胺(75，12.1g，0.1mol，1.0当量)，以给出期望的产物，为白色固体(76b，25g，83.3％)；
2)步骤b：(S)-2-甲基-N-((S)-1-(4-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(78b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用76b(15g，0.05mol，1.0当量)和0.5M3-丁烯基溴化镁(77，300mL，0.15mol，3.0当量)，以给出期望的产物(78b，5g，28％，96％de，非对映异构体无法通过柱分离)；
3)步骤c：(S)-1-(4-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-胺(79b)的合成
如方案86中描述的相同程序，通过使用78b(10.7g，0.03mol)，以给出期望的粗产物(79b、7.8g)，其直接用于下一步骤；
4)步骤d：(S)-(1-(4-苯氧基苯基)戊-4-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(80b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用79b(7.6g，0.03mol，1.0当量)，以给出期望的产物(80b，9.7g，82.8％)；
5)步骤e：(S)-(5-羟基-1-(4-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(81b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用80b(9.7g，0.025mol，1.0当量)，以给出期望的产物(81b，7.6g，74.2％)；
6)步骤f：(S)-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(82b)的合成
如方案86中描述的相同程序，通过使用81b(7.3g，0.018mol，1.0当量)，以给出期望的产物(82b，6.8g，65％)；
7)步骤g：(S)-(5-氨基-1-(4-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸苄酯(83b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用82b(6.4g，0.012mol，1.0当量)，以给出期望的粗产物(83b，5.8g)，其直接用于下一步骤；
8)步骤h：苄基叔丁基(1-(4-苯氧基苯基)戊烷-1,5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(84b)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用83b(5.6g，0.014mol，1.0当量)，以给出期望的产物(84b，4.8g，61.5％)；
9)步骤i：(S)-(5-氨基-5-(4-苯氧基苯基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(5af)的合成如方案86中描述的相同程序，通过使用84b(4.0g，8mmol)，以给出期望的产物5af(HPLC99.5％，98％ee)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(m，4H)、7.12(m，1H)、6.95(m，4H)、6.72(br，1H)、3.72(m，1H)、2.88(m，2H)、1.55(m，2H)、1.35(s，9H)、1.26(m，4H)。MS(M+1)＝371.1；
10)步骤j：((6R,9S,12S)-1-氨基-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚胺基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-12-(3-苯氧基苯基)-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(6az)的合成如方案36中描述的相同程序，通过使用5ae(0.200g，0.540mmol)和4a(0.271g，0.540mmol)，以给出6az(0.200g)。所得残留物通过反相快速柱彻底冲洗，并用于下一步骤，而不经进一步纯化；
11)步骤k：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苯氧基苯基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-胍基戊酰胺(7be)的合成
如方案36中描述的相同程序，通过使用6az(0.200g，0.228mmol)，以给出7be(90mg)，为白色固体。(HPLC纯度是在210nm 99.5％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.36-7.30(m，2H)、7.27-7.24(m，2H)、7.12-7.08(m，1H)、6.95-6.91(m，2H)、6.90-6.86(m，2H)、6.50(s，2H)、4.66(td、J＝9.3、8.3、6.4Hz，2H)、3.87(t，J＝6.4Hz，1H)、3.21-3.14(m，3H)、2.92-2.84(m，3H)、2.33(s，6H)、1.90-1.73(m，2H)、1.61-1.49(m，6H)、1.10-0.98(m，2H)。MS：EI-MS：m/z 618.6[M+1]。
实施例88：放射性配体置换方法和程序
1)放射性配体置换方法和程序
1.1大鼠心脏匀浆制备
Aptuit致力于最高动物福利标准，并受意大利第26/2014号法令的约束。所有研究均根据国家法律进行，并得到意大利卫生部的授权。
大鼠心脏匀浆等分试样根据以下程序制备。从20只雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠解剖出心脏并在-80℃快速冷冻。在匀浆制备当天，心脏在4℃解冻。使用D02方案，用GentleMACS解离器(Miltenyi Biotec)将2体积冰冷的20mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4缓冲液中的2个心脏的组进行匀浆。将最终的20个心脏的悬浮液分成4个等分试样，每个试管用额外的冰冷的缓冲液达到200mL，用Polytron匀浆并在4℃、24,000g离心40分钟(T21Sorvall，Rotor SL0250T，13,500rpm)。对于每个试管，弃去上清液，并用100mL冰冷的缓冲液重悬小粒，匀浆并离心。将该步骤重复两次。将最终的小粒与70mL的缓冲液一起收集在一个试管中。匀浆后，将悬浮液等分在1.5mL小瓶中，并保存在-80℃。使用BSA为标准物，通过Bradford(Bio-Rad)方法测得的蛋白质含量为6.15mg/mL。使用相同的大鼠心脏匀浆制剂进行所有结合实验。
1.2化合物板的准备
·在DMSO中手动进行3倍系列稀释，以产生11点CRC，其浓度为最终浓度的300倍(除非另有说明，化合物的最终浓度范围为30μM至0.51nM)
·从该化合物板上，将每孔1μL压入96深孔板(测定板)中
·通过添加1μL的9mMSBT-031(最终30μM)来定义非特异性结合(NSB)，通过添加1μL的DMSO来定义总结合(TB)。
1.3试剂和缓冲液
3H D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2由Moravek得到，目录号MT-1002819，批次745-110-0241-A-20160502-DJI和750-006-0237-A-20160909-DJI。测定缓冲液的组成为：20mMHEPES、pH7.1、10mM KCl、0.01％Pluronic F127和蛋白酶抑制剂混配物(Abcam，ab65621)1:500。冰冷洗涤缓冲液的组成为：20mM HEPES、10mM KCl、pH 7.1。
1.4 3H D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2过滤结合测定
根据以下程序，在96深孔板中在室温进行置换结合实验，最终测定体积为300μL/孔：
·将测定缓冲液中的150μL的3H D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2添加至容纳溶解在DMSO中的1μL的化合物的深孔板，以在测定中具有6-8nM的最终放射性配体浓度。准确的浓度通过液体闪烁体计数(LSC)来确定
·通过在测定缓冲液中添加150μL的大鼠心脏匀浆来开始置换结合，以具有16μg/mL的最终测定浓度，对应于5μg/孔
·将板在23℃在振荡器上温育60分钟
·由通过Unifilter-96GF/C滤板的快速过滤来终止反应，所述滤板在聚亚乙基亚胺(PEI)1％(w/v)溶液中预浸泡1小时，然后使用细胞收获仪器(PerkinElmer)用约0.5mL的冰冷测定缓冲液短暂洗涤
·滤板用约0.5mL冰冷缓冲液洗涤3次，然后在50℃放干约1小时
·向每个孔添加50μL的Microscint-20，并且将板用顶封A(PerkinElmer)密封
·使用酶标仪TopCount或Microbeta2来测量结合放射活性
·放射性配体浓度确定如下：50μL的3H SBT-031溶液加3mL FilterCount(PerkinElmer)在总添加小瓶中混合在一起，并且在β-Counter TriCarb 2900中读出。
2)数据处理和分析
放射性配体结合原始数据由来自TopCounter读出器的cpm值组成。化合物曲线数据分析使用根据下式计算的TB的百分比来进行：
TB的百分比＝(样品/TB)*100
样品 来自测试化合物孔的cpm TB 来自TB对照孔的平均cpm。
使用GraphPad Prism进行曲线拟合和pIC50(IC50的负对数)估计。单位点和双位点模型之间的统计拟合比较用于选择哪个模型是优选的(P<0.05)。在两个模型中，曲线的底部都必须大于0。在双位点模型中，还报告了高亲和位点的分数(分数高)。在出现明显的样品离群值时，应用了GraphPad中的自动离群值消除选项，与手动数据排除相结合。对于每种化合物，还进行了包括所有实验重复的平均拟合。
应用基于Z'因子的板验收标准(Zhang等人，1999)；仅考虑Z'>0.5的板进行数据分析。药理标准质量控制基于未标记的SBT-031曲线；其高亲和值必须保持在pIC50 7.6±0.5的范围内(pIC50为7.1÷8.1，对应于80nM÷8nM的IC50)。如果3H D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2置换曲线均未满足此要求，则整个实验将被驳回。
3)存档
研究完成后，原始的经签署的报告、任何修改或偏差、原始数据和相关文档将由Central Archive Aptuit Verona负责保留2年的时段。在此时段之后，将与资助人联系以获得进一步的指导。
电子数据将被保留；最终报告的复制PDF电子副本将保留在两张单独的且带有适当标签的CD/DVD中(每张CD/DVD一份)。这些PDF文件被认为不在FDA 21CFR Part 11的范围之内。
4)结果
在3H D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2置换结合中测试化合物。在每个实验中都存在参考D-Arg-DMT-Lys-Phe-NH2置换曲线。由标准化抑制百分比的平均值获得的化合物结合亲和结果报告在图1中。
5)参考文献
Zhang JH,Chung TD,Oldenburg KR:A simple statistical parameter for usein evaluation and validation of high throughput screening assays.J BiomolScreen.(1999),4:67-73。
实施例89：Langendorff研究
缺血-再灌注损伤-Langendorff心脏制备方案(拉脱维亚有机合成研究所(Latvian Institute of Organic Synthesis))
根据先前所描述的Langendorff技术进行梗塞研究(Kuka J,Vilskersts R,Cirule H,Makrecka M,Pugovics O,Kalvinsh I等人，The cardioprotective effect ofmildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine.J CardiovascPharmacol Ther.2012；17:215–222)，进行了一些修改。用戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉大鼠，并腹膜内施用肝素。对于梗塞研究，对心脏在恒定的60mmHg灌注压力灌注补充了10mM葡萄糖的充氧的(95％O2-5％CO2)Krebs-Henseleit(KH)缓冲液(118mmol/L NaCl，4.7mmol/LKCl，1.24mmol/L CaCl2、1.64mmol/L MgCl2、24.88mmol/L NaHCO3、1.18mmol/L KH2PO4和0.05mmol/L EDTA；pH 7.3-7.5；36.8-37.0℃)。连接至生理压力传感器(ADInstruments)的充满水-乙醇混合物(1:1)的球囊插入左心室，并且舒张末期基线压力设定为5-10mmHg。使用来自ADInstruments的PowerLab 8/35系统连续记录心率(HR)、流量、左心室形成的压力(LVDP)、收缩力(+dp/dt)。将离体的大鼠心脏适应20分钟，然后将左冠状动脉前降支(LAD)闭塞30分钟，然后再灌注120分钟。在进行离体心脏灌注的整个过程中，将使用添加或不添加感兴趣化合物(媒介物或1μM浓度)的KH灌注液。闭塞通过冠状动脉血流～40％的下降来确认。如先前所述确定梗塞面积(Kuka J,Vilskersts R,Cirule H,Makrecka M,PugovicsO,Kalvinsh I,Dambrova M,Liepinsh E.The cardioprotective effect of mildronateis diminished after co-treatment with L-carnitine.J Cardiovasc PharmacolTher.2012Jun；17(2):215-22.doi:10.1177/1074248411419502.；Liepinsh E,Kuka J,Dambrova M.Troubleshooting digital macro photography for image acquisitionand the analysis of biological samples.J Pharmacol Toxicol Methods.2013Mar-Apr；67(2):98-106。doi:10.1016/j.vascn.2012.11.001)。简而言之，在再灌注结束时，将LAD重新闭塞，并向心脏灌注溶解在KH缓冲液中的0.1％亚甲蓝。然后，将心脏从心尖到根部横向切成2mm厚的6片切片(如果是较小的心脏则为5片)，并在磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中的1％三苯基四唑鎓氯化物中温育10分钟，以进行染色，活组织为红色和坏死组织为白色。使用Image-Pro Plus v6.3软件进行横截面图像的平面分析，以确定风险面积(AR)和坏死面积(AN)，各自以横截面切片面积的百分比表示。然后，根据以下式，将所得值用于计算作为风险面积的百分比的梗塞面积(IS)：
IS(％)＝AN/AR×100％
坏死面积是通过合并白色坏死组织和粉红色组织的面积来确定的。
研究概要
·20分钟适应+30分钟缺血(LAD结扎)+120分钟再灌注。媒介物或化合物1μM
·可以调节一种或多种测试物浓度。任何改变将记录在研究档案以及最终报告中。
·终点：HR、流量、LVDP、±dP/dt、梗塞面积-坏死面积
每个集合对照(媒介物)+最多4种化合物(每种治疗n＝8)
可以根据实验结果和与资助人的讨论来修改方案和待测试化合物的数量。对方案的任何更改都将记录在研究文件和方案修订中。
表1：梗塞面积，风险面积％
表2：白色坏死组织面积，风险面积％
实施例90：大鼠心肌梗塞模型
大鼠心肌梗塞模型由IPST Therapeutique Inc,Sherbrooke,Quebec,Canada进行。研究主任根据动物的体重，将动物随机分组以在治疗组之间均匀分布，目的是在每个手术日安排每个治疗组中的动物(如果可能)：
1)假手术组：组的大小：n＝2。施用途径：不适用；
2)媒介物组：组的大小：n＝8。施用途径：皮下注射；
3)测试物组：组的大小：n＝8。施用途径：皮下注射；治疗剂量：2X 2mg/kg，缺血前30分钟和再灌注前5分钟。
实验程序
研究设计
1)在手术当天，将大鼠使用2％至2.5％的异氟醚USP(Abbot Laboratories，Montreal Canada)在氧气中的混合物麻醉，并放置在加热垫上以保持体温。
2)对动物进行插管，并立即通过设置为≈10mL/kg体重、频率为65-70冲程/分钟的正压啮齿动物呼吸器进行通气。
3)从颈静脉取基线血样(1mL)用于基线生物标记物定量。将血液收集在肝素锂微容器中，并以3000rpm、在4±2℃离心10分钟。将血浆等分成两个等体积(约250μL)的样品。一等份在4±2℃保存，另一等份在-20±2℃保存，直到生物标记物分析为止。
4)通过左前肋间间隙(left forth intercostal space)进行开胸手术以暴露心脏。
5)在在左心房下方2-3mm处左前降支(LAD)动脉周围放置5-0sofsilk缝合线。
6)短暂勒住缝合处，以根据颜色变化验证心肌缺血的大小和位置，然后将其绑扎，以产生较大的前外侧心肌梗塞(约50％)。
7)LAD闭塞后30分钟，将缝合线去除以允许肌肉再灌注。
8)以4-0缝合线缝合开胸手术，并进行美洛昔康(1mg/kg)皮下注射以用于术后疼痛治疗。
9)在将动物放回笼子之前，就像在缺血前进行的一样进行第二次抽血，用于再灌注后30分钟的生物标记物分析。
10)再灌注后24小时，将动物麻醉(异氟醚2％)。从颈静脉取1mL血样，进行24小时生物标记定量。
11)心脏被切除并安装在Langendorff装置中。在35±2℃加热的充氧的Tyrode’s溶液被以约70mmHg的压力和约10mL/min的流速逆行灌注心脏。
12)将具有连接到压力传感器的充液球囊的套管通过肺静脉和二尖瓣插入左心室，以测量左心室压力(LVP)。进行PV循环以评估左心室收缩参数。
13)然后用伊文思蓝染料灌注心脏，以评估心肌梗塞的大小。伊文思蓝染色后，将心脏从Langendorff装置中取出并浸入冷乙醇(-50℃)中。心脏被切成约2mm的横向切片。扫描切片以评估风险面积(AAR)，然后在含1％TTC的磷酸盐缓冲液中在35±2℃温育30分钟，然后在4±2℃转移至4％福尔马林中24小时。重新扫描切片以测量已梗塞面积。
计算
梗塞面积(％)＝(已梗塞面积/风险面积)*100。
计算机系统
运行Microsoft Windows8、XP Professional或Microsoft Windows VistaBusiness的联网个人计算机用于数据采集。分析软件是安装在运行Microsoft Windows8、XP Professional或Vista的联网个人计算机上的Microsoft Office Excel 2007。
表3：梗塞面积(％)
实施例91：大鼠急性肾损伤(AKI)模型
大鼠急性肾损伤(AKI)模型由IPST Therapeutique Inc,Sherbrooke,Quebec,Canada进行。研究主任根据动物的体重，将动物随机分组以在治疗组之间均匀分布，目的是在每个手术日安排每个组中的动物。大鼠将自由获得食物和水。
实验程序
缺血-再灌注的诱导
1.将大鼠用氧气中的2％异氟醚USP(Abbot Laboratories，Montreal Canada)麻醉，并放置在加热垫上以保持体温。在整个手术过程中监测ECG和血氧饱和度。体温通过插入腹部的非常靠近肾脏的探针温度计进行监测。
2.从颈静脉抽取1mL血液。将血液收集到肝素锂试管中，并以3000rpm离心10分钟以获得血浆。将血浆分成200μL等分试样，并保存在-20℃直至给药生物标记物。
3.腹部用聚维酮碘消毒，并进行剖腹手术。
4.暴露肾脏，并在两个肾脏的肾动脉周围放置临时缝合线。在缺血开始后的几分钟内，肾脏颜色从红色逐渐变为深紫色，由此从视觉上确认肾脏缺血。缺血期间，使用加热灯和浸泡在温热(37℃)盐水中的无菌纱布将肾脏保持湿润和温暖。温度通过插入腹部的非常靠近肾脏的探针温度计进行监测。
5.闭塞30分钟后，将缝合线移除。
6.将腹部伤口用4-0丝线缝合，和将动物放回笼中。
7.再灌注后二十四小时，将大鼠再麻醉。像在缺血之前一样进行第二次抽血。
8.假手术在与媒介物相同的条件下进行，但肾脏不会经受缺血状态。
生物标记物的检测
在缺血前和缺血后24小时取200μL等份的血浆样品；两者都被送往CHUS(CentreHospitalier Universitaire de Sherbrooke,Quebec,Canada)的临床实验室，以检测肌酐的血浆浓度(p.Cr)和血液尿素氮(BUN)。
计算机系统以下是进行本研究期间将使用的经过验证的计算机系统。
分析软件将是安装在运行Microsoft Windows8、XP Professional或Vista的联网个人计算机上的Microsoft Office Excel 2007。
数据分析
值以平均值±SEM(平均值的标准误差)表示，并在图形上用符号+表示。在Microsoft Excel2007中对所有实验数据重复执行未配对的学生t检验。当p≤0.05时，差异被认为是显著的。
媒介物组与假手术组相比，同时测试物与媒介物组相比。
缺血/再灌注(I/R)后血浆肌酐(媒介物平均值％)使用下式计算：
其中：
p.Cr＝血浆肌酐
假手术组中平均值Δ血浆肌酐＝假手术组中平均值(24小时缺血后血浆肌酐-缺血前血浆肌酐)
媒介物组中平均值Δ血浆肌酐＝媒介物组中平均值((24小时缺血后血浆肌酐-缺血前血浆肌酐)-假手术组中平均值Δ血浆肌酐)
缺血/再灌注(I/R)后BUN(媒介物平均值％)使用下式计算：
其中，
BUN＝血液尿素氮
假手术组中平均值ΔBUN＝假手术组中平均值(24小时缺血后BUN-缺血前BUN)
媒介物组中平均值ΔBUN＝媒介物组中平均值((24小时缺血后BUN-缺血前BUN)-假手术组中平均值ΔBUN)
保护％使用下式计算：
保护％(血浆肌酐)＝100％-I/R后Δ血浆肌酐(媒介物平均值％)
保护％(BUN)＝100％-I/R后ΔBUN(媒介物平均值％)。
表4.血浆肌酐，保护％
表5.BUN，保护％
实施例92：大鼠透性化心脏纤维A/R研究
线粒体功能体外缺氧-复氧(A/R)模型
1)透性化心脏纤维的制备
如前所述，由常氧的心脏制备透性化心脏纤维(Kuka J,Vilskersts R,Cirule H,Makrecka M,Pugovics O,Kalvinsh I,Dambrova M,Liepinsh E.The cardioprotectiveeffect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine.JCardiovasc Pharmacol Ther.2012Jun；17(2):215-22.doi:10.1177/1074248411419502)，进行了一些修改。在4℃在1mL的缓冲液A(20mM咪唑，0.5mM二硫苏糖醇，20mM牛磺酸，7.1mMMgCl2，50mM MES，5mM ATP，15mM磷酸肌酸，2.6mM CaK2EGTA，7.4mM K2EGTA，在0℃ pH 7.0)中，将纤维束用50μg/mL的皂苷和0.5mg/mL的胶原酶透性化。15分钟温育后，将纤维在补充有化合物(例如100nM)或媒介物的2mL缓冲液B(20mM咪唑，0.5mM二硫苏糖醇，20mM牛磺酸，1.6mM MgCl2，100mM MES，3mM KH2PO4，2.9mM CaK2EGTA，7mM K2EGTA，在37℃ pH 7.1)中洗涤15分钟。
2)同时进行H2O2通量检测的呼吸测量
用于呼吸测量的介质：MiR05-110 mM蔗糖、60mM K-乳糖酸盐、0.5mM EGTA、3mMMgCl2、20mM牛磺酸、10mM KH2PO4、20mM HEPES，在30℃pH 7.1，并且0.1％BSA基本不含脂肪酸。
程序
为了诱导缺氧，可通过添加底物、丁二酸盐(10mM)和鱼藤酮(0.5μM)、以及ADP(5mM)来刺激样品的最大呼吸率，并留下制剂以消耗呼吸室中的所有O2(在10-20分钟内)，由此进入缺氧状态(Makrecka M,Svalbe B,Volska K,Sevostjanovs E,Liepins J,Grinberga S,Pugovics O,Liepinsh E,Dambrova M.Mildronate,the inhibitor of L-carnitine transport,induces brain mitochondrial uncoupling and protectsagainst anoxia-reoxygenation.Eur J Pharmacol.2014Jan15；723:55-61.doi:10.1016/j.ejphar.2013.12.006)。在缺氧30分钟后，通过打开室将O2重新引入室中以实现复氧。在室中的O2浓度达到初始浓度后，关闭室，并监测O2通量10分钟。H2O2通量(ROS通量)在使用H2O2灵敏探针AmplifluTMRed(AMR)的O2k-Fluorometer中用呼吸运动计量法同时测量(Makrecka-Kuka M,Krumschnabel G,Gnaiger E.High-Resolution Respirometry forSimultaneous Measurement of Oxygen and Hydrogen Peroxide Fluxes inPermeabilized Cells,Tissue Homogenate and Isolated Mitochondria.Biomolecules.2015Jun 29；5(3):1319-38.doi:10.3390/biom5031319)。将10μM AmR、1U/mL辣根过氧化物酶(HRP)和5U/mL超氧化物歧化酶(SOD)添加到室中。HRP催化的AmR和H2O2之间的反应产物是荧光的，类似于试卤灵。使用以0.1μM的步进反复添加的H2O2进行校准。可以添加额外的AmR以确保复氧后H2O2通量测量。
测试化合物或媒介物是在基线添加(在添加透性化纤维之前)。
研究概要：
·在H2O2灵敏探针AmplifluTMRed存在下，渗透性心脏纤维CIIOXPHOS状态+30分钟缺氧+10分钟复氧
·参数：CIIOXPHOS(常氧，复氧后)，H2O2(ROS)通量(常氧，复氧后)，H2O2/O2比(常氧，复氧后)
·每集合平行测试对照(媒介物)+3-4个SBT化合物(浓度为100nM，n＝5-6)。可以对平行测试的化合物的数量以及化合物的浓度进行调整，并将其记录在研究文件和最终报告中。
方案可以根据实验结果和与资助人的讨论进行修改。对方案的任何更改都将记录在研究文件和方案修订中。
表6：化合物对体外缺氧-复氧后线粒体功能的影响；线粒体呼吸率、H2O2(ROS)产生率和H2O2/O通量比。结果表示为平均值±SEM。*与对照组相比p<0.05(学生t检验)。#与常氧下各组测量值相比p<0.05(配对学生t检验)。
等同方案
为了清楚地理解，现在已经通过举例说明和实施例的方式详细地描述了本发明，对于本领域普通技术人员显而易见的是，可以通过在宽且等价范围的条件、配方和其它参数内，在不影响本发明或其任何具体实施方案的范围的情况下，修改或改变本发明来执行本发明，并且这样的修改或改变意图被涵盖在随附权利要求的范围内。
通过引用并入
上述说明书中提到的所有美国专利以及美国和PCT公开专利申请通过引用整体并入本文。

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
AA1选自
AA2选自
R1选自
R2a选自
R2b是H或Me；
R3和R4独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R5和R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；
R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基和芳基；或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；
n是1、2或3；
X选自
且
*表示X对R1的连接点。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-2',6'-二氨基己-2'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-5'-二甲基氨基-1'-氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(2',3',4',5',6'-五氟苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-叔丁基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((R)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-叔丁基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4'-三氟甲基苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-(4'-环己基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苯乙基))-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-双环[2,2,2]戊烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-双环[2,2,2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；D-Arg-DMT-(5-((1S)-(5-(1',5'-二氨基戊-1'-基-3-金刚烷-1'-基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((1R)-(5-(1',5'-二氨基戊-1'-基-3-金刚烷-1'-基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苯基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苯乙基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环戊基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-p-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-双环[2,2,2]戊烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-双环[2,2,2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-((1S)-2-(吡啶-4-基)-1-氨基乙基-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；D-Agb-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-4'-二甲基氨基-1'-氨基丁-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
(N,N-diMe)-D-Agb-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；D-Agb-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-Agb-DMT-(5-((S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丙烷-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((R)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((R)-1',4'-二氨基丁-1'-基)-3-(双环[2.2.2]辛烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-4'-二甲基氨基-1'-氨基丁-1'-基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((S)-5'-二甲基氨基-1'-氨基戊-1'-基)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环戊基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(a-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环庚基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-环己基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-DMT-(5-((1S)-(2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-氨基乙基)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-Me)-DMT-(5-(α-组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑；
D-(δ-2-氨基-1H-咪唑-1-基)-Nva-(O-Me)-DMT-(5-(α-(S)-t-甲基组胺)-3-(4-苯基苄基))-1,2,4-噁二唑
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-((S)-1',5'-二氨基丁烷-1'-基)-3-苄基)-1,2,4-噁二唑；
(甲脒基)-D-Dab-DMT-(5-(2'-(S)-4-组胺)-3-金刚烷基甲基)-1,2,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(5-(α-组胺))-3-苄基)-1,3,4-噁二唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-1,3-噁唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-1,3-噁唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-1,3-噻唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-1,3-噻唑；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-呋喃；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苄基)-呋喃；
D-Arg-DMT-(1-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-3-苯氧基)-苯；
D-Arg-DMT-(1-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苯氧基)-苯；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苯氧基)-吡啶；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-5-苯氧基)-吡啶；
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-6-苄基)-吡啶；和
D-Arg-DMT-(2-((S)-1',5'-二氨基戊-1'-基)-4-苄基)-嘧啶。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如下结构：
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的对象中治疗或预防缺血-再灌注损伤的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述缺血-再灌注损伤是心脏缺血-再灌注损伤。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的对象中治疗或预防心肌梗塞的药物中的用途。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的对象中治疗或预防后肢或严重肢体缺血的药物中的用途。
8.权利要求4-7中任一项的用途，其中所述化合物经口服、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用。
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